HUT72439A - Benzo[f]quinoxalindione derivatives, their preparation and their use in drugs - Google Patents
Benzo[f]quinoxalindione derivatives, their preparation and their use in drugs Download PDFInfo
- Publication number
- HUT72439A HUT72439A HU9502647A HU9502647A HUT72439A HU T72439 A HUT72439 A HU T72439A HU 9502647 A HU9502647 A HU 9502647A HU 9502647 A HU9502647 A HU 9502647A HU T72439 A HUT72439 A HU T72439A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dioxo
- quinoxalin
- nitro
- tetrahydrobenzo
- acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 36
- RITZOZAQQBAFAW-UHFFFAOYSA-N benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical class C1=CC=C2C3=NC(=O)C(=O)N=C3C=CC2=C1 RITZOZAQQBAFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- -1 amino (hydroxyimino) methyl Chemical group 0.000 claims description 126
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- CKDZEXUCUNHQIY-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC=1N=NNN=1 CKDZEXUCUNHQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- ZACLAFCJNHWLDL-UHFFFAOYSA-N n-methylideneformamide Chemical compound C=NC=O ZACLAFCJNHWLDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- DTMKSDPFZVWAAM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-nitro-2,3-dioxo-4h-benzo[h]quinoxalin-1-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)C(C(O)=O)C)=C3C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 DTMKSDPFZVWAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WFUBFGMCIYTQFY-UHFFFAOYSA-N 2-(6-nitro-2,3-dioxo-7-sulfamoyl-4h-benzo[h]quinoxalin-1-yl)acetic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)N(CC(O)=O)C2=C1C=C([N+]([O-])=O)C1=C2C=CC=C1S(=O)(=O)N WFUBFGMCIYTQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IASYCRIDMUSYHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-nitro-2,3-dioxo-7-sulfamoyl-4h-benzo[h]quinoxalin-1-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)C(C(O)=O)C)=C3C=C([N+]([O-])=O)C2=C1S(N)(=O)=O IASYCRIDMUSYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- WJWHDNVSOFLCRY-UHFFFAOYSA-N P(OCC)(OCC)=O.C Chemical compound P(OCC)(OCC)=O.C WJWHDNVSOFLCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- SSHIVHKMGVBXTJ-UHFFFAOYSA-N 1-nitronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C([N+]([O-])=O)C(O)=CC=C21 SSHIVHKMGVBXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- RCYYZRIUOQUYFD-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxyphosphorylmethyl)-6-nitro-4h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)CP(=O)(OCC)OCC)=C3C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 RCYYZRIUOQUYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQWMPZROXZNXDS-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-aminonaphthalen-2-yl)amino]acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(NCC#N)C=CC2=C1 YQWMPZROXZNXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethanamine Chemical compound CCOP(=O)(CN)OCC UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 3
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 3
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSSRNWXLAPCS-UHFFFAOYSA-N 1-(6-nitro-2,3-dioxo-9-sulfamoyl-4h-benzo[h]quinoxalin-1-yl)ethylphosphonic acid Chemical compound C1=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)C(C)P(O)(O)=O)=C3C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 QXJSSRNWXLAPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKKUAUZTZZRYPW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,4-dinitronaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C21 SKKUAUZTZZRYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSOJXDARGWONGI-UHFFFAOYSA-N 1-n-(diethoxyphosphorylmethyl)-4-nitronaphthalene-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=C2C(NCP(=O)(OCC)OCC)=C(N)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 VSOJXDARGWONGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTRXADZKIPQZCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-nitronaphthalen-2-yl)amino]acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=C(NCC#N)C=CC2=C1 YTRXADZKIPQZCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- CTLDPADAWAUPCW-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)NN1C(C(NC=2C=C(C3=C(C12)C=CC=C3)[N+](=O)[O-])=O)=O Chemical compound C(C)(=O)NN1C(C(NC=2C=C(C3=C(C12)C=CC=C3)[N+](=O)[O-])=O)=O CTLDPADAWAUPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- RPZMGUBZIDJOAA-UHFFFAOYSA-N N1N=NN=C1.[N+](=O)([O-])C=1C2=C(C=3N(C(C(NC3C1)=O)=O)C)C=CC=C2 Chemical compound N1N=NN=C1.[N+](=O)([O-])C=1C2=C(C=3N(C(C(NC3C1)=O)=O)C)C=CC=C2 RPZMGUBZIDJOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- UOKRBSXOBUKDGE-UHFFFAOYSA-N butylphosphonic acid Chemical compound CCCCP(O)(O)=O UOKRBSXOBUKDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- LGDFHGSJGRQTDW-UHFFFAOYSA-N methane 2H-tetrazole Chemical compound C.N1N=NN=C1 LGDFHGSJGRQTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOYEYQKYZLITD-UHFFFAOYSA-N n-(1-diethoxyphosphorylpropyl)-2,4-dinitronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NC(CC)P(=O)(OCC)OCC)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 XLOYEYQKYZLITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSUIQBJMFKOKRM-UHFFFAOYSA-N n-(diethoxyphosphorylmethyl)-2,4-dinitronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NCP(=O)(OCC)OCC)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 KSUIQBJMFKOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- UNIOAPGQAGSMOR-RTRLPJTCSA-N (3R,4R,5S,6R)-3-(dimethylamino)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,4,5-triol Chemical compound CN(C)[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O UNIOAPGQAGSMOR-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- XSKZTBDJBAJKCQ-UHFFFAOYSA-N (6-amino-2,3-dioxo-1h-benzo[f]quinoxalin-4-yl)methylphosphonic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2CP(O)(O)=O XSKZTBDJBAJKCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSCNRKWRQSHMNE-UHFFFAOYSA-N (6-amino-2,3-dioxo-4h-benzo[h]quinoxalin-1-yl)methylphosphonic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N)=CC2=C1N(CP(O)(O)=O)C(=O)C(=O)N2 SSCNRKWRQSHMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEMDQLJIYZGZGG-UHFFFAOYSA-N (6-cyano-2,3-dioxo-4h-benzo[h]quinoxalin-1-yl)methylphosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)CP(O)(=O)O)=C3C=C(C#N)C2=C1 KEMDQLJIYZGZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVZJRBVJWZIGJD-UHFFFAOYSA-N (6-nitro-2,3-dioxo-4h-benzo[h]quinoxalin-1-yl)methylphosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)CP(O)(=O)O)=C3C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 XVZJRBVJWZIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UADYBILVJNFCTB-UHFFFAOYSA-N (6-nitro-2,3-dioxo-7-sulfamoyl-4h-benzo[h]quinoxalin-1-yl)methylphosphonic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)N(CP(O)(O)=O)C2=C1C=C([N+]([O-])=O)C1=C2C=CC=C1S(=O)(=O)N UADYBILVJNFCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IRFCLLARAUQTNK-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(Cl)(=O)=O IRFCLLARAUQTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACWQFOFFIPJQCI-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=C(N=C(C(O)=N3)O)C3=CC=C21 ACWQFOFFIPJQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDMNVHDZVKOPH-UHFFFAOYSA-N 1-(1-diethoxyphosphorylbutyl)-6-nitro-4h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)C(CCC)P(=O)(OCC)OCC)=C3C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 HKDMNVHDZVKOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZEHAGLYFOXDDG-UHFFFAOYSA-N 1-(1-diethoxyphosphorylethyl)-2,3-dioxo-4h-benzo[f]quinoxaline-7-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)C(C)P(=O)(OCC)OCC)=C3C=CC2=C1S(N)(=O)=O HZEHAGLYFOXDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGVCLBCKNZETC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-diethoxyphosphorylethyl)-6,10-dinitro-4h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)C(C)P(=O)(OCC)OCC)=C3C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 ZHGVCLBCKNZETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPCGEUTUHJTGNI-UHFFFAOYSA-N 1-(1-diethoxyphosphorylethyl)-6-nitro-2,3-dioxo-4h-benzo[f]quinoxaline-7-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)C(C)P(=O)(OCC)OCC)=C3C=C([N+]([O-])=O)C2=C1S(N)(=O)=O CPCGEUTUHJTGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHRODPGTNNBZPH-UHFFFAOYSA-N 1-(1-diethoxyphosphorylethyl)-6-nitro-4h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)C(C)P(=O)(OCC)OCC)=C3C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 LHRODPGTNNBZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYRANAKOCOWUMN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-diethoxyphosphorylhexyl)-6-nitro-4h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)C(CCCCC)P(=O)(OCC)OCC)=C3C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 AYRANAKOCOWUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMKPLXVYRJPSCL-UHFFFAOYSA-N 1-(1-diethoxyphosphorylpropyl)-2,3-dioxo-4h-benzo[f]quinoxaline-7-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)C(CC)P(=O)(OCC)OCC)=C3C=CC2=C1S(N)(=O)=O HMKPLXVYRJPSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUBXPTMCYRSVFG-UHFFFAOYSA-N 1-(1-diethoxyphosphorylpropyl)-6-nitro-2,3-dioxo-4h-benzo[f]quinoxaline-7-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)C(CC)P(=O)(OCC)OCC)=C3C=C([N+]([O-])=O)C2=C1S(N)(=O)=O HUBXPTMCYRSVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENAKKRPIAWWPY-UHFFFAOYSA-N 1-(1-diethoxyphosphorylpropyl)-6-nitro-4h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)C(CC)P(=O)(OCC)OCC)=C3C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 UENAKKRPIAWWPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUQFADVOGJLHMX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dioxo-7-sulfamoyl-4h-benzo[h]quinoxalin-1-yl)ethylphosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)C(C)P(O)(O)=O)=C3C=CC2=C1S(N)(=O)=O FUQFADVOGJLHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTRHAEMLLUYZNH-UHFFFAOYSA-N 1-(6-nitro-2,3-dioxo-4h-benzo[h]quinoxalin-1-yl)ethylphosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)C(C)P(O)(O)=O)=C3C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 NTRHAEMLLUYZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUGWBDUNFDPQFW-UHFFFAOYSA-N 1-(6-nitro-2,3-dioxo-4h-benzo[h]quinoxalin-1-yl)propylphosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)C(CC)P(O)(O)=O)=C3C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 KUGWBDUNFDPQFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBNPWQKVOANJIF-UHFFFAOYSA-N 1-(6-nitro-2,3-dioxo-7-sulfamoyl-4h-benzo[h]quinoxalin-1-yl)ethylphosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)C(C)P(O)(O)=O)=C3C=C([N+]([O-])=O)C2=C1S(N)(=O)=O CBNPWQKVOANJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBTJOHFYFSFZNW-UHFFFAOYSA-N 1-(6-nitro-2,3-dioxo-7-sulfamoyl-4h-benzo[h]quinoxalin-1-yl)propylphosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)C(CC)P(O)(O)=O)=C3C=C([N+]([O-])=O)C2=C1S(N)(=O)=O IBTJOHFYFSFZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTUXSHBNEDAYJI-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxyphosphorylmethyl)-2,3-dioxo-4h-benzo[f]quinoxaline-7-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)CP(=O)(OCC)OCC)=C3C=CC2=C1S(N)(=O)=O UTUXSHBNEDAYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYYHMAONUVIOX-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxyphosphorylmethyl)-6-(1h-imidazol-2-yl)-4h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)N(CP(=O)(OCC)OCC)C(C2=CC=CC=C22)=C1C=C2C1=NC=CN1 FNYYHMAONUVIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQLXLPPOGXLNGC-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxyphosphorylmethyl)-6-nitro-7-(trifluoromethyl)-4h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)CP(=O)(OCC)OCC)=C3C=C([N+]([O-])=O)C2=C1C(F)(F)F QQLXLPPOGXLNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRZGNMJOLRIZHM-UHFFFAOYSA-N 1-[diethoxyphosphoryl(phenyl)methyl]-2,3-dioxo-4h-benzo[f]quinoxaline-7-sulfonamide Chemical compound C1=CC2=C(S(N)(=O)=O)C=CC=C2C2=C1NC(=O)C(=O)N2C(P(=O)(OCC)OCC)C1=CC=CC=C1 LRZGNMJOLRIZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZTKVCNLESDCBS-UHFFFAOYSA-N 1-[diethoxyphosphoryl(phenyl)methyl]-6-nitro-2,3-dioxo-4h-benzo[f]quinoxaline-7-sulfonamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C2=C(S(N)(=O)=O)C=CC=C2C2=C1NC(=O)C(=O)N2C(P(=O)(OCC)OCC)C1=CC=CC=C1 AZTKVCNLESDCBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AATNZNJRDOVKDD-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(ethyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(CC)OCC AATNZNJRDOVKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- KEOJOAVYGLGAIM-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphorylbutane Chemical compound CCCCP(=O)(OCC)OCC KEOJOAVYGLGAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYYXVZZLIMAKD-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitronaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(F)C([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C21 UZYYXVZZLIMAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSOUEBUTWUBYNX-UHFFFAOYSA-N 1-n-(1-diethoxyphosphorylbutyl)-4-nitronaphthalene-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=C2C(NC(CCC)P(=O)(OCC)OCC)=C(N)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 WSOUEBUTWUBYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFEFIEMCMCQXJP-UHFFFAOYSA-N 1-n-(1-diethoxyphosphorylethyl)-4-nitronaphthalene-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=C2C(NC(C)P(=O)(OCC)OCC)=C(N)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 KFEFIEMCMCQXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWNLJDMCBHLIOO-UHFFFAOYSA-N 1-n-(1-diethoxyphosphorylhexyl)-4-nitronaphthalene-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=C2C(NC(CCCCC)P(=O)(OCC)OCC)=C(N)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 LWNLJDMCBHLIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPJKENKRBGVKBH-UHFFFAOYSA-N 1-n-(1-diethoxyphosphorylpropyl)-4-nitronaphthalene-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=C2C(NC(CC)P(=O)(OCC)OCC)=C(N)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 BPJKENKRBGVKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHEZMDIQNUQKDD-UHFFFAOYSA-N 1-n-[diethoxyphosphoryl(phenyl)methyl]-4-nitronaphthalene-1,2-diamine Chemical compound NC=1C=C([N+]([O-])=O)C2=CC=CC=C2C=1NC(P(=O)(OCC)OCC)C1=CC=CC=C1 FHEZMDIQNUQKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXAOOTNFFAQIPZ-UHFFFAOYSA-N 1-nitrosonaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C(N=O)C(O)=CC=C21 YXAOOTNFFAQIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZJXSLKBCFRSCI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dioxo-7-sulfamoyl-4h-benzo[h]quinoxalin-1-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)C(C(O)=O)C)=C3C=CC2=C1S(N)(=O)=O XZJXSLKBCFRSCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRIHFZIKWZTJL-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-aminonaphthalen-2-yl)amino]propanenitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(NC(C)C#N)=CC=C21 VSRIHFZIKWZTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQMBPRYIYVSCTH-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-nitronaphthalen-2-yl)amino]propanenitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C([N+]([O-])=O)C(NC(C)C#N)=CC=C21 AQMBPRYIYVSCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSOBYFQNGSRJKW-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminonaphthalen-1-yl)amino]acetonitrile 2-[(2-aminonaphthalen-1-yl)amino]propanenitrile Chemical compound NC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)NCC#N.NC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)NC(C#N)C HSOBYFQNGSRJKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- UYEFXKQQSBRCGB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-nitronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=C(Cl)C=CC2=C1 UYEFXKQQSBRCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWMBJVYZFRGRMG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-nitronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=C(F)C=CC2=C1 YWMBJVYZFRGRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJAIRURYXMPDMN-UHFFFAOYSA-N 2-n-(1-diethoxyphosphorylbutyl)naphthalene-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(NC(CCC)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C21 MJAIRURYXMPDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVUQQVAYYPTNJT-UHFFFAOYSA-N 2-n-(1-diethoxyphosphorylethyl)naphthalene-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(NC(C)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C21 BVUQQVAYYPTNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKWRKMXCENHKEL-UHFFFAOYSA-N 2-n-(1-diethoxyphosphorylpropyl)naphthalene-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(NC(CC)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C21 YKWRKMXCENHKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKJZEEBMDCBZON-UHFFFAOYSA-N 2-n-(diethoxyphosphorylmethyl)naphthalene-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(NCP(=O)(OCC)OCC)=CC=C21 JKJZEEBMDCBZON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEJZKDVBPJKEEP-UHFFFAOYSA-N 2-n-[diethoxyphosphoryl(phenyl)methyl]naphthalene-1,2-diamine Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=C(N)C=1NC(P(=O)(OCC)OCC)C1=CC=CC=C1 SEJZKDVBPJKEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- DWHVZCLBMTZRQM-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrazolo[4,3-b]quinoxalin-3-amine Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=C(N)NN=C3N=C21 DWHVZCLBMTZRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKHUZJDWRHBGI-UHFFFAOYSA-N 4-(1-diethoxyphosphorylbutyl)-1h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(=O)C(N3C(CCC)P(=O)(OCC)OCC)=O)C3=CC=C21 WJKHUZJDWRHBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOWBKPJFMULFJJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-diethoxyphosphorylethyl)-1h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(=O)C(N3C(C)P(=O)(OCC)OCC)=O)C3=CC=C21 LOWBKPJFMULFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDJNTXZGEOMEBN-UHFFFAOYSA-N 4-(1-diethoxyphosphorylpropyl)-1h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(=O)C(N3C(CC)P(=O)(OCC)OCC)=O)C3=CC=C21 FDJNTXZGEOMEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTJMELXEJYRVKG-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-1h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(=O)C(N3CP(=O)(OCC)OCC)=O)C3=CC=C21 JTJMELXEJYRVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVHLISODJIXWQD-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-6-nitro-7-(trifluoromethyl)-1h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC2=C(NC(=O)C(N3CP(=O)(OCC)OCC)=O)C3=CC([N+]([O-])=O)=C21 TVHLISODJIXWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BECULMDPQUYTIU-UHFFFAOYSA-N 4-[diethoxyphosphoryl(phenyl)methyl]-1h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2NC(=O)C(=O)N1C(P(=O)(OCC)OCC)C1=CC=CC=C1 BECULMDPQUYTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXCMFQDTWCCLBL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(O)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 RXCMFQDTWCCLBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2,3-triol Chemical compound NCC(O)C(O)CO WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGBKPCKMQZBKRN-UHFFFAOYSA-N 5-(1-diethoxyphosphorylpropylamino)-6,8-dinitronaphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(NC(CC)P(=O)(OCC)OCC)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1S(N)(=O)=O GGBKPCKMQZBKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCBCDTVGTKLSLW-UHFFFAOYSA-N 5-(1-diethoxyphosphorylpropylamino)-6-nitronaphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(NC(CC)P(=O)(OCC)OCC)=C([N+]([O-])=O)C=CC2=C1S(N)(=O)=O LCBCDTVGTKLSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTQCBFJJSSPOD-UHFFFAOYSA-N 5-[[diethoxyphosphoryl(phenyl)methyl]amino]-6,8-dinitronaphthalene-1-sulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C([N+]([O-])=O)C2=C(S(N)(=O)=O)C=CC=C2C=1NC(P(=O)(OCC)OCC)C1=CC=CC=C1 PTTQCBFJJSSPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONTJHBEAWUQQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[diethoxyphosphoryl(phenyl)methyl]amino]-6-nitronaphthalene-1-sulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=CC2=C(S(N)(=O)=O)C=CC=C2C=1NC(P(=O)(OCC)OCC)C1=CC=CC=C1 QQONTJHBEAWUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAPWDXDUUJOIAD-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-(diethoxyphosphorylmethyl)-4h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)CP(=O)(OCC)OCC)=C3C=C(N)C2=C1 YAPWDXDUUJOIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYFPKSQIIXFFK-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(diethoxyphosphorylmethyl)-1h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(=O)C(N3CP(=O)(OCC)OCC)=O)C3=CC(N)=C21 REYFPKSQIIXFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEIBRHKQHRBNRE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-(1-diethoxyphosphorylpropylamino)-8-nitronaphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(NC(CC)P(=O)(OCC)OCC)=C(N)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1S(N)(=O)=O KEIBRHKQHRBNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJFZNPHGOQTNJG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-(1-diethoxyphosphorylpropylamino)naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(NC(CC)P(=O)(OCC)OCC)=C(N)C=CC2=C1S(N)(=O)=O FJFZNPHGOQTNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHTRTVNXOLILCE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-(2-diethoxyphosphorylpropan-2-ylamino)-8-nitronaphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(NC(C)(C)P(=O)(OCC)OCC)=C(N)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1S(N)(=O)=O GHTRTVNXOLILCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNFYOKXIPWUXGX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-(2-diethoxyphosphorylpropan-2-ylamino)naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(NC(C)(C)P(=O)(OCC)OCC)=C(N)C=CC2=C1S(N)(=O)=O BNFYOKXIPWUXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZAAQVGEMQIHFR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-[[diethoxyphosphoryl(phenyl)methyl]amino]-8-nitronaphthalene-1-sulfonamide Chemical compound NC=1C=C([N+]([O-])=O)C2=C(S(N)(=O)=O)C=CC=C2C=1NC(P(=O)(OCC)OCC)C1=CC=CC=C1 FZAAQVGEMQIHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XULXUNNBDAQJOY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-[[diethoxyphosphoryl(phenyl)methyl]amino]naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound NC=1C=CC2=C(S(N)(=O)=O)C=CC=C2C=1NC(P(=O)(OCC)OCC)C1=CC=CC=C1 XULXUNNBDAQJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNXFGJTBMDAMA-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=C(N=C(C(O)=N3)O)C3=CC([N+]([O-])=O)=C21 NPNXFGJTBMDAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007045 Balz-Schiemann reaction Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WJHKHSVFLRPWMG-KEWYIRBNSA-N C(C)C1(O)[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO Chemical compound C(C)C1(O)[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO WJHKHSVFLRPWMG-KEWYIRBNSA-N 0.000 description 1
- ZXEOVRFNUHTVRE-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(OCC)(=O)CNC1=C(C=C(C2=C(C=CC=C12)S(N)(=O)=O)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-].C(C)OP(OCC)(=O)C(C)(NC1=C(C=C(C2=C(C=CC=C12)S(N)(=O)=O)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])C Chemical compound C(C)OP(OCC)(=O)CNC1=C(C=C(C2=C(C=CC=C12)S(N)(=O)=O)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-].C(C)OP(OCC)(=O)C(C)(NC1=C(C=C(C2=C(C=CC=C12)S(N)(=O)=O)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])C ZXEOVRFNUHTVRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZUZLHODHPJPC-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(OCC)(=O)CNC1=C(C=CC2=C(C=CC=C12)S(N)(=O)=O)[N+](=O)[O-].C(C)OP(OCC)(=O)C(C)(NC1=C(C=CC2=C(C=CC=C12)S(N)(=O)=O)[N+](=O)[O-])C Chemical compound C(C)OP(OCC)(=O)CNC1=C(C=CC2=C(C=CC=C12)S(N)(=O)=O)[N+](=O)[O-].C(C)OP(OCC)(=O)C(C)(NC1=C(C=CC2=C(C=CC=C12)S(N)(=O)=O)[N+](=O)[O-])C JIZUZLHODHPJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWTGCFYNJZABSL-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)C(=CC3=C2N(C(=O)C(=O)N3)CS(=O)(=O)O)[N+](=O)[O-] Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CC3=C2N(C(=O)C(=O)N3)CS(=O)(=O)O)[N+](=O)[O-] QWTGCFYNJZABSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000022306 Cerebral injury Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWZBNAKYABUOFB-UHFFFAOYSA-N O1C(C(CC2=CC=CC=C12)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O1C(C(CC2=CC=CC=C12)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 GWZBNAKYABUOFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- KITXNPDHJOPVPM-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)NC Chemical compound P(O)(O)=O.[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)NC KITXNPDHJOPVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- RUCAFXHUMCJJFN-UHFFFAOYSA-N [(6-nitro-2,3-dioxo-7-sulfamoyl-4h-benzo[h]quinoxalin-1-yl)-phenylmethyl]phosphonic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C2=3)=C1C([N+]([O-])=O)=CC=3NC(=O)C(=O)N2C(P(O)(O)=O)C1=CC=CC=C1 RUCAFXHUMCJJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001341 alkaline earth metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- RWIGWWBLTJLKMK-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethanol Chemical compound CCOP(=O)(CO)OCC RWIGWWBLTJLKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007345 electrophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- AQFQAXAQGPZDRV-UHFFFAOYSA-N iodic acid Chemical compound I(=O)(=O)O.I(=O)(=O)O AQFQAXAQGPZDRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- XRPITCBWOUOJTH-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-2-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=N1 XRPITCBWOUOJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSCXBGYCIPBGJB-UHFFFAOYSA-N n-(1-diethoxyphosphorylbutyl)-1-nitronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C([N+]([O-])=O)C(NC(CCC)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C21 HSCXBGYCIPBGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RITLJGFYCLWBCQ-UHFFFAOYSA-N n-(1-diethoxyphosphorylbutyl)-2,4-dinitronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NC(CCC)P(=O)(OCC)OCC)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 RITLJGFYCLWBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPVGEBFNICCPKR-UHFFFAOYSA-N n-(1-diethoxyphosphorylethyl)-2,4-dinitronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NC(C)P(=O)(OCC)OCC)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 QPVGEBFNICCPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXNLHGQLZQSDFE-UHFFFAOYSA-N n-(1-diethoxyphosphorylhexyl)-2,4-dinitronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NC(CCCCC)P(=O)(OCC)OCC)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 KXNLHGQLZQSDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPXKOHMHWVRDOB-UHFFFAOYSA-N n-(1-diethoxyphosphorylpropyl)-1-nitronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C([N+]([O-])=O)C(NC(CC)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C21 ZPXKOHMHWVRDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXTNRYXQNUKMHB-UHFFFAOYSA-N n-(diethoxyphosphorylmethyl)-1-nitronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C([N+]([O-])=O)C(NCP(=O)(OCC)OCC)=CC=C21 GXTNRYXQNUKMHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDZSNYPUZWWZAX-UHFFFAOYSA-N n-[diethoxyphosphoryl(phenyl)methyl]-1-nitronaphthalen-2-amine Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=C([N+]([O-])=O)C=1NC(P(=O)(OCC)OCC)C1=CC=CC=C1 IDZSNYPUZWWZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIVIMKIYICZEJZ-UHFFFAOYSA-N n-[diethoxyphosphoryl(phenyl)methyl]-2,4-dinitronaphthalen-1-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C([N+]([O-])=O)C2=CC=CC=C2C=1NC(P(=O)(OCC)OCC)C1=CC=CC=C1 HIVIMKIYICZEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005184 naphthylamino group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N* 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
- C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyát benzo[f]kinoxalin-dion-származékok, előállításuk és gyógyszerkészítményekben való felhasználásuk képezik.
Ismert a kinoxalinszármazékok affinitása a kviszkvalát-re ceptorokhoz, valamint a receptor-kötődés alapján gyógyszerként való alkalmazásuk a központi idegrendszer megbetegedéseiben.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletű vegyületek, ahol
(I)
R1 és R4 lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelenthetnek hidrogénatomokat, egy R2 általános képletű csoporttal szubsztituált 2-12 szénatomos alkilcsoportokat, egy R altalános képletű csoporttal szubsztituált 2-12 szénatomos alkenilcsoportokat, egy R2 általános képletű csoporttal szubsztituált 2-12 szénatomos alkinilcsoportokat, egy R általános képletű csoporttal szubsztituált 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportokat, -(CH2)n~(6-12 szénatomos)arilcsoportokat, amelyekben az aril-, vagy az alkilrész egy R általános képletű csoporttal van szubsztituálva, vagy - (CH2)n-heteroarilcsoportokat, amelyekben vagy a heteroaril- vagy az alkilrész egy R2 általános képletű csoporttal van szubsztituálva, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R4 • ·
- 3 - ·· jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom;
R3 , R®, R7 , R8, R^ és R43 lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelenthetnek hidrogénatomokat, halogénatomokat, nitrocsoportokat, -NR4^R47, -NHCOR44, -SOq_3R42 vagy -COR43 általános képletű csoportokat, 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoportokat, ciano-, trifluor-metil- vagy 2-trifluor-etoxi-csoportokat, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportokat, ahol
R2 jelentése ciano-, tetrazol- vagy amino-(hidroxi-imino)-metil-csoport, egy -COR3- vagy egy PO-XY általános képletű csoport lehet, és R2 lehet egyszeres vagy kétszeres, azonos vagy különböző, és n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5 lehet,
R3 jelentése hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy egy -NR44R45 általános képletű csoport lehet,
X és Y lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelenthetnek hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportokat, -0-(CH2)p-O-, vagy -NR44R45 általános képletű csoportokat, ahol p értéke 1, 2 vagy 3 lehet, és
R44 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet,
R42 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, amino-, trifluor-metil-, metilén-karboxamid- vagy imino-metilén-karboxamid-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, vagy egy -NH-(CH2)n-R általános képletű csoport lehet, és
R43 jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -NR44R4^ általános képletű csoport lehet, ahol
R44 és R45, R4® és R47 lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelenthetnek hidrogénatomot, -C0-(l-6 szénatomos)alkil-, fenil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot, ami adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttal lehet szubsztituálva, vagy a nitrogénatommal egy 5-7 tagú, telített heterociklust képeznek, amely egy további nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazhat és szubsztituált lehet, vagy egy telítetlen, öttagú heterociklust képeznek, amely 1-3 nitrogénatomot tartalmazhat és szubsztituált lehet, valamint a fentiek izomérjei és sói, ahol ha R^-r40 hidrogénatomok, úgy R4 vagy R4 jelentésének metánfoszfonsavtól vagy etán-l-foszfonsavtól eltérőnek kell lenniük.
Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak a lehetséges tautomérek és a cisz- vagy transz-izomérek, vagy — ha a vegyületben egy királis centrum fordul elő — a racemátok és enantiomérek is.
A szubsztituensek előnyösen hatos és/vagy hetes helyzetűek .
Az R^ szubsztituens lehet egyszeres vagy kétszeres, azonos vagy különböző, és tetszés szerinti helyzetű lehet az alkil-, alkenil-, cikloalkil-, heteroaril-, aril- vagy a _(CH2)n- általános képletű csoportokban.
Az alkilcsoport lehet egy egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, pentil-, izopentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil- vagy decilcsoport; előnyösek az 1-6 szénatomos alkilcsoportok.
Az alkenilcsoportok közé tartoznak különösen a 2-6 szénatomos alkenilcsoportok, amelyek egyenes vagy elágazó széniáncúak, mint például a 2-propenil-, 2-butenil-, 3-metil-2-propenil-, 1-propenil-, 1-butenil- vagy vinilcsoport.
Alkinilcsoportként különösen a 2-4 szénatomosak, például az etinil-, 1-propinil-, 2-propinil- vagy 1-butinilcsoport a megfelelő.
A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport alatt ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoportot, különösen 3-5 szénatomos cikloalkilcsoportot értünk.
Az arilcsoport például fenil-, naftil-, bifenilenil- vagy indenilcsoport, különösen egy olyan -(CH2)n~fenil-csoport lehet, ahol n értéke 0, 1 vagy 2.
Heteroaromás csoportként öt- vagy hattagú, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó aromás csoportok, például pirazolil-, imidazolil-, pirazinil-, piridil-, pirimidinil-, piridazinil- vagy triazinilcsoport a megfelelők.
Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, különösen fluor-, klór- vagy brómatomot értünk.
Ha az R14, R15 és R16, R17 általános képletű csoportok nitrogénatommal egy telített heterociklust alkotnak, úgy az például piperidil-, pirrolinil-, morfolinil-, tiomorfolinil-, • « hexahidroazepinil- vagy piperazinilcsoport lehet. A heterociklus szubsztituenseként 1-4 szénatomos alkilcsoportok (például N-metil-piperazinil- vagy 2,6-dimetil-morfolinil-csoport), vagy árucsoportok (például fenil-piperazinil-csoport) jöhetnek számításba. A szubsztitúció egyszerestől háromszorosig lehetséges.
Ha az R14, R15 és R18, R37 általános képletű csoportok a nitrogénatommal egy telítetlen heterociklust alkotnak, úgy az például imidazolil-, pirazolil-, pirrolil- vagy triazolilcsoport lehet, amelyek egyszeresen vagy kétszeresen lehetnek ciano-, fenil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy CO2-(l-6 szénatomos) -alkil-csoportokkal szubsztituálva.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R2 jelentése egy -COR3 vagy -PO-XY általános képletű csoport, és R3/R4 jelentése alkilcsoport.
Sóként szerves vagy szervetlen bázisokkal képezett, élettanilag elfogadható sók a megfelelőek, mint például a jól oldható alkáli- és alkáliföldfémsók éppúgy, mint az N-metil-glűkóz-amin-, dimetil-glükóz-amin-, etil-glükóz-amin-, lizin-,
1,6-hexadiamin-, etanol-amin-, glükóz-amin-, szarkozin-, szerinol-, trisz-hidroxi-metil-amino-metán-, amino-propán-diol-, 1-amino-2,3,4-butántriol- vagy Sovak-bázis-sók.
Ha a vegyületnek egy bázikus csoportja van, úgy az élettanilag elfogadható sók szerves vagy szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, kénsavval, foszforsavval, citromsavval, borkősavval stb. képezhetők.
Az (I) általános képletű vegyületek és élettanilag elfogadható sóik az AMPA- vagy kainát-receptor affinitásuk alapján
- 7 gyógyszerkészítményként használhatók. Hatásspektrumuk alapján a találmány szerinti vegyületek az excitáns aminosavak, például a glutaminsav vagy az aszparaginsav által okozott hiperaktivitás kezelésére alkalmasak. Mivel az új vegyületek az excitáns aminosavak antagonistáiként hatnak és oly magas a specifikus aktivitásuk az AMPA-receptorokhoz, hogy a radioaktivitással jelölt specifikus antagonistát, az (RS)a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionátot (AMPA) is leszorítják azokról, különösen az olyan betegségek kezelésére alkalmasak, amelyekben az excitáns aminosavak receptorai, különösen az AMPA-receptor, játszanak szerepet, mint amilyenek egyes neurológiai és pszichiátriai kórképek. A funkcionálisan és preventiven kezelhető neurológiai kórképekhez tartoznak a Parkinson-szindróma, az Alzheimer-szindróma, a Huntington-chorea, a lateralsclerosis amyotrophica (a gerincvelő oldalkötegeinek izomsorvadással járó elmeszesedése) és az oliva-pontocerebelláris degeneráció. A találmány szerinti vegyületek használhatók a posztisémiás sejtpusztulások, az agysérülést, agyvérzést, hipoxiát, anoxiát és hipoglikémiát követő sejtpusztulások, a dementia senilis, a többszörös infarktus okozta dementia, valamint az epilepszia és az izomgörcsök preventív kezelésére. A pszichiátriai kórképekhez tartoznak szorongással járó állapotok, a szkizofrénia, a migrén, fájdalommal járó állapotok, valamint az alvászavarok és drogfüggőség (például alkohol-, kokain-, benzodiazepin- vagy ópiát-függőség) is.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítményként való felhasználása gyógyszerészeti készítmények formájában történik, amelyek a hatóanyag mellett az enterális vagy parenterális alkalmazáshoz megfelelő, szerves vagy szervetlen, inért hordozóanyagokat, például vizet, zselatint, arab mézgát, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilén-glikolokat stb. tartalmaznak. A gyógyszerészeti készítmények lehetnek szilárd formájúak, például tabletták, drazsék, végbélkúpok, kapszulák, vagy lehetnek folyékonyak, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A fentieken kívül adott esetben tartalmazhatnak segédanyagokat, mint például konzerválószereket, stabilizátorokat, kötőanyagokat vagy emulgeátorokat, sókat az ozmózisnyomás megváltoztatásához, vagy puffereket.
Parenterális alkalmazás céljára különösen az injekciós oldatok vagy szuszpenziók, különösen az aktív vegyületek vizes oldatai polihidroxi-etoxilált ricinusolajban a megfelelőek.
Hordozó rendszerként használhatók felületaktív segédanyagok, például epesavak sói, állati vagy növényi foszfolipidek és ezek keverékei, valamint liposzómák és azok alkatrészei is.
Orális alkalmazáshoz különösen a talkummal és/vagy szénhidrát hordozó- vagy kötőanyagokkal, például laktózzal, kukorica- vagy burgonyakeményítővel· készült tabletták, drazsék vagy kapszulák a megfelelőek. Az alkalmazás történhet folyékony formában, például szirupban is, ami adott esetben egy édesítőszert is tartalmazhat.
A hatóanyag adagolása az alkalmazás módjától, a beteg életkorától és testtömegétől, a kezelt betegségtől és annak súlyosságától, és hasonló tényezőktől függően változik. A napi • · adag 0,5 - 1000 mg, előnyösen 50 - 200 mg, amely lehet egy egyszerre alkalmazható dózis, de lehet két vagy több részre osztva is .
A találmány szerinti vegyületek előállítása ismert módszerekkel történhet. így például eljuthatunk az (I) általános képletű vegyületekhez úgy, hogy
a) egy (II) vagy (III) általános képletú vegyületet, ahol
r1-r10 jelentései megyegyeznek a fent megadottakkal, oxálsavval vagy reakcióképes oxálsavszármazékokkal ciklizálunk, vagy
b) egy (IV) vagy (V) általános képletü vegyületet, ahol
r1_r10 jelentései megegyezmek a fent megadottakkal, oxálsavval vagy reakcióképes oxálsavszármazékkal reagáltatunk,
majd a nitrocsoport redukálása után ciklizálunk, vagy
c) egy (VI) általános képletü vegyületet, ahol
r5_r10 jelentései megegyeznek a fent megadottakkal, egy bázis jelenlétében egy R-'-Z vagy R4Z általános képletü vegyülettel, ahol
Z egy leváló csoportot jelent, reagáltatunk, és kívánt esetben befejezésül az észtercsoportokat elszappanosítjuk vagy a savas csoportokat észteresítjük vagy amidáljuk, vagy a nitrocsoportot redukáljuk aminocsoporttá, vagy az aminocsoportot alkilezzük vagy acilezzük, vagy az aminocsoportot halogénatomra vagy nitrocsoportra kicseréljük, vagy egy nitrocsoportot vagy halogénatomot beépítünk, vagy egy cianocsoportot a tetrazolban vagy amid-oximban átalakítunk vagy nukleofil szubsztitúciót végzünk rajta, vagy az izoméreket elválasztjuk, vagy sókat képezünk.
A (II) és (III) általános képletü vegyületek oxálsavval vagy egy reakcióképes oxálsavszármazékkal történő ciklizálását végezhetjük egy vagy két lépésben is. Előnyös a kétlépéses eljárás, ahol a diamint egy oxálsavszármazékkal, például oxálsav-észter-félkloriddal vagy egy reakcióképes oxálsav-imidazolszármazékkal, poláros oldószerben, például ciklusos vagy aciklusos éterekben vagy halogénezett szénhidrogénekben, például ♦ ·· ♦ · *· · ··
- 11 - ---. tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy metilén-dikloridban, egy bázis, például egy szerves amin, mint amilyen a trietilamin, piridin, Hünig-bázis vagy dietil-amino-piridin, reagáltatjuk. A befejező ciklizálást végezhetjük bázikus vagy savas, előnyösen savas környezetben, ahol oldószerként alkoholt használhatunk .
A kétlépéses eljáráshoz megfelelő bázisok az alkálifémhidridek, például a nátrium-hidrid, amit egy inért oldószerben, például szénhidrogénekben vagy éterekben, mint amilyenek az 1,2-dimetoxi-etán, a tetrahidrofurán stb., alkalmazhatunk.
A b) eljárásváltozat esetében az oxálsavval vagy a reakcióképes oxálsavszármazékkal való acilezés után a nitrocsoportot katalitikusán, vagy ecetsavban vasporral, magasabb hőmérsékleten, vagy nátrium-szulfiddal és ammónium-hidroxiddal alkoholban redukáljuk, majd a fent leírt módon ciklizáljuk.
Az R·*· és R4 szubsztituensek bevitele a c) eljárásváltozat szerint a megfelelő alkilező eljárásokkal történhet, ahol a kinoxalin-diont egy R4Z vagy R4Z általános képletű vegyülettel — ahol Z jelentése 4-toluolszulfonil- (tozil-), metánszulfonil(mezil-), trifluor-metánszulfonil- (trifil-) vagy nonafluor-1butánszulfonil- (nonafil-) csoport, vagy halogénatom — egy bázis jelenlétében, szoba- vagy magasabb hőmérsékleten, egy aprotikus oldószerben reagáltatjuk. Az anion előállítható az előtt is, mielőtt az R 4Z vagy általános képletű vegyületet hozzáadjuk. Bázisként például alkálifém-vegyületek, mint amilyenek a kálium-karbonát, a nátrium-hidroxid vagy az alkálifém-alkoholátok, és különösen a fém-hidridek, mint amilyen a • ·« nátrium-hidrid a megfelelőek. Az alkálifém-vegyületek esetleg használhatók fázistranszfer-kőrülmények között is. Ha az R·*· illetve R4 szubsztituenseket hordozó vegyületek keverékét kapjuk, úgy a szokásos módon szétválaszthatjuk azokat. A reakcióhoz a megfelelő oldószer egy aprotikus, poláros oldószer, például a dimetil-formamid, az N-metil-pirrolidon, vagy egy ciklusos éter, például a dioxán vagy a tetrahidrofurán lehet.
Ha a c) eljárásváltozat esetében, egyébként analóg körülmények között, 2 mól R-'-Z általános képletű vegyületet használunk, úgy egyidejűleg mind az R4, mind az R4 szubsztituenst bevihet j ük.
Az észtercsoport adott esetben befejezésként történő elszappanosítását végezhetjük bázikus vagy előnyösen savas körülmények között, amikor a reakcióelegy forráspontjáig megemelt hőmérsékleten, egy sav, például koncentrált vizes sósavoldat jelenlétében az oldószerben, például trifluor-ecetsavban vagy alkoholban hidrolizálunk. A foszfonsav-észterek esetében előnyös a tömény vizes savakban, például koncentrált sósavoldatban való forralás, vagy egy trimetil-szilil-halogeniddel való kezelés, amit vizes hidrolízis követ.
A karbonsavak vagy foszfonsavak észteresítése ismert módon, a megfelelő alkohollal, egy savban vagy egy aktív savszármazék jelenlétében történhet. Savszármazékként például savkloridok, -imidazolok vagy -anhidridek jöhetnek szóba. A foszfonsavak esetében az észteresítés az orto-észterek átalakításával történhet, adott esetben egy katalizátor, például 4-toluolszulfonsav segítségével.
• · · · · « • · · » • · · · · • · ·
- 13 - · · ..
A szabad savak vagy azok reakcióképes származékainak, például savkloridjainak, vegyes anhidridjeinek, imidazolidjainak vagy azidjainak amidálása a megfelelő aminokkal, szobahőmérsékleten történhet.
A nitrocsoportok aminocsoportokká redukálása katalitikus úton, poláros oldószerekben, szoba- vagy magasabb hőmérsékleten, hidrogén-túlnyomás alatt történhet. Katalizátorként fémek, például Raney-nikkel, vagy nemesfémek, például palládium vagy platina, adott esetben bárium-szulfát jelenlétében vagy egy hordozófelületen, használhatók. Hidrogén helyett ammónium-formiét is használható. Redukálószerek, mint cink(II)-klorid vagy titán(III)-klorid szintén használhatók éppúgy, mint komplex fém-hidridek, esetleg nehézfémsók jelenlétében. Előnyös lehet a redukció előtt az észtercsoportok felvitele. A nitrocsoportokat szelektíven is lehet redukálni ismert módon, nátrium(I)-szulfiddal vagy nátrium(I)-ditionittal.
Ha egy aminocsoportot kívánunk alkilezni, úgy ismert módon, például alkil-halogenidekkel, vagy Mitsonubo eljárásával, egy alkohollal, trifenil-foszfin és azodikarbonsav-észter jelenlétében alkilezhetünk, vagy az amint reduktív alkilezésnek vethetjük alá aldehidekkel vagy ketonokkal, adott esetben egymás után két különböző karbonilvegyülettel, amikor kevert származékot kapunk (Verardo és munkatársai, Synthesis 1993, 121;
Synthesis 1991, 447; Kawaguchi, Synthesis 1985, 701; Micovic és munkatársai, Synthesis 1991, 1043).
Az aminocsoportok acilezése ismert módon, egy savhalogeniddel, adott esetben egy bázis, például dimetil-amino-piridin • · · · ··*· jelenlétében, egy oldószerben, például metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban vagy piridinben, vagy Scotten-Baumann reakcióval történhet.
A cianocsoport bevitele a Sandmeyer-reakcióval lehetséges; így például az aminovegyületekből nitritekkel képezett intermedier diazóniumsókat réz(I)-cianid jelenlétében alkáli-cianidokkal reagáltatjuk.
A halogénatomok (klór, bróm vagy jód) felvitele az aminocsoportokra például szintén a Sandmeyer-reakcióval végezhető, ahol a nitrittel intermedierként előállított diazóniumsókat réz(I)-kloriddal vagy réz(I)-bromiddal, egy megfelelő sav, például hidrogén-klorid vagy -bromid jelenlétében, vagy káliumjodiddal reagáltatjuk.
Ha egy szerves salétromsav-észtert használunk, úgy a halogénatomot metilén-dijódáddal vagy szén-tetrabromiddal, egy oldószerben, például dimetil-formamidban vihetjük be.
A fluoratom bevitelét a diazónium-tetrafluor-borátok Balz-Schiemann reakciójával oldhatjuk meg.
A nitrocsoport bevitelére egy sor ismert nitráló módszer áll a rendelkezésünkre. így például nitrálhatunk nitróniumtetrafluor-boráttal egy inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénekben, vagy tetrahidrotiofén-1,1-dioxidban (szulfolán), jégecetben vagy acetonitrilben. A bevitel lehetséges például nitrálósavval vízben, vagy koncentrált kénsavban, mint oldószerben, 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten.
A halogénatom bevitele ismert halogénező eljárásokkal, például elektrofil aromás szubsztitúcióval lehetséges. Jódozni például Wirth és munkatársai [Liebigs Ann. Chem. 84, 634 (1960)] szerint jóddal és hidrogén-jodáttal (jódsav), vagy Njód-szukcinimiddel egy oldószerben, mint tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy trifluor-metánszulfonsavban lehet.
A tetrazolok bevitele a megfelelő nitrileknek egy aziddal, például trimetil-szilil-aziddal, hidrazinnal vagy nátrium-aziddal, adott esetben egy protonforrás, például ammónium-klorid vagy trietil- ammónium-klorid hozzáadásával, egy poláros oldószerben, mint dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban, az oldószer forráspontján végezhető el.
Az amid-oximok a megfelelő nitrilekbol hidroxil-amin-hidrokloriddal, például alkohol-víz oldószerkeverékben állíthatók elő.
A nukleofil szubsztitúció az irodalomból ismert módszerekkel, egy bázis jelenlétében vitelezhető ki és egy aktiváló, elektronszívó csoporttal, például nitro-, ciano- vagy trifluormetil-csoporttal, előnyösen az orto-helyzetben, segíthető elő. Nukleofil ágensként például primer és szekunder aminok, nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen és telített heterociklusok, cianidok, alkoholátok stb. felelnek meg. A reakciót poláros oldószerekben, mint alkoholokban, halogénezett szénhidrogénekben, dimetil-acetamidban, acetonitrilben vagy vízben, vagy oldószer nélkül vitelezhetjük ki. Bázisként szervetlen bázisok, mint alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy -karbonátok, vagy szerves bázisok, mint ciklusos, aliciklusos vagy aromás aminok, például diaza-bicikloundekán (DBU), Hünig-bázis, piridin vagy dimetil-amino-piridin a megfelelők. Ha aminokat használunk bázisként, úgy magát a nukleofil ágenst alkalmazhatjuk feleslegben. így például az aktivált szulfonsavszármazékot, mint a szulfonil-dikloridot, szokásos módon, egy nukleofil nitrogénszármazékkal [például egy H2N-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport vagy egy í^N-Cí^-R3 általános képletű vegyülettel, vagy 2-amino-acetamiddal], vagy egy nukleofil szénszármazékkal (például CF3~ vagy CH2-CONH2 - anionnal) reagáltathatjuk.
Az izomérkeverékek szokásos módszerekkel, például kristályosítással, kromatográfiával vagy sóképzéssel választhatók szét az enantiomérekre illetve a cisz/transz izomérekre.
A sók előállítása szokott módon történhet úgy, hogy az (I) általános képletű vegyület oldatához egyenértéknyi vagy feleslegben lévő mennyiségű alkálifém- vagy alkáliföldfém-vegyületet adunk, adott esetben oldatban, majd a csapadékot elválasztjuk, vagy az oldatot a szokott módon feldolgozzuk.
Bár a kiindulási vegyületek előállítása nincs leírva, azok ismertek vagy ismert vegyületekkel analóg módon állíthatók elő, például a WO 93/08171 számú nemzetközi szabadalmi leírás szerint, vagy az itt leírt eljárásokkal.
A következőkben leírt eljárások a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáltatnak példákat.
1. példa. (6-Nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metáníoszfonsav előállítása
A 2,4-dinitro-l-fluor-naftalin szintézisét a szakirodalom [J. Chem. Soc. 2616 (1962)] szerint végezzük.
···· «···
A 2,4-dinitro-1-klór-naftalin szintézisét a szakirodalom [Berichte 41, 3932 (1908)] szerint végezzük.
A toluolszulfonsav-(2,4-dinitro-naft-l-ol)-észter szintézisét a szakirodalom [Berichte 41, 3932 (1908)] szerint végezzük .
a) Trifluor-metánszulfonsav-(2,4-dinitro-naft-l-ol)-észter előállítása g 2,4-Dinitro-naft-1-olt (Martius-sárga) 30 ml metiléndikloridban 1,72 ml (1,2 egyenérték) trifluor-metánszulfonsavanhidriddel és 1,43 ml trietil-aminnal elegyítünk és szobahőmérsékleten keverjük a kiindulási anyagok eltűnéséig. A reakcióelegyet metilén-dikloriddal felhígítjuk, közömbösítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket forró etanolban átkristályosítjuk. A kitermelés 89 %.
Analóg módon állítható elő nonafluor-butánszulfonil-kloridból toluolban:
nonafluor-butánszulfonsav-(2,4-dinitro-naft-l-ol)-észter
b) (2,4-Dinitro-1-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észtér előállítása g (15,84 mmól) 2,4-dinitro-1-klór-naftalint 6,5 g amino-metánfoszfonsav-dietil-észterben és 4 g difenil-metánban feloldunk és 72 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet metilén-dikloriddal felhígítjuk, 1 n nátrium-hidroxidoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk ···· «··♦ ·«
- 18 és bepároljuk. A nyersterméket 3,5 1 ciklohexán:etil-acetát
1:1 eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. Több frakcióban 68 % terméket kapunk sűrű olaj alakjában. NMR (DMSO, δ, ppm): 1,15 (6H, tr), 4 (4h, dq), 4,25 (2H, m), 7,8, 7,98, 8,9, 9,05 (mind Η), 8,6 (2H, d).
Azonos módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-fenil-l-(2,4-dinitro-1-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-(2,4-dinitro-l-naftil-amino)-etán-1-foszfonsav-dietil-észter
1-(2,4-dinitro-1-naftil-amino)-propán-1-foszfonsav-dietil-észter
1-(2,4-dinitro-1-naftil-amino)-bután-1-foszfonsav-dietil-észter
1-(2,4-dinitro-1-naftil-amino)-hexán-1-foszfonsav-dietil-észter.
c) (2-Amino-4-nitro-l-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter előállítása
1,352 g (2,4-Dinitro-1-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észtert feloldunk 32 ml etanolban és 23 ml vízben, majd hozzáadunk 4,4 ml 25 %-os ammónium-hidroxid-oldatot, 1,61 g ammónium-kloridot és 2,81 g 35 %-os nátrium-szulfid-oldatot, és az elegyet néhány órán át 90 °C hőmérsékleten tartjuk. Az etanol-víz keveréket forgó bepárlókészülékben eltávolítjuk, a maradékot vízben feloldjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 2 1 ciklohe···· *·«· ·4>
- 19 xán:etil-acetát = 1:1 eleggyel, és 1 1 tiszta etil-acetáttal szilikagélen kromatografáljuk. Több frakcióban 262 mg terméket kapunk barna, szilárd anyag formájában.
Azonos módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-(2-amino-4-nitro-l-naftil-amino)-etán-1-foszfonsav-dietil-észter
1-(2-amino-4-nitro-l-naftil-amino)-bután-1-foszfonsav-dietil-észter
1-(2-amino-4-nitro-l-naftil-amino)-hexán-l-foszfonsav-dietil-észter
1-fenil-l-(2-amino-4-nitro-l-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-(2-amino-4-nitro-l-naftil-amino)-propán-1-foszfonsav-dietil-észter (79 %-os kitermelés).
d) (6-Nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter előállítása
100 mg (2-amino-4-nitro-l-naftil-amino)-metánfoszfonsavdietil-észtert feloldunk néhány ml tetrahidrofuránban, és jégfürdő hőmérsékletén 95 μΐ desztillált etil-oxalil-kloriddal és 118 μΐ trietil-aminnal reagáltatjuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékleten, majd 55 °C hőmérsékletű olaj fürdőben keverjük, amíg a reakció teljesen végbemegy. Az elegyet bekoncentráljuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk, telített nátrium-kloridoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket etanollal, szilikagélen kromatografáljuk. Poláros frakcióként 76 mg terméket kapunk (67 %-os kitermelés). NMR (DMSO, δ, ppm):
···· ···« κ*
- 20 1,03 (6Η, tr), 3,8 (4Η, dq), 4,93 (2Η, d), 7,73 (2Η, dd), 8,2,
8,35, 8,47 (mind 1Η).
Azonos módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-etán-1-foszfonsav-dietil-észter (olvadáspontja >300 °C, bomlik)
1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f ]kinoxalin-1-il)-propán-1-foszfonsav-dietil-észter (olvadáspontja >300 °C bomlik)
1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-bután-1-főszfonsav-dietil-észtér
1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-hexán-1-főszfonsav-dietil-észtér
1-fenil-1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metántőszfonsav-dietil-észtér.
e) (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-
-il)-metánfoszfonsav előállítása mg (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin- 1-il)-metánfoszfonsav-dietil-észterhez 2 ml acetonitrilben, nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 80 μΐ trimetil-szilil-bromidot csepegtetünk egy membránon keresztül. Az oldatot 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bekoncentráljuk. A maradékot kevés vízben elszuszpendáljuk, leszívjuk és vízzel mossuk. A nyerstermék megszárítása után 21 mg foszfonsavat kapunk. NMR (DMSO, δ, ppm): 4,7 (2H, d), 7,65 (2H, m), 8,2 (1H, m), 8,44 (2H). A termék olvadáspontja >340 °C.
Azonos módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-etán-l-foszfonsav (olvadáspontja >300 °C)
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-propán-l-foszfonsav (olvadáspontja >300 °C)
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-bután-1-foszfonsav
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-hexán-1-foszfonsav
1-fenil-1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav.
2. példa. l-{2,4-Dinitro-l-naftil-(N-etoxi-oxalil)-amino}propán-l-foszfonsav-dietil-észter előállítása
1,5 ml Tetrahidrofuránban feloldott 100 mg (0,24 mmól) 1-(2,4-dinitro-l-naftil-amino)-propán-l-foszfonsav-dietil-észterhez egymás után összesen 1,2 mmól trietil-amint és 1,2 mmól etil-oxalil-kloridot adunk, majd az elegyet 20 órán át keverjük 80 °C hőmérsékleten. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a nyersterméket víz és 4 rész etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott keveréket etil-acetáttal, szilikagélen kromatografáljuk. Poláros frakcióként 24 mg terméket és némi kiindulási anyagot kapunk.
Analóg módon állítjuk elő a 2,4-dinitro-1-naftil-(N-etoxi-oxalil)-amino-metánfoszfonsav-dietil-észtért.
• · · · • · « • 4
3. példa. (6,10-Dinitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav előállítása
a) (6,10-Dinitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f ]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter előállítása mg (6-nitro~2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav-dietil-észtert feloldunk 1 ml metilén-dikloridban és 30 mg nitrónium-tetrafluor-boráttal, először jégfürdő hőmérsékletén, majd szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pH = 8-ra állítjuk be, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott keveréket szilikagélen kromatografáljuk: 24 mg terméket kapunk.
Analóg módon állítjuk elő az
1-(6,10-dinitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-etán-1-foszfonsav-dietil-észtert.
b) A kapott észtert az 1. példa e) pontjában leírtakkal analóg módon elszappanosítjuk. így kapjuk meg a (6,10-dinitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsavat, és az
1-(6,10-dinitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-etán-l-foszfonsavat.
4. példa. (6-Nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo [f] kinoxalin-l-il) -metánfoszfonsav és (7-szulfamoil-2,3dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav előállítása • · · ·
a) 2-Nitro-5-szulfonamido-naft-l-ol és 2,4-dinitro-5-szulfonamido-naft-l-ol előállítása g 5-Szulfonamido-naft-l-olt salétromsav és víz keverékében, jégfürdőben nitrátunk. A keveréket szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal közömbösítjük, sok metilén-dikloriddal extraháljuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A kapott keveréket szilikagélen kromatografáljuk. Termékként a 2-nitro~5-szulfonamido-naft-l-ol és a 2,4-dinitro-5-szulfonamido-naft-l-ol keverékét kapjuk. NMR (DMSO, δ, ppm): 7,8 (4H, m), 8,2 (2H, m), 8,4 (1H, d), 8,7 (1H, d ), illetve 7,05 (2H, s) , 7,6 (1H, dd) , 8,3 (1H, d) , 8,5 (1H, d) , (8,8 (1H, s) a dinitro-fenolra.
b) A fentiekkel analóg módon — amint az a szakirodalomban le van írva — állítjuk elő a toluolszulfonsav-észtert. így kapjuk meg a toluolszulfonsav-(2,4-dinitro-5-szulfonamido-naft-l-ol)-észtert, valamint a toluolszulfonsav-(2-nitro-5-szulfonamido-naft-1-ol)-észtert .
c) Az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon az észtereket amino-alkán-foszfonsav-dietil-észterekkel reagáltatjuk. így állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-fenil-l-(2,4-dinitro-5-szulfamoil-l-naftil-amino)-metánfos zfonsav-dietil-észter
1-metil-1-(2 ,4-dinitro-5-szulfamoil-1-naftil-amino)-etán-1-főszfonsav-dietil-észter (2,4-dinitro-5-szulfamoil-l-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-(2,4-dinitro-5-szulfamoil-1-naftil-amino)-propán-1-foszfonsav-dietil-észter illetve
1-fenil-l-(2-nitro-5-szulfamoil-1-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-metil-l-(2-nitro-5-szulfamoil-l-naftil-amino)-etán-1- főszfonsav-dietil-észtér (2-nitro-5 -szulfamoil-1-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-(2-nitro-5-szulfamoil-l-naftil-amino)-propán-1-foszfonsav-dietil-észter.
d) Az 1. példa c) pontjában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
1-fenil-l-(2-amino-4-nitro-5-szulfamoil-1-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-metil-l-(2-amino-4-nitro-5-szulfamoil-l-naftil-amino)-etán-1-foszfonsav-dietil-észtér (2-amino-4-nitro-5-szulfamoil-1-naftil-amino)-metánfősz fonsav-dietil-észtér
1-(2-amino-4-nitro-5-szulfamoil-l-naftil-amino)-propán-1-foszfonsav-dietil-észtér illetve
1-fenil-l-(2-amino-5-szulfamoil-1-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-metil-l-(2-amino~5-szulfamoil-l-naftil-amino)-etán-1-foszfonsav-dietil-észter (2-amino-5-szulfamoil·-1-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-(2-amino-5-szulfamoil-1-naftil-amino)-propán-1-foszfonsav-dietil-észter.
e) Az 1. példa d) pontjában leírtak szerint vagy ismert eljárásokkal, reakcióképes oxálsavszármazékokkal állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-(6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4 -tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-etán-1-foszfonsav-dietil-észter
1-(6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-propán-l-foszfonsav-dietil-észter
1-fenil-1-(6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter (6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter valamint
1-(7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin- 1-il) -etán-1-foszfonsav-dietil-észter
1-(7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin- 1-il) -propán-1-főszfonsav-dietil-észter
1-fenil-l-(7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter • · · · • ·
- 26 (7 -szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav-dietil-észtér
f) Az észtereket az 1. példa e) pontjában leírtakkal analóg módon elszappanosítva kapjuk az alábbi vegyületeket:
1-(6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-etán-1-foszfonsav
1-(6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4 -tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-propán-1-foszfonsav
1-fenil-1-(6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav (6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4 -tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav valamint
1-(7-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-etán-l-foszfonsav
1-(7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-propán-l-foszfonsav
1-fenil-1- (7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav (7 -szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav.
5. példa. (6-Nitro-9-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo [f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav előállítása
A (6-nitro-9-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo27 • · · · · • · · • · 4 · [f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsavat a kereskedelemben kapható 8-hidroxi-5,7-dinitro-2-naftalinszulfonsavból (flaviánsav), szulfonsavval való védelem után, a fentiekkel analóg módon állítjuk elő.
6. példa. 1-(6-Nitro-9-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f ] kinoxalin-l-il)-etán-1-foszfonsav előállítása
Az 1-(6-nitro-9-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-etán-l-foszfonsavat a kereskedelemben kapható 8-hidroxi-5,7-dinitro-2-naftalinszulfonsavból (flaviánsav), az 5. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő.
7, példa. (6-7únino-2 , 3-dioxo- 1,2,3,4 - tetrahidrobenzo [ f] kinoxalin-l-il) -metánfoszfonsav előállítása (6-nitro-2,3-dioxo-
-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsavból
a) 0,3 mmól (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il) -metánfoszfonsav-dietil-észtert feloldunk 10 ml a.lt. dimetil-formamidban és 10 mg, előzőleg hidrogénnel telített platina-oxid katalizátort adunk hozzá. A vegyületet hidrogéngázzal, légköri nyomáson, szobahőmérsékleten, 3 órán át hidrái juk. A katalizátort diatomafölddel kiszűrjük, az anyalúgot vízzel felhígítjuk, és a visszamaradó csapadékot leszívjuk. A kapott termék a (6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter. Ezt az 1. példa e) pontjában leírtak szerint, vagy szokványos körülmények ·····♦··» • · · · • · · · · • · · • · ««
- 28 között sósavoldattal a (6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo [f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfon-savvá (illetve a hidrokloridjává) hidrolizáljuk.
Analóg módon állítjuk elő a (6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsavat.
b) Palládium/bárium-szulfát katalizátor használatával, analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-(6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-acetonitrilt az 1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-acetonitrilbol, és
1-(6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-acetonitrilt az 1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-acetonitrilbol.
8. példa. (6-Ciano-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter előállítása
A (6-ciano-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f ]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav-dietil-észtert a (6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav-dietil-észterből állítjuk elő diazotálással és réz(I)-cianiddal végrehajtott Sandmeyer-reakcióval. Az észterek ismert módszerekkel végzett elszappanosítása után kapjuk meg a (6-ciano-2,3 -dioxo-1,2,3,4 -tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfon savat .
A fentiekkel analóg módon állítjuk elő a (6-ciano-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsavat a (6-ciano-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo [f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észtérből.
9. példa. (6-Nitro-7-szulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav-dietil-észtér és (6-nitro-7-szulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter előállítása
150 mg, ismert eljárásokkal szintetizálható (6-nitro-7szulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalint feloldunk 1 ml a.lt. dimetil-szulfoxidban és 10 egyenértéknyi trifluor-metánszulfonil-metánfoszfonsav-dietil-észtert — amit a rendelkezésre álló alkoholból, az 1-hidroxi-metánfoszfonsavdietil-észterbol szokványos módszerekkel állítunk elő — adunk hozzá. Az elegyet 160 °C hőmérsékletre melegítjük fel, majd néhány óra múlva feldolgozzuk: nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felhígítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, szárítjuk és bekoncentráljuk. A nyersterméket etil-acetáttal, majd azután etanollal, szilikagélen kromatografáljuk.
A reakció adott esetben egy bázis jelenlétében is végrehajtható a trifluor-metánszulfonsav megkötése érdekében.
így kapjuk az alábbi új vegyületeket:
(6-nitro-7-szulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter, valamint (6-nitro-7 -szulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo• · · · ·«·«, »*
- 30 [f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter.
A fentiekkel azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket :
(6-nitro-8 -szulfonamido-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter és (6-nitro-8-szulfonamido-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter, (6-nitro-8,10-diszulfonamido-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter és (6-nitro-8,10-diszulfonamido-2,3 -dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter, {6-nitro-7 -(metán-szulfonil)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il}-metánfoszfonsav-dietil-észter és {6-nitro-7-(metán-szulfonil)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il}-metánfoszfonsav-dietil-észter, (7-ciano-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il) -metánfoszfonsav-dietil-észter és (7-ciano-6-nitro~2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kino~ xalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter, (8-ciano-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il) -metánfoszfonsav-dietil-észter és (8-ciano-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter, (7-bróm-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il) -metánfoszfonsav-dietil-észter és (7-bróm-6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter, {6-nitro-7-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il}-metánfoszfonsav-dietil-észter és {6-nitro-7-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il}-metánfoszfonsav-dietil-észter.
10. példa. (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f1kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav előállítása
A 2-fluor-l-nitro-naftalint szakirodalom szerint állítjuk elő.
A 2-klór-1-nitro-naftalint a szakirodalom szerint állítjuk elő.
A 2-hidroxi-l-nitro-naftalin beszerezhető vagy a 2-hidroxi-1-nitrozo-naftalin oxidálásával állítható elő.
a) Toluolszulfonsav-(2-hidroxi-l-nitro-naftalin)-észter előállítása g 2-Hidroxi-1-nitro-naftalint 30 ml trietil-aminban 5,54 g (1,1 egyenértéknyi) toluolszulfonsav-kloriddal, 60 °C hőmérsékleten feloldunk és ezen a hőmérsékleten keverjük a kiindulási anyagok eltűnéséig. Az elegyet hagyjuk lehűlni, leszívjuk, és a csapadékot hideg etanollal mossuk. A nyersterméket forró etil-acetátból átkristályosítjuk: 9,1 g terméket kapunk. NMR (DMSO, δ, ppm): 2,44 (3H, s), 7,5 (3H, d), 7,8 (5H, m), 8,17 (1H, m) , 8,34 (1H, d) .
Ismert módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
nonafluor-butánszulfonsav-(2-hidroxi-l-nitro-naftalin)-észter ···· *««4 > « • · · · • · ·«· • « ·· trifluor-metánszulfonsav-(2-hidroxi-1-nitro-naftalin)-észter metánszulfonsav-(2-hidroxi-1-nitro-naftalin)-észter.
b) (l-Nitro-2-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter előállítása
450 mg Toluolszulfonsav-(2-hidroxi-1-nitro-naftalin)-észtert 436 mg amino-metánfoszfonsav-dietil-észterben és 0,6 g difenil-metánban feloldunk, és 72 órán át keverjük 40-60 °C hőmérsékleten. A kapott elegyet metilén-dikloriddal felhígítjuk, 1 n nátrium-hidroxid oldattal és kétszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk és forgó bepárlókészülékben bekoncentráljuk. A nyersterméket hexán:etil-acetát = 1:1 elegygyel, szilikagélen kromatografáljuk. 60 % kiindulási anyag mellett 31 % terméket kapunk sűrű, sötét olaj alakjában.
Azonos módon állíthatók elő az alábbi vegyületek:
1-fenil-l-(l-nitro-2-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-(l-nitro-2-naftil-amino)-etán-1-foszfbnsav-dietil-észter
1-(l-nitro-2-naftil-amino)-propán-1-foszfonsav-dietil-észter
1-(l-nitro-2-naftil-amino)-bután-1-foszfonsav-dietil-észter
c) (l-Amino-2-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter előállítása
170 mg (l-Nitro-2-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil33
-észtert 2 ml jégecetben, 10 egyenértéknyi vasporral redukálunk. Két óra múlva a keverék besűrusödik és végül megszilárdul. Etil-acetáttal felhígítjuk, a vasat eltávolítjuk és etil-acetáttal kromatografáljuk. A terméket 60 %-os kitermeléssel kapjuk meg.
Azonos módszerrel állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-fenil-l-(l-amino-2-naftil-amino)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-(l-amino-2-naftil-amino)-etán-1-foszfonsav-dietil-észter
1-(l-amino-2-naftil-amino)-propán-1-foszfonsav-dietil-észter
1-(l-amino-2-naftil-amino)-bután-l-foszfonsav-dietil-észter.
d) Az 1. példában leírt módon, az aminokat oxálsavszármazékokkal ciklizálva kapjuk az alábbi vegyületeket:
1-fenil-l-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észtér
1-(2,3-dioxo-1,2,3,4 -tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-etán-1-foszfonsav-dietil-észtér
1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánf oszfonsav-dietil-észtér
1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-propán-1-foszfonsav-dietil-észtér
1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-bután- 1-foszfonsav-dietil-észter.
• ·
e) A foszfonátok nitrálásával kapjuk az alábbi vegyületeket:
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-etán-l-foszfonsav-dietil-észter; olvadáspont: >300 °C (bomlik)
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter; olvadáspont: 243 °C
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-propán-1-főszfonsav-dietil-észtér
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-bután-1-foszfonsav-dietil-észtér
1-fenil-1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter.
f) Az 1. példa e) pontjában leírtakkal analóg módon hidrolizálva kapjuk az alábbi vegyületeket:
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-etán-l-foszfonsav; olvadáspont: >300 °C (bomlik); NMR (DMSO, δ, ppm): 1,7 (3H, d) , 5,85 (1H), 7,8 (2H, m) 8,5, 8,8,
9,4 (mind 1H)
1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav; NMR (DMSO, δ, ppm): 4,7 (2H, d) , 7,8 (2H, m), 8,5, 8,7, 8,8 (mind 1H)
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-propán-1-foszfonsav; olvadáspont: >300 °C (bomlik)
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-bután-l-foszfonsav
1-fenil-1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f] 35 kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav.
11. példa. 1-(6-Szulfonamido-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroben- zo [f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav előállítása
Az 1-(6-szulfonamido-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f ] kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsavat a már fent leírt eljárással,
4-amino-3-hidroxi-naft-l-il-szulfonsavból állítjuk elő. Azonos módon szintetizáljuk az l-(6-szulfonamido-2,3~dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-etán-1-foszfonsavat is.
12. példa. 1-(8-Szulfonamido-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroben- zo [f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav előállítása
Az 1-(8-szulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsavat a már fent leírt eljárással, 6-hidroxi-naft-2-il-szulfonsavból állítjuk elő. Azonos módon állítjuk elő az 1-(8-szulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo [f]kinoxalin-4-il)-etán-1-főszfonsavat is.
13, példa. Különböző vegyületek előállítása aminosavakból
A fent leírtakkal analóg módon és az aminosavak esetében szokásos módszerekkel, kereskedelemben kapható aminosavakból és származékaikból, például terc-butil-észtereikbol állítjuk elő például a következő vegyületeket:
(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-136
-il)-metánkarbonsav (6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánkarbonsav (7-szulfamoil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il) -metánkarbonsav (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánkarbonsav
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-etán-1-karbonsav
1-(6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-etán-1-karbonsav
1-(7 -szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il) -etán-1-karbonsav
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-etán-l-karbonsav.
14. példa. 1-(6-Nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-acetonitril előállítása
a) l-Nitro-2-naftil-amino-acetonitril előállítása
21,58 g (80,7 mmól) metánszulfonsav-(l-nitro-naft-2-ol)észterhez 32,1 g, ismert recept szerint előállított 1-aminoacetonitrilt adunk. Az elegyet 8 órán át keverjük 60 °C hőmérsékleten, majd metilén-dikloriddal felhígítjuk és szilikagélen, toluollal kromatografáljuk. 7 g 2-hidroxi-1-nitro-naftalin mellett 13 % kitermeléssel kapjuk meg a cím szerinti vegyületet.
Azonos módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
(1-nitro-2-naftil-amino)-metil-acetonitril (1-nitro-2-naftil-amino)-1,1-dimetil-acetonitril.
b) (l-Amino-2-naftil-amino)-acetonitril előállítása
0,45 g (l-Nitro-2-naftil-amino)-acetonitrilt 55 ml dioxánban, palládium/bárium-szulfát katalizátorral, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátor eltávolítása után 100 % nyersterméket ((l-amino-2-naftil-amino)-acetonitrilt) kapunk.
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
(l-amino-2-naftil-amino)-metil-acetonitril (1-amino-2-naftil-amino)-1,1-dimetil-acetonitril.
c) 1-(2,3-Dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-acetonitril előállítása
0,41 g Nyers (1-amino-2-naftil-amino)-acetonitrilt az 1. példa d) pontjában leírt módon 0,126 g 1-(2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-acetonitrillé alakítunk át, aminek olvadáspontja >350 °C. NMR (DMSO, δ, ppm): 5,4 (2H),
7,55 (2H), 7,75, 7,89, 8,03, 8,63 (mind 1H, d), 12,24 (lH,s).
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metil-acetonitril
1-(2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-dimetil-acetonitril.
d) 1-(6-Nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo [f]kinoxalin• · · · · ·
- 38 -4-il)-acetonitril előállítása
1-(2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-acetonitrilt nitrálunk 65 %-os salétromsavoldattal, szobahőmérsékleten, 3 órán át. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a sárga kristályokat vízzel mossuk: 51 % terméket kapunk, aminek olvadáspontja >300 °C (lassan bomlik).
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[ f ]kinoxalin-4-il)-metil-acetonitril
1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-dimetil-acetonitril.
15. példa. 1-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metán-tetrazol és 1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo [f]kinoxalin-4-il)-metán-tetrazol előállítása
301 mg 1-(2,3-dioxo-1,2,3 ,'4-tetrahidrobenzo [f] kinoxalin-4-il)-acetonitrilt 12 ml N-metil-pirrolidonban, 3 egyenértéknyi nátrium-aziddal és 1,5 egyenértéknyi trietil-ammónium-kloriddal keverünk 150 percen át, 150 °C hőmérsékleten. Ezután a lehűtött keveréket felhígítjuk és megsavanyítjuk, a kristályokat leszívjuk, vízzel, majd acetonitrillel mossuk és megszárítjuk. 83 %
1-(2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metán-tetrazolt kapunk, aminek olvadáspontja 320 °C.
Az 1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metán-tetrazolt a 14. példa d) pontjában leírtak szerint állítjuk elő az 1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]39 kinoxalin-4-il)-metán-tetrazolból. Olvadáspontja >300 °C.
16. példa. 1-(2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-
-il)-metánkarbonsavamid-oxim előállítása
100 mg 1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-acetonitrilt 2 egyenértéknyi hidroxil-amin-hidrokloriddal és ugyanannyi nátrium-hidrogén-karbonáttal, 0,2 ml vízben és kevés etanolban, visszacsepegő hűtő alatt forralunk 4 órán át. A reakcióelegyet vízzel hígítva a termék kicsapódik és leszívjuk. A kitermelés 62 %. NMR (DMSO, δ, ppm): 4,9 (2H, s),
5,55 (2H, s), 7,55 (3H, m), 7,75, 7,95, 8,6 (mind 1H), 9,2 (OH), 12,2 (1H, széles).
17. példa. 1-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-acetonitril és 1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetra- hidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-acetamid előállítása
A 14. példa a) pontjában leírtak szerint, a megfelelő metánszulfonsav-észterekből állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
(2-nitro-1-naftil-amino)-acetonitril (2-nitro-1-naftil-amino)-metil-acetonitril (2-nitro-1-naftil-amino)-1,1-dimetil-acetonitril.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
(2-amino-1-naftil-amino)-acetonitril (2-amino-1-naftil-amino)-metil-acetonitril (2-amino-1-naftil-amino)-1,1-dimetil-acetonitril.
A fenti vegyületekből állítjuk elő a következőket:
1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-acetonitril; NMR (DMSO, δ, ppm): 5,2 (2H), 7,45, 7,53, 7,68,
7,83, 8,03, 8,14 (mind 1H, d), 12,2 (lH,s)
1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metil -acetonitril
1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-dimetil-acetonitril.
Az 1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin- 1-il) -acetamid előállítása:
az 1-(2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-dimetil-acetonitrilt 65 %-os salétromsavoldattal, szobahőmérsékleten, 3 órán át nitráljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a kivált sárga kristályokat mossuk: a nyerstermék kitermelése 100 %, olvadáspontja >300 °C (lassan bomlik). Ez a vegyület az 1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-acetamid.
Az 1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin- 1-il) -acetonitrilt nitrónium-tetrafluor-boráttal állítjuk elő; a vegyület olvadáspontja >300 °C.
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metil-acetonitril
1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-dimetil-acetonitril.
• · ·
18. példa. 1-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin- 1-il)-metán-tetrazol és 1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahid- robenzo[f]kinoxalin-l-il)-metán-tetrazol előállítása
Az 1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin- 1-il)-metán-tetrazolt (olvadáspontja 305-315 °C, bomlik) és az 1-(2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metán- tetrazolt (olvadáspontja 310 °C, bomlik) a 15. példában leírtak szerint állítjuk elő.
19. példa. 1-(2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[fikinoxalin-1-
-il)-metánkarbonsavamid-oxim előállítása
100 mg 1-(2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-acetonitrilt 2 egyenértéknyi hidroxil-amin-hidrokloriddal és ugyanannyi nátrium-hidrogén-karbonáttal, 0,2 ml vízben és kevés etanolban, visszacsepegő hűtő alatt forralunk 7 órán át. A reakcióelegyet vízzel hígítva a termék kicsapódik és leszívjuk. A kitermelés 67 %. NMR (DMSO, δ, ppm): 4,9 (2H, s),
5,7 (2H, s), 7,5 (3H, m), 7,75, 7,95, 8,4 (mind 1H), 9,12 (OH), 12,14 (1H, széles) .
20, példa. {6-(Piperidin-1-il)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo [fi kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter előállítása mg (6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észtert 2 ml a.lt. tetrahidro42 • 4 · ··
4 · • 4 · · furánban 13 mg nátrium-bór-hidriddel jégfürdőn keverünk, és az elegyhez 100 μΐ vizes glutáraldehid (körülbelül 25 %-os), 300 μΐ hígított kénsav és 1 ml tetrahidrofurán:metanol = 1:1 arányú keverék elegyét adjuk. A reakcióelegyhez ezután még 10 mg nátrium-borátot adunk és 1 óra múlva feldolgozzuk. Az elegyet semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Kevés szilikagélen kromatográfálva 16 mg terméket kapunk.
Az észtercsoportok elszappanosításával állítjuk elő a {6-(piperidin-1-il)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalín-4-il}-metánfoszfonsavat.
A fentiekkel analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket :
{6-(piperidin-1-il)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f ] kinoxalin-1-il}-metánfoszfonsav-dietil-észtér {6-(piperidin-1-il)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il}-metánfoszfonsav.
21. példa. {6-(Morfolin-1-il)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo [fi kinoxalin-4-il}-metánfoszfonsav előállítása
A (6-(morfolin-1-il)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f] kinoxalin-4-il}-metánfoszfonsav-dietil-észtert a 20. példában leírt módszerrel, a (6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f ] kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter 3-oxa-glutársavval való reagáltatásával állítjuk elő. A szokásos reakcióúton jutunk a (6-(morfolin-1-il)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo [f ] kinoxalin-4-il}-metánfoszfonsavhoz.
• · · · • · · · · • · • · ·
Analóg módon állíthatjuk elő a {6-(morfolin-1-il)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il}-metánfoszfonsav-dietil-észtert, valamint a {6-(morfolin-1-il)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il}-metánfoszfonsavat, és a {6-(morfolin-1-il)-2,3-dioxo-1,2,3,4 -tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il}-etánfoszfonsav-dietil-észtert, valamint a {6-(morfolin-1-il)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il}-etánfoszfonsavat.
22. példa. 1-(6-Imidazolil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo-
-[f]kinoxalin-1-il)-etánfoszfonsav-dietil-észter és 1-(6-imidazolil -2 ,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)etánfoszfonsav előállítása
Az 1-(6-imidazolil-2,3 -dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo-[f]-kinoxalin-1-il)-etánfoszfonsav-dietil-észtert, illetve az 1-(6-imidazolil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-etánfoszfonsavat nukleofil aromás szubsztitúcióval, az imidazol halogénszármazékaiból, mint nukleofil ágensekből állítjuk elő.
Ugyanígy állítjuk elő a következő vegyületeket:
1-(6-imidazolil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo [f]kinoxalin- 1-il) -metánfoszfonsav-dietil-észter
1-(6-imidazolil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav
1-(6~imidazolil~2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav-dietil-észter
1-(6-imidazolil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOKAz (I) általános képletű benzo [f]kinoxalin-dion-származékok, aholR1 és R4 lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelenthetnek hidrogénatomokat, egy R2 általános képletű csoporttal szubsztituált 2-12 szénatomos alkilcsoportokat, egy R altalános képletű csoporttal szubsztituált 2-12 szénatomos alkenilcsoportokat, egy R2 általános képletű csoporttal9 szubsztituált 2-12 szénatomos alkmilcsoportokat, egy R általános képletű csoporttal szubsztituált 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportokat, -(CH2)n-(6-12 szénatomosJarilcsoportokat, amelyekben az ariláltalános képletű csoporttal - (CH2)n~heteroarilcsoportokat,9 aril- vagy az alkilresz egy R tál van szubsztituálva, azzal vagy az alkilrész egy R2 van szubsztituálva, vagy amelyekben vagy a heteroáltalános képletű csoportmegkötéssel, hogy R1 és R4 jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom;R5 , R5, R7, R8, R9 és R10 lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelenthetnek hidrogénatomokat, halogénatomokat, nitro• ·- 46 csoportokat, -NR48R-1-7, -NHCOR1-1-, -SOq_3R12 vagy -COR13 általános képletü csoportokat, 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoportokat, ciano-, trifluor-metil- vagy 2-trifluor-etoxi-csoportokat, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportokat, aholR2 jelentése ciano-, tetrazol- vagy amino-(hidroxi-imino)-metil-csoport, egy -COR3- vagy egy PO-XY általános képletü csoport lehet, és R2 lehet egyszeres vagy kétszeres, azonos vagy különböző, és n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5 lehet,R3 jelentése hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxiesoport vagy egy -NR14R15 általános képletü csoport lehet,X és Y lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelenthetnek hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportokat, -0-(CH2)p-O-, vagy -NR14R15 általános képletü csoportokat, ahol p értéke 1, 2 vagy 3 lehet, ésR11 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet,R-2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, amino-, trifluor-metil-, metilén-karboxamid- vagy imino-metilén-karboxamid-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, vagy egy -NH-(CH2)n-R általános képletü csoport lehet, ésR13 jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -NR14R15 általános képletü ···· ···« · «- 47 csoport lehet, aholR44 és R45, R4^ és R47 lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelenthetnek hidrogénatomot, -C0-(l-6 szénatomos)alkil-, fenil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot, ami adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttal lehet szubsztituálva, vagy a nitrogénatommal egy 5-7 tagú, telített heterociklust képeznek, amely egy további nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazhat és szubsztituált lehet, vagy egy telítetlen, öttagú heterociklust képeznek, amely 1-3 nitrogénatomot tartalmazhat és szubsztituált lehet, valamint a fentiek izomérjei és sói, ahol ha R5-R41^ hidrogénatomok, úgy R4 vagy R4 jelentésének metánfoszfonsavtól vagy etán-l-foszfonsavtól eltérőnek kell lenniük.
- 2. A következő vegyületek:(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav (6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav (6-nitro-7-szulfonamido-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav (6-nitro-8-szulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4 -tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-l-il)-metánfoszfonsav (6-nitro-8-szulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav (6-nitro-8,10-diszulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro ···« »'·· · · benzo[f]kinoxalin-1-il)-metánfoszfonsav (6-nitro-8,10-diszulfonamido-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo [f]kinoxalin-4-il)-metánfoszfonsav (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánkarbonsav (6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4 -tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-metánkarbonsav (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo [f]kinoxalin-4-il)-metánkarbonsav1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-etán-1-karbonsav1-(6-nitro-7-szulfamoil-2,3-dioxo-l,2,3,4 -tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-1-il)-etán-1-karbonsav1-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4-il)-etán-1-karbonsav (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[f]kinoxalin-4 -il)-metánfoszfonsav.
- 3. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületeket tartalmazzák.
- 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) vagy (III) általános képletű vegyületet, ahol (II) (III) ·»·· ·*«· ·· • · · · * < *«· • · · rI.rIO jelentései megyegyeznek a fent megadottakkal, oxálsavval vagy reakcióképes oxálsavszármazékokkal ciklizálunk, vagyb) egy (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet, ahol (IV) (V) r1-r10 jelentései megegyezmek a fent megadottakkal, oxálsavval vagy reakcióképes oxálsavszármazékkal reagáltatunk.majd a nitrocsoport redukálása után ciklizálunk, vagyc) egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol r5_r10 jelentései megegyeznek a fent megadottakkal, egy bázis jelenlétében egy R3Z vagy R4Z általános képletű vegyülettel, aholZ egy leváló csoportot jelent, reagáltatunk, és kívánt esetben befejezésül az észtercsoportokat elszappanosítjuk vagy a savas csoportokat észteresítjük ···- 50 vagy amidáljuk, vagy a nitrocsoportot redukáljuk aminocsoporttá, vagy az aminocsoportot alkilezzük vagy acilezzük, vagy az aminocsoportot halogénatomra vagy nitrocsoportra kicseréljük, vagy egy nitrocsoportot vagy halogénatomot beépítünk, vagy egy cianocsoportot a tetrazolban vagy amid-oximban átalakítunk, vagy nukleofil szubsztitúciót végzünk rajta, vagy az izoméreket elválasztjuk, vagy sókat képezünk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4314592A DE4314592A1 (de) | 1993-04-28 | 1993-04-28 | Benzo(f)chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9502647D0 HU9502647D0 (en) | 1995-11-28 |
HUT72439A true HUT72439A (en) | 1996-04-29 |
Family
ID=6487059
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9502647A HUT72439A (en) | 1993-04-28 | 1994-04-28 | Benzo[f]quinoxalindione derivatives, their preparation and their use in drugs |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5710138A (hu) |
EP (1) | EP0696289B1 (hu) |
JP (1) | JPH08512289A (hu) |
KR (1) | KR960701883A (hu) |
CN (1) | CN1041935C (hu) |
AT (1) | ATE150026T1 (hu) |
AU (1) | AU683258B2 (hu) |
CA (1) | CA2161426A1 (hu) |
CZ (1) | CZ276395A3 (hu) |
DE (2) | DE4314592A1 (hu) |
DK (1) | DK0696289T3 (hu) |
ES (1) | ES2101531T3 (hu) |
FI (1) | FI955142A0 (hu) |
GR (1) | GR3022867T3 (hu) |
HU (1) | HUT72439A (hu) |
IL (1) | IL109398A (hu) |
NO (1) | NO305519B1 (hu) |
NZ (1) | NZ265601A (hu) |
PL (1) | PL174292B1 (hu) |
RU (1) | RU2140421C1 (hu) |
SK (1) | SK131795A3 (hu) |
WO (1) | WO1994025470A1 (hu) |
ZA (1) | ZA942971B (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6057304A (en) * | 1992-10-26 | 2000-05-02 | Schering Aktiengesellschaft | Quinoxaline-phosphonic acid derivatives |
DE19728326A1 (de) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO179551C (no) * | 1987-11-10 | 1996-10-30 | Novo Nordisk As | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser |
DK716188D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
DK69790D0 (da) * | 1990-03-16 | 1990-03-16 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling af anvendelse |
DK73091D0 (da) * | 1991-04-22 | 1991-04-22 | Novo Nordisk As | Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
PT101004B (pt) * | 1991-10-26 | 1999-10-29 | Schering Ag | Derivados da quinoxalina, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem |
DK31093D0 (hu) * | 1993-03-19 | 1993-03-19 | Novo Nordisk As |
-
1993
- 1993-04-28 DE DE4314592A patent/DE4314592A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-04-01 ZA ZA942971A patent/ZA942971B/xx unknown
- 1994-04-22 IL IL10939894A patent/IL109398A/xx active IP Right Grant
- 1994-04-28 US US08/537,895 patent/US5710138A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-28 CN CN94191945A patent/CN1041935C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-28 KR KR1019950704706A patent/KR960701883A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-04-28 HU HU9502647A patent/HUT72439A/hu unknown
- 1994-04-28 DK DK94914315.0T patent/DK0696289T3/da active
- 1994-04-28 JP JP6523753A patent/JPH08512289A/ja active Pending
- 1994-04-28 EP EP94914315A patent/EP0696289B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 CA CA002161426A patent/CA2161426A1/en not_active Abandoned
- 1994-04-28 DE DE59402079T patent/DE59402079D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 NZ NZ265601A patent/NZ265601A/en unknown
- 1994-04-28 WO PCT/DE1994/000495 patent/WO1994025470A1/de not_active Application Discontinuation
- 1994-04-28 SK SK1317-95A patent/SK131795A3/sk unknown
- 1994-04-28 PL PL94311296A patent/PL174292B1/pl unknown
- 1994-04-28 RU RU95120090A patent/RU2140421C1/ru active
- 1994-04-28 ES ES94914315T patent/ES2101531T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 CZ CZ952763A patent/CZ276395A3/cs unknown
- 1994-04-28 AT AT94914315T patent/ATE150026T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 AU AU66757/94A patent/AU683258B2/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-10-27 FI FI955142A patent/FI955142A0/fi unknown
- 1995-10-27 NO NO954316A patent/NO305519B1/no unknown
-
1997
- 1997-03-18 GR GR970400542T patent/GR3022867T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE150026T1 (de) | 1997-03-15 |
NO954316D0 (no) | 1995-10-27 |
PL311296A1 (en) | 1996-02-05 |
CZ276395A3 (en) | 1996-02-14 |
KR960701883A (ko) | 1996-03-28 |
NO305519B1 (no) | 1999-06-14 |
FI955142A (fi) | 1995-10-27 |
CN1041935C (zh) | 1999-02-03 |
SK131795A3 (en) | 1996-07-03 |
PL174292B1 (pl) | 1998-07-31 |
US5710138A (en) | 1998-01-20 |
EP0696289B1 (de) | 1997-03-12 |
CA2161426A1 (en) | 1994-11-10 |
AU6675794A (en) | 1994-11-21 |
JPH08512289A (ja) | 1996-12-24 |
DE59402079D1 (de) | 1997-04-17 |
GR3022867T3 (en) | 1997-06-30 |
DE4314592A1 (de) | 1994-11-03 |
ZA942971B (en) | 1995-01-19 |
DK0696289T3 (da) | 1997-09-22 |
ES2101531T3 (es) | 1997-07-01 |
NO954316L (no) | 1995-12-28 |
AU683258B2 (en) | 1997-11-06 |
CN1122136A (zh) | 1996-05-08 |
RU2140421C1 (ru) | 1999-10-27 |
NZ265601A (en) | 1996-09-25 |
IL109398A0 (en) | 1994-07-31 |
WO1994025470A1 (de) | 1994-11-10 |
IL109398A (en) | 1999-12-22 |
HU9502647D0 (en) | 1995-11-28 |
EP0696289A1 (de) | 1996-02-14 |
FI955142A0 (fi) | 1995-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5159083A (en) | Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
US5955461A (en) | Quinoxalinedione derivatives, their production and use in pharmaceutical agents | |
TWI393708B (zh) | 異羥肟酸脂化合物,其用途及其之合成方法 | |
PL195000B1 (pl) | Pochodne imidazopirydyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych pochodnych i związki pośrednie | |
HU223945B1 (hu) | 1,2,3,4-Tetrahidro-kinoxalin-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
MXPA06014025A (es) | Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina. | |
SK281518B6 (sk) | Deriváty chinoxalínu, spôsob ich výroby a ich použitie v liečivách | |
WO2004043956A1 (fr) | Composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
HUT72439A (en) | Benzo[f]quinoxalindione derivatives, their preparation and their use in drugs | |
EP0743945A1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
SI9400291A (en) | Azacyclic-heterocyclic compounds as angiotensin ii receptor antagonists | |
RU2140924C1 (ru) | Производные пиридо(1,2,3-de)хиноксалина, способы их получения, лекарственное средство | |
US6288065B1 (en) | Quinoxaline-carboxylic acid derivatives | |
CA2389766C (fr) | Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP0502110A1 (fr) | Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. | |
PL148867B1 (en) | Method of obtaining novel n-substituted derivatives of azidrine-2-carboxylic acid | |
JPS6087287A (ja) | 縮合トリアジン誘導体 | |
HU184705B (en) | Process for preparing 9-/3-/3,5-cys-dimethyl-piperazino/-propyl/-carbazole further salts or solvates of salts of this compound | |
PL171652B1 (pl) | Nowe pochodne 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]- lH-izoindolo-1,3(2H)-dionu i sposób otrzymywania nowych pochodnych2-[4-[4-(2-chinolino)-1 -piperazynylo]butylo]-1Hizoindolo- 1,3(2H)-dionu | |
JPH0613518B2 (ja) | 新規ピリミドピリミジン誘導体、その製法並びに該化合物を含有する医薬組成物 | |
MXPA00011836A (en) | 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |