CN1130909A - 用作抗肿瘤药的5-(1-氟-乙烯基)-1h-嘧啶-2，4-二酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的式(I)的5-(1-氟-乙烯基)-1H嘧啶-2，4-二酮衍生物，它们单独或与抗肿瘤药5-氟尿嘧啶联合用作抗肿瘤药。所述通式中，R1和R2各自独立地为氢原子，C1-C4烷基，或者为未取代或被1-3个取代基取代的苯基，其中每个取代基选自C1-C4烷基AC1-C4烷氧基；R3为氢原子，核糖、2′-脱氧糖或阿拉伯糖。

Description

用作抗肿瘤药的5-(1-氟-乙烯基) -1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物
发明领域
本发明涉及新的单独或与抗肿瘤药5-氟尿嘧啶联合用作抗肿瘤药的5-(1-氟-乙烯基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物。
发明背景
人类肿瘤疾病在全世界被公认为是一种严重并常常危及生命的疾病。这些以快速增殖的细胞生长为特征的肿瘤疾病已经并继续成为全世界范围内的研究课题，研究努力的方向是对对患有该疾病的病人治疗有效的抗肿瘤药的鉴定。有效药物是以能够延长患者的生命。抑制与肿瘤相关的快速增殖的细胞生长，或者能使肿瘤消退为特征的。该领域的研究最初是集中在对人体有疗效的药物的鉴定。通常，是在小哺乳动物和小鼠体内化合物的抗肿瘤活性进行试验，实验不仅可以预知化合物在这些动物体内而且可预知在人体内对特种肿瘤疾病的抗肿瘤活性。
发明综述
本发明提供具有下列通式I的新的5-(1-氟-乙烯基)-1H嘧啶-2，4-二酮衍生物：
Figure A9419339100111
其中
R1和R2各自独立地为氢原子、C1-C4烷基，或者为未取代或被1-3个取代基取代的苯基，其中各取代基选自C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R3是氢原子，核糖，2′-脱氧核糖或者阿拉伯糖。
本发明提供一种治疗肿瘤疾病患者的方法，包括给所述患者服用抗肿有效量的式(I)化合物。
此外，本发明还提供一种治疗一种肿瘤疾病患者的方法，包括给所述患者服用与抗肿瘤有效量的5-氟尿嘧啶联合用药的抗肿瘤有效量的式(I)化合物。
本发明进一步提供一种需要时抑制患者的胸苷酸合成酶的方法，包括给所述患者服用抑制有效量的式(I)化合物。
发明的详细描述
这里所用术语“C1-C4烷基”是指一个饱和的含1至4个碳原子的直链或支链烃基。该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基，异丁基，及类似基团。术语“C1-C4烷氧基”是指一个由一个连接在含有1至4个碳原子的饱和直链或支链烃基上的含氧基团组成的烷氧基，该术语包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基及类似基团。术语“卤原子”或“卤”是指氯、溴、碘原子。取代苯基的取代基可以相同或不同并任意地处于邻、间、对位。术语“Pg”是指一个适当的保护基。
术语“立体异构体”是指由相同原子组成并以相同化学键键合但具有不同三维结构且不可相互转换的化合物。三维结构称为构型。本语“对映体”是指两个彼此或不能重叠的镜像的立体异构体。术语“外消旋混合物“或”外消旋变体”是指等量对映体的混合物。术语“手性中心”是指一个链有四个不同基团的碳原子。
可以认为式(I)化合物可以存在各种立体异构构型变型。可以进一步认为每一个化合物可能的对映体的最大数量等于2n，其中n代表该化合物中手性中心的总数。这些立体异构体，包括对映体可以特别理解为是包括在本发明的范围内的。
制备式(I)化合物的原料可用流程I和II所述的方法制备。所有取代基除另有说明外，均如前定义。所用试剂和原料本领域普通技术人员均可容易地获得。
                        流程I
Figure A9419339100121
在流程I，步骤A，将结构式(1)的三甲硅烷基甲醇在本领域公知的条件下氧化变成结构式(2)的甲醛〔见Ireland，R.E.和Norbeek，D.W.，J.Org.Chem.，50，2198(1985)〕。例如，将1.4当量的草酰氯溶于适当的有机溶剂(如二氯甲烷)中，将溶液冷却至约-78℃。用至少20分钟的时间在此溶液中加入1.6当量溶于二氯甲烷的二甲亚砜。加完之后将反应物再搅拌10分钟，然后加入1当量三甲硅烷基甲醇。反应物于-78℃再搅拌15分钟后加入3.5当量的三乙胺。反应物于-78℃再搅拌约20分钟，得到产物醛(2)。
在流程I，步骤B，将醛(2)进行烯化反应得到结构式(3)所示的乙烯砜。例如，将大约2当量氟甲基苯砜〔按Mc Carthy，J.R.etaf，Tefrahedron Lett.，31，5449，(1990)所述方法制备〕在惰性气体，如氮气中溶于无水有机溶剂(如四氢呋喃)中。将溶液冷却至-78℃后加入2当量适当的碱。适当的碱例如为二异丙胺锂(LDA)，六甲基二硅胺锂(LiHMDS)及类似物。优选二异丙基胺锂。随后加入1当量的氯磷酸二乙酯。反应物在-78℃搅拌约1至3小时。然后通过套管将前面制备的已经在-78℃形成溶液的醛(2)加入到该反应液中。反应液在-78℃搅拌1至2小时之后快速加入饱和氯化铵，产物用本领域公知的技术分离纯化。例如，将反应物用适当的有机溶剂(如乙酸乙酯)萃取。将所得有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物用硅胶及一个适当的洗脱剂(如乙酸乙酯/己烷)进行闪式层析纯化，得到乙烯砜(3)。
在流程I，步骤C，将乙烯砜(3)进行甲锡烷基化反应得到结构(4)的(氟乙烯基)锡烷衍生物。例如将前面制备的乙烯砜在惰性气体如氮气中溶解在一个适当的溶剂中。适当的溶剂例如为甲苯、苯、环己烷及类似物。优选甲苯。然后加入一个分子式为(R)3SnH的适当甲锡烷基化试剂。适当的甲锡烷基化试剂例如为氢化三丁基锡，氢化三乙基锡、氢化三甲基锡，氢化三苯基锡及类似物。优选氢化三丁基锡。用一个适当的引发剂将反应引发。引发剂是偶氮异丁腈(AIBN)，紫外灯，三乙基硼及类似物。优选的引发剂是AIBN。加入0.05至0.3当量的AIBN后将反应物于回流温度下加热12至48小时。本领域普通技术人员可以确定为使原料反应完全而需在回流时补加0.05当量之外的AIBN的量。产物冷却后用本领域已知技术进行纯化，例如用硅胶闪式层析以适当洗脱剂，如己烷洗脱，得到(氟乙烯基)锡烷(4)。
                        流程II
流程II，步骤A，将结构是式(5)的酮或醛进行烯化反应得到结构式(6)所示的乙烯砜。例如，将氟甲基苯砜溶于一个有机溶剂(如四氢呋喃)中并冷却至约-78℃。加入约1.04当量的氯磷酸二乙酯，接着再加入约1.3当量的适当碱(如六甲基乙硅酰胺锂)。于约-78℃搅拌小时后加入过量的适当酮或醛。适当的酮或醛例如是丙酮、乙醛、丙醛、丁醛、戊醛，2-丙酮，2-丁酮，2-己酮，3-己酮，3-庚酮，4-庚酮，苯甲醛，茴香醛、苯乙酮，4-甲氧基苯乙酮，4-氰基苯乙醛，对一甲苯甲醛，氢化肉桂醛及类似物。将反应物加热至室温并通过加入饱和氯化铵急冷。将产物用本领域已知技术分离纯化。例如真空除去有机溶剂后水溶液用适当的有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取。所得有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩残余物用硅胶及适当的洗脱剂(如乙酸乙酯/己烷)闪式层析纯化，得到乙烯砜(6)。
流程II，步骤B，将乙烯砜(6)在与流程I步骤C相似的条件下进行甲锡烷基化反应，得到结构式(7)所示的(氟乙烯基)锡烷。
式(I)化合物，其中R3是核糖，2′-脱氧核糖或阿拉伯糖可以用流程III所示的方法制备。所有取代基，除另有说明外，均如前定义。所用试剂及原料本领普通技术人员均可容易地获得。
                        流程III
Figure A9419339100161
在流程III步骤A中，将结构式(8)的5-碘化合物(其中R3为核糖或2′-脱氧核糖)与流程I和II中制备的结构式(4)或(7)所示的(氟乙烯基)甲锡烷基化合物进行偶联反应，得到结构式(9)或式(2a)所示产物。例如，将5-碘化合物(8)溶于适当的有机溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，加入一个催化量的催化剂，催化剂例如是四(三苯基膦)钯(0)，二(三苯基膦)钯(II)氯化物及类似物。再加入约2当量的(氟乙烯基)甲锡烷(4)或(7)，反应物在40至125℃加热2至24小时。将反应物冷却至室温并真空浓缩。残余物用本领域的已知技术例如硅胶及适当的洗脱剂(如二氯甲烷/甲醇)进行闪式层析纯化，得到偶联产物(9)或式(Ia)。
在流程III步骤B中，将结构(9)所示的偶联产物脱甲硅烷基，得到式Ib的化合物。例如，将偶联产物(9)在一个适当的有机溶剂(如甲醇)中与5当量草酸混合。反应物在室温搅拌1至20天。将其用硅胶管塞过滤，然后用本领域已知技术如硅胶柱及适当洗脱剂(如甲醇/二氯甲烷)径向色谱纯化，得到式(Ib)产物。
另外，脱甲硅烷基化反应可以通过将偶联物(9)与在一个适当的有机溶剂中(如含催化量水的二甲亚砜)过量氟化钾混合而实现。此外，还可将偶联产物(9)溶解在含催化量水的四氢呋喃中并使其与过量氟化四丁铵反应。将反应物在30至125℃加热6至24小时。反应物用水稀释后再用适当有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取。所得有机萃取物用无水硫酸锐干燥，过滤并真空浓缩，残余物用本领域已知技术如硅胶及适当洗脱剂(如乙酸乙酯/己烷)闪式层析纯化，得到式(Ib)化合物。
其中R3为氢原子的式(2)化合物可以用流程IV所述方法制备。所有取代基，除另有说明外，均如前定义。所用试剂及原料本领域普通技术人员均可容易地获得。
                      流程IV
在流程IV步骤A中，将结构式(10)所示的5-碘尿嘧啶(其中式I中R3为氢原子)在本领域公知的条件下用一个适当的保护基进行保护，得到结构式(11)的N3-保护的化合物。适当的保护基例如是4-甲氧基苄基，3，5，5-三甲氧基苄基，烯丙基及类似物。优选4-甲氧基苄基。例如将5-碘尿嘧啶(10)用Van Aershot，A.及Herdewijn，L.J和P.，Tetrahedron Lett.，32(16)，1905，(1991)所述方法用4-甲氧基苄基保护。将5-碘尿嘧啶与1.2当量三苯基膦及1.5当量的4-甲氧基苄醇在二噁烷中混合。在该混合物中再加入1.5当量的偶氮二甲酸二甲酯。将反应物搅抖24小时后用水使其骤冷。产物用本领域已知技术分离和纯化。例如将反应混合物用一个适当的有机溶剂(如乙酸乙酯)萃取。将所得有机萃取物用无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。残余物用硅胶及适当洗脱剂(如乙酸乙酯/己烷)闪式层析纯化，得到N3-保护的化合物(11)。
在流程IV步骤B中，将N3-保护的化合物(11)与结构式(4)或(7)所示的(氟乙烯基)甲锡烷用流程III中步骤A相似的方法偶合，得到结构式(12)所示的偶合产物。
在流程IV步骤C中，将偶联产物(12)在本领域公知的条件下脱保护，得到结构式(13)或式Ia′的脱保护化合物。例如，用VanAershot，A.和Herdewijn.L.J.R P.，Tetrahedron Lett.，32(16)，1905，(1991)公开的方法，将偶联产物(12)溶解在乙腈水溶液中并加入了当量硝酸铵高铈并于5至50℃保温1至18小时，产物用本领域已知技术分离。例如，反应物用乙酸乙酯萃取，再以水，盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到结构(13)或式(Ia′)的脱保护化合物。
在流程IV步骤D中，将脱保护化合物(13)用前面流程III步骤B相似的方法脱甲硅烷基化，得到式(Ib′)所示的化合物。
制备其中R3为氢原子的式(I)化合物的另一方法如流程V所示。所有取代基，除另有说明外，均如前定义。所用试剂和原料本领域普通技术人员均可容易地获得。
                        流程V
在流程V步骤A中，将结构(10)的5-碘尿嘧啶〔其中式(I)的R3为氢原子)在本领域已知的条件下用一个适当的保护基保护，得到结构式(14)所示的二-O2，O4保护的尿嘧啶。适当的保护基例如是三甲硅烷基，叔丁基二甲硅烷基，三苯硅烷基，叔丁基二苯硅烷基及类似物，优选三甲基硅烷基。例如将5-碘尿嘧啶(10)按Ochi，K.et al，Chem.Pharm.Bull.，33(4)，(703)(1985)所示方法保护。将5-碘尿嘧啶(10)与过量三甲基氯硅烷或六甲基二硅氮烷(HMDS)混合并回流加热1至5小时。将反应物冷却并真空浓缩，得到结构(14)的二-O2，O4保护的尿嘧啶。
在流程V步骤B中，将结构(14)的二-O2，O4保护的尿嘧啶与结构式(4)或(7)的(氟乙烯基)甲锡烷用前面流程III，步骤A相似的方法偶联，得到结构式(15)所示的偶联产物。
在流程V步骤C中，将结构式(15)的偶联产物在本领域已知的条件下(例如T.W Greene，“Protective groupsin OrganicSynthesis”，John Wiley&Sons，1981，40-50)脱保护，得到结构(13)或式(Ia′)的脱保护化合物。例如将偶合产物(15)溶于适当有机溶剂中(如四氢呋喃)然后使其与稍过量的适当的氟离子源(如氟化四丁基铵)反应。反应物于室温下搅拌1至24小时并将产物用本领域已知技术分离，例如过滤法，萃取法或闪式层析法。例如，将反应物乙酸乙酯稀释后用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得结构式(13)或式(Ia′)所示的脱保护化合物。
流程V步骤D中，将结构式(13)的脱保护化合物用前面流程III步骤B相似的方法脱甲硅烷基化，得到式(Ib′)所示化合物。
在流程V步骤E，将结构以(15)所示偶联产物〔箕中Q为Si(CH3)3〕同时脱保护及甲硅烷基化，得到式(Ib′)所示化合物。例如，将偶联物(15)〔其中Q为Si(CH3)3〕溶解在适当的有机溶剂中(例如甲醇)并与1至5当量草酸反应，反应物在室温下搅拌1至20天。产物用本领域已知技术，例如过滤法、萃取法或闪式层析分离。例如将反应物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到式(Ib′)产物。
另外，也可将偶联产物(15)〔其中Q为Si(CH3)3〕在适当的有机溶剂(如含有催化量水的二甲亚砜)中与过量氟化钾混合而实现同时脱保护及脱甲硅烷基化。另一方面，也可将偶联产物(15)溶于含催化量水的四氢呋喃并与过量氟化四丁基铵反应。反应物在30至125℃加热6至24小时。将反应液用水稀释并用适当的有机溶剂(如乙酸乙酯)萃取。将所得有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物用本领域已知技术例如硅胶及适当洗脱剂(如乙酸乙酯/己烷)闪式层析纯化，得到式(Ib)产物。
其中R3为氢原子的式(I)化合物也可用流程VI所示方法制备、所有取代基，除另有说明外，均如前定义。所用试剂和原料本领域普通技术员均可容易获得。
                           流程VI
在流程图VI中，结构式(16)的苯硫化物可以按步骤A或步骤A1及A2转化成结构式(17)所示的γ-氟基亚砜。
在步骤A，用三氟二乙胺硫-三氯化锑〔DAST-SbCl3〕催化将苯硫化物(16)转化成α-氟硫醚，接着用间-氯过苯甲酸(MCPBA)氧化中间体使α-氟硫醚，得到α-氟基亚砜。例如，见Robins，M.J.；Wnuk，S.F.，J.Org.Chem.，58，3800(1993)公开的用DAST-SbCl3将硫醚有效地转化为α-氟硫醚接着再用MCPBA氧化。
另一方面，在步骤A1，将苯硫化物(16)转化成结构式(16a)所示的苯亚砜后再将其氟化/氧化，得到：α-氟亚砜(17)。例如，将约1当量适当氧化剂(如溶于水中的高碘酸钠)与溶于适当有机溶剂(甲醇)的苯硫化物(16)混合并于0℃下搅拌。反应液搅拌1小时，加热至室温然后用有机溶剂(如氯仿)稀释。分出有机层并以盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物用硅胶及洗脱剂(如乙酸乙酯/己烷)闪式层析纯化，得到苯亚砜(16a)
步骤A2，将苯亚砜(16a)用DAST进行氟-pummerer重排〔例见Hudlicky，M.，Org、React.，35，513，(1988)〕然后氧化得到α-氟亚砜(17)。例如，将苯亚砜(16a)在惰性气体(如氮气)中溶于有机溶剂(如氯仿)。在此溶液中加入大约0.1当量的三氯化锑，三氯化锑溶解后再加入三氟化二乙胺硫(DAST)并将反应物室温搅拌1至3小时。然后将反应物用一个适当的有机溶剂(如氯仿)稀释并用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤。将滤液冷却至约-20℃然后使其与1当量适当氧化剂(如间-氯过苯甲酸)反应。反应液在-20℃搅拌1小时。用本领域已知技术分离纯化α-氟亚砜(17)。例如，将反应液依次用加有亚硫酸氢钠的饱和碳酸氢钠，饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物用硅胶及适当洗脱剂(如乙酸乙酯/己烷)闪式层析纯化，得到a-氟亚砜(17)。
另外，可以用正-丁基锂使苯亚砜(16a)产生阴碳离子，然后使其与约1.5当量的N-氟苯磺酰胺(NFSI，获得NFSI的信息可以从G.A.Shia，Allied Signal Inc.，Buffa to ResearchLaboratory，Buffalo，NY，14210处得到)在-60℃反应30分钟，然后在室温下反应2小时。用本领域已知技术分离纯化α-氟亚砜(17)。
在步骤B中，将-氟亚砜(17)甲锡烷基化，得到α-甲锡烷基亚砜(18)。例如，将α-氟亚砜溶于一个适当的有机溶剂(如四氢呋喃)中，然后加入约1.1当量碘化三烷基锡(如碘化三丁基锡)。将溶液于约-70℃搅拌下滴加到约2当量二异丙基氨基化锂的四氢呋喃溶液中。将反应液搅拌15至30分钟后分成乙醚与5％硫代硫酸钠两部分。用本领域乙知技术分离纯化α-甲锡烷基亚砜(18)。例如，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物用硅胶及适当洗脱剂(如乙酸乙酯/己烷)闪式层析纯化，得到α-甲锡烷基亚砜(18)。
在步骤C中，将α-甲锡烷亚砜(18)进行热解反应，得到(氟乙烯基)甲锡烷(7)。例如，将α-甲锡烷基亚砜溶于一个适当的有机溶剂(如甲苯)。在此溶液中加入过量Hunig碱(N，N-二异丙基乙胺)，然后在惰性气体(如氩气)，中加热至约100-110℃并保持1-4小时。冷却后真空除去溶剂并用本领域已知技术纯化(氟乙烯基)甲锡烷(7)。例如，用硅胶及适当洗脱剂(如己烷)闪式层析，得到(氟乙烯基)甲锡烷(7)。
在步骤D中，将(氟乙烯基)甲锡烷(7)与5-碘尿嘧啶偶联，得到式(Ic)化合物。例如，将5-碘尿嘧啶与1.25当量(氟乙烯基)甲锡烷(7)及催化量的四(三苯基膦)钯(0)在适当有机溶剂〔如二甲基甲酰胺(DMF)〕中混合。将混合物在氮气中于约100℃下加热约2小时。冷却后，在高真空下除去溶剂。残余物用本领域已知技术(例如闪式层析或重结晶法)纯化。例如，将残余物用硅胶及适当洗脱剂(如甲醇/二氯甲烷)纯化。产物可用适当溶剂(如水)进行重结晶而进一步纯化，得到式(Ic)化合物。
本领域普通技术人员可容易地制备式(I)的立体异构包括的相应构型(的化合物)。此外，式(I)的对映异构体可用化学领域的已知技术，如Sacques.J、et al.“对映异构体，外消旋体及折分”JohnWiley and Sons，Inc.，1981.所述的结晶技术或手性柱层析来折分。
下列实施例描述如流程I，II，III，IV和V所述的典型的合成。这些实施例应该被认为仅仅是为了说明而不应以任可方式限制本发明的范围。当用于下列实施例时，下列术语具有如下所指的意义：“eq.”表示当量，“g”“表示克，”“mg”表示毫克，“mmol”表示毫摩尔，“mL”表示毫升，“℃表示摄氏度，“TLC”表示薄层层析，“Rf”表示保留系数而“δ”表示从四甲基硅烷到低磁场的百万分之一数。
实施例1
流程I，步骤A；将草酰氯(13.9mL，159mmol)溶于二氯甲烷(500mL)并在氮气氛下将溶液冷却至-79℃。在20分钟内滴加二甲亚砜(12.8mL溶于25mL二氯甲烷，180mmol)。完全加入后将反应物再搅拌10分钟并加入三甲基甲硅烷基甲醇(13.9mL溶于150mL二氯甲烷，110mmol)。将反应物在-78℃搅拌5分钟并加入三乙胺(55mL，392mmol)。完全加入后将反应物在-78℃再搅抖20分钟，在成烯反应溶液中产生了醛。
流程I，步骤B；氮气氛下将氟甲基苯基砜(18.45g，106mmol)溶于无水四氢呋喃(400mL)并将溶液冷却至-78℃。连续地加入二异丙基氨化锂(191mL在四氢呋喃中的1.0M溶液)和氯磷酸二乙酯(15.3mL，106mmol)并将反应物在-78℃搅拌1.5小时。将该溶液经套管加入上述已在溶液中制得醛中并将反应物在-78℃搅拌一小时。然后使反应物温热至室温，再搅拌一小时。用饱和氯化氨猝天灭反应。相分离，用氯仿(3×)萃取水相。将有机相和有机萃取物合并用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过闪式层析(乙酸乙酯/己烷，1∶5，硅胶)纯化残留物，得到氟乙烯基砜(21.2g，77％)的E/Z异构体的10∶3的混合物。
流程I，步骤C；氮气氛下将上述制得的氟乙烯基砜(21.2g，82mmol)溶于甲苯(400mL)。加入偶氮异丁腈(670mg，4.1mmol，AIBN)和氢化三丁基锡(48.5mL180mmol)。将反应物加热回流24小时。冷却反应物并真空浓缩。通过闪式层析(己烷，硅胶)纯化残留物得到(氟乙烯基)锡烷(30.4g，91％)
流程III，步骤A；将5-碘-2′-脱氧尿苷(2.35g，6.6mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(100mg)和上述制备的(氟乙烯基)锡烷(2.6g，6.7mmol)在二甲基甲酰胺(80mL)中合并。将反应物在100℃加热24小时，然后冷却至室温。高真空下浓缩反应物，通过闪式层析(二氯甲烷/甲醇，9∶1硅胶)纯化残留物，得到偶合的产物(200mg)。
流程III，步骤B；将草酸(140mg，1.6mmol)与上述生成偶合产物(200mg)在甲酸(10ml)中合并。室温下将反应物搅拌9天。然后通过一个硅胶短柱过滤反应物(25％甲醇/二氯甲)。真空浓缩，通过径向层析(4％甲醇/二氯甲烷，2mm板，硅胶)纯化残留物，得到标题化合物(88，6mg，72％)，HRMS计算值271.0730，实测值271.07278。
实施例2
Figure A9419339100301
5-(1-氟-2，2-二甲基-乙烯基)尿苷的制备
流程II，步骤A；将氟甲基苯基砜(6g，34.5mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL，THF)冷却至-78℃。加入氯磷酸二乙酯(5.2mL，36mmol)，然后加入六甲基二硅氨化锂(hthiumhexamethydisilamide)(45mL在THF中的1M溶液，45mmol)。一小时后在-78℃下，加入丙酮(3.5g，60mmol)，并使反应物温热至室温。用饱和氯化铵猝灭反应，真空浓缩除去四氯呋喃。用二氯甲烷(2×200mL)萃取所剩水层。将有机萃取液合并，用天水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过闪式层析(乙酸乙酯/己烷，1∶7，硅胶)纯化残留物，得到乙烯基砜(4.2g。
流程II，步骤B；将上述制得的乙烯基砜(4.0g，18，7mmol)溶于甲苯(100mL)并加入氢化三丁基锡(11.9g41mmol)和偶氮异丁腈(25mg，AIBN)。在80℃下加热过夜并真空浓缩。通过闪式层析(己烷，硅胶)纯化残留物，得到所述甲锡烷基化的产物(4.91g，72％)。
流程III，步骤A；将5-碘尿苷(370mg，1mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(15mg)和上述制得的甲锡烷基化产物(360mg，1mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中合并。将反应物在100℃加热24小时，然后冷却至室温。高真空下浓缩反应物并通过闪式层析(二氯甲烷∶甲醇∶氢氟化铵，90∶10∶1)纯化残留物，得到无色油状标题化合物(74mg)；HRMS计处算值316.1071，实测值316.1085。
实施3
Figure A9419339100311
(E)-5-(-1-氟-2-苯基-乙烯基)尿苷的制备
流程II，步骤A；将氟甲基苯基砜(10g，57mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL)并将溶液冷却至-78℃。加入氯磷酸二乙酯(9.8g，57mmol)，然后加入六甲基二硅氨化锂(106mL在THF中的1M溶液，106mmol)。45分钟后加入苯甲醛(4g，38mmol)，使反应物温热至室温。用饱和氯化铵猝灭反应并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的有机萃取液用灭水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过闪式层析(乙酸乙酯/己烷，1∶5，硅胶)得到所需的白色固体状乙烯基砜(9.48g，95％)。
流程II，步骤B；将上述制备的乙烯基砜(8.9g，34mmol)，氢化三丁基锡(21.1g，75mmol)和AIBN(100mg)中甲苯(200mL)在合并。在60℃将反应物加热过夜。再加入一些AIBN(100mg)，并在80℃加热7小时。将反应物冷却并真空浓缩。通过闪式层析(己烷，硅胶)纯化残留物。得到无色油状所需甲锡烷基化产物(13.9g)。
流程III，步骤A；将5-碘尿苷(320mg，0.86mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(10mg)和上述制备的甲锡烷基化产物(355mg，0.86mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中合并。在50℃加热3小时，然后在100℃加热24小时。将反应物冷却至室温。高真空下浓缩反应物，并通过闪式层析(乙酸乙酯，硅胶)纯化残留物，接着用乙腈重结晶，得到结晶状标题化合物(151mg)。
实施例4
Figure A9419339100321
(E)-2′-脱氧-5-(1-氟-2-苯基-乙烯基)-尿苷的制备。
流程II，步骤A；将5-碘-2′-脱氧尿苷(500mg，1.41mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(10mg)和实施例3，流程II步骤B制备的锡烷化产物(580mg，1，41mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中合并。在100℃加热24小时。将反应物冷却至室温。高真空下浓缩反应物，并通过闪式层析(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，重90∶10∶1，硅胶)纯化残留物，接着用乙腈重结晶，得到白色固体状标题化合物，在212-215℃起泡熔化，得到mp＜25℃的白色固体。
实施例5
Figure A9419339100331
5-(1-氟乙烯基)尿嘧啶的制备
流程IV，步骤A；按Van Aershot，A.和Herdewijn，P.，Terahedron Lett.，72(16)，1905，(1991)所述的方法，将5-碘尿嘧啶(1.07g，12.9mmol)，三苯基膦(5g，19.3mmol)和4-甲氧苄基乙醇(2.7g，19.3mmpl)在二噁烷(50mL)中搅拌合并。经注射管缓慢加入偶氧二甲酸二甲酯(2.8g，19.3mmol)。将反应物搅抖4小时，并用水猝灭。用乙酸乙酯萃取猝灭的反应混合物。将有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过闪式层析(30％乙酸乙酯/己烷，硅胺)纯化残留物，得到被保护的5-碘尿嘧啶(3.3g)。
流程IV，步骤B；将上述被保护的5-碘尿嘧啶(2.3g，6.5mmol)，二(三苯基膦)钯(II)氯化物(100mg)，实施例1，流程I，步骤C中制备的(氟乙烯基)锡烷(7.7mmol)在甲苯(20mL)中合并。在100℃将反应物加热24小时。冷却反应物，真空浓缩。通过闪式层析(乙酸乙酯/己烷，1∶3，硅胶)纯化残留物，得到白色固体状偶合产物(900mg)。
流程IV，步骤C；将上述制备的偶合产物(3mmol)溶于含水乙腈，将该溶液冷却至大约5℃，并用酸氨高铈(9mmol)处理。将反应物搅抖24小时。然后将反应物用乙酸乙酯稀释，并用水、盐水漂洗，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到脱保护的尿嘧啶。
流程IV步骤D；将草酸(1.6mmol)和上述形成的脱保护的尿嘧啶(1.6mmol)在甲醇(10mL)中合并。室温下，将反应物搅拌9天。然后通过硅胶短柱(25％甲醇/二氯甲烷)过滤反应物。真空浓缩滤液，通过径向层析(4％甲醇/二氯甲烷，2mm板，硅胺)纯化残留物，得到标题化合物。
如流程V所示制备5-(1-氟乙烯基)尿嘧啶的另一种方法
流程V，步骤A；按Ochi，K.et al.Chen.Pharm.Bull.33(4)，1703，(1985)所述的方法将5-碘尿嘧啶(5mmol)与六甲基二硅氮烷(hexamethy ldisilazane(15mL)合并，并加热回流3小时。使反应物冷却，真空浓缩，得到二-O2，O4-被保护的5-碘尿嘧啶。
流程V，步骤B；将上述二-O2，O4-被保护的5-碘尿嘧啶(6.5mmol)，二(三苯基膦)钯(II)氯化物(100mg)，实施例1，流程I，步骤C中制备的(氟乙烯基)锡烷(7.7mmol)在甲苯(20mL)中合并。在100℃将反应物加热24小时。冷却反应物并真空干燥。通过闪式层析(乙酸乙酯/己烷，1∶3，硅胶)纯化残留物，得到偶合的产物。
流程V，步骤C；将上述制备的偶合产物(5mmol)溶于四氢呋喃(10mL)并用氟化四丁基铵(22mmol)处理。在0℃搅拌0分钟。将反应物用乙酸乙酯稀释，用水盐水漂洗，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到脱保护的尿嘧啶。
流程V，步骤D；将草酸(1.6mmol)和上述形成的脱保护的尿嘧啶(1.6mmol)在甲醇(10mL)中合并。室温下将反应物搅拌10天。然后通过硅胶短柱(25％甲醇/二氯甲烷)过滤反应物。真空浓缩虑液，通过径向层析(4％甲醇/二氯烷，2mm板，硅胶)纯化残留物，得到标题化合物。
流程V，步骤E；将草酸(6mmol)和上述形成的脱保护的尿嘧啶(1.6mmol)在甲醇(10mL)中合并。室温下将反应物搅拌9天。然后通过硅胶短柱(25％甲醇/二氯甲烷)过滤反应物。真空浓缩滤液，通过径向层析(4％甲醇/二氯甲烷，2mm板，硅胶)纯化残留物，得到标题化合物。
如流程VI所示制备5-(1-氟乙烯基)尿嘧啶的另一种方法
流程VI，步骤A1；氮气氛下高碘酸钠(40.9g，191mmol)在水(400mL)中的溶液冷却至0℃。20分钟内在搅拌着的上述溶液中加入苯基乙基硫醚(25.22g，183mmol)在甲酸(400mL)中的溶液。将反应物在0℃搅拌一小时，然后使其温热至室温。然后用氯仿萃取反应物。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过闪式层析(50％到70％乙酸乙酯/已烷，硅胶)纯化残留物，得到亚砜(26.18g，93％)。
流程VI，步骤A2：氮气氛下将上述制备的亚砜(1.54g，10mmol)溶于氯仿(50mL)。在该溶液中加入三氯化锑(22mg，1mmol)。氯化锑溶解后，通过注射管加入三氟化二乙氨基硫(2.65mL，20mL，DAST)。然后在室温下将反应物搅拌一小时。将反应物用氯仿(100mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠(100mL与5g氢氧化钠)，饱和碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤。然后用氯仿(100mL)反萃取水层。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液冷却至-20℃并用间氯过苯甲酸(3.51g，10mmol，50％)处理。将反应物在-20℃搅拌一小时。然后将反应物用饱和碳酸氢钠(100mL)并加入10g硫酸氢钠)，饱和碳酸氢钠(100mL)，盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸盐干燥，过滤并真空浓缩。通过闪式层析(25％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，得到α-氟亚砜(1.55g，90％)。
流程VI，步骤B：氩气氛下将二异丙基胺(2.8mL，20mmol)溶于四氢呋喃(45mL，THF)中和冷却至-5℃。在搅拌着的该溶液中滴加正丁基锂(8mL，20mmol，2.5M己烷中)溶液，然后再搅拌10分钟。将溶液冷却至-70℃。在保持低于-60℃的温度下，将上述制备的α-氟亚砜(1.72g，10mmol)和碘化三丁基锡(3.14mL，11mmol)在四氢呋喃(5mL)的溶液滴入该溶液中。加完后将浅黄色白垩状混合物搅拌5分钟，然后用乙醚和5％硫代硫酸钠分配。将有机层分离，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过闪式层析(6％乙酸乙酯/己烷，硅胶，Rf＝0.19，0.24)纯化残留物，得到α-甲锡烷基亚砜(1.60g，35％)的2∶1非对映异构体的混合物：19FNMR(CDCl3)δ-166.99cm，多数)，-167.57cm，少数)。
流程VI，步骤C：将上述制备的α-甲锡烷基亚砜(0.46g，1mmol)溶于甲苯(10mL)与N，N-二异丙基乙基胺(1mL，5.74mmol)中。氩气氛下将该溶液在110℃加热2小时。然后冷却该混合物并真空除去溶剂。通过闪式层析(己烷，硅胶，Rf＝0.8)纯化残留物，得到油状(氟乙烯基)锡烷；
                                         1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.90(t，9H，J＝7.3Hz)，1.01(m，6H)，1.33(m，6H)，1.54(m，6H)，4.55(m，1H，JH-H＝2.8Hz，JH-F＝38.1Hz，JH-Sn＝67.0，69.8Hz)，5.31(m，1H，JH-H＝2.8Hz，JH-F＝67.6Hz，JH-Sn＝15.1Hz)：19F NMR(CDCl3，470MHz)δ-84.77(m，dd，(84％)，J＝38.1，67.6Hz)，J＝(7.6％)F-117Sn，J＝(8.6％)F-119Sn，＝228，238Hz；13C NMR(CDCl3，76MHz)δ9.91(JF-C＝2.0Hz，JSn-C＝338.8，354.3Hz)，13.63，27.15(JSn-c＝57.4Hz)，28.80(JSn-C＝21.6Hz)，107.59(JF-C＝1.6Hz，JSn-c＝64.2Hz)，178.92(JF-C＝319.5Hz).
流程VI，步骤D；将5-碘尿嘧啶(340mg，1.43mmol)，(氟乙烯基)锡烷(600mg，1.8mmol，上述步骤C中制备)，四(三苯基膦)钯(0)(大约20mg)和二甲基甲酰胺(4mL)合并，并在氮气氛下将其在100℃加热2小时然后将反应物冷却至室温，真空除去溶剂。通过闪式层析(8％甲醇/二氯甲烷)纯化残留物。将含产物的馏份与二氯甲烷共沸，然后在二氯甲烷/乙醚中游浆。过滤收集固体，然后用水(3mL)重结晶，过滤后得到一个棕黄色固体(6％甲醇/二氯甲烷)纯化残留物，得到另外10mg产物，共得到70.5mg(45％)标题化合物。将其与另一过程得到的70mg产物合并，并通过径向层析(6％甲醇/二氯甲烷)纯化，高真空干燥后得到91mg浅黄色固体状标题化合物。
5-氟尿嘧啶(5-FU)容易得到，它作为抗肿瘤剂的用途在本领域被广泛地认识并肯定〔例如，见Corr，R.T.，and Fritz，W.L.，“CANCER CHEMOTHERAPY HANDBOOK”，1980，Elseveir North Holland，Inc.，New York，New York和Calabresi，P.，和Chabner，B.A.，“CHEMOTHERAPY OFNEOPLASTIC DISEASES”，Section XII GOODMAN ANDGILL MAN’S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OFTHERAPEUTICS，8th ed.，1990，Pergamon Press INC.，Elmsford，New York〕。
本发明提供了治疗肿瘤疾病患者的方法，其中包括对该患者使用抗肿瘤有效量的式(I)化合物。
这里使用的术语“肿瘤疾瘤”指以迅速增生的细胞生长成肿瘤为特征的异常状态或状况。式(I)化合物对其的治疗特别有用的肿瘤疾病包括：白血病如，但不仅限于，急性成淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，急性成髓细胞白病和慢性髓细胞白血病；癌和腺癌，如，但不仅限于，颈部，食管，胃，小肠，结肠，肺(小细胞和大细胞)，前胸和前列腺部位的癌和腺癌；肉瘤，如但不仅限于，oesteroma，骨肉瘤，lepoma，脂肉瘤，血管瘤和血管肉瘤；黑素瘤，包括无色素性恶性黑素瘤和黑素沉着性黑素瘤；以及混合型的瘤如，但不仅限于癌肉瘤型，淋巴组织型，folicullar reticulnm型，细胞肉瘤和何杰金氏病。式(I)化合物对其的治疗特别优选的肿瘤疾病为癌和腺癌，特别是前胸，前列腺和肺部。
这里使用的术语“患者”指患特定的肿瘤疾病的温血动物，如哺乳动物。显然，从小鼠和大鼠包在术语“患者”的范围内。
式(I)化合物有效抗肿瘤量指以单或多剂量形式对患者使用的，在控制肿瘤生长或在延长患者的存活期使其长于未这样治疗的存活期中有效的量。这里使用的“控制肿瘤的生长”指减慢，中断，阻止或停止肿瘤的生长，未必指完全消除肿瘤。
有效量可由作为本领域熟练人员的参加护理的诊断医生通过使用已知技术并观察相似的情况下所得到的结果而容易地测定。在有效量或剂量的测定中，参加护理的诊断医生所考虑的一些因素包括，但不仅限于：哺乳动物的种类；它的大小，年令，及总的健康状况；所患肿瘤疾病的种类；所患疾病的程度或复杂性或严重性；患者个体的反应；所使用的特定化合物；给药方式；所使用制剂的生物利用度特征；所选择的剂量制度；辅药的使用；以其他有关的情况。
式(I)化合物有效剂量期望为从每天每千克体重约0.1毫克(mg/kg/day)到约100mg/kg/day。优选剂量期望为从约0.5到约10mg/kg/day。
另外，本发明指供了治疗肿瘤疾病病人的方法，其中包括用抗肿瘤有效量的式(I)化合物的抗肿瘤有效量和5-氟尿嘧啶联合治疗。该联合治疗提供了协同的抗肿瘤效果。
使用式(I)化合物和5-氟尿嘧啶的联合治疗对治疗前胸，结肠，胃，胰，卵巢，头部和颈部癌，膀胱癌和恶化前皮肤损害的患者有特别的效果。
在如上述肿瘤疾病患者的有效治疗中，式(I)化合物被用于与5-氟尿嘧啶的联合治疗中。这里使用的术语“联合治疗”意指式”化合物与5-氟尿嘧啶的共同使用。该共同使用可基本上同时进行，可连续地进行，或可交替地进行。
在基本上同时进行的共同使用中，用式(I)化合物和5-氟尿嘧啶的活疗的过程基本上相伴进行。在连续地进行的共同使用中，一种药剂的全部治疗过程结束后，接着进行另一种治疗剂的全部治疗过程。在进行交替的共同治疗中，在一种治疗剂的部分治疗过程结束后，以交替的方式，接着进行另一种治疗剂的部分治疗过程，直到各治疗剂的全部治疗过程结束。当以连续或交替方式共同使用式(I)化合物和5-氟尿嘧啶时，通常优选使用式(I)化合物，后使用5-氟尿嘧啶。
在本发明的有效的联合治疗中，优选连续或交替方式的式(I)化合物和5-氟尿嘧啶的共同使用。最优选连续方式的式(I)化合物和5-氟尿嘧啶的共同使用。
5-氟尿嘧啶的有效抗肿瘤剂量在本领域是已知的并可被鉴定例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)的有效抗肿瘤剂量期望为从6mg/m2/day到800mg/r2/day。
在上述疾病状态的病人的有效治疗中，式(I)化合物可在式(I)化合物的抗肿瘤剂量与5-氟尿嘧啶的抗肿瘤剂量的比例为约1∶0.1到约1∶50的范围内，与5-氟尿嘧啶联合使用，该比例优选从约1∶1到约1∶20的范围，最优选从约1∶1到约1∶10的范围。
可按本领域已知和接受的方式使用5-氟尿嘧啶。例如，5-氟尿嘧啶可在静脉内使用。
本发明进一步提供了抑制患者胸苷酸合成酶的方法，其中包括对该患者使用有效抑制剂量的式(I)化合物。
显然，肿瘤疾病状态的患者需要胸苷酸合成酶抑制剂如式(I)化合物。
对患者使用式(I)化合物导致患者胸苷酸合成酶的抑制。因此，通过用式(I)化合物处理病人可抑制或制止肿瘤疾病状态。
某种肿瘤疾病状态患者需要用胸苷酸合成酶抑制剂，如式(I)化合物，处理，升高的胸苷酸合成酶活性作为不利因素影响该疾病的进程。
按照标准的临床和实验室试验和操作，作为本领域的熟练人员，参加护理的诊断医生可容易地确定需要用胸苷酸合成酶抑制剂，如式(I)化合物的患者。
式(I)化合物的有效抑制量为以单或多剂量形式对患者使用的，在抑制胸苷酸合成酶中有效的量。
式(I)化合物的有效抑制量可由作为本领域熟练人员的，参加护理的诊断医生通过使用已知技术并观察相似情况下所得到的结果，容易地测定。在有效剂量的测定中，参加护理的诊断医生所考虑的一些因素包括，但不仅限于：哺乳动物的种类；它的大小，年令，和总的健康状况；所患肿瘤疾病的种类；所患疾病的程度或复杂性或严重性；患者个体的反应；所使用的特定化合物；给药方式；所使用制剂的生物利用度特征，所选择的剂量制度；辅药的使用；以及其他有关的情况。
式(I)化合物的有效抑制量剂期望为从每天每千克体重约0.1毫克(mg/kg/day)到约100mg/kg/day。优选的剂量期望为约0.5到约10mg/kg/day。
在受上述疾病之苦的病人的有效治疗中，式(I)化合物可以任何使该化合物达到生物有效量的形式或方式被使用，其中包括口服和非骨肠道途径。例如，式(I)化合物可被口服，皮下给药，肌肉注射，静脉内给药，经皮给药，鼻内约药，直肠给药，等。通常优选口服给药。制剂领域熟练人员可根据化合物的特性，被治疗的疾病状态，病程，5-氟尿嘧啶的给药形式，选择的共同使用形式，和其他有关情况，容易地选择适当的给药形式和方式。
式(I)化合物可单独给药或以与药学上可接受的载体或赋形剂结合的药物组合物形式给药，载体或赋形剂的比例和性质由所选择的化合物的化学性质，选择的给药途径，和标准的药学操作决定。本发明化合物，尽管其自身是有效的，可以其药学上可接受的酸加成盐的形式制剂给药以增加稳定性，便于结晶，增加可溶性等。
另一方面，本发明提供了包含与一种或多种惰性载体混合或非混合形式的式(I)化合物的组合物。该组合物用作，例如，检定标准，便于成块装运的方式，或用作药物组合物。式(I)化合物的分析量是指按本领域熟练人员已知异鉴定的标准分析的方法容易地测量的量。式(I)化合物的分析量通常为从约0.001％到约75％重量比的组合物。惰性载体可为与式(I)化合物无降解或其他共价反应的任何物质。合适的惰性载体的例子为水；含水缓冲剂，如通常用于高效液相层析(HPLC)分析的缓冲剂；有机溶剂，如乙腈，乙酸乙酯，己烷等；以及药学上可接受的载体或赋形剂。
更特别地，本发明提供了包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合或非混合的治疗有效量的式(I)化合物的药物组合物。
该药物组合物按药剂领域已知的方法制备。载体或赋形剂可为作为活性组分的媒介或介质的固体，半固体，或液体材料。合适的载体或赋形剂在本领域上已知的。该药物组合物可适用于口服或非胃肠道给药，可以片剂，胶囊，栓剂，溶剂，悬浮液，等的形式对患者使用。
本发明化合物可，例如，与惰性稀释剂或可食用载体一起口服。它们可被装入明胶胶囊中或被压成片剂。在口服治疗给药中，化合物可与赋形剂结合，可使用片剂，锭剂，胶囊，酏剂，悬浮液，糖浆，糯米纸囊剂，咀嚼胶等形式。这些制剂中应至少含4％的本发明化合物，活性组分，但可根据特定的剂型变化，在约4％到70％(重量)间是合适的。组合物中的化合物的量为可得到合适剂量的量。优选的本发明组合和制剂为含5.0-300毫克本发明化合物的口服剂量单位形式。
片剂，丸剂，胶囊，锭剂等也可含一种或多种下列辅药：粘合剂如微晶纤维素，西黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸，Primogel，玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；光滑剂(glidants)如胶态二氧化硅；和香化剂如可加入蔗糖或糖精或调味剂如薄药，水杨酸甲酯或有机调味剂。当单剂量形胶囊其它可含，除上述各类外的，液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其他单剂量形式可含改良该单剂量的外观的其他各种材料，例如，涂布剂。例如，片剂或丸剂可用糖，紫胶，或其他肠溶涂布剂涂布。糖浆可含，除本发明化合物外，作为调味剂的蔗糖和某种防腐剂，染色剂和着色剂和香料。制备上述各种组合物所用的材料应该具有药学上可接受的纯度并以无毒量使用。
对于胃肠外治疗用药；本发明化合物可被配制成溶液或悬浮液。这些制剂应含至少0.1％重量比的本发明化合物，其含量可在0.1到约50％重量比之间。这样的组合物中的本发明化合物的量为可得到合适的剂量的量。本发明优选的组合物和制剂为可得到含5.0至100毫克的本发明化合物的骨肠外剂量单位的组合物或制剂。
溶液或悬浮液也可包括一种或多种下列辅药：无菌稀释剂如注射用水，盐水，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螫合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐以及调节有效渗透压当量的试剂如氯化钠式葡萄糖。胃肠外制剂可被封在玻璃或塑料制成的安瓿中，肠外制剂可被封闭在玻璃成的安瓿，一次性注射器或多剂量管形瓶中。
作为具有特别普通的效用的结构上相关的化合物的基团，这些基团和构型对于式(I)化合物是优选的。
关于取代基R3，其中R3为2′-脱氧核糖的式(I)化合物通常是优选的。
下表测举了本发明化合物：
1)2′-脱氧-5-(1-氟乙基)尿苷；
2)5-(1-氟-2，2-二甲基-乙烯基)尿苷；
3)(E)-5-(1-氟-2-苯基-乙烯基)尿苷；
4)(E)-2′-脱氧-5-(1-氟-2-苯基-乙烯基)尿苷；
5)5-(1-氟乙烯基)尿嘧啶；
6)1-阿糖基-5-(1-氟乙烯基)尿嘧啶。
为说明本发明的使用方法，提供下列实施例。该实施例仅仅是为了说明而不应以任何方式被认为是对本发明范围的限制。
实施例6
抗KB细胞与的5-氟尿嘧啶结合的2′-脱氧-5-(1-氟乙烯基)尿苷的协同抗增生活性
平血培养KB细胞(2×13细胞/孔)并使其生长18小时。用2′-脱氧-5-(1-氟乙基)尿苷(15ng/mL)处理24小时。洗去化合物，再用5-氟尿嘧啶处理细胞72小时。通过比色法，基本如Carmichael et al.〔Cancer Res.4I.936(1978)〕所述，测定细胞活力，以测量MTT〔3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑正离子溴化物的细胞减少。
计算单独处理和2′-脱氧-5-(1-氟乙烯基)尿苷与5-氟尿嘧啶结合处理的IC50值。各种浓度的2′-脱氧-5-(1-氟乙烯基)尿苷单独处理，5-氟尿嘧啶单独处理以及2′-脱氧-5-(1-氟乙烯基尿苷与5-氟尿嘧啶结合处理的IC50值列于表1。
表1
与抗KB细胞的5-氟尿嘧啶结合的2′-脱氧-5-(1-氟乙烯基)尿苷的协同抗肿腐活性
             处理   IC50(μm)
   5-氟尿嘧啶21-脱氧-5-(1-氟乙烯基)尿苷与5-氟尿嘧啶结合的2′-脱氧-5-(1-氟乙烯基)尿苷       609.40.70

Claims (30)

1.一种下式化合物
Figure A9419339100021
其中R1和其R2各自独立地为氢原子，C1-C4烷基，或者为未取代或被1-3个取代基取代的苯基，其中各取代基选自C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R3为氢原子、核糖、2′-脱氧核糖或阿拉伯糖。
2.一种按照权利要求1的化合物，其中R3是2′-脱氧核糖。
3.一种按照权利要求1所化合物，其中R1和R2为氢原子。
4.一种权利要求1的化合物，其中化合物是2′-脱氧-5-(1-氟乙烯基)尿苷。
5.一种权利要求1的化合物，其中化合物是5-(1-氟-2，2-二甲基-乙烯基)尿苷。
6.一种权利要求1的化合物，其中化合物是(E)-5-(1-氟-2-苯基-乙烯基)尿苷。
7.一种权利要求1的化合物，其中化合物是(E)-2′-脱氧-5-(1-氟-2-苯基-乙烯基)尿苷。
8.一种权利要求1的化合物，其中化合物是5-(1-氟乙烯基)尿嘧啶。
9.一种治疗肿瘤疾病患者的方法，包括给所述病人服用抗肿瘤有效量的权利要求1中的化合物。
10.一种治疗肿瘤疾病患者的方法，包括给所述病人服用与抗肿瘤有效量的5-氟尿嘧啶结合的抗肿瘤有效量的权利要求1所述的化合物。
11.一种需要时抑制患者的胸苷酸合成酶的方法，包括给所述病人使用抑制有效量的权利要求1所述的化合物。
12.一种如权利要求9-11之一所述的方法，其中肿瘤疾病是白血病。
13.一种如权利要求9-11之一所述的方法，其中肿瘤疾病是癌症。
14.一种如权利要求9-11之一所述的方法，其中化合物是2′-脱氧-5-(1-氟乙烯基)尿苷。
15.一种如权利要求9-11之一所述的方法，其中化合物是5-(1-氟乙烯基)尿嘧啶。
16.一种药物组合物，包括抗肿瘤有效量的权利要求1-8之一所述的化合物及与其混合的或以其它方式与其结合的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
17.一种药物组合物，包括与抗肿瘤有效量的5-氟尿嘧啶联合用药的抗肿瘤有效量的权利要求1-8之一所述的化合物及与其混合的或以其它方式与其结合的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
18.一种作为药学活性物质的与抗肿瘤有效量的5-氟尿嘧啶联合用药的权利要求1-8之一的化合物。
19.一种作为药学活性物质的与抗肿瘤有效量的5-氟尿嘧啶联合用药的权利要求1-8之一的化合物。
20.一种抑制胸苷酸合成酶的权利要求1-8之一的化合物。
21.一种用于治疗一种肿瘤疾病的权利要求1-8之一的化合物。
22.一种与抗肿瘤有效量的5-氟尿嘧啶联合用药的用于治疗一种肿瘤疾病的权利要求1-8之一的化合物。
23.一种权利要求1-8之一化合物任意地与一种药学上可接受的载体结合在制备一种肿瘤疾病的药物组合物的用途。
24.一种与抗肿瘤有效量的5-氟尿嘧啶联合用药的权利要求1-8之一的化合物任意地与一个药学上可接受的载体结合在制备一种用于治疗一种肿瘤疾病状态的组合物的用途。
25.一种权利要求1-8之一化合物任意地与一个药学上可接受的载体结合在制备一种胸苷配合成酶抑制剂的用途。
26.一种下式化合物的制备方法：其中R2是氢原子、C1-C4烷基或者是未取代或被1-3个取代基取代的苯基，其中各取代基选自C1-C4烷基或C1-C4的烷氧基；R3是核糖、2′-脱氧核糖或阿拉伯糖，该方法包括使下式化合物脱甲硅烷基：
Figure A9419339100051
其中R2和R′3定义同上。
27.一种下式化合物的制备方法：
其中R1和R2各自独立地为氢原子、C1-C4烷基或者为未取代或被1-3个取代基取代的苯基，其中各取代基选C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R′3为核糖、2-脱氧核糖或阿拉伯糖，该方法包括将下式化合物
Figure A9419339100061
与下式化合物
Figure A9419339100062
偶联，其中R是C1-C4烷基或苯基；R1，R2和R′3定义同上。
28.一种下式化合物的制备方法：
Figure A9419339100071
其中R2是氢原子，C1-C4烷基，或者为未取代或被1-3个取代基取代的苯基，其中各取代基选自C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，该方法包括将下式化合物脱甲硅烷基：
Figure A9419339100072
其中R2定义同上。
29.一种下式化合物的制备方法：
Figure A9419339100073
其中R2是氢原子、C1-C4烷基，或者为未取代或被1-3个取代基取代的苯基，其中各取代基选自C1-C4烷基或C1-C4烷基，该方法包括使下式化合物同时脱保护和脱甲硅烷基：
Figure A9419339100081
其中Pg是一个适当的保护基；R2定义同上。
30.一种下式化合物的制备方法：其中R1的R2各自独立地为氢原子，C1-C4烷基，或者为未取代或被1-3个取代基取代的苯基，其中各取代基选自C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，该方法包括将5-碘尿嘧啶与下式化合物偶联，
Figure A9419339100091
其中R是C1-C4烷基或苯基；R1和R2如上述定义。
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