HUT73414A

HUT73414A - 5-(1-fluoro-vinyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione derivatives useful as antineoplastic agents

Info

Publication number: HUT73414A
Application number: HU9600644A
Authority: HU
Inventors: Donald P Matthews; James R Mccarthy; Jeffrey S Sabol
Original assignee: Merrell Pharma Inc
Priority date: 1993-09-14
Filing date: 1994-08-23
Publication date: 1996-07-29
Also published as: DE69407056T2; EP0719271A1; HU9600644D0; EP0719271B1; NO961027D0; NO306348B1; CA2170608C; AU7636394A; CA2170608A1; AU690579B2; FI961172A0; CN1042429C; CN1130909A; ATE160571T1; DE69407056D1; ES2111330T3; NO961027L; GR3026075T3; NZ273161A; DK0719271T3

Description

Antineoplasztikus hatású 5-(1-fluor-vinil)-1 H-pirimidin-2,4-dion származékok

A találmány tárgya

A találmány új 5-(1-fluor-vinil)-1 H-pirimidin-2,4-dion származékokra és azok önmagukban, továbbá konjuktív terápiában 5-fluor-uracillal együtt antineoplasztikus szerként történő felhasználására vonatkozik.

A technika állása

Az emberi neoplasztikus megbetegedéseket világszerte súlyos, és gyakran életveszélyes esetekben ismerték meg. A neoplasztikus megbetegedések gyors proliferációjú sejtnövekedéssel jellemezhetők, a kutatás iránya világszerte a terápiás szerek azonosítására és a betegek számára hatékony kezelés irányába összpontosult. Hatékony terápiás szerek azok, melyek meghoszszabbítják a beteg túlélését, gátolják a gyorsan proliferálódó sejtnövekedést a neoplazmában vagy azok, amelyek a neoplazma regresszióját váltják ki. A kutatások ezen a területen elsősorban olyan szerek azonosítására irányultak, amelyek terápiásán emberre hatékonyak lehetnek. A vizsgált vegyületeket kis emlősökön antineoplasztikus aktivitásuk szempontjából határozták meg, ilyen kis emlős például az egér és a kísérletek során nyert antineoplasztikus aktivitásból nem csak a vizsgált állatra állapították meg azok hatását, hanem ennek alapján megjósolták a specifikus emberi neoplasztikus megbetegedésekre történő esetleges sikeres terápiát is.

- ² - .· :... :..

A találmány összefoglalása

A találmány tárgya az (I) általános képletű 5-(1 -fluor-vinil)-1 H-pirimidin-2,4-dion származékok, melynek képletében

R₁ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport; és

R₃ jelentése hidrogénatom, ribóz, 2’-dezoxi-ribóz vagy arabinóz.

A találmány tárgya továbbá eljárás neoplasztikus betegségek kezelésére, oly módon, hogy a betegnek hatékony antineoplasztikus mennyiségű (I) általános képletű vegyületet adunk.

A találmány tárgya továbbá eljárás neoplasztikus megbetegedésekben szenvedő betegek kezelésére, úgy, hogy a betegnek hatékony antineoplasztikus mennyiségű (I) általános képletű vegyületet adunk konjunktív terápiában effektív antineoplasztikus mennyiségű 5-fluor-uracillal együtt.

A találmány tárgya továbbá a timidilát-szintetáz gátlása a betegekben, oly módon, hogy hatékony inhibitor mennyiségű (I) általános képletű vegyületet adunk.

A találmány részletes leírása

A jelen leírásban az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” kifejezés alatt telített, egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomszámú szénhidrogén láncokat értünk. Ebbe a kifejezésbe tartozik a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-csoport. Az „1-4 szénatomszámú alkoxicsoport” kifejezést valamely oxigénatomot magába foglaló alkiloxi-csoportot tartalmazó 1-4 szénatomszámú telített, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén csoportra vonatkoztatjuk. Ebbe a kifejezésbe belértjük a metoxi-, etoxi-, propiloxi-, izopropiloxi-,

62.081/SM η-butiloxi-, izobutiloxi-, szek-butiloxi-, t-butiloxi-csoportokat. A „halogén” kifejezés alatt klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk. A helyettesített fenilcsoportok szubsztituensei azonosak vagy egymástól eltérők lehetnek és a fenilcsoporthoz orto-, méta- vagy para-helyzetben kapcsolódnak. A „Pg” kifejezés a megfelelő védőcsoportot jelenti.

A „sztereoizomer” kifejezés alatt az azonos atomokból és azonos kötésekből felépülő vegyületeket értjük, amelyek azonban háromdimenziós szerkezetükben különböznek és nem felcserélhetők. A háromdimenziós szerkezetet konfigurációnak nevezzük. Az „enantiomer” kifejezés alatt olyan két sztereoizomer molekulát értünk, amelyek egymásnak nem tükörképi párjai. A „racém keverék” kifejezés vagy a „racém módosulat alatt az enantiomerek egyenlő arányú keverékét értjük. A „királis központ” kifejezés alatt olyan szénatomot értünk, amelyhez négy különböző csoport kapcsolódik.

Az (I) általános képletű vegyületek nagyszámú sztereoizomer konfigurációban léteznek. Az enantiomerek számának maximuma mindegyik (I) képletű vegyületre 2ⁿ, ahol n jelentése a vegyület királis központjainak a számát jelenti. Ezek a sztereoizomerek, beleértve az enantiomereket is, szintén a találmány tárgyát képezik.

Az (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagainak előállítását az I. és a II. reakcióvázlat mutatja. Valamennyi szubsztituenst, hacsak másképp nem jelezzük, az előzőekben már meghatároztunk. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakember számára jól ismertek és a kereskedelemben hozzáférhetők.

I. reakcióvázlat

Az I. reakcióvázlatban szereplő vegyületekben R jelentése 1-4 szénatomszámú alkil- vagy fenilcsoport és Φ jelentése fenilcsoport.

62.081/SM

Az I. reakcióvázlat A műveletében a trimetil-szilil-metanolt (1) oxidálva a (2) szerkezetű aldehidet kapjuk, a reakciót önmagában ismert módon lefolytatva [lásd Ireland, R.E. and Norbeck, D.W., J. Orq. Chem., 50, 2198 (1985)]. Például 1,4 ekvivalens oxalil-kloridot valamely megfelelő szerves oldószerben, így diklór-metánban oldunk és a kapott oldatot kb. -78°C hőmérsékletre hűtjük. A kapott oldathoz diklór-metánban oldott 1,6 ekvivalens dimetil-szulfoxidot adunk kb. 20 perc alatt. Az adagolás után a reakció teljes befejezése céljából a reakcióelegyet további 10 percig keverjük és ekvivalens mennyiségű trimetilszilil-metanolt adagolunk. A reakcióelegyet 15 percig -78°C-on keverjük és 3,5 ekvivalens trietil-amint adagolunk. A reakcióelegyet 20 percen keresztül -78°C hőmérsékleten keverve a (2) képletű aldehidet kapjuk.

Az I. reakcióvázlat B műveletében a (2) képletű aldehidet olefinezzük és ily módon a (3) képletű vinil-szulfont kapjuk. Például kb. 1 ekvivalens fluor-metil-fenil-szulfont [McCarthy, J.R. és munkatársai, Tetrahedron Lett., 31, 5449, (1990)] valamilyen megfelelő vízmentes szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban inért atmoszférában, például nitrogén atmoszférában oldunk. Az oldatot -78°C hőmérsékletre hűtjük és 2 ekvivalens alkalmas bázist adagolunk. Alkalmas bázisok erre a célra a lítium-diizopropil-amid (LDA), a lítium-hexametil-diszilil-amid (LiHMDS). Előnyösen alkalmazható bázis a lítium-diizopropil-amid. Ezután 1 ekvivalens dietil-klór-foszfátot adagolunk. A reakcióelegyet 1-3 órán át keresztül -78°C hőmérsékleten keverjük. Az oldathoz ezután a (2) képletű aldehidet adjuk, melyet előzőleg -78°C hőmérsékletű oldatba vittünk. A reakcióelegyet -78°C hőmérsékleten 1-2 órán keresztül keverjük és ezután telített ammónium-kloridot adunk hozzá. A kapott terméket elkülönítjük és önmagában ismert módon tisztítjuk. Például a reakcióelegyet vala

62.081/SM mely megfelelő oldószerrel kirázzuk, ilyen oldószer egyebek között az etil-acetát. Az egyesített szerves bázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél és valamely megfelelő eluens, így például etil-acetát/ hexán). Ily módon eljárva jutunk a (3) képletű vinil-szulfonhoz.

Az I. reakcióvázlat C műveletében a (3) képletű vinil-szulfont sztannilezve a (4) képletű (fluor-vinil)-sztannán származékot kapjuk. Például a (3) képletű vinil-szulfont inért atmoszférában, így nitrogén alatt valamely alkalmas oldószerben oldjuk. Ilyen alkalmas oldószerek a toluol, a benzol, a ciklohexán és hasonló oldószerek. Különösen előnyös oldószer a toluol, és legalább 2 ekvivalens megfelelő sztannilező reagenst - melynek képlete (R)₃SnH - adagolunk. Megfelelő sztannilező reagensek a tributiltin-hidrid, a trietiltin-hidrid, a trimetiltin-hidrid, a trifeniltin-hidrid és az ehhez hasonló vegyületek. Különösen előnyös sztannilező szer a tributiltin-hidrid. A reakciót valamely alkalmas iniciátor alkalmazásával beindítjuk. Ilyen iniciátor az azo-izobutiro-nitril (AIBN), az UV fény, a trietil-boron. Előnyösen alkalmazható iniciátor az AIBN. Körülbelül 0,05-0,3 ekvivalens AIBN-t adunk a reakcióelegyhez és azt 12-48 órán keresztül csökkentett nyomáson forraljuk. További mennyiségű AIBN-t adhatunk részletekben 0,05-0,3 ekvivalens AIBN mennyiségben a forralás alatt, amelynek pontos mennyisége a szakember számára nyilvánvaló a kiindulási anyag igényétől függően. A termék hűtése után azt a jól ismert technikákkal tisztítjuk, így például oszlopkromatográfiásan, szilikagél hordozót és megfelelő eluenst alkalmazva. Ilyen eluens a hexán. Ily módon eljárva a (4) képletű (fluor-vinil)sztannánt kapjuk.

62.081/SM

II. reakcióvázlat

A II. reakcióvázlatban szereplő vegyületekben az R szubsztituens jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenil-csoport és Φ jelentése fenilcsoport.

All. reakcióvázlat A műveletében az (5) képletű ketont vagy aldehidet olefinezve a (6) képletű vinil-szulfont kapjuk. Például a fluor-metil-fenil-szulfont valamely alkalmas szerves oldószerben tetrahidrofuránban oldjuk és kb. -78°C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 1,04 ekvivalens dietil-klór-foszfátot adagolunk, majd az elegyhez 1,3 ekvivalens megfelelő bázist adunk, így például lítium-hexametil-diszilil-amidot. 1 órán át -78°C hőmérsékleten tartó keverés után fölös mennyiségben valamely alkalmas ketont vagy aldehidet adunk a reakcióelegyhez. Ilyen alkalmas keton vagy aldehid az aceton, az acet-aldehid, a propion-aldehid, a butil-aldehid, a valeriánsav-aldehid, a 2-propanon, a 2-butanon, a 2-hexanon, a 3-hexanon, a 3-heptanon, a 4-heptanon, a benzaldehid, az ánizsaldehid, az acetofenon, a 4-metoxi-acetofenon, a 4-ciano-benzaldehid, a p-toluol-aldehid, a hidro-fahéjsavaldehid. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és telített ammónium-kloridot adagolunk. A kapott terméket ezután elkülönítjük és önmagában ismert módon tisztítjuk. Például a szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a vizes fázist valamely alkalmas szerves oldószerrel kirázzuk. Ilyen extrahálószer a metilén-klorid. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagél hordozót és valamely alkalmas eluenst használva tisztítjuk. (Alkalmas eluens például az etil-acetát/hexán). Ily módon eljárva jutunk a (6) képletű vinil-szulfonhoz.

62.081/SM

All. reakcióvázlat B műveletében a (6) képletű vinil-szulfont az I. reakcióvázlat C műveletében leírt körülményekkel analóg módon sztannilezzük, és ily módon a (fluor-vinil)-sztannánt kapjuk.

Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítását, melyeknek képletében R₃ jelentése ribóz, 2’-dezoxi-ribóz vagy arabinóz, a III. reakcióvázlat írja le. Valamennyi szubsztituens, hacsak másképpen nem jelezzük, a fentiekben definiált. A reagensek és a kiindulási anyagok a kereskedelmi forgalomban hozzáférhetők.

Ili, reakcióvázlat

A III. reakcióvázlatban szereplő vegyületekben az R₃’ szubsztituens jelentése ribóz, 2’-dezoxi-ribóz vagy arabinóz; Q jelentése R-, vagy Si(CH₃)₃. (la) esetén Q = R-j (9) esetén Q = Si(CH₃)₃.

Alii, reakcióvázlat A műveletében a (8) képletű 5-jód vegyületet, melynek képletében R₃’ jelentése ribóz vagy 2'-dezoxi-ribóz, a (4) vagy (7) képletű (fluor-vinil)-sztannán vegyülettel kapcsoljuk, a (4) és (7) képletű vegyületet az I. és II. reakcióvázlat szerint állítjuk elő, és ily módon a (9) vagy (l/a) képletű kapcsolási terméket kapjuk. Például a (8) képletű 5-jód vegyületet, valamely alkalmas szerves oldószerben, így dimetil-formamidban oldjuk, majd katalizátort adagolunk az oldathoz. Megfelelő katalizátorok egyebek között a tetra-kisz-(trifenil-foszfin)-palládium(O), a bisz(trifenil-foszfin)palládium(ll)-klorid. Ezután 1 ekvivalens (fluor-vinil)-sztannán (4) vagy (7) vegyületet adagolunk, majd a reakcióhőmérsékletet 2-24 óra alatt 40°C-ról 125°C-ra emeljük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük és csökkentetett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot önmagában ismert módon, így például oszlopkromatográfiát alkal62.081/SM

- 8 - ./. */· mazva tisztítjuk (hordozóanyag: szilikagél eluens: metilén-klorid/metanol). Ily módon eljárva a (9) vagy (l/a) képletű kapcsolási terméket nyerjük.

Alii, reakcióvázlat B műveletében leírt (9) képletű kapcsolt terméket deszililezve az (l/b) képletű vegyületet kapjuk. Például a (9) képletű kapcsolt terméket 1-5 ekvivalens oxálsavval, valamely alkalmas szerves oldószerben, így metanolban reagáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1-20 napon keverjük. Szilikagélen többszöri szűrés után önmagában ismert módon a terméket tisztítjuk, így radiális kromatográfiát alkalmazva szilikagél lemezen megfelelő eluenssel, például metanol/metilén-kloriddal az (l/b) általános képletű terméket kapjuk.

Más eljárás szerint a deszililezést a (9) képletű kapcsolt termék és feles mennyiségű kálium-klorid valamely alkalmas oldószerben, így dimetil-szulfoxidban történő katalitikus mennyiségű víz jelenlétében végrehajtott reakciójával végezzük. Másképpen eljárva a (9) képletű kapcsolt terméket tetrahidrofuránban katalitikus menyiségű víz jelenlétében oldjuk, és feles mennyiségű tetrabutil-ammónium-fluoriddal kezeljük. A reakcióelegyet 30-125°C hőmérsékletre melegítjük 6-24 óra alatt, majd vízzel hígítjuk, és valamely alkalmas szerves oldószerrel, így etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot önmagában ismert módon tisztítjuk, például oszlopkromatográfiásan, szilikagél hordozón, valamely alkalmas eluenssel, így etil-acetát/hexán elegyével. Ily módon eljárva az (l/b) képletű vegyülethez jutunk.

Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítását, melyeknek képletében R₃ jelentése hidrogénatom, a IV. reakcióvázlat írja le. Valamennyi szubsztituens, hacsak másképp nem jelezzük, jelentését a fentiekben

62.081/SM megadtuk. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakember számára könynyen hozzáférhetők.

IV, reakcióvázlat

A IV. reakcióvázlatban szereplő vegyületekben a Q subsztituens jelentése R-j vagy Si(CH₃)₃.

(l/a’) esetén Q = Rí (13) esetén Q = Si(CH₃)₃

A IV. reakcióvázlat A műveletében a (10) képletű 5-jód-uracilt (ahol az (I) általános képletben R₃ jelentése hidrogénatom) valamely alkalmas védőcsoporttal önmagában ismert módon védjük és a (11) képletű N³-védett vegyületet kapjuk. Alkalmas védőcsoportok például a 4-metoxi-benzil-csoport, a 3,5,5-trimetoxi-benzil-csoport, az allil-csoport. Előnyösen alkalmazható védőcsoport a 4-metoxi-benzil-csoport. Például az 5-jód-uracilt (10) 4-metoxi-benzil-csoporttal védjük a [Van Aershot, A. és Hardewijn, L.J. és P., Tetrahedron Lett., 32(16), 1905, 1991)] irodalmi hely szerint. Az 5-jód-uracilt 1,5 ekvivalens trifenil-foszfinnal és 1,5 ekvivalens 4-metoxi-benzil-alkohollal dioxánban reagáltatjuk. A reakcióelegyhez 1,5 ekvivalens dimetil-azo-dikarboxilátot adunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül keverjük, majd vizet adunk hozzá. A reakcióterméket elkülönítjük és önmagában ismert módon tisztítjuk, például valamely alkalmas oldószerrel, így etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, szilikagél hordozót és valamely megfelelő eluenst, így etil-acetát/hexánt alkalmazva. Ily módon eljárva a (11) képletű N³-védett vegyületet kapjuk.

A IV. reakcióvázlat B műveletében a (11) képletű N³ védett vegyületet vagy a (4) vagy a (7) képletű (fluor-vinil)-sztannánnal kapcsoljuk a III. reakció62.081/SM

- 10vázlat A műveletében leírt módon, és ily módon a (12) képletü kapcsolt termékhez jutunk.

A IV. reakcióvázlat C műveletében a (12) képletü kapcsolt terméket önmagánban ismert módon hasítva a (13) vagy (la’) képletü védetlen (hasított) terméket kapjuk. Az eljárás során például a [Van Aershot, A. és Hardewijn, L.J. és P., Tetrahedron Lett., 32(16), 1905, 1991)] irodalmi helyen leírtak szerint eljárva a (12) kapcsolási terméket vizes acetonitrilben oldjuk és 3 ekvivalens cérium-ammónium-nitrátot adagolunk 5-50°C hőmérsékleten 1-18 óra alatt. A kapott terméket ezután önmagában ismert módon elkülönítjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és vízzel, sóoldattal és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson bepárolva a (13) vagy (la') képletü védetlen (hasított) vegyületet kapjuk.

A IV. reakcióvázlat D műveletében a (13) képletü hasított vegyületet a III. reakcióvázlat B művelete szerint eljárva deszililezzük, és ily módon az (lb’) képletü terméket kapjuk.

Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, melynek képletében R₃ jelentése hidrogén, más módszerrel, így az V. reakcióvázlatban leírtak szerint eljárva is előállíthatjuk. Valamennyi szubsztituens jelentését, hacsak a továbbiak másképp nem jelezzük, az eddigiekben már megadtuk. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhetők.

V. reakcióvázlat

Az V. reakcióvázlatban szereplő vegyületekben Q jelentése R-i vagy Si(CH₃)₃.

(la’) esetén Q = R₁ (13) esetén Q = Si(CH₃)₃

62.081/SM

- 11 - ·/’ ./

Az V. reakcióvázlat A műveletében a (10) képletű 5-jód-uracilt (ahol az (I) általános képletben R₃ jelentése hidrogénatom) valamely alkalmas védőcsoporttal védjük a szakember számára ismert módon, és ily módon bisz-O²,O⁴-védett (14) képletű uracilt kapunk. Alkalmas védőcsoportok például a trimetil-szilil-csoport, a t-butil-dimetil-szilil-csoport, a trifenil-szilil-csoport, a t-butil-difenil-szilil-csoport. Előnyösen alkalmazható védőcsoport a trimetil-szilil-csoport. A (10) képletű 5-jód-uracilt például az [Ochi, K. és munkatársai, Chem. Pharm. Bull, 33(4), 1703, (1985)] irodalmi helyen leírtak szerint védjük. A (10) képletű 5-jód-uracilt feles mennyiségű trimetil-klór-szilánnal vagy hexametil-diszilazánnal (HMDS) reflux hőmérsékleten 1-5 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és csökkentett nyomáson bepárolva a (14) képletű bisz-O²,O⁴-védett uracilt kapjuk.

Az V. reakcióvázlat B műveletében a (14) képletű bisz-O²,O⁴-védett uracilt a (4) vagy (7) képletű (fluor-vinil)-sztannánnal kapcsoljuk a III. reakcióvázlat A művelete szerint eljárva, és így a (15) képletű kapcsolt terméket kapjuk.

Az V. reakcióvázlat C műveletében a (15) képletű kapcsolt terméket a [T.W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1981,40-50] irodalmi helyen leírtak szerint hasítjuk és így a (13) vagy (la’) képletű védetlen (hasított) vegyülethez jutunk. A (15) képletű kapcsolt terméket például valamilyen alkalmas oldószerben, így tetrahidrofuránban oldjuk, majd kevéssé fölös mennyiségű alkalmas fluorid ionnal, így tetrabutil-ammónium-fluoriddal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1-24 órán keresztül keverjük és a kapott terméket önmagában ismert módon elkülönítjük, így például szűréssel, extrakciós módszerekkel vagy oszlopkromatográfiával. A reakcióelegyet ezután például etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, sóoldattal mossuk, majd

62.081/SM

- 12- .- \ vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva a (13) vagy (l/a’) képletű védetlen vegyületet kapjuk.

Az V. reakcióvázlat D műveletében a (13) képletű hasított vegyületet a III. reakcióvázlat B művelete szerint eljárva deszililezzük, és ily módon az (lb’) képletű vegyületet kapjuk.

Az V. reakcióvázlat E műveletében a (15) képletű kapcsolt terméket, ahol a képletben Q jelentése Si(CH₃)₃, együttesen hasítjuk és deszililezzük, és így az (lb’) vegyülethez jutunk. A (15) képletű kapcsolási terméket, ahol a képletben Q jelentése Si(CH₃)₃, például valamely alkalmas oldószerben, így metanolban oldjuk és 1-5 ekvivalens oxálsavval kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1-20 napon keresztül keverjük. A kapott terméket önmagában ismert módon elkülönítjük, így például szűrést, extrakciós módszereket vagy oszlopkromatográfiás eljárást alkalmazva. A reakcióelegyet ezután például etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson történő bepárlás után az (lb’) képletű vegyületet kapjuk.

Más eljárásváltozat szerint az együttes hasítást és deszililezést úgy hajtjuk végre, hogy a (15) képletű kapcsolt terméket [a képletben Q jelentése Si(CH₃)₃] fölös mennyiségű kálium-fluoriddal, valamilyen alkalmas oldószerben, így dimetil-szulfoxidban katalitikus mennyiségű víz jelenlétében reagáltatjuk. Egy további eljárásváltozat szerint a (15) képletű kapcsolt terméket tetrahidrofuránban katalitikus mennyiségű víz jelenlétében oldjuk és fölös mennyiségű tetrabutil-ammónium-fluoriddal kezeljük. A reakcióelegyet 30-125°C hőmérsékleten 6-20 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk és valamely alkalmas oldószerrel kirázzuk. Ilyen oldószerként például az etil-acetátot alkalmazhatjuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes

62.081/SM

- 13magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot önmagában ismert módon tisztítjuk, így oszlopkromatográfiásan szilikagél hordozót és valamely alkalmas eluenst, így etilacetát/hexán eluenst alkalmazva, és így az (lb) képletű vegyületet kapjuk.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyeknek képletében R₃jelentése hidrogénatom, a VI. reakcióvázlat szerint eljárva is előállíthatjuk. Valamennyi szubsztituens jelenétését az előzőekben megadtuk. A reagensek, illetve kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhetők.

VI. reakcióvázlat

A VI. reakcióvázlat szerint eljárva a (16) képletű fenil-szulfidot a (17) képletű α-fluor-szulfoxiddá alakítjuk az A műveletben vagy az A1 és A2 műveletben leírt módon.

Az A műveletben a (16) képletű fenil-szulfidot α-fluor-tioéterré alakítjuk dietil-amino-szulfur-trifluorid-antimon-triklorid [DAST-SbCI₃] katalízissel, majd a kapott α-fluor-tioéter m-klór-perbenzoesavas (MCPBA) oxidációjával, és ily módon a (17) képletű α-fluor-szulfoxidot kapjuk [lásd Robins, M.J.; Wnuk, S.F., J. Orq. Chem., 58, 3800 (1993)]. Ezen irodalmi hely szerint a tioéterek cc-fluortioéterekké DAST-SbCI₃-mal történő átalakítását és az azt követő MCPBa-val végrehajtott oxidációt írja le.

Másik eljárásváltozat szerint az A1 műveletben a (16) képletű fenil-szulfidot fenil-szulfoxiddá alakítjuk (16a) és ezt követően fluorozást és oxidációt alkalmazva a (17) képletű α-fluor-szulfoxidhoz jutunk. Közel ekvivalens mennyiségű oxidálószert alkalmazva például vizes nátrium-perjodátot a (16) képletű fenil-szulfiddal reagáltatva, a reakciót valamely megfelelő szerves oldószerben, előnyösen metanolban 0°C hőmérsékleten keverés közben végez

62.081/SM

- 14zük. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, szobahőmérékletre melegítjük, valamely megfelelő szerves oldószerrel, például kloroformmal hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél hordozót és valamilyen alkalmas eluenst, például etil-acetát/hexánt választva). Ily módon a (16a) képletű fenilszulfoxidhoz jutunk.

Az A2 műveletben a (16a) fenil-szulfoxidot (17) képletű a-fluor-szulfoxiddá alakítjuk a fluor-Pummerer átrendeződést DAST kiváltva, [lásd például Hudlicky, M., Orq. React., 35, 513 (1988)], majd az ezt követő oxidációval. A (16a) képletű fenil-szulfoxidot például valamely alkalmas szerves oldószerben, így kloroformban oldjuk, inért atmoszférában, például nitrogénben. Az oldathoz kb. 0,1 ekvivalens antimon-trikloridot adunk. Az antimon-triklorid oldódása után fölös mennyiségű dietil-ammónium-szulfur-trifluoridot (DAST) adagolunk az oldathoz és a reakcióelegyet 1-3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután valamely alkalmas szerves oldószerrel, például kloroformmal hígítjuk és telített nátrium-bikarbonáttal, sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet -20°C hőmérsékletre lehűtjük és valamely alkalmas oxidálószerrel, például m-klór-perbenzoesavval kezeljük. A reakcióelegyet -20°C-on keverjük 1 órán keresztül. A (17) képletű a-fluor-szulfoxidot ezután elkülönítjük és önmagában ismert módon tisztítjuk. A reakcióelegyet például telített nátrium-bikarbonát oldattal mossuk, nátrium-biszulfitot adagolunk, majd az elegyet telített nátrium-bikarbonáttal, sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiá

62.081/SM

- 15san szilikagél hordozót és megfelelő eluenst, előnyösen etil-acetát/hexánt alkalmazva tisztítjuk, és ily módon a (17) képletű α-fluor-szulfoxidot kapjuk.

Más eljárásváltozat szerint a (16a) képletű fenil-szulfoxidot (17) képletű cc-fluor-szulfoxiddá alakítjuk a (16a) képletű fenil-szulfoxid karon ionjának N-butil-lítiummal történő reagáltatásával, majd az elegyet 1,5 ekvivalens N-fluor-benzol-szulfon-amiddal kezeljük (NFSI; G.A. Shia, Allied Signal Inc., Buffalo Research laboratory, Buffalo, NY, 14210) a reakciót -60°C hőmérsékleten 30 percen keresztül, majd szobahőmérsékleten 2 órán át lefolytatva végezzük. A (17) képletű α-fluor-szulfoxidot ezután elkülönítjük és önmagában ismert módon tisztítjuk.

A B műveletben a (17) képletű α-fluor-szulfoxidot sztannilezve a (18) képletű α-sztannil-szulfoxidot kapjuk. A (17) képletű α-fluor-szulfoxidot például valamely alkalmas szerves oldószerben, így tetrahidrofurában oldjuk, melyhez körülbelül 1,1 ekvivalens trialkil-tin-jodidot és tributil-tin-jodidot adunk. Az oldathoz ezután cseppenként keverés közben 2 ekvivalens lítium-diizopropil-amid tetrahidrofuránban elkészített oldatát adjuk -70°C hőmérsékleten és a reakcióelegyet 15-30 percig keverjük, majd éter és 5%-os nátrium-tioszulfát rendszerben kirázzuk. A kapott (18) képletű α-sztannil-szulfoxidot ezután elkülönítjük és önmagában ismert módon tisztítjuk. A szerves fázist például szeparáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagél hordozót és valamely alkalmas eluenst, így etilacetát/hexánt alkalmazva tisztítjuk, és ily módon a (18) képletű α-sztannil-szulfoxidot kapjuk.

A C műveletben a (18) képletű α-sztannil-szulfoxidot pirolizálva a (7) képletű (fluor-vinil)-sztannánt kapjuk. A (18) képletű α-sztannil-szulfoxidot pél

62.081/SM

- 16dául valamely alkalmas szerves oldószerben, így toluolban oldjuk. Feles mennyiségű Hunig bázist (Ν,N-diizoproil-etil-amin) adunk ezután az oldathoz, majd azt 100-110°C hőmérsékleten 1-4 órán keresztül inért atmoszférában, így argonban melegítjük. Hűtés után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a (7) képletű (fluor-vinil)-sztannánt önmagában ismert módon tisztítjuk. Oszlopkromatográfiával, például szilikagélt és megfelelő eluenst, például hexánt alkalmazva a (7) képletű (fluor-vinil)-sztannánt kapjuk.

A D műveletben a (7) képletű (fluor-vinil)-sztannánt 5-jód-uracillal kapcsolva az (le) általános képletű vegyületet kapjuk. Az 5-jód-uracilt például 1,25 ekvivalens (7) (fluor-vinil)-sztannánnal reagáltatjuk és a reakciót katalitikus mennyiségű tetra-kisz-(trifenil-foszfin)-palládium(0) jelenlétében valamely alkalmas oldószerben, így dimetil-formamidban (DMF) hajtjuk végre. A reakcióelegyet 100°C hőmérsékleten 2 órán keresztül nitrogén atmoszférában melegítjük. Hűtés után az oldószert csökkentett nyomással eltávolítjuk és a párlási maradékot önmagában ismert módon tisztítjuk, így oszlopkromatográfiás vagy átkristályosításos módszert alkalmazva. A párlási maradékot például oszlopkromatográfiásan szilikagél hordozót és valamilyen megfelelő eluenst, így metanol/metilén-kloridot alkalmazva tisztítjuk. A kapott terméket átkristályosítással tovább tisztíthatjuk. Az átkristályosítást valamely alkalmas oldószerben, így vízben végezve az (le) általános képletű vegyülethez jutunk.

Az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerjeit tartalmazó relatív konfigurációk önmagában ismert módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek enantiomerjeit ugyancsak jól ismert technikákkal, így például kristályosításos módszerrel (Jacques, J. és munkatársai, „Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John wiley and Sons, Inc., 1981) vagy királis oszlopkromatográfiával állítjuk elő.

62.081/SM

.... .... ..-J ....

17- :::· ·.:·

A következő példák az I., II., III., IV. és V. reakcióvázlat jellegzetes szintéziseit mutatják be. Találmányunkat ezekkel a példákkal támasztjuk alá, anélkül, hogy igényünket azokra korlátoznánk. A példákban használt kifejezések jelentése a következő: „ekv.” jelentése ekvivalens; „g” jelentése gramm; „mg” jelentése milligramm; „mmol” jelentése millimól; „ml” jelentése milliliter; „°C” jelentése Celsius fok; „TLC” jelentése vékonyrétegkromatográfia; „R_f” jelentése retenciós faktor; és ,,δ„ jelentése part per millión tetrametil-szilánra vonatkoztatva.

1. példa

2’-dezoxi-5-(1-fluor-etenil)-uridin előállítása (a)

I. reakcióvázlat, A művelet:

13,9 ml (159 mmol) oxalil-klorid 500 ml diklór-metánban elkészített oldatát -79°C-ra hütjük nitrogén atmoszférában. Az oldathoz cseppenként 20 perc alatt 12,8 ml dimetil-szulfoxid 250 ml diklór-metánban (180 mmol) elkészített oldatát adjuk cseppenként. Az adagolás befejezése után a keverést még 10 percen át folytatjuk és 13,9 ml (110 mmol) dimetil-szilil-metanol 150 ml diklór-metánban elkészített oldatát adjuk. A reakcióelegyet -78°C hőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük és 55 ml (392 mmol) trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet -78°C hőmérsékleten további 20 percen keresztül keverjük, majd az ily módon oldatban elkészült aldehid már alkalmas az olefinezési reakcióra.

I. reakcióvázlat, B művelet:

18,45 g (106 mmol) fluor-metil-fenil-szulfon 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban elkészített oldatát nitrogén atmoszférában -78°C-ra hűtjük. Részletenként 191 ml a lítium-diizopropil-aminra nézve 1,0 molos tetrahidrofurános oldatot és 13,6 ml (106 mmol) dietil-klór-foszfátot adagolunk részletenként és a reakcióelegyet 1,5 órán keresztül -78°C hőmérsékleten keverjük. Az oldathoz a

62.081/SM *’*::......ι ;··*

- 18- _:· fenti módon elkészített aldehid oldatot adjuk és a keverést -78°C hőmérsékleten 1 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és a keverést további 1 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyhez ezután telített ammónium-kloridot adunk. A fázisokat háromszor extrakcióval vizes és kloroformos fázisra osztjuk. A szerves fázisokat egyesítjük és azt vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradék oszlopkromatográfiásan történő tisztítása (etil-acetát/hexán, 1:5, szilikagél) 21,2 g fluor-vinil-szulfont kapunk 10:3 E/Z izomer arányban. Kitermelés 77%.

I. reakcióvázlat, C művelet:

21,2 g (82 mmol) fentiek szerint elkészített fluor-vinil-szulfont 400 ml toluolban oldunk nitrogén atmoszférában. Az oldathoz 670 g (4,1 mmol) azoizobutiro-nitrilt, (AIBN-t) és 48,5 ml (180 mmol) tributil-tin-hidridet adunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradék oszlopkromatográfiásan történő tisztítása (hexán, szilikagél) után 30,4 g (91%) (fluor-vinil)-sztannánt kapunk.

Ili, reakcióvázlat, A művelet:

2,35 g (6,6 mmol) 5-jód-2’-dezoxi-uridint és 100 mg tetra-kisz-(trifenil-foszfín)-palládium(0)-ot és a fentiek szerint elkészített 2,6 g (6,7 mmol) (fluor-vinil)-sztannán 80 ml dimetil-formamidban elkészített oldatát reagáltatjuk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül 100°C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegy csökkentett nyomáson történő bepárlása és a párlási maradék oszlopkromatográfiás tisztítása után (metilén-klorid/metanol, 9:1, szilikagél) 200 mg kapcsolt terméket kapunk.

62.081/SM

.... .... ...J ....

¹⁹ γ './· ·.:· :::·

III, reakcióvázlat, B művelet:

140 mg (1,6 mmol) oxálsav és a fentiekben elkészített 200 mg kapcsolt termék 200 ml metanolban elkészített oldatát reagáltatjuk. A reakcióelegyet 9 napon keresztül szobahömésékleten keverjük. A reakcióelegyet szilikagél szűrön szűrjük (25% metanol/metilén-klorid). A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a párlási maradékot radiális kromatográfiával tisztítva (4% metanol/metilén-klorid, 2 mm-es lemez, szilikagél) 88,6 mg (72%) cím szerinti vegyületet kapunk.

MRMS számított: 271,0730; mért: 271,0728.

2. példa

5-(1-fluor-2,2-dimetil-etenil)-uridin előállítása (b)

II. reakcióvázlat, A művelet:

g (34,5 mmol) fluor-metil-fenil-szulfon 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült (THF) oldatát -78°C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 5,2 ml (36 mmol) dietil-klór-foszfátot, majd 45 ml (45 mmol) lítium-hexametil-diszil-amid tetrahidrofuránban elkészített (1 molos) oldatát adagoljuk. 1 óra elteltével -78°C hőmérsékleten 3,5 g (60 mmol) acetont adagolunk és a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. Az oldatot ezután telített ammónium-kloriddal kezeljük és csökkentett nyomáson eltávolítjuk a tetrahidrofuránt. A maradék vizes fázist 2 x 200 ml metilén-kloriddal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiásan (etil-acetát/ hexán, 1:7, szilikagél) tisztítva 4,2 g vinil-szulfont kapunk.

62.081/SM ···::......τ :··* • ··* · ··« on · · · · ·

II. reakcióvázlat, Β művelet:

A fentiek szerint előállított 4,0 g (18,7 mmol) vinil-szulfont 100 ml toluolban oldjuk és az oldathoz 11,9 g (41 mmol) tributil-tin-hidridet adunk, majd 25 mg azo-izobutiro-nitrilt (AIBN) adagolunk az oldathoz. A reakcióelegy hőmérsékletét 1 napon keresztül 80°C-on tartjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiásan (hexán, szilikagél) tisztítva 72%-os kitermeléssel 4,91 g sztannilezett terméket kapunk.

Ili, reakcióvázlat, A művelet:

370 mg (1 mmol) 5-jód-uridint, 15 mg tetra-kisz-(trifenil-foszfin)palládium(0)-ot és 360 mg (1 mmol) fentiek szerint előállított sztannilezett terméket 10 ml dimetil-formamidban oldunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül 100°C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Csökkentett nyomáson történő bepárlás és a párlási maradék oszlopkromatográfiás tisztítása után (metilén-klorid:metanol:ammónium-hidroxid, 90:10:1) 74 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.

HRMS számított: 316,1071;

mért: 316,1085.

3. példa (E)-5-(1-fluor-2-fenil-etenil)-uridin előállítása (c)

II. reakcióvázlat, A művelet:

g (57 mmol) fluor-metil-fenil-szulfont 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot -78°C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 9,8 g (57 mmol) dietil-klór-foszfátot adunk, majd 106 ml (1 molos THF-es oldat, 106 mmol) hexametil-diszil-amidot adagolunk. 15 perc elteltével az oldathoz 4 g (38 mmol) benzaldehidet adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután telített ammónium-kloriddal kezeljük és 2 x 150 ml

62.081/SM

.... .... ..., ....

♦ *·· · «·*

- 21 - : ...- ·..· ...· etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiásan (etil-acetát/hexán, 1:5, szilikagél) tisztítva 95% kitermeléssel 9,48 g vinil-szulfont kapunk fehér, szilárd termék formájában.

II. reakcióvázlat, B művelet:

A fentiek szerint előállított 8,9 g (34 mmol) vinil-szulfont, 21,7 g (75 mmol) tributil-tin-hidridet és 100 mg AIBN-t 200 ml toluolban oldunk. A reakcióelegyet egy napon át 60°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután 100 mg mennyiségű további AIBN-t adunk és 7 órán keresztül 80°C hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. A reakcióelegyet hűtése után csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradék oszlopkromatográfiás tisztítása (hexán, szilikagél) 13,9 g sztannilezett terméket eredményez szintén olaj formájában.

Ili, reakcióvázlat, A művelet:

320 mg (0,86 mmol) 5-jód-uridint, 10 mg tetra-kisz-(trifenil-foszfin)palládium(0) és a fentiek szerint előállított szannilezett termék 355 mg-ját (0,86 mmol) 20 ml dimetil-formamidban oldunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 50°C hőmérsékleten tartjuk, majd reakcióelegyet hőmérsékletét 100°C-ra emeljük 24 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük. Csökkentett nyomáson történő bepárlás és a párlási maradék oszlopkromatográfiásan történő tisztítása (etil-acetát, szilikagél), majd az azt követő acetonitrilből való átkristályosítás után 51 mg cím szerinti vegyületet kapunk kristályok formájában.

62.081/SM

- 22., ....

» ·<· • · • ···

4, példa (E)-2’-dezoxi-5-(1-fluor-2-fenil-etenil)-1-uridin előállítása (d)

II. reakcióvázlat, A művelet:

500 mg (1,41 mmol) 5-jód-2’-dezoxi-uridin, 10 mg tetrakisz-(trifenil-foszfin)palládium(O) és 580 mg (1,41 mmol) a 3. példa II. reakcióvázlat, B művelete szerinti sztannilezett terméket 20 ml dimetil-formamidban oldunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül 100°C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük. Csökkentett nyomáson történő bepárlás és a párlási maradék oszlopkromatográfiásan történő tisztítása (metilén-klorid: metanohammónium-hidroxid, 90:10:1, szilikagél), majd aceto-nitrilben történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet fehér por formájában kapjuk. A termék 212-215°C hőmérsékleten habzik és 250°C alatti hőmérsékleten olvad.

5. példa

5-(1-fluor-etenil)-uracil előállítása (e)

IV. reakcióvázlat, A művelet:

A Van Aershot, A. és Herdewign, P., Tetrahedron Lett., 72(16), 1905, (1991) irodalmi helyen leírtak szerint eljárva 3,07 g (12,9 mmol) 5-jód-uracilt, 5 g (19,3 mmol) trifenil-foszfint és 2,7 g (19,3 mmol) 4-metoxi-benzil-alkoholt 50 ml dioxánban keverés közben oldunk. Az oldathoz lassan 2,8 g (19,3 mmol) dimetil-azo-dikarboxilátot adunk keverés közben. A keverést 24 órán keresztül folytatjuk, majd vizet adagolunk. A reakcióelegyet etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiásan (30% etil-acetát/hexán, szilikagél) tisztítjuk, és ily módon 3,3 g súlyú védett 5-jód-uracilt kapunk.

62.081/SM

- 239 « ··· ·: :··· » ·<·« • V ···

IV. reakcióvázlat, B művelet:

A fentiek szerint előállított 2,3 g (6,5 mmol) védett 5-jód-uracilt, 100 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-kloridot és az 1. példa I. reakcióvázlat, C művelete szerint előállított 7,7 mmol (fluor-vinil)-sztannánt 20 ml toluolban oldunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül 100°C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután hűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiásan (etil-acetát/hexán, 1:3, szilikagél) tisztítva 900 mg kapcsolási terméket kapunk fehér szilárd termék formájában.

IV. reakcióvázlat, C művelet:

A fentiek szerint előállított 3 mmol kapcsolási terméket vizes aceto-nitrilben oldjuk, az oldatot kb. 5°C hőmérsékletre hűtjük és 9 mmol cérium-ammónium-nitráttal kezeljük. A reakcióelegyet 24 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyet etil-acetáttal hígítjuk és vízzel, sóoldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett történő szárítás, szűrés és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a védetlen uracilt nyerjük.

IV. reakcióvázlat, D művelet:

1,6 mmol oxálsavat és a fentiek szerint előállított 1,6 mmol védetlen uracilt 10 ml metanolban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 9 napon át keverjük. Ezután az elegyet szilikagél szűrőn szűrjük és 25%-os metanol/ metilén-klorid oldattal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a párlási maradékot radiális kromatográfiával (4% metanol/metilén-klorid, 2 mm-es szilikagél lemez) tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet.

62.081/SM • ···

- 24*: :·*· • ··· • · • ···

Alternatív eljárás az 5-(1-fluor-etenil)-uracil előállítására az V. reakcióvázlat szerint:

V. reakcióvázlat, A művelet:

Az Ochi, K. és munkatársai, Chem. Pharm. Bull, 33(4), 1703, (1985) irodalmi hely szerint eljárva 5 mmol 5-jód-uracilt 15 ml hexametil-diszilazánnal reagáltatunk és a reakcióelegyet 3 órán keresztül forraljuk. Hűtés és csökkentett nyomáson történő bepárlás után bisz-O²,O⁴-védett 5-jód-uracilt kapunk.

V. reakcióvázlat, B művelet:

6.5 mmol fentiek szerint előállított bisz-O²,O⁴-védett 5-jód-uracilt, 100 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-kloridot és 7,7 mmol az 1. példa I. reakcióvázlat C műveletében előállított (fluor-vinil)-sztannánt 20 ml toluolban oldunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül 100°C hőmérsékleten tartjuk. Hűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiásan (etil-acetát/hexán, 1:3, szilikagél) tisztítva a kapcsolási terméket kapjuk.

V. reakcióvázlat, C művelet:

mmol fentiek szerint előállított kapcsolási terméket 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 22 mmol tetrabutil-ammónium-fluoriddal kezeljük. Az elegyet 0°C hőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, a kapott oldatot vízzel, sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a védetlen uracilt nyerjük.

V. reakcióvázlat, D művelet:

1.6 mmol oxálsavat és a fentiek szerint előállított 1,6 mmol védetlen utacilt 10 ml metanolban oldjuk. Az oldatot 9 napig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután szilikagél szűrőn szűrjük és 25% metanol/metilén-klorid

62.081/SM eleggyel mossuk. A szűrlet csökkentett nyomáson történő bepárlása és a párlási maradék radiális kromatográfiával történő tisztítása (4% metanol/ metilénklorid, 2 mm-es szilikagél lemezkék) után a cím szerinti vegyületet kapjuk.

V. reakcióvázlat, E művelet:

mmol oxálsavat és 1,6 mmol fentiek szerint előállított védetlen uracilt ml metanolban oldjuk. A reakcióelegyet 10 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Szilikagélen történő szűrés és 25% metanol/metilén-kloriddal történő mosás után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a párlási maradékot radiál kromatográfiásan tisztítjuk (4% metanol/metilén-klorid, 2 mmes szilikagél lemezkék). Ily módon eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Alternatív eljárás az 5-(1-fluor-etenil)-uracil előállítására a VI. reakcióvázlat szerint

VI. reakcióvázlat, A1 művelet:

40,9 g (191 mmol) nátrium-perjodát 400 ml vízben elkészített oldatát 0°C hőmérsékletre hűtjük nitrogén atmoszférában. Az oldathoz 25,22 g (183 mmol) fenil-etil-szulfid 400 ml metanolban elkészített oldatát adjuk a nátrium-perjodát oldat keverése közben 20 perc alatt. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten további 1 órán keresztül keverjük, majd a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emeljük. Az elegyet ezután kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiásan (50%-70% etil-acetát/hexán, szilikagél) tisztítva 26,18 g súlyú szulfoxidot kapunk 93%-os kitermeléssel.

VI. reakcióvázlat, A2 művelet:

1,54 g (10 mmol) fentiek szerint előállított szulfoxidot 50 ml kloroformban oldunk nitrogén atmoszférában. Az oldathoz 228 mg (1 mmol) antimon-triklorid

62.081/SM

- 26ot adunk. Az antimon-triklorid oldódása után 2,65 ml dietil-amino-szulfo-trifluoridot (20 ml, DAST) adagolunk fecskendővel. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután 100 ml kloroformmal hígítjuk és telített nátrium-bikarbonáttal (100 ml 5 g nátrium-hidroxid tartalommal), majd 100 ml sós vízzel sós vízzel mossuk. A vizes fázist 100 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szürletet -20°C hőmérsékletre hűtjük és 3,51 g (10 mmol, 50%) m-klór-perbenzoe-savval kezeljük. A reakcióelegyet -20°C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. 100 ml 10 g nátrium-biszulfát tartalmú telített nátrium-bikarbonáttal történő, majd 100 ml telített nátrium-bikarbonáttal, majd 100 ml sóoldattal végzett mosás után a szűrletet vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (25% etil-acetát/hexán) és ily módon 1,55 g α-szulfoxidot kapunk 90%-os kitermeléssel.

VI. reakcióvázlat, B művelet:

2,8 ml (20 mmol) diizopropil-amint 45 ml tetrahidrofuránban (THF) argon atmoszférában -5°C hőmérsékleten oldunk. Az oldathoz keverés közben 8 ml (20 mmol, 2,5 molos hexános oldat) n-butil-lítiumot adunk cseppenként, majd a keverést még 10 percen keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet ezután -70°C hőmérsékletre hütjük. 1,72 g (10 mmol) fentiek szerint előállított a-fluor-szulfoxid és 3,14 ml (11 mmol) tributil-tin-jodid 5 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát adagoljuk cseppenként oly módon, hogy az oldat hőmérséklete -60°C alatt maradjon. Miután az adagolást befejeztük, a sárga reakcióelegyet 15 percen keresztül keverjük és 5% nátrium-tioszulfátot tartalmazó éterrel kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárít

62.081/SM

- 27juk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (6% etil-acetát/hexán, szilikagél, R_f = 0,19, 0,24) és ily módon 1,60 g cc-sztannil-szulfoxidot kapunk 35%-os kitermeléssel 2:1 diasztereomer keverék arányban.

¹⁹F NMR (CDCI₃) δ - 166,99 (m, major), -169,57 (m, minor).

VI. reakcióvázlat, C művelet:

0,46 g (1 mmol) fentiek szerint előállított α-sztannil-szulfoxidot és 1 ml (5,74 mmol) N,N-diizopropil-etil-amint 10 ml toluolban oldunk. Az oldatot 110°C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában tartjuk 2 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután hütjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiásan (hexán, szilikagél, R_f = 0,8) tisztítjuk, és így 165 mg (fluor-vinil)-sztannánt kapunk 50%-os kitermeléssel olaj formájában. ¹H-NMR (CDCI3, 500 Mhz) δ 0,90 (t, 9H, J=7,3 Hz), 1,01 (m, 6H), 1,33 (m, 6H), 1,54 (m, 6H), 4,55 (m, 1H, J_H._H = 2,8 Hz, J_H._F = 38,1 Hz, J_H._Sn = 67,0, 69,8 Hz), 5,31 (m, 1H, J_h._h = 2,8 Hz, J_H._F = 67,6 Hz, J_H._Sn = 15,1 Hz);

¹⁹F NMR (CDCI3, 470 Mhz) δ 84,77 (m, dd, (84%), J=38,1,67,6 Hz), J=(6,7%)_f-1 17_Sn, J=(8,6%)_F-119_Sn, =228, 238 Hz;

¹³C NMR (CDCI3, 76 Mhz) δ 9,91 (J_F._c=2,0 Hz, J_Sn._c=338,8, 354,3 Hz), 13,63, 27,15 (J_Sn._c= 57,4 Hz), 28,80 (J_Sn._c=21,6 Hz), 107,59 (J_F._C=1,6 Hz, J_Sn-c=64,2 Hz), 178,92 (J_f__c=31 9,5 Hz).

VI. reakcióvázlat, D művelet:

340 mg (1,43 mmol) 5-jód-uracilt, 600 mg (1,8 mmol) a C művelet szerint előállított (fluor-vinil)-sztannánt, kb. 20 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium(0)t és 4 ml dimetil-formamidot 100°C hőmérsékleten 2 órán keresztül nitrogén atmoszférában reagáltatunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre

62.081/SM

- 28hűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiásan (8% metanol/metilén-klorid) tisztítjuk. A kromatográfiás frakciók a terméket metilén-kloridos azeotróp formájában tartalmazzák, ezt az oldatot metilén-klorid/éter oldószerrendszerrel megtörjük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és 3 ml vízben történő átkristályosítás után ismételt szűréssel 60,5 mg súlyú enyhén drapp színű terméket kapunk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a párlási maradékot radiálkromatográfiásan tisztítva (6% metanol/metilén-klorid) további 10 mg termékkel kiegészítve összesen 70,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk 45% kitermeléssel. Ezt a terméket 70 mg súlyú párhuzamos reakcióval nyert termékkel egyesítve és ismételten radiális kromatográfiával tisztítva (6% metanol/metilén-klorid) 91 mg súlyú cím szerinti vegyületet kapunk drapp színű szilárd termék formájában, melynek olvadáspontja magas vákuumban történő szárítás után 235-238°C.

Az 5-fluor-uracil (5-FU) általános ismert anyag és antineoplasztikus szerként történő alkalmazásáról számos irodalmi hely tudósit [lásd például: Corr, R. T., és Fritz, W. L., „Cancer chemotherapy handbook”, 1980, Elseveir North Holland, Inc., New York, New York és Calabresi, P., és Chabner, B. A., „Chemotherapy of neoplastic diseases”, Section XII, Goodman and Gillman’s The pharmacological basis of therapeutics, 8th ed., 1990, Pergamon Press Inc., Elmsford, New York].

A találmány tárgya eljárás neoplasztikus betegségekben szenvedő betegségek kezelésére oly módon, hogy a betegeknek hatékony antineoplasztikus mennyiségben (I) általános képletü vegyületet adunk.

A jelen leírásban használt „neoplasztikus megbetegedés” kifejezés olyan abnormális állapotot vagy esetet jelent, mely gyorsan proliferálódó sejtnövekedéssel vagy neoplazmával jellemezhető. Az (I) általános képletü vegyületek

62.081/SM

- 29különösen felhasználhatók az alábbi neoplasztikus megbetegedések kezelésére: leukémiák, mint például az akut limfoblasztémia, krónikus limfocitózis, akut mioblasztózis és a krónikus mielocitisz; karcinómák és adenokarcinómák, mint például a cervix, az ezofágusz, a szájüregi, a kis belsőszervi, a vastagbél, a tüdő (mind a kis és mind a nagy sejtű), a mell- és prosztata karcinómák; a szarkómák, mint például az oszteróma, az oszteoszarkóma, a lepóma, a liposzarkóma, a hemangioma és a hemangioszarkóma; a melanomák, beleértve az amelanotikus és melanotikus meianomákat, továbbá a kevert típusú neopláziázisok, mint például a karcinoszarkóma, a limfoid szövettípusú szarkóma, a folikuláris retikulum szarkóma, a sejtszarkóma és a Hodgkins betegség. Az (I) általános képletű vegyületekkel különösen előnyösen kezelhetők a neoplasztikus megbetegedések, a karcinómák és az adenokarcinómák, különösen a mell-, prosztata- és tüdő karcinoma.

A jelen leírásban „beteg” kifejezés alatt, valamely melegvérű állatot, így emlőst értünk, mely különösen valamely neoplasztikus megbetegedésben szenved. Magától érthetődő, hogy az ember, az egér és a patkány kifejezés beleértendő a beteg meghatározásba.

Az (I) általános képletű vegyület hatékony antineoplasztikus mennyisége olyan hatékony mennyiséget jelent, amelynek adagolása egyszeri vagy többszöri dózisban szabályozza a neoplazma növekedését és megnyújtja a beteg túlélési lehetőségét a kezelés nélküli élettartamhoz viszonyítva. A „neoplazma szabályozott növekedése” kifejezés alatt a növekedés és a metasztázisok lassítását, megszakítását, késleltetését vagy leállítását értjük, ez ugyanakkor nem szükségszerűen jelenti a neoplazma teljes eliminációját.

A hatékony mennyiség a diagnosztizáló szakember számára könnyen meghatározható ismert tehnikákat és a hasonló esetekben megfigyelt eredmé62.081/SM

- 30nyeket felhasználva. A hatékony mennyiség vagy dózis meghatározására a diagnosztizáló szakember számos tényezőt vesz figyelembe. Például az emlős faját, méretét, korát és általános egészségi állapotát, a specifikus neoplasztikus betegséget, a betegség előrehaladottságát és súlyosságát, a kezelésre adott egyéntől függő választ, az adott vegyület adagolási módját, az adagolt vegyületet, a beadott gyógyszerkészítmény bioavailabiltási karakterisztikáját, a választott dózistartományt, a kísérő medikációkat, és más releváns körülményeket.

Az (I) általános képletű vegyületek hatékony mennyisége 0,1 mg/testsúly kg/nap - kb. 100 mg/testsúlykg/nap. Előnyösen hatásos mennyiség 0,5-10 mg/kg/nap.

A találmány tárgya továbbá neoplasztikus megbetegedések kezelésére alkalmas konjuktív terápia, mely hatékony antineoplasztikus mennyiségű (I) általános képletű vegyület és hatékony antineoplasztikus mennyiségű 5-fluor-uracil adásával történik. A konjunktív terápiával szinergetikus antineoplasztikus hatást érünk el.

Az (I) általános képletű vegyületek és az 5-fluor-uracil alkalmazása konjunktív terápiával különösen hatásos az emlő, a vastagbél, a szájüreg, a hasnyálmirigy, a petefészek, fej és nyak karcinómák kezelésére, továbbá urinari bladder karcinómák és premalignus bőrsérülések kezelésére.

A fentiekben leírt neoplasztikus betegségben szenvedő betegek hatékony kezelése konjunktív terápiában az (I) általános képletű vegyület és 5-fluor-uracil együttes adagolásával történik A „konjunktív terápia” kifejezés alatt az (I) általános képletű vegyület és az 5-fluor-uracil együttes beadását értjük. Ez az együttes adagolás lényegében azonos időben vagy egymás után vagy felváltott adagolással történik.

62.081/SM

- 31 Együttes adagoláskor a kezelés lényegében az (I) általános képletű vegyület és az 5-fluor-uracil egyszerre történő beadásával történik. Az egymás után történő adagoláskor az egyik szer beadásának befejezése után következik a másik szerrel történő kezelés. Az alternatív együttes adagoláskor az egyik anyag részletének beadása után történik a másik szer részletével történő kezelés egymással felváltva egészen addig, amíg a teljes mennyiséggel történő kezelést be nem fejeztük. Ha az (I) általános képletű vegyületet és az 5-fluor-uracilt együtt adjuk egymás utáni vagy alternatív módon, általában előnyös először az (I) általános képletű vegyületet és utána az 5-fluor-uracilt adagolni.

A találmány szerinti konjunktív terápia megvalósítása során előnyösen az (I) általános képletű vegyületet és az 5-fluor-uracilt együtt adjuk egymás utáni vagy alternatív módszerrel. Legelőnyösebben az együttadáskor úgy járunk el, hogy az (I) általános képletű vegyületet és az 5-fluor-uracilt egymás után adjuk.

Az 5-fluor-uracil hatékony antineoplasztikus mennyisége a szakember számára jól ismert. Valamely hatékony antineoplasztikus mennyiségű 5-fluor-uracil (5-FU) dózisa 6 mg/kg/nap - kb. 800 mg/kg/nap érték között van.

A fenti betegségekben szenvedő beteg kezelése során az (I) általános képletű vegyületet 5-fluor-uracillal kombinálva adjuk és az (I) általános képletű antineoplasztikus mennyiségű vegyület aránya az 5-fluor-uracil antineoplasztikus mennyiségéhez 1:0,1-1:50, előnyösen 1:1-1:20 és különösen előnyösen 1:1-1:10.

Az 5-fluor-uracil a szakember számára ismert módon adható. így például az 5-fluor-uracilt intravénásán is adhatjuk.

62.081/SM

- 32A találmány tárgya továbbá eljárás a timidilát-szintetáz gátlására oly módon, hogy a betegnek hatékony gátló mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet adunk.

A neoplasztikus megbetegedésekben szenvedő betegek kezelésére érthetően (I) általános képletű timidilát-szintetáz inhibitorok adása szükségszerű.

Az (I) általános képletű vegyieteknek a betegnek történő beadása a timidilát-szintetáz gátlását eredményezi. Ily módon az (I) általános képletű vegyietekkel történő neoplasztikus betegségek kezelése a megbetegedéseket gátolja vagy szupresszálja.

Azokat a betegeket célszerű kezelni valamely timidilát-szintetáz gátló szerrel, így az (I) általános képletű vegyülettel, mely betegek olyan neoplasztikus betegségekben szenvednek, melyekben a timidilát-szintetáz aktivitásának emelkedése lényeges jellemzője a betegség előrehaladásának.

Az átlagos szakember diagnoszta standard klinikai és laboratóriumi vizsgálati eljárások alapján könnyen meg tudja állapítani, hogy mely betegek esetében szükséges az timidilát-szintetáz inhibitorokkal, így az (I) általános képletű vegyületekkel történő kezelés.

Az (I) általános képletű vegyületek hatékony gátló mennyisége az a mennyiség, amely egyszeri vagy többszöri napi dózisban történő adagolása gátolja a timidilát-szintetázt.

Az (I) általános képletű vegyületek hatékony gátló mennyiségének meghatározása az átlagos szakember diagnoszta számára könnyen meghatározható jól ismert technikákkal és az analóg esetekkel megfigyelt eredmények figyelembevételével. Az effektív mennyiség vagy dózis meghatározása számos tényezőtől függ, így például az emlős fajtájától, méretétől, korától és általános egészségi állapotától, a specifikus neoplasztikus betegségtől, a betegség elő

62.081/SM

- 33rehaladottságának fokától, illetve súlyosságától, az egyéni érzékenységtől, az adott vegyülettől, az adagolás módjától, a beadott gyógyszerkészítmény bioavailabilitásának jellemzőitől, a dózis szélességétől a kísérő medikációktól és más egyéb tényezőktől.

Az (I) általános képletü vegyületetk hatékony gátló mennyisége 0,1 mg/testtömegkg/nap (mg/kg/nap) - 100 mg/kg/nap közötti érték. Előnyös dózis a 0,5-10 mg/kg/nap közötti mennyiség.

A fenti betegségek kezelésére az (I) általános képletü vegyületeket a vegyület bioavailabilitásának megfelelő formában és módon hatékony mennyiségben orálisan és parenterálisan adjuk. Az (I) általános képletü vegyületek például orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, intranazálisan, rektálisan adhatók. Általában az orális adagolás előnyös. A gyógyszertechnológus könnyen meg tudja választani az előnyös adagolási formákat és módokat a kezelendő betegségre alkalmas vegyület jellemzőinek ismeretében, a betegség előrehaladásának, az 5-fluor-uracil beadási formáinak és a választott más gyógymódok figyelembevételével.

Az (I) általános képletü vegyületek önmagukban vagy valamely gyógyászatiig elfogadható vivő- vagy híg (főanyaggal elkeverve gyógyászati készítmény formájában adhatók. A gyógyszerkészítmény dózisát és jellegét a hatóanyag oldhatósága, kémiai tulajdonságai, a választott adagolási mód és a standard gyógyszerészeti gyakorlat határozza meg. A találmány szerinti vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik formájában alakíthatók gyógyszerkészítménnyé és adhatók be. A só formában történő alkalmazás megnöveli a hatóanyag stabilitását, kényelmessé teszi kristályosítását és megnöveli oldhatóságát.

62.081/SM

- 34A találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó és azokat egy vagy több inért vivöanyaggal elkeverve magában foglaló kompozíciókra is vonatkozik. Ezek a kompozíciók standardként használhatók a bulkraktározás vagy a gyógyászati készítmény vizsgálatára kialakított eljárásokban. Az (I) általános képletű vegyületek mérhető mennyisége standard vizsgálati eljárásokkal és technikákkal a szakirodalomban leírt eljárásokkal könnyen meghatározhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket a kompozíció súlyára vonatkoztatva 0,001 %-75% közötti mérési tartományban vizsgáljuk. Inért vivőanyagként bármely olyan anyagot használhatunk, amely nem bomlik, illetve nem képez kovalens kötést az (I) általános képletű vegyületekkel. Ilyen alkalmas inért vivőnyag a víz, a vizes pufferok, mint például az általánosan használt High Performance Liquid Chromatography (HPLC) analízisben használt puffer, a szerves oldószerek, így az acetonitril, az etil-acetát, a hexán és ezekhez hasonlatos szerek, a gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok vagy higítóanyagok.

Közelebbről a találmány tárgya gyógyászati készítmény, amely terápiásán hatékony mennyiségben (I) általános képletű vegyületet és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivő- vagy higítóanyagot tartalmaz.

A gyógyászati készítményt a gyógyszertechnológiában szokásos módon állítjuk elő. A vivő- vagy higítóanyagok szilárdak, félszilárdak vagy folyékony állapotúak, melyek a hatóanyag közegeként szolgálnak. Alkalmas vivő- vagy higítóanyagok a szakirodalomból jól ismertek. A gyógyászati készítményeket orálisan vagy parenterálisan adhatjuk, tabletta, kapszula, végbélkúp, oldat vagy szuszpenzió formájában.

A találmány szerinti vegyületek orálisan adhatók például valamely inért higítóanyagot vagy vivőanyagot alkalmazva. A hatóanyagot zselatin kapszu

62.081/SM

- 35lákba foglalhatjuk vagy tablettává nyomjuk. Orális terápiás adagoláskor a találmány szerinti vegyületet a higítóanyaggal együtt tablettává, pasztillává, kapszulává, elixirré, szuszpenzióvá, sziruppá, ostyává, rágógumivá alakítjuk. Ezek a gyógyászati készítmények a találmány szerinti vegyületből, mint aktív hatóanyagból legalább 4%-ot tartalmaznak, de a hatóanyagtartalom a dózisformától függően 4-70 tömeg% között változhat dózisegységenként. A találmány szerinti vegyületek mennyisége ezekben a kompozíciókban a megfelelő hatás eléréséhez szükséges dózis. A találmány szerinti kompozíciók és gyógyszerkészítmények orális dózisegységei 5-300 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.

A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák az alábbi adjuvánsokat tartalmazzák: kötőanyagokat, így mikrokristályos cellulózt, gumiszerű vagy zselatin anyagokat, higítóanyagokat, mint keményítőt vagy laktózt, dezintegráló szereket, így alginsavat, Primogélt, búzakeményítőt, lubrikánsokat, így magnézium-sztearátot vagy Sterotex-et, glidánsokat, így kolloidális szilicium-dioxidot, édesítőszereket, így szacharózt vagy szaccharint, ízanyagokat, így borsmentát, metil-szalicilátot vagy narancsaromát. A kapszula dózisforma esetén a fenti anyagokon túlmenően az folyékony vivőanyagokat, így polietilén-glikolt vagy zsírsav olajat tartalmazhat. Más dózisformák más különböző anyagokat tartalmaznak, melyek megváltoztatják a dózisegység fizikai formáját, ilyenek például a kabátos tabletták. A tablettákat vagy pirulákat erre a célra cukorral, shellakkal, vagy más bevonószerrel látjuk el. A szirupok a hatóanyagon túlmenően szaccharózt, továbbá bizonyos konzerválószereket, festéket, színezőanyagokat és ízanyagokat tartalmaznak. A különböző kombinációk előállítása során használt anyagok gyógyászatilag tiszták és nem toxikus mennyiségben használtak.

62.081/SM · ·: :;·· ··;»

- 36- 7.'· ·.*.· .2

Parenterális terápiás adagolási célokra a találmány szerinti vegyületeket oldatba vagy szuszpenzióba visszük. Ezek a készítmények legalább 0,1% találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, ez a hatóanyagmennyiség 0,1%-50% között változhat. A hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy az terápiásán hatékony dózisformának megfeleljen. A találmány szerinti előnyös kompozíciók és gyógyszerkészítmények parenterális dózisformában 5-100 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.

Az oldatok vagy szuszpenziók egy vagy több adjuvánst tartalmaznak, így, a steril higítóanyagokat és az injekciók esetében vizet, fiziológiás sóoldatot, kötött olajokat, polietilén-glikolt, glicerint, propilén-glikolt vagy más szintetikus oldószereket, antibakteriális szereket, így benzil-alkoholt vagy metilparabént, antioxidánsokat, így aszkorbinsavat vagy nátrium-biszulfitot, kelátképző szereket, így etilén-diamin-tetra-ecetsavat, puffereket, így acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat és a tonicitás beállítására alkalmas szereket, így nátrium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális készítményeket ampullákba, kész fecskendőkbe, üvegből vagy műanyagból készült multiplex dózistartályokba töltjük.

A találmány szerinti strukturálisan hasonló vegyületek általános felhasználhatók, a vegyületek bizonyos csoportjai és konfigurációi azonban különösen előnyösek.

Általában előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, melyek képletében R₃ jelentése 2’-dezoxi-ribóz.

A találmány szerinti kiemelt vegyületek az alábbiak:

1) 2’-dezoxi-5-(1-fluor-etenil)-uridin (a);

2) 5-(1 -fluor-2,2-dimetil-etenil)-uridin (b);

3) (E)-5-(1 -fluor-2-fenil-etenil)-uridin (c);

62.081/SM ·-·::......«:··

Λ ··· ♦ ···

-37- ^:

4) (E)-2’-dezoxi-5-(1 -fluor-2-fenil-etenil)-uridin (d);

5) 5-(1 -fluor-etenil)-uracil (e).

6) 1-arabinozil-5-(1-fluor-etenil)-uracil.

Az alábbi példában a találmány felhasználási módszerét mutatjuk be anélkül azonban, hogy igényünket arra korlátoznánk.

6. példa

2'-dezoxi-5-(1-fluor-etenil)-uridin és 5-fluor-uracil szinerqetikus antiproliferativ aktivitása KB sejteken x 10³ KB sejtet lemezre helyezünk és 18 órán keresztül tenyésztjük. A sejteket 15 ng/ml 2’-dezoxi-5-(1-fluor-etenil)-uridinnel kezeljük. A vegyületet ezután kimossuk és a sejteket 72 órán keresztül 5-fluor-uracillal kezeljük. A sejtek életképességét kolorimetriásan határozzuk meg, mely vizsgálatot a [Cancer Rés. 47, 936 (1987)] irodalmi hely írja le, ahol a [3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrozolium-bromid] által kiváltott MTT sejt redukciónak a mérését ismertetik.

Az individuális kezelésekre és a kombinált kezelésekre az IC₅₀ értékeket a 2’-dezoxi-5-(1-fluor-etenil)-uridin és 5-fluor-uracil kombinációra kiszámítottuk. Az IC₅₀ értékeket a 2’-dezoxi-5-(1-fluor-etenil)-uridinre önmagában, az 5fluor-uracilra önmagában és a 2'-dezoxi-5-(1-fluor-etenil)-uridinre és az 5-fluor-uracillal kombinációban az 1. táblázat mutatja.

62.081/SM

1. táblázat

2’-dezoxi-5-(1-fluor-etenil)-uridin és 5-fluor-uracil szinergetikus antitumor aktivitása KB sejteken

Kezelés	IC50 (pm)
5-fluor-uracil	60
2’-dezoxi-5-(1-fluor-etenil)-uridin	9,4
2’-dezoxi-5-(1 -fluor-etenil)-uridin és 5-fluor-uracil kombináció	0,70

62.081/SM

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben

Rí és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport; és

R₃ jelentése hidrogénatom, ribóz, 2’-dezoxi-ribóz vagy arabinóz.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az R.j és R₂ szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott és R₃ jelentése 2’-dezoxi-riboz.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R₃ szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott és R! és R₂ jelentése hidrogénatom.
4. Az 1. igénypont oltalmi körébe tartozó 2’-dezoxi-5-(1-fluor-etenil)-uridin.
5. Az 1. igénypont oltalmi körébe tartozó 5-(1-fluor-2,2-dimetil-etenil)-uridin.
6. Az 1. igénypont oltalmi körébe tartozó (E)-5-(1 -fluor-2-fenil-etenil)-uridin.
7. Az 1. igénypont oltalmi körébe tartozó (E)-2’-dezoxi-5-(1-fluor-2-fenil-etenil)-uridin.
8. Az 1. igénypont oltalmi körébe tartozó 5-(1-fluor-etenil)-uracil.
9. Eljárás neoplasztikus betegségben szenvedő betegek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegeknek valamely 1. igénypont szerinti vegyületet hatékony antineoplasztikus mennyiségben adunk.
10. Eljárás neoplasztikus betegségben szenvedő betegek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegeknek hatékony antineoplasztikus mennyiségű

62.081/SM

...J .... ...J ...

9 ··· » · · * « · · · -40- .... .....

1. igénypont szerinti vegyületet konjuktív terápiában hatékony antineoplasztikus mennyiségű 5-fluor-uracillal együtt adjuk.
11. Eljárás a betegekben a timidilát szintetáz gátlására, azzal jellemezve, hogy a betegenek hatékony inhibitor mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyületet adunk.
12. A 9-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a neoplasztikus megbetegedés leukémia.
13. A 9-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a neoplasztikus megbetegedés karcinoma.
14. A 9-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott vegyület 2’-dezoxi-5-(1-fluor-etenil)-uridin.
15. A 9-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott vegyület 5-(1 -fluor-etenil)-uracil.
16. Gyógyszerkészítmény, amely hatékony antineoplasztikus mennyiségben az 1-8. igénypont szerinti vegyületek valamelyikét és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivő- vagy higítóanyagot tartalmaz.
17. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-8. igénypontok valamelyike szerinti vegyületet hatékony antineoplasztikus mennyiségben és konjuktív terápiára hatékony neoplasztikus mennyiségben 5-fluor-uracilt egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivő- vagy higítóanyaggal tartalmaz.
18. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület konjuktív terápiában hatékony antineoplasztikus mennyiségű 5-fluor-uracillal, mint gyógyászatilag aktív vegyülettel együtt.
19. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület konjuktív terápiában hatékony antineoplasztikus mennyiségű 5-fluor-uracillal, mint gyógyászatilag aktív vegyülettel együtt.

62.081/SM

- 41 «·· ·: r.....x • »· · · • · · • *· · ·
20. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület timidilát-szintetáz gátlására.
21. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása neoplasztikus betegségek kezelésére.
22. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása konjuktív terápiában hatékony antineoplasztikus mennyiségű 5-fluor-uracillal kombinációban neoplasztikus betegségek kezelésére.
23. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása, adott esetben gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal kombinációban neoplasztikus megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
24. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása konjuktív terápiában hatékony antineoplasztikus mennyiségű 5-fluor-uracillal, adott esetben valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt neoplasztikus betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
25. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása adott esetben gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal kombinációban timídílát-szintetáz inhibitor előállítására.
26. Eljárás az (l/b) általános képletű vegyületek - ahol az általános képletben

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport,

1-3 szénatomszámmal helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport,

R₃’ jelentése ribóz, 2’-dezoxi-ribóz vagy arabinóz 62.081/SM * ’ *··::......χ :··* * ·»« · ·«· • · 4 · · _42- * ··· ** ··· előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (9) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R₂ és R₃’ jelentése a fentiekben megadott, deszililezünk.
27. Eljárás az (l/a) általános képletű vegyületek - ahol az általános képletben

R₁ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport, 1-3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport;

R₃' jelentése ribóz, 2’-dezoxi-ribóz vagy arabinóz előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (8) általános képletű vegyületet egy (7) általános képletű vegyülettel kapcsolunk, ahol a képletekben R jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport és R_1t R₂ és R₃’ jelentése a fentiekben megadott.
28. Eljárás az (l/b’) általános képletű vegyületek - ahol az általános képletben

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy 1-3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (13) képletű vegyületet - a képletben R₂ jelentése a fentiekben megadott - deszililezünk.
29. Eljárás az (l/b’) általános képletű vegyületek - ahol az általános képletben

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők

62.081/SM · ‘ · jelentése 1-4 szénatomszámú alkil és 1-4 szématomszámú alkoxicsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (15’) általános képletű vegyületet

- ahol a képletben Pg valamilyen megfelelő védőcsoport és R₂ jelentése a fentiekben megadott - egyidejűleg védünk és deszililezünk.
30. Eljárás az (l/a’) általános képletű vegyületek - ahol az általános képletben

R-ι és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport vagy 1-3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (7) általános képletű vegyületet ahol a képletben R jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport és R·] és R₂ jelentése a fentiekben megadott - 5-jód-uracillal kapcsolunk.