HUT72439A - Benzo[f]quinoxalindione derivatives, their preparation and their use in drugs - Google Patents

Benzo[f]quinoxalindione derivatives, their preparation and their use in drugs Download PDF

Info

Publication number
HUT72439A
HUT72439A HU9502647A HU9502647A HUT72439A HU T72439 A HUT72439 A HU T72439A HU 9502647 A HU9502647 A HU 9502647A HU 9502647 A HU9502647 A HU 9502647A HU T72439 A HUT72439 A HU T72439A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dioxo
quinoxalin
nitro
tetrahydrobenzo
acid
Prior art date
Application number
HU9502647A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502647D0 (en
Inventor
Peter Hoelscher
Lechoslaw Turski
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU9502647D0 publication Critical patent/HU9502647D0/hu
Publication of HUT72439A publication Critical patent/HUT72439A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát benzo[f]kinoxalin-dion-származékok, előállításuk és gyógyszerkészítményekben való felhasználásuk képezik.
Ismert a kinoxalinszármazékok affinitása a kviszkvalát-re ceptorokhoz, valamint a receptor-kötődés alapján gyógyszerként való alkalmazásuk a központi idegrendszer megbetegedéseiben.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletű vegyületek, ahol
(I)
R1 és R4 lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelenthetnek hidrogénatomokat, egy R2 általános képletű csoporttal szubsztituált 2-12 szénatomos alkilcsoportokat, egy R altalános képletű csoporttal szubsztituált 2-12 szénatomos alkenilcsoportokat, egy R2 általános képletű csoporttal szubsztituált 2-12 szénatomos alkinilcsoportokat, egy R általános képletű csoporttal szubsztituált 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportokat, -(CH2)n~(6-12 szénatomos)arilcsoportokat, amelyekben az aril-, vagy az alkilrész egy R általános képletű csoporttal van szubsztituálva, vagy - (CH2)n-heteroarilcsoportokat, amelyekben vagy a heteroaril- vagy az alkilrész egy R2 általános képletű csoporttal van szubsztituálva, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R4 • ·
- 3 - ·· jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom;
R3 , R®, R7 , R8, R^ és R43 lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelenthetnek hidrogénatomokat, halogénatomokat, nitrocsoportokat, -NR4^R47, -NHCOR44, -SOq_3R42 vagy -COR43 általános képletű csoportokat, 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoportokat, ciano-, trifluor-metil- vagy 2-trifluor-etoxi-csoportokat, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportokat, ahol
R2 jelentése ciano-, tetrazol- vagy amino-(hidroxi-imino)-metil-csoport, egy -COR3- vagy egy PO-XY általános képletű csoport lehet, és R2 lehet egyszeres vagy kétszeres, azonos vagy különböző, és n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5 lehet,
R3 jelentése hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy egy -NR44R45 általános képletű csoport lehet,
X és Y lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelenthetnek hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportokat, -0-(CH2)p-O-, vagy -NR44R45 általános képletű csoportokat, ahol p értéke 1, 2 vagy 3 lehet, és
R44 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet,
R42 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, amino-, trifluor-metil-, metilén-karboxamid- vagy imino-metilén-karboxamid-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, vagy egy -NH-(CH2)n-R általános képletű csoport lehet, és
R43 jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -NR44R4^ általános képletű csoport lehet, ahol
R44 és R45, R4® és R47 lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelenthetnek hidrogénatomot, -C0-(l-6 szénatomos)alkil-, fenil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot, ami adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttal lehet szubsztituálva, vagy a nitrogénatommal egy 5-7 tagú, telített heterociklust képeznek, amely egy további nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazhat és szubsztituált lehet, vagy egy telítetlen, öttagú heterociklust képeznek, amely 1-3 nitrogénatomot tartalmazhat és szubsztituált lehet, valamint a fentiek izomérjei és sói, ahol ha R^-r40 hidrogénatomok, úgy R4 vagy R4 jelentésének metánfoszfonsavtól vagy etán-l-foszfonsavtól eltérőnek kell lenniük.
Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak a lehetséges tautomérek és a cisz- vagy transz-izomérek, vagy — ha a vegyületben egy királis centrum fordul elő — a racemátok és enantiomérek is.
A szubsztituensek előnyösen hatos és/vagy hetes helyzetűek .
Az R^ szubsztituens lehet egyszeres vagy kétszeres, azonos vagy különböző, és tetszés szerinti helyzetű lehet az alkil-, alkenil-, cikloalkil-, heteroaril-, aril- vagy a _(CH2)n- általános képletű csoportokban.
Az alkilcsoport lehet egy egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, pentil-, izopentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil- vagy decilcsoport; előnyösek az 1-6 szénatomos alkilcsoportok.
Az alkenilcsoportok közé tartoznak különösen a 2-6 szénatomos alkenilcsoportok, amelyek egyenes vagy elágazó széniáncúak, mint például a 2-propenil-, 2-butenil-, 3-metil-2-propenil-, 1-propenil-, 1-butenil- vagy vinilcsoport.
Alkinilcsoportként különösen a 2-4 szénatomosak, például az etinil-, 1-propinil-, 2-propinil- vagy 1-butinilcsoport a megfelelő.
A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport alatt ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoportot, különösen 3-5 szénatomos cikloalkilcsoportot értünk.
Az arilcsoport például fenil-, naftil-, bifenilenil- vagy indenilcsoport, különösen egy olyan -(CH2)n~fenil-csoport lehet, ahol n értéke 0, 1 vagy 2.
Heteroaromás csoportként öt- vagy hattagú, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó aromás csoportok, például pirazolil-, imidazolil-, pirazinil-, piridil-, pirimidinil-, piridazinil- vagy triazinilcsoport a megfelelők.
Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, különösen fluor-, klór- vagy brómatomot értünk.
Ha az R14, R15 és R16, R17 általános képletű csoportok nitrogénatommal egy telített heterociklust alkotnak, úgy az például piperidil-, pirrolinil-, morfolinil-, tiomorfolinil-, • « hexahidroazepinil- vagy piperazinilcsoport lehet. A heterociklus szubsztituenseként 1-4 szénatomos alkilcsoportok (például N-metil-piperazinil- vagy 2,6-dimetil-morfolinil-csoport), vagy árucsoportok (például fenil-piperazinil-csoport) jöhetnek számításba. A szubsztitúció egyszerestől háromszorosig lehetséges.
Ha az R14, R15 és R18, R37 általános képletű csoportok a nitrogénatommal egy telítetlen heterociklust alkotnak, úgy az például imidazolil-, pirazolil-, pirrolil- vagy triazolilcsoport lehet, amelyek egyszeresen vagy kétszeresen lehetnek ciano-, fenil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy CO2-(l-6 szénatomos) -alkil-csoportokkal szubsztituálva.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R2 jelentése egy -COR3 vagy -PO-XY általános képletű csoport, és R3/R4 jelentése alkilcsoport.
Sóként szerves vagy szervetlen bázisokkal képezett, élettanilag elfogadható sók a megfelelőek, mint például a jól oldható alkáli- és alkáliföldfémsók éppúgy, mint az N-metil-glűkóz-amin-, dimetil-glükóz-amin-, etil-glükóz-amin-, lizin-,
1,6-hexadiamin-, etanol-amin-, glükóz-amin-, szarkozin-, szerinol-, trisz-hidroxi-metil-amino-metán-, amino-propán-diol-, 1-amino-2,3,4-butántriol- vagy Sovak-bázis-sók.
Ha a vegyületnek egy bázikus csoportja van, úgy az élettanilag elfogadható sók szerves vagy szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, kénsavval, foszforsavval, citromsavval, borkősavval stb. képezhetők.
Az (I) általános képletű vegyületek és élettanilag elfogadható sóik az AMPA- vagy kainát-receptor affinitásuk alapján
- 7 gyógyszerkészítményként használhatók. Hatásspektrumuk alapján a találmány szerinti vegyületek az excitáns aminosavak, például a glutaminsav vagy az aszparaginsav által okozott hiperaktivitás kezelésére alkalmasak. Mivel az új vegyületek az excitáns aminosavak antagonistáiként hatnak és oly magas a specifikus aktivitásuk az AMPA-receptorokhoz, hogy a radioaktivitással jelölt specifikus antagonistát, az (RS)a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionátot (AMPA) is leszorítják azokról, különösen az olyan betegségek kezelésére alkalmasak, amelyekben az excitáns aminosavak receptorai, különösen az AMPA-receptor, játszanak szerepet, mint amilyenek egyes neurológiai és pszichiátriai kórképek. A funkcionálisan és preventiven kezelhető neurológiai kórképekhez tartoznak a Parkinson-szindróma, az Alzheimer-szindróma, a Huntington-chorea, a lateralsclerosis amyotrophica (a gerincvelő oldalkötegeinek izomsorvadással járó elmeszesedése) és az oliva-pontocerebelláris degeneráció. A találmány szerinti vegyületek használhatók a posztisémiás sejtpusztulások, az agysérülést, agyvérzést, hipoxiát, anoxiát és hipoglikémiát követő sejtpusztulások, a dementia senilis, a többszörös infarktus okozta dementia, valamint az epilepszia és az izomgörcsök preventív kezelésére. A pszichiátriai kórképekhez tartoznak szorongással járó állapotok, a szkizofrénia, a migrén, fájdalommal járó állapotok, valamint az alvászavarok és drogfüggőség (például alkohol-, kokain-, benzodiazepin- vagy ópiát-függőség) is.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítményként való felhasználása gyógyszerészeti készítmények formájában történik, amelyek a hatóanyag mellett az enterális vagy parenterális alkalmazáshoz megfelelő, szerves vagy szervetlen, inért hordozóanyagokat, például vizet, zselatint, arab mézgát, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilén-glikolokat stb. tartalmaznak. A gyógyszerészeti készítmények lehetnek szilárd formájúak, például tabletták, drazsék, végbélkúpok, kapszulák, vagy lehetnek folyékonyak, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A fentieken kívül adott esetben tartalmazhatnak segédanyagokat, mint például konzerválószereket, stabilizátorokat, kötőanyagokat vagy emulgeátorokat, sókat az ozmózisnyomás megváltoztatásához, vagy puffereket.
Parenterális alkalmazás céljára különösen az injekciós oldatok vagy szuszpenziók, különösen az aktív vegyületek vizes oldatai polihidroxi-etoxilált ricinusolajban a megfelelőek.
Hordozó rendszerként használhatók felületaktív segédanyagok, például epesavak sói, állati vagy növényi foszfolipidek és ezek keverékei, valamint liposzómák és azok alkatrészei is.
Orális alkalmazáshoz különösen a talkummal és/vagy szénhidrát hordozó- vagy kötőanyagokkal, például laktózzal, kukorica- vagy burgonyakeményítővel· készült tabletták, drazsék vagy kapszulák a megfelelőek. Az alkalmazás történhet folyékony formában, például szirupban is, ami adott esetben egy édesítőszert is tartalmazhat.
A hatóanyag adagolása az alkalmazás módjától, a beteg életkorától és testtömegétől, a kezelt betegségtől és annak súlyosságától, és hasonló tényezőktől függően változik. A napi • · adag 0,5 - 1000 mg, előnyösen 50 - 200 mg, amely lehet egy egyszerre alkalmazható dózis, de lehet két vagy több részre osztva is .
A találmány szerinti vegyületek előállítása ismert módszerekkel történhet. így például eljuthatunk az (I) általános képletű vegyületekhez úgy, hogy
a) egy (II) vagy (III) általános képletú vegyületet, ahol
r1-r10 jelentései megyegyeznek a fent megadottakkal, oxálsavval vagy reakcióképes oxálsavszármazékokkal ciklizálunk, vagy
b) egy (IV) vagy (V) általános képletü vegyületet, ahol
r1_r10 jelentései megegyezmek a fent megadottakkal, oxálsavval vagy reakcióképes oxálsavszármazékkal reagáltatunk,
majd a nitrocsoport redukálása után ciklizálunk, vagy
c) egy (VI) általános képletü vegyületet, ahol
r5_r10 jelentései megegyeznek a fent megadottakkal, egy bázis jelenlétében egy R-'-Z vagy R4Z általános képletü vegyülettel, ahol
Z egy leváló csoportot jelent, reagáltatunk, és kívánt esetben befejezésül az észtercsoportokat elszappanosítjuk vagy a savas csoportokat észteresítjük vagy amidáljuk, vagy a nitrocsoportot redukáljuk aminocsoporttá, vagy az aminocsoportot alkilezzük vagy acilezzük, vagy az aminocsoportot halogénatomra vagy nitrocsoportra kicseréljük, vagy egy nitrocsoportot vagy halogénatomot beépítünk, vagy egy cianocsoportot a tetrazolban vagy amid-oximban átalakítunk vagy nukleofil szubsztitúciót végzünk rajta, vagy az izoméreket elválasztjuk, vagy sókat képezünk.
A (II) és (III) általános képletü vegyületek oxálsavval vagy egy reakcióképes oxálsavszármazékkal történő ciklizálását végezhetjük egy vagy két lépésben is. Előnyös a kétlépéses eljárás, ahol a diamint egy oxálsavszármazékkal, például oxálsav-észter-félkloriddal vagy egy reakcióképes oxálsav-imidazolszármazékkal, poláros oldószerben, például ciklusos vagy aciklusos éterekben vagy halogénezett szénhidrogénekben, például ♦ ·· ♦ · *· · ··
- 11 - ---. tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy metilén-dikloridban, egy bázis, például egy szerves amin, mint amilyen a trietilamin, piridin, Hünig-bázis vagy dietil-amino-piridin, reagáltatjuk. A befejező ciklizálást végezhetjük bázikus vagy savas, előnyösen savas környezetben, ahol oldószerként alkoholt használhatunk .
A kétlépéses eljáráshoz megfelelő bázisok az alkálifémhidridek, például a nátrium-hidrid, amit egy inért oldószerben, például szénhidrogénekben vagy éterekben, mint amilyenek az 1,2-dimetoxi-etán, a tetrahidrofurán stb., alkalmazhatunk.
A b) eljárásváltozat esetében az oxálsavval vagy a reakcióképes oxálsavszármazékkal való acilezés után a nitrocsoportot katalitikusán, vagy ecetsavban vasporral, magasabb hőmérsékleten, vagy nátrium-szulfiddal és ammónium-hidroxiddal alkoholban redukáljuk, majd a fent leírt módon ciklizáljuk.
Az R·*· és R4 szubsztituensek bevitele a c) eljárásváltozat szerint a megfelelő alkilező eljárásokkal történhet, ahol a kinoxalin-diont egy R4Z vagy R4Z általános képletű vegyülettel — ahol Z jelentése 4-toluolszulfonil- (tozil-), metánszulfonil(mezil-), trifluor-metánszulfonil- (trifil-) vagy nonafluor-1butánszulfonil- (nonafil-) csoport, vagy halogénatom — egy bázis jelenlétében, szoba- vagy magasabb hőmérsékleten, egy aprotikus oldószerben reagáltatjuk. Az anion előállítható az előtt is, mielőtt az R 4Z vagy általános képletű vegyületet hozzáadjuk. Bázisként például alkálifém-vegyületek, mint amilyenek a kálium-karbonát, a nátrium-hidroxid vagy az alkálifém-alkoholátok, és különösen a fém-hidridek, mint amilyen a • ·« nátrium-hidrid a megfelelőek. Az alkálifém-vegyületek esetleg használhatók fázistranszfer-kőrülmények között is. Ha az R·*· illetve R4 szubsztituenseket hordozó vegyületek keverékét kapjuk, úgy a szokásos módon szétválaszthatjuk azokat. A reakcióhoz a megfelelő oldószer egy aprotikus, poláros oldószer, például a dimetil-formamid, az N-metil-pirrolidon, vagy egy ciklusos éter, például a dioxán vagy a tetrahidrofurán lehet.
Ha a c) eljárásváltozat esetében, egyébként analóg körülmények között, 2 mól R-'-Z általános képletű vegyületet használunk, úgy egyidejűleg mind az R4, mind az R4 szubsztituenst bevihet j ük.
Az észtercsoport adott esetben befejezésként történő elszappanosítását végezhetjük bázikus vagy előnyösen savas körülmények között, amikor a reakcióelegy forráspontjáig megemelt hőmérsékleten, egy sav, például koncentrált vizes sósavoldat jelenlétében az oldószerben, például trifluor-ecetsavban vagy alkoholban hidrolizálunk. A foszfonsav-észterek esetében előnyös a tömény vizes savakban, például koncentrált sósavoldatban való forralás, vagy egy trimetil-szilil-halogeniddel való kezelés, amit vizes hidrolízis követ.
A karbonsavak vagy foszfonsavak észteresítése ismert módon, a megfelelő alkohollal, egy savban vagy egy aktív savszármazék jelenlétében történhet. Savszármazékként például savkloridok, -imidazolok vagy -anhidridek jöhetnek szóba. A foszfonsavak esetében az észteresítés az orto-észterek átalakításával történhet, adott esetben egy katalizátor, például 4-toluolszulfonsav segítségével.
• · · · · « • · · » • · · · · • · ·
- 13 - · · ..
A szabad savak vagy azok reakcióképes származékainak, például savkloridjainak, vegyes anhidridjeinek, imidazolidjainak vagy azidjainak amidálása a megfelelő aminokkal, szobahőmérsékleten történhet.
A nitrocsoportok aminocsoportokká redukálása katalitikus úton, poláros oldószerekben, szoba- vagy magasabb hőmérsékleten, hidrogén-túlnyomás alatt történhet. Katalizátorként fémek, például Raney-nikkel, vagy nemesfémek, például palládium vagy platina, adott esetben bárium-szulfát jelenlétében vagy egy hordozófelületen, használhatók. Hidrogén helyett ammónium-formiét is használható. Redukálószerek, mint cink(II)-klorid vagy titán(III)-klorid szintén használhatók éppúgy, mint komplex fém-hidridek, esetleg nehézfémsók jelenlétében. Előnyös lehet a redukció előtt az észtercsoportok felvitele. A nitrocsoportokat szelektíven is lehet redukálni ismert módon, nátrium(I)-szulfiddal vagy nátrium(I)-ditionittal.
Ha egy aminocsoportot kívánunk alkilezni, úgy ismert módon, például alkil-halogenidekkel, vagy Mitsonubo eljárásával, egy alkohollal, trifenil-foszfin és azodikarbonsav-észter jelenlétében alkilezhetünk, vagy az amint reduktív alkilezésnek vethetjük alá aldehidekkel vagy ketonokkal, adott esetben egymás után két különböző karbonilvegyülettel, amikor kevert származékot kapunk (Verardo és munkatársai, Synthesis 1993, 121;
Synthesis 1991, 447; Kawaguchi, Synthesis 1985, 701; Micovic és munkatársai, Synthesis 1991, 1043).
Az aminocsoportok acilezése ismert módon, egy savhalogeniddel, adott esetben egy bázis, például dimetil-amino-piridin • · · · ··*· jelenlétében, egy oldószerben, például metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban vagy piridinben, vagy Scotten-Baumann reakcióval történhet.
A cianocsoport bevitele a Sandmeyer-reakcióval lehetséges; így például az aminovegyületekből nitritekkel képezett intermedier diazóniumsókat réz(I)-cianid jelenlétében alkáli-cianidokkal reagáltatjuk.
A halogénatomok (klór, bróm vagy jód) felvitele az aminocsoportokra például szintén a Sandmeyer-reakcióval végezhető, ahol a nitrittel intermedierként előállított diazóniumsókat réz(I)-kloriddal vagy réz(I)-bromiddal, egy megfelelő sav, például hidrogén-klorid vagy -bromid jelenlétében, vagy káliumjodiddal reagáltatjuk.
Ha egy szerves salétromsav-észtert használunk, úgy a halogénatomot metilén-dijódáddal vagy szén-tetrabromiddal, egy oldószerben, például dimetil-formamidban vihetjük be.
A fluoratom bevitelét a diazónium-tetrafluor-borátok Balz-Schiemann reakciójával oldhatjuk meg.
A nitrocsoport bevitelére egy sor ismert nitráló módszer áll a rendelkezésünkre. így például nitrálhatunk nitróniumtetrafluor-boráttal egy inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénekben, vagy tetrahidrotiofén-1,1-dioxidban (szulfolán), jégecetben vagy acetonitrilben. A bevitel lehetséges például nitrálósavval vízben, vagy koncentrált kénsavban, mint oldószerben, 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten.
A halogénatom bevitele ismert halogénező eljárásokkal, például elektrofil aromás szubsztitúcióval lehetséges. Jódozni például Wirth és munkatársai [Liebigs Ann. Chem. 84, 634 (1960)] szerint jóddal és hidrogén-jodáttal (jódsav), vagy Njód-szukcinimiddel egy oldószerben, mint tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy trifluor-metánszulfonsavban lehet.
A tetrazolok bevitele a megfelelő nitrileknek egy aziddal, például trimetil-szilil-aziddal, hidrazinnal vagy nátrium-aziddal, adott esetben egy protonforrás, például ammónium-klorid vagy trietil- ammónium-klorid hozzáadásával, egy poláros oldószerben, mint dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban, az oldószer forráspontján végezhető el.
Az amid-oximok a megfelelő nitrilekbol hidroxil-amin-hidrokloriddal, például alkohol-víz oldószerkeverékben állíthatók elő.
A nukleofil szubsztitúció az irodalomból ismert módszerekkel, egy bázis jelenlétében vitelezhető ki és egy aktiváló, elektronszívó csoporttal, például nitro-, ciano- vagy trifluormetil-csoporttal, előnyösen az orto-helyzetben, segíthető elő. Nukleofil ágensként például primer és szekunder aminok, nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen és telített heterociklusok, cianidok, alkoholátok stb. felelnek meg. A reakciót poláros oldószerekben, mint alkoholokban, halogénezett szénhidrogénekben, dimetil-acetamidban, acetonitrilben vagy vízben, vagy oldószer nélkül vitelezhetjük ki. Bázisként szervetlen bázisok, mint alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy -karbonátok, vagy szerves bázisok, mint ciklusos, aliciklusos vagy aromás aminok, például diaza-bicikloundekán (DBU), Hünig-bázis, piridin vagy dimetil-amino-piridin a megfelelők. Ha aminokat használunk bázisként, úgy magát a nukleofil ágenst alkalmazhatjuk feleslegben. így például az aktivált szulfonsavszármazékot, mint a szulfonil-dikloridot, szokásos módon, egy nukleofil nitrogénszármazékkal [például egy H2N-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport vagy egy í^N-Cí^-R3 általános képletű vegyülettel, vagy 2-amino-acetamiddal], vagy egy nukleofil szénszármazékkal (például CF3~ vagy CH2-CONH2 - anionnal) reagáltathatjuk.
Az izomérkeverékek szokásos módszerekkel, például kristályosítással, kromatográfiával vagy sóképzéssel választhatók szét az enantiomérekre illetve a cisz/transz izomérekre.
A sók előállítása szokott módon történhet úgy, hogy az (I) általános képletű vegyület oldatához egyenértéknyi vagy feleslegben lévő mennyiségű alkálifém- vagy alkáliföldfém-vegyületet adunk, adott esetben oldatban, majd a csapadékot elválasztjuk, vagy az oldatot a szokott módon feldolgozzuk.
Bár a kiindulási vegyületek előállítása nincs leírva, azok ismertek vagy ismert vegyületekkel analóg módon állíthatók elő, például a WO 93/08171 számú nemzetközi szabadalmi leírás szerint, vagy az itt leírt eljárásokkal.
A következőkben leírt eljárások a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáltatnak példákat.
1. példa. (6-Nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metáníoszfonsav előállítása
A 2,4-dinitro-l-fluor-naftalin szintézisét a szakirodalom [J. Chem. Soc. 2616 (1962)] szerint végezzük.
···· «···
A 2,4-dinitro-1-klór-naftalin szintézisét a szakirodalom [Berichte 41, 3932 (1908)] szerint végezzük.
A toluolszulfonsav-(2,4-dinitro-naft-l-ol)-észter szintézisét a szakirodalom [Berichte 41, 3932 (1908)] szerint végezzük .
a) Trifluor-metánszulfonsav-(2,4-dinitro-naft-l-ol)-észter előállítása g 2,4-Dinitro-naft-1-olt (Martius-sárga) 30 ml metiléndikloridban 1,72 ml (1,2 egyenérték) trifluor-metánszulfonsavanhidriddel és 1,43 ml trietil-aminnal elegyítünk és szobahőmérsékleten keverjük a kiindulási anyagok eltűnéséig. A reakcióelegyet metilén-dikloriddal felhígítjuk, közömbösítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket forró etanolban átkristályosítjuk. A kitermelés 89 %.
Analóg módon állítható elő nonafluor-butánszulfonil-kloridból toluolban:
nonafluor-butánszulfonsav-(2,4-dinitro-naft-l-ol)-észter
b) (2,4-Dinitro-1-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észtér előállítása g (15,84 mmól) 2,4-dinitro-1-klór-naftalint 6,5 g amino-metánfoszfonsav-dietil-észterben és 4 g difenil-metánban feloldunk és 72 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet metilén-dikloriddal felhígítjuk, 1 n nátrium-hidroxidoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk ···· «··♦ ·«
- 18 és bepároljuk. A nyersterméket 3,5 1 ciklohexán:etil-acetát
1:1 eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. Több frakcióban 68 % terméket kapunk sűrű olaj alakjában. NMR (DMSO, δ, ppm): 1,15 (6H, tr), 4 (4h, dq), 4,25 (2H, m), 7,8, 7,98, 8,9, 9,05 (mind Η), 8,6 (2H, d).
Azonos módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-fenil-l-(2,4-dinitro-1-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-(2,4-dinitro-l-naftil-amino)-etán-1-foszfonsav-dietil-észter
1-(2,4-dinitro-1-naftil-amino)-propán-1-foszfonsav-dietil-észter
1-(2,4-dinitro-1-naftil-amino)-bután-1-foszfonsav-dietil-észter
1-(2,4-dinitro-1-naftil-amino)-hexán-1-foszfonsav-dietil-észter.
c) (2-Amino-4-nitro-l-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter előállítása
1,352 g (2,4-Dinitro-1-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észtert feloldunk 32 ml etanolban és 23 ml vízben, majd hozzáadunk 4,4 ml 25 %-os ammónium-hidroxid-oldatot, 1,61 g ammónium-kloridot és 2,81 g 35 %-os nátrium-szulfid-oldatot, és az elegyet néhány órán át 90 °C hőmérsékleten tartjuk. Az etanol-víz keveréket forgó bepárlókészülékben eltávolítjuk, a maradékot vízben feloldjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 2 1 ciklohe···· *·«· ·4>
- 19 xán:etil-acetát = 1:1 eleggyel, és 1 1 tiszta etil-acetáttal szilikagélen kromatografáljuk. Több frakcióban 262 mg terméket kapunk barna, szilárd anyag formájában.
Azonos módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-(2-amino-4-nitro-l-naftil-amino)-etán-1-foszfonsav-dietil-észter
1-(2-amino-4-nitro-l-naftil-amino)-bután-1-foszfonsav-dietil-észter
1-(2-amino-4-nitro-l-naftil-amino)-hexán-l-foszfonsav-dietil-észter
1-fenil-l-(2-amino-4-nitro-l-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-(2-amino-4-nitro-l-naftil-amino)-propán-1-foszfonsav-dietil-észter (79 %-os kitermelés).
d) (6-Nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter előállítása
100 mg (2-amino-4-nitro-l-naftil-amino)-metánfoszfonsavdietil-észtert feloldunk néhány ml tetrahidrofuránban, és jégfürdő hőmérsékletén 95 μΐ desztillált etil-oxalil-kloriddal és 118 μΐ trietil-aminnal reagáltatjuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékleten, majd 55 °C hőmérsékletű olaj fürdőben keverjük, amíg a reakció teljesen végbemegy. Az elegyet bekoncentráljuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk, telített nátrium-kloridoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket etanollal, szilikagélen kromatografáljuk. Poláros frakcióként 76 mg terméket kapunk (67 %-os kitermelés). NMR (DMSO, δ, ppm):
···· ···« κ*
- 20 1,03 (6Η, tr), 3,8 (4Η, dq), 4,93 (2Η, d), 7,73 (2Η, dd), 8,2,
8,35, 8,47 (mind 1Η).
Azonos módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-etán-1-foszfonsav-dietil-észter (olvadáspontja >300 °C, bomlik)
1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f ]kinoxalin-1-il)-propán-1-foszfonsav-dietil-észter (olvadáspontja >300 °C bomlik)
1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-bután-1-főszfonsav-dietil-észtér
1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-hexán-1-főszfonsav-dietil-észtér
1-fenil-1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metántőszfonsav-dietil-észtér.
e) (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-
-il)-metánfoszfonsav előállítása mg (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin- 1-il)-metánfoszfonsav-dietil-észterhez 2 ml acetonitrilben, nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 80 μΐ trimetil-szilil-bromidot csepegtetünk egy membránon keresztül. Az oldatot 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bekoncentráljuk. A maradékot kevés vízben elszuszpendáljuk, leszívjuk és vízzel mossuk. A nyerstermék megszárítása után 21 mg foszfonsavat kapunk. NMR (DMSO, δ, ppm): 4,7 (2H, d), 7,65 (2H, m), 8,2 (1H, m), 8,44 (2H). A termék olvadáspontja >340 °C.
Azonos módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-etán-l-foszfonsav (olvadáspontja >300 °C)
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-propán-l-foszfonsav (olvadáspontja >300 °C)
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-bután-1-foszfonsav
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-hexán-1-foszfonsav
1-fenil-1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav.
2. példa. l-{2,4-Dinitro-l-naftil-(N-etoxi-oxalil)-amino}propán-l-foszfonsav-dietil-észter előállítása
1,5 ml Tetrahidrofuránban feloldott 100 mg (0,24 mmól) 1-(2,4-dinitro-l-naftil-amino)-propán-l-foszfonsav-dietil-észterhez egymás után összesen 1,2 mmól trietil-amint és 1,2 mmól etil-oxalil-kloridot adunk, majd az elegyet 20 órán át keverjük 80 °C hőmérsékleten. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a nyersterméket víz és 4 rész etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott keveréket etil-acetáttal, szilikagélen kromatografáljuk. Poláros frakcióként 24 mg terméket és némi kiindulási anyagot kapunk.
Analóg módon állítjuk elő a 2,4-dinitro-1-naftil-(N-etoxi-oxalil)-amino-metánfoszfonsav-dietil-észtért.
• · · · • · « • 4
3. példa. (6,10-Dinitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav előállítása
a) (6,10-Dinitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f ]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter előállítása mg (6-nitro~2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav-dietil-észtert feloldunk 1 ml metilén-dikloridban és 30 mg nitrónium-tetrafluor-boráttal, először jégfürdő hőmérsékletén, majd szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pH = 8-ra állítjuk be, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott keveréket szilikagélen kromatografáljuk: 24 mg terméket kapunk.
Analóg módon állítjuk elő az
1-(6,10-dinitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-etán-1-foszfonsav-dietil-észtert.
b) A kapott észtert az 1. példa e) pontjában leírtakkal analóg módon elszappanosítjuk. így kapjuk meg a (6,10-dinitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsavat, és az
1-(6,10-dinitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-etán-l-foszfonsavat.
4. példa. (6-Nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo [f] kinoxalin-l-il) -metánfoszfonsav és (7-szulfamoil-2,3dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav előállítása • · · ·
a) 2-Nitro-5-szulfonamido-naft-l-ol és 2,4-dinitro-5-szulfonamido-naft-l-ol előállítása g 5-Szulfonamido-naft-l-olt salétromsav és víz keverékében, jégfürdőben nitrátunk. A keveréket szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal közömbösítjük, sok metilén-dikloriddal extraháljuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A kapott keveréket szilikagélen kromatografáljuk. Termékként a 2-nitro~5-szulfonamido-naft-l-ol és a 2,4-dinitro-5-szulfonamido-naft-l-ol keverékét kapjuk. NMR (DMSO, δ, ppm): 7,8 (4H, m), 8,2 (2H, m), 8,4 (1H, d), 8,7 (1H, d ), illetve 7,05 (2H, s) , 7,6 (1H, dd) , 8,3 (1H, d) , 8,5 (1H, d) , (8,8 (1H, s) a dinitro-fenolra.
b) A fentiekkel analóg módon — amint az a szakirodalomban le van írva — állítjuk elő a toluolszulfonsav-észtert. így kapjuk meg a toluolszulfonsav-(2,4-dinitro-5-szulfonamido-naft-l-ol)-észtert, valamint a toluolszulfonsav-(2-nitro-5-szulfonamido-naft-1-ol)-észtert .
c) Az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon az észtereket amino-alkán-foszfonsav-dietil-észterekkel reagáltatjuk. így állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-fenil-l-(2,4-dinitro-5-szulfamoil-l-naftil-amino)-metánfos zfonsav-dietil-észter
1-metil-1-(2 ,4-dinitro-5-szulfamoil-1-naftil-amino)-etán-1-főszfonsav-dietil-észter (2,4-dinitro-5-szulfamoil-l-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-(2,4-dinitro-5-szulfamoil-1-naftil-amino)-propán-1-foszfonsav-dietil-észter illetve
1-fenil-l-(2-nitro-5-szulfamoil-1-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-metil-l-(2-nitro-5-szulfamoil-l-naftil-amino)-etán-1- főszfonsav-dietil-észtér (2-nitro-5 -szulfamoil-1-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-(2-nitro-5-szulfamoil-l-naftil-amino)-propán-1-foszfonsav-dietil-észter.
d) Az 1. példa c) pontjában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
1-fenil-l-(2-amino-4-nitro-5-szulfamoil-1-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-metil-l-(2-amino-4-nitro-5-szulfamoil-l-naftil-amino)-etán-1-foszfonsav-dietil-észtér (2-amino-4-nitro-5-szulfamoil-1-naftil-amino)-metánfősz fonsav-dietil-észtér
1-(2-amino-4-nitro-5-szulfamoil-l-naftil-amino)-propán-1-foszfonsav-dietil-észtér illetve
1-fenil-l-(2-amino-5-szulfamoil-1-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-metil-l-(2-amino~5-szulfamoil-l-naftil-amino)-etán-1-foszfonsav-dietil-észter (2-amino-5-szulfamoil·-1-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-(2-amino-5-szulfamoil-1-naftil-amino)-propán-1-foszfonsav-dietil-észter.
e) Az 1. példa d) pontjában leírtak szerint vagy ismert eljárásokkal, reakcióképes oxálsavszármazékokkal állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-(6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4 -tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-etán-1-foszfonsav-dietil-észter
1-(6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-propán-l-foszfonsav-dietil-észter
1-fenil-1-(6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter (6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter valamint
1-(7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin- 1-il) -etán-1-foszfonsav-dietil-észter
1-(7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin- 1-il) -propán-1-főszfonsav-dietil-észter
1-fenil-l-(7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter • · · · • ·
- 26 (7 -szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav-dietil-észtér
f) Az észtereket az 1. példa e) pontjában leírtakkal analóg módon elszappanosítva kapjuk az alábbi vegyületeket:
1-(6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-etán-1-foszfonsav
1-(6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4 -tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-propán-1-foszfonsav
1-fenil-1-(6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav (6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4 -tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav valamint
1-(7-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-etán-l-foszfonsav
1-(7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-propán-l-foszfonsav
1-fenil-1- (7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav (7 -szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav.
5. példa. (6-Nitro-9-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo [f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav előállítása
A (6-nitro-9-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo27 • · · · · • · · • · 4 · [f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsavat a kereskedelemben kapható 8-hidroxi-5,7-dinitro-2-naftalinszulfonsavból (flaviánsav), szulfonsavval való védelem után, a fentiekkel analóg módon állítjuk elő.
6. példa. 1-(6-Nitro-9-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f ] kinoxalin-l-il)-etán-1-foszfonsav előállítása
Az 1-(6-nitro-9-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-etán-l-foszfonsavat a kereskedelemben kapható 8-hidroxi-5,7-dinitro-2-naftalinszulfonsavból (flaviánsav), az 5. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő.
7, példa. (6-7únino-2 , 3-dioxo- 1,2,3,4 - tetrahidrobenzo [ f] kinoxalin-l-il) -metánfoszfonsav előállítása (6-nitro-2,3-dioxo-
-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsavból
a) 0,3 mmól (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il) -metánfoszfonsav-dietil-észtert feloldunk 10 ml a.lt. dimetil-formamidban és 10 mg, előzőleg hidrogénnel telített platina-oxid katalizátort adunk hozzá. A vegyületet hidrogéngázzal, légköri nyomáson, szobahőmérsékleten, 3 órán át hidrái juk. A katalizátort diatomafölddel kiszűrjük, az anyalúgot vízzel felhígítjuk, és a visszamaradó csapadékot leszívjuk. A kapott termék a (6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter. Ezt az 1. példa e) pontjában leírtak szerint, vagy szokványos körülmények ·····♦··» • · · · • · · · · • · · • · ««
- 28 között sósavoldattal a (6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo [f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfon-savvá (illetve a hidrokloridjává) hidrolizáljuk.
Analóg módon állítjuk elő a (6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsavat.
b) Palládium/bárium-szulfát katalizátor használatával, analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-(6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-acetonitrilt az 1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-acetonitrilbol, és
1-(6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-acetonitrilt az 1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-acetonitrilbol.
8. példa. (6-Ciano-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter előállítása
A (6-ciano-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f ]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav-dietil-észtert a (6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav-dietil-észterből állítjuk elő diazotálással és réz(I)-cianiddal végrehajtott Sandmeyer-reakcióval. Az észterek ismert módszerekkel végzett elszappanosítása után kapjuk meg a (6-ciano-2,3 -dioxo-1,2,3,4 -tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfon savat .
A fentiekkel analóg módon állítjuk elő a (6-ciano-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsavat a (6-ciano-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo [f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észtérből.
9. példa. (6-Nitro-7-szulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav-dietil-észtér és (6-nitro-7-szulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter előállítása
150 mg, ismert eljárásokkal szintetizálható (6-nitro-7szulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalint feloldunk 1 ml a.lt. dimetil-szulfoxidban és 10 egyenértéknyi trifluor-metánszulfonil-metánfoszfonsav-dietil-észtert — amit a rendelkezésre álló alkoholból, az 1-hidroxi-metánfoszfonsavdietil-észterbol szokványos módszerekkel állítunk elő — adunk hozzá. Az elegyet 160 °C hőmérsékletre melegítjük fel, majd néhány óra múlva feldolgozzuk: nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felhígítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, szárítjuk és bekoncentráljuk. A nyersterméket etil-acetáttal, majd azután etanollal, szilikagélen kromatografáljuk.
A reakció adott esetben egy bázis jelenlétében is végrehajtható a trifluor-metánszulfonsav megkötése érdekében.
így kapjuk az alábbi új vegyületeket:
(6-nitro-7-szulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter, valamint (6-nitro-7 -szulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo• · · · ·«·«, »*
- 30 [f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter.
A fentiekkel azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket :
(6-nitro-8 -szulfonamido-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter és (6-nitro-8-szulfonamido-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter, (6-nitro-8,10-diszulfonamido-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter és (6-nitro-8,10-diszulfonamido-2,3 -dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter, {6-nitro-7 -(metán-szulfonil)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il}-metánfoszfonsav-dietil-észter és {6-nitro-7-(metán-szulfonil)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il}-metánfoszfonsav-dietil-észter, (7-ciano-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il) -metánfoszfonsav-dietil-észter és (7-ciano-6-nitro~2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kino~ xalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter, (8-ciano-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il) -metánfoszfonsav-dietil-észter és (8-ciano-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter, (7-bróm-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il) -metánfoszfonsav-dietil-észter és (7-bróm-6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter, {6-nitro-7-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il}-metánfoszfonsav-dietil-észter és {6-nitro-7-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il}-metánfoszfonsav-dietil-észter.
10. példa. (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f1kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav előállítása
A 2-fluor-l-nitro-naftalint szakirodalom szerint állítjuk elő.
A 2-klór-1-nitro-naftalint a szakirodalom szerint állítjuk elő.
A 2-hidroxi-l-nitro-naftalin beszerezhető vagy a 2-hidroxi-1-nitrozo-naftalin oxidálásával állítható elő.
a) Toluolszulfonsav-(2-hidroxi-l-nitro-naftalin)-észter előállítása g 2-Hidroxi-1-nitro-naftalint 30 ml trietil-aminban 5,54 g (1,1 egyenértéknyi) toluolszulfonsav-kloriddal, 60 °C hőmérsékleten feloldunk és ezen a hőmérsékleten keverjük a kiindulási anyagok eltűnéséig. Az elegyet hagyjuk lehűlni, leszívjuk, és a csapadékot hideg etanollal mossuk. A nyersterméket forró etil-acetátból átkristályosítjuk: 9,1 g terméket kapunk. NMR (DMSO, δ, ppm): 2,44 (3H, s), 7,5 (3H, d), 7,8 (5H, m), 8,17 (1H, m) , 8,34 (1H, d) .
Ismert módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
nonafluor-butánszulfonsav-(2-hidroxi-l-nitro-naftalin)-észter ···· *««4 > « • · · · • · ·«· • « ·· trifluor-metánszulfonsav-(2-hidroxi-1-nitro-naftalin)-észter metánszulfonsav-(2-hidroxi-1-nitro-naftalin)-észter.
b) (l-Nitro-2-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter előállítása
450 mg Toluolszulfonsav-(2-hidroxi-1-nitro-naftalin)-észtert 436 mg amino-metánfoszfonsav-dietil-észterben és 0,6 g difenil-metánban feloldunk, és 72 órán át keverjük 40-60 °C hőmérsékleten. A kapott elegyet metilén-dikloriddal felhígítjuk, 1 n nátrium-hidroxid oldattal és kétszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk és forgó bepárlókészülékben bekoncentráljuk. A nyersterméket hexán:etil-acetát = 1:1 elegygyel, szilikagélen kromatografáljuk. 60 % kiindulási anyag mellett 31 % terméket kapunk sűrű, sötét olaj alakjában.
Azonos módon állíthatók elő az alábbi vegyületek:
1-fenil-l-(l-nitro-2-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-(l-nitro-2-naftil-amino)-etán-1-foszfbnsav-dietil-észter
1-(l-nitro-2-naftil-amino)-propán-1-foszfonsav-dietil-észter
1-(l-nitro-2-naftil-amino)-bután-1-foszfonsav-dietil-észter
c) (l-Amino-2-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter előállítása
170 mg (l-Nitro-2-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil33
-észtert 2 ml jégecetben, 10 egyenértéknyi vasporral redukálunk. Két óra múlva a keverék besűrusödik és végül megszilárdul. Etil-acetáttal felhígítjuk, a vasat eltávolítjuk és etil-acetáttal kromatografáljuk. A terméket 60 %-os kitermeléssel kapjuk meg.
Azonos módszerrel állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-fenil-l-(l-amino-2-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-(l-amino-2-naftil-amino)-etán-1-foszfonsav-dietil-észter
1-(l-amino-2-naftil-amino)-propán-1-foszfonsav-dietil-észter
1-(l-amino-2-naftil-amino)-bután-l-foszfonsav-dietil-észter.
d) Az 1. példában leírt módon, az aminokat oxálsavszármazékokkal ciklizálva kapjuk az alábbi vegyületeket:
1-fenil-l-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észtér
1-(2,3-dioxo-1,2,3,4 -tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-etán-1-foszfonsav-dietil-észtér
1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánf oszfonsav-dietil-észtér
1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-propán-1-foszfonsav-dietil-észtér
1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-bután- 1-foszfonsav-dietil-észter.
• ·
e) A foszfonátok nitrálásával kapjuk az alábbi vegyületeket:
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-etán-l-foszfonsav-dietil-észter; olvadáspont: >300 °C (bomlik)
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter; olvadáspont: 243 °C
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-propán-1-főszfonsav-dietil-észtér
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-bután-1-foszfonsav-dietil-észtér
1-fenil-1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter.
f) Az 1. példa e) pontjában leírtakkal analóg módon hidrolizálva kapjuk az alábbi vegyületeket:
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-etán-l-foszfonsav; olvadáspont: >300 °C (bomlik); NMR (DMSO, δ, ppm): 1,7 (3H, d) , 5,85 (1H), 7,8 (2H, m) 8,5, 8,8,
9,4 (mind 1H)
1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav; NMR (DMSO, δ, ppm): 4,7 (2H, d) , 7,8 (2H, m), 8,5, 8,7, 8,8 (mind 1H)
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-propán-1-foszfonsav; olvadáspont: >300 °C (bomlik)
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-bután-l-foszfonsav
1-fenil-1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f] 35 kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav.
11. példa. 1-(6-Szulfonamido-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroben- zo [f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav előállítása
Az 1-(6-szulfonamido-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f ] kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsavat a már fent leírt eljárással,
4-amino-3-hidroxi-naft-l-il-szulfonsavból állítjuk elő. Azonos módon szintetizáljuk az l-(6-szulfonamido-2,3~dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-etán-1-foszfonsavat is.
12. példa. 1-(8-Szulfonamido-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroben- zo [f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav előállítása
Az 1-(8-szulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsavat a már fent leírt eljárással, 6-hidroxi-naft-2-il-szulfonsavból állítjuk elő. Azonos módon állítjuk elő az 1-(8-szulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo [f]kinoxalin-4-il)-etán-1-főszfonsavat is.
13, példa. Különböző vegyületek előállítása aminosavakból
A fent leírtakkal analóg módon és az aminosavak esetében szokásos módszerekkel, kereskedelemben kapható aminosavakból és származékaikból, például terc-butil-észtereikbol állítjuk elő például a következő vegyületeket:
(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-136
-il)-metánkarbonsav (6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánkarbonsav (7-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il) -metánkarbonsav (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánkarbonsav
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-etán-1-karbonsav
1-(6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-etán-1-karbonsav
1-(7 -szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il) -etán-1-karbonsav
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-etán-l-karbonsav.
14. példa. 1-(6-Nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-acetonitril előállítása
a) l-Nitro-2-naftil-amino-acetonitril előállítása
21,58 g (80,7 mmól) metánszulfonsav-(l-nitro-naft-2-ol)észterhez 32,1 g, ismert recept szerint előállított 1-aminoacetonitrilt adunk. Az elegyet 8 órán át keverjük 60 °C hőmérsékleten, majd metilén-dikloriddal felhígítjuk és szilikagélen, toluollal kromatografáljuk. 7 g 2-hidroxi-1-nitro-naftalin mellett 13 % kitermeléssel kapjuk meg a cím szerinti vegyületet.
Azonos módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
(1-nitro-2-naftil-amino)-metil-acetonitril (1-nitro-2-naftil-amino)-1,1-dimetil-acetonitril.
b) (l-Amino-2-naftil-amino)-acetonitril előállítása
0,45 g (l-Nitro-2-naftil-amino)-acetonitrilt 55 ml dioxánban, palládium/bárium-szulfát katalizátorral, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátor eltávolítása után 100 % nyersterméket ((l-amino-2-naftil-amino)-acetonitrilt) kapunk.
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
(l-amino-2-naftil-amino)-metil-acetonitril (1-amino-2-naftil-amino)-1,1-dimetil-acetonitril.
c) 1-(2,3-Dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-acetonitril előállítása
0,41 g Nyers (1-amino-2-naftil-amino)-acetonitrilt az 1. példa d) pontjában leírt módon 0,126 g 1-(2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-acetonitrillé alakítunk át, aminek olvadáspontja >350 °C. NMR (DMSO, δ, ppm): 5,4 (2H),
7,55 (2H), 7,75, 7,89, 8,03, 8,63 (mind 1H, d), 12,24 (lH,s).
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metil-acetonitril
1-(2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-dimetil-acetonitril.
d) 1-(6-Nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo [f]kinoxalin• · · · · ·
- 38 -4-il)-acetonitril előállítása
1-(2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-acetonitrilt nitrálunk 65 %-os salétromsavoldattal, szobahőmérsékleten, 3 órán át. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a sárga kristályokat vízzel mossuk: 51 % terméket kapunk, aminek olvadáspontja >300 °C (lassan bomlik).
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[ f ]kinoxalin-4-il)-metil-acetonitril
1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-dimetil-acetonitril.
15. példa. 1-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metán-tetrazol és 1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo [f]kinoxalin-4-il)-metán-tetrazol előállítása
301 mg 1-(2,3-dioxo-1,2,3 ,'4-tetrahidrobenzo [f] kinoxalin-4-il)-acetonitrilt 12 ml N-metil-pirrolidonban, 3 egyenértéknyi nátrium-aziddal és 1,5 egyenértéknyi trietil-ammónium-kloriddal keverünk 150 percen át, 150 °C hőmérsékleten. Ezután a lehűtött keveréket felhígítjuk és megsavanyítjuk, a kristályokat leszívjuk, vízzel, majd acetonitrillel mossuk és megszárítjuk. 83 %
1-(2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metán-tetrazolt kapunk, aminek olvadáspontja 320 °C.
Az 1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metán-tetrazolt a 14. példa d) pontjában leírtak szerint állítjuk elő az 1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]39 kinoxalin-4-il)-metán-tetrazolból. Olvadáspontja >300 °C.
16. példa. 1-(2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-
-il)-metánkarbonsavamid-oxim előállítása
100 mg 1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-acetonitrilt 2 egyenértéknyi hidroxil-amin-hidrokloriddal és ugyanannyi nátrium-hidrogén-karbonáttal, 0,2 ml vízben és kevés etanolban, visszacsepegő hűtő alatt forralunk 4 órán át. A reakcióelegyet vízzel hígítva a termék kicsapódik és leszívjuk. A kitermelés 62 %. NMR (DMSO, δ, ppm): 4,9 (2H, s),
5,55 (2H, s), 7,55 (3H, m), 7,75, 7,95, 8,6 (mind 1H), 9,2 (OH), 12,2 (1H, széles).
17. példa. 1-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-acetonitril és 1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetra- hidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-acetamid előállítása
A 14. példa a) pontjában leírtak szerint, a megfelelő metánszulfonsav-észterekből állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
(2-nitro-1-naftil-amino)-acetonitril (2-nitro-1-naftil-amino)-metil-acetonitril (2-nitro-1-naftil-amino)-1,1-dimetil-acetonitril.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
(2-amino-1-naftil-amino)-acetonitril (2-amino-1-naftil-amino)-metil-acetonitril (2-amino-1-naftil-amino)-1,1-dimetil-acetonitril.
A fenti vegyületekből állítjuk elő a következőket:
1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-acetonitril; NMR (DMSO, δ, ppm): 5,2 (2H), 7,45, 7,53, 7,68,
7,83, 8,03, 8,14 (mind 1H, d), 12,2 (lH,s)
1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metil -acetonitril
1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-dimetil-acetonitril.
Az 1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin- 1-il) -acetamid előállítása:
az 1-(2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-dimetil-acetonitrilt 65 %-os salétromsavoldattal, szobahőmérsékleten, 3 órán át nitráljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a kivált sárga kristályokat mossuk: a nyerstermék kitermelése 100 %, olvadáspontja >300 °C (lassan bomlik). Ez a vegyület az 1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-acetamid.
Az 1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin- 1-il) -acetonitrilt nitrónium-tetrafluor-boráttal állítjuk elő; a vegyület olvadáspontja >300 °C.
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metil-acetonitril
1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-dimetil-acetonitril.
• · ·
18. példa. 1-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin- 1-il)-metán-tetrazol és 1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahid- robenzo[f]kinoxalin-l-il)-metán-tetrazol előállítása
Az 1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin- 1-il)-metán-tetrazolt (olvadáspontja 305-315 °C, bomlik) és az 1-(2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metán- tetrazolt (olvadáspontja 310 °C, bomlik) a 15. példában leírtak szerint állítjuk elő.
19. példa. 1-(2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[fikinoxalin-1-
-il)-metánkarbonsavamid-oxim előállítása
100 mg 1-(2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-acetonitrilt 2 egyenértéknyi hidroxil-amin-hidrokloriddal és ugyanannyi nátrium-hidrogén-karbonáttal, 0,2 ml vízben és kevés etanolban, visszacsepegő hűtő alatt forralunk 7 órán át. A reakcióelegyet vízzel hígítva a termék kicsapódik és leszívjuk. A kitermelés 67 %. NMR (DMSO, δ, ppm): 4,9 (2H, s),
5,7 (2H, s), 7,5 (3H, m), 7,75, 7,95, 8,4 (mind 1H), 9,12 (OH), 12,14 (1H, széles) .
20, példa. {6-(Piperidin-1-il)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo [fi kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter előállítása mg (6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észtert 2 ml a.lt. tetrahidro42 • 4 · ··
4 · • 4 · · furánban 13 mg nátrium-bór-hidriddel jégfürdőn keverünk, és az elegyhez 100 μΐ vizes glutáraldehid (körülbelül 25 %-os), 300 μΐ hígított kénsav és 1 ml tetrahidrofurán:metanol = 1:1 arányú keverék elegyét adjuk. A reakcióelegyhez ezután még 10 mg nátrium-borátot adunk és 1 óra múlva feldolgozzuk. Az elegyet semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Kevés szilikagélen kromatográfálva 16 mg terméket kapunk.
Az észtercsoportok elszappanosításával állítjuk elő a {6-(piperidin-1-il)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalín-4-il}-metánfoszfonsavat.
A fentiekkel analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket :
{6-(piperidin-1-il)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f ] kinoxalin-1-il}-metánfoszfonsav-dietil-észtér {6-(piperidin-1-il)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il}-metánfoszfonsav.
21. példa. {6-(Morfolin-1-il)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo [fi kinoxalin-4-il}-metánfoszfonsav előállítása
A (6-(morfolin-1-il)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f] kinoxalin-4-il}-metánfoszfonsav-dietil-észtert a 20. példában leírt módszerrel, a (6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f ] kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter 3-oxa-glutársavval való reagáltatásával állítjuk elő. A szokásos reakcióúton jutunk a (6-(morfolin-1-il)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo [f ] kinoxalin-4-il}-metánfoszfonsavhoz.
• · · · • · · · · • · • · ·
Analóg módon állíthatjuk elő a {6-(morfolin-1-il)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il}-metánfoszfonsav-dietil-észtert, valamint a {6-(morfolin-1-il)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il}-metánfoszfonsavat, és a {6-(morfolin-1-il)-2,3-dioxo-1,2,3,4 -tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il}-etánfoszfonsav-dietil-észtert, valamint a {6-(morfolin-1-il)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il}-etánfoszfonsavat.
22. példa. 1-(6-Imidazolil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo-
-[f]kinoxalin-1-il)-etánfoszfonsav-dietil-észter és 1-(6-imidazolil -2 ,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)etánfoszfonsav előállítása
Az 1-(6-imidazolil-2,3 -dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo-[f]-kinoxalin-1-il)-etánfoszfonsav-dietil-észtert, illetve az 1-(6-imidazolil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-etánfoszfonsavat nukleofil aromás szubsztitúcióval, az imidazol halogénszármazékaiból, mint nukleofil ágensekből állítjuk elő.
Ugyanígy állítjuk elő a következő vegyületeket:
1-(6-imidazolil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo [f]kinoxalin- 1-il) -metánfoszfonsav-dietil-észter
1-(6-imidazolil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav
1-(6~imidazolil~2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-(6-imidazolil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    Az (I) általános képletű benzo [f]kinoxalin-dion-származékok, ahol
    R1 és R4 lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelenthetnek hidrogénatomokat, egy R2 általános képletű csoporttal szubsztituált 2-12 szénatomos alkilcsoportokat, egy R altalános képletű csoporttal szubsztituált 2-12 szénatomos alkenilcsoportokat, egy R2 általános képletű csoporttal
    9 szubsztituált 2-12 szénatomos alkmilcsoportokat, egy R általános képletű csoporttal szubsztituált 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportokat, -(CH2)n-(6-12 szénatomosJarilcsoportokat, amelyekben az ariláltalános képletű csoporttal - (CH2)n~heteroarilcsoportokat,
    9 aril- vagy az alkilresz egy R tál van szubsztituálva, azzal vagy az alkilrész egy R2 van szubsztituálva, vagy amelyekben vagy a heteroáltalános képletű csoportmegkötéssel, hogy R1 és R4 jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom;
    R5 , R5, R7, R8, R9 és R10 lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelenthetnek hidrogénatomokat, halogénatomokat, nitro• ·
    - 46 csoportokat, -NR48R-1-7, -NHCOR1-1-, -SOq_3R12 vagy -COR13 általános képletü csoportokat, 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoportokat, ciano-, trifluor-metil- vagy 2-trifluor-etoxi-csoportokat, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportokat, ahol
    R2 jelentése ciano-, tetrazol- vagy amino-(hidroxi-imino)-metil-csoport, egy -COR3- vagy egy PO-XY általános képletü csoport lehet, és R2 lehet egyszeres vagy kétszeres, azonos vagy különböző, és n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5 lehet,
    R3 jelentése hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxiesoport vagy egy -NR14R15 általános képletü csoport lehet,
    X és Y lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelenthetnek hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportokat, -0-(CH2)p-O-, vagy -NR14R15 általános képletü csoportokat, ahol p értéke 1, 2 vagy 3 lehet, és
    R11 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet,
    R-2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, amino-, trifluor-metil-, metilén-karboxamid- vagy imino-metilén-karboxamid-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, vagy egy -NH-(CH2)n-R általános képletü csoport lehet, és
    R13 jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -NR14R15 általános képletü ···· ···« · «
    - 47 csoport lehet, ahol
    R44 és R45, R4^ és R47 lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelenthetnek hidrogénatomot, -C0-(l-6 szénatomos)alkil-, fenil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot, ami adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttal lehet szubsztituálva, vagy a nitrogénatommal egy 5-7 tagú, telített heterociklust képeznek, amely egy további nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazhat és szubsztituált lehet, vagy egy telítetlen, öttagú heterociklust képeznek, amely 1-3 nitrogénatomot tartalmazhat és szubsztituált lehet, valamint a fentiek izomérjei és sói, ahol ha R5-R41^ hidrogénatomok, úgy R4 vagy R4 jelentésének metánfoszfonsavtól vagy etán-l-foszfonsavtól eltérőnek kell lenniük.
  2. 2. A következő vegyületek:
    (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav (6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav (6-nitro-7-szulfonamido-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav (6-nitro-8-szulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4 -tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav (6-nitro-8-szulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav (6-nitro-8,10-diszulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro ···« »'·· · · benzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav (6-nitro-8,10-diszulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo [f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánkarbonsav (6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4 -tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánkarbonsav (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo [f]kinoxalin-4-il)-metánkarbonsav
    1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-etán-1-karbonsav
    1-(6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4 -tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-etán-1-karbonsav
    1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-etán-1-karbonsav (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4 -il)-metánfoszfonsav.
  3. 3. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületeket tartalmazzák.
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) vagy (III) általános képletű vegyületet, ahol (II) (III) ·»·· ·*«· ·· • · · · * < *«· • · · rI.rIO jelentései megyegyeznek a fent megadottakkal, oxálsavval vagy reakcióképes oxálsavszármazékokkal ciklizálunk, vagy
    b) egy (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet, ahol (IV) (V) r1-r10 jelentései megegyezmek a fent megadottakkal, oxálsavval vagy reakcióképes oxálsavszármazékkal reagáltatunk.
    majd a nitrocsoport redukálása után ciklizálunk, vagy
    c) egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol r5_r10 jelentései megegyeznek a fent megadottakkal, egy bázis jelenlétében egy R3Z vagy R4Z általános képletű vegyülettel, ahol
    Z egy leváló csoportot jelent, reagáltatunk, és kívánt esetben befejezésül az észtercsoportokat elszappanosítjuk vagy a savas csoportokat észteresítjük ···
    - 50 vagy amidáljuk, vagy a nitrocsoportot redukáljuk aminocsoporttá, vagy az aminocsoportot alkilezzük vagy acilezzük, vagy az aminocsoportot halogénatomra vagy nitrocsoportra kicseréljük, vagy egy nitrocsoportot vagy halogénatomot beépítünk, vagy egy cianocsoportot a tetrazolban vagy amid-oximban átalakítunk, vagy nukleofil szubsztitúciót végzünk rajta, vagy az izoméreket elválasztjuk, vagy sókat képezünk.
HU9502647A 1993-04-28 1994-04-28 Benzo[f]quinoxalindione derivatives, their preparation and their use in drugs HUT72439A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4314592A DE4314592A1 (de) 1993-04-28 1993-04-28 Benzo(f)chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502647D0 HU9502647D0 (en) 1995-11-28
HUT72439A true HUT72439A (en) 1996-04-29

Family

ID=6487059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502647A HUT72439A (en) 1993-04-28 1994-04-28 Benzo[f]quinoxalindione derivatives, their preparation and their use in drugs

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5710138A (hu)
EP (1) EP0696289B1 (hu)
JP (1) JPH08512289A (hu)
KR (1) KR960701883A (hu)
CN (1) CN1041935C (hu)
AT (1) ATE150026T1 (hu)
AU (1) AU683258B2 (hu)
CA (1) CA2161426A1 (hu)
CZ (1) CZ276395A3 (hu)
DE (2) DE4314592A1 (hu)
DK (1) DK0696289T3 (hu)
ES (1) ES2101531T3 (hu)
FI (1) FI955142A (hu)
GR (1) GR3022867T3 (hu)
HU (1) HUT72439A (hu)
IL (1) IL109398A (hu)
NO (1) NO305519B1 (hu)
NZ (1) NZ265601A (hu)
PL (1) PL174292B1 (hu)
RU (1) RU2140421C1 (hu)
SK (1) SK131795A3 (hu)
WO (1) WO1994025470A1 (hu)
ZA (1) ZA942971B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057304A (en) * 1992-10-26 2000-05-02 Schering Aktiengesellschaft Quinoxaline-phosphonic acid derivatives
DE19728326A1 (de) * 1997-06-27 1999-01-07 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
CN113620890A (zh) * 2020-05-07 2021-11-09 普济生物科技（台州）有限公司 苯并喹喔啉酮化合物及其合成方法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO179551C (no) * 1987-11-10 1996-10-30 Novo Nordisk As Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser
DK716188D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK69790D0 (da) * 1990-03-16 1990-03-16 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling af anvendelse
DK73091D0 (da) * 1991-04-22 1991-04-22 Novo Nordisk As Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
PT101004B (pt) * 1991-10-26 1999-10-29 Schering Ag Derivados da quinoxalina, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
DK31093D0 (hu) * 1993-03-19 1993-03-19 Novo Nordisk As

Also Published As

Publication number Publication date
DE4314592A1 (de) 1994-11-03
NO954316D0 (no) 1995-10-27
PL311296A1 (en) 1996-02-05
HU9502647D0 (en) 1995-11-28
EP0696289B1 (de) 1997-03-12
DE59402079D1 (de) 1997-04-17
US5710138A (en) 1998-01-20
IL109398A0 (en) 1994-07-31
CN1041935C (zh) 1999-02-03
JPH08512289A (ja) 1996-12-24
AU683258B2 (en) 1997-11-06
NO954316L (no) 1995-12-28
EP0696289A1 (de) 1996-02-14
GR3022867T3 (en) 1997-06-30
KR960701883A (ko) 1996-03-28
CA2161426A1 (en) 1994-11-10
SK131795A3 (en) 1996-07-03
DK0696289T3 (da) 1997-09-22
CN1122136A (zh) 1996-05-08
FI955142A0 (fi) 1995-10-27
RU2140421C1 (ru) 1999-10-27
AU6675794A (en) 1994-11-21
ATE150026T1 (de) 1997-03-15
FI955142A (fi) 1995-10-27
NZ265601A (en) 1996-09-25
WO1994025470A1 (de) 1994-11-10
ES2101531T3 (es) 1997-07-01
IL109398A (en) 1999-12-22
PL174292B1 (pl) 1998-07-31
CZ276395A3 (en) 1996-02-14
ZA942971B (en) 1995-01-19
NO305519B1 (no) 1999-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5955461A (en) Quinoxalinedione derivatives, their production and use in pharmaceutical agents
TWI393708B (zh) 異羥肟酸脂化合物，其用途及其之合成方法
PL195000B1 (pl) Pochodne imidazopirydyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych pochodnych i związki pośrednie
HU223945B1 (hu) 1,2,3,4-Tetrahidro-kinoxalin-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
MXPA06014025A (es) Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina.
SK281518B6 (sk) Deriváty chinoxalínu, spôsob ich výroby a ich použitie v liečivách
EP1560826A1 (fr) Comp0ses pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HUT72439A (en) Benzo[f]quinoxalindione derivatives, their preparation and their use in drugs
EP0743945A1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
SI9400291A (en) Azacyclic-heterocyclic compounds as angiotensin ii receptor antagonists
RU2140924C1 (ru) Производные пиридо(1,2,3-de)хиноксалина, способы их получения, лекарственное средство
US6288065B1 (en) Quinoxaline-carboxylic acid derivatives
CA2389766C (fr) Nouveaux derives d&#39;indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0502110A1 (fr) Derives d&#39;(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
PL148867B1 (en) Method of obtaining novel n-substituted derivatives of azidrine-2-carboxylic acid
JPS6087287A (ja) 縮合トリアジン誘導体
HU184705B (en) Process for preparing 9-/3-/3,5-cys-dimethyl-piperazino/-propyl/-carbazole further salts or solvates of salts of this compound
PL171652B1 (pl) Nowe pochodne 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]- lH-izoindolo-1,3(2H)-dionu i sposób otrzymywania nowych pochodnych2-[4-[4-(2-chinolino)-1 -piperazynylo]butylo]-1Hizoindolo- 1,3(2H)-dionu
JPH0613518B2 (ja) 新規ピリミドピリミジン誘導体、その製法並びに該化合物を含有する医薬組成物
MXPA00011836A (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal