JPH08512289A

JPH08512289A - ベンゾ〔ｆ〕キノキサリンジオン誘導体、その製造および医薬への使用

Info

Publication number: JPH08512289A
Application number: JP6523753A
Authority: JP
Inventors: ペーターヘルシャー，; レホスラフトゥルスキー，
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1993-04-28
Filing date: 1994-04-28
Publication date: 1996-12-24
Also published as: ATE150026T1; NO954316D0; PL311296A1; CZ276395A3; KR960701883A; NO305519B1; FI955142A; CN1041935C; SK131795A3; PL174292B1; HUT72439A; US5710138A; EP0696289B1; CA2161426A1; AU6675794A; DE59402079D1; GR3022867T3; DE4314592A1; ZA942971B; DK0696289T3

Abstract

(57)【要約】式Ｉ［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴は明細書中に記載のものを表す］の化合物、ならびにこれらの製造および医薬における使用が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾ［ｆ］キノキサリンジオン誘導体、その製造および医薬への使用本発明は、ベンゾ［ｆ］キノキサリンジオン誘導体、その製造および医薬への使用に関する。キノキサリン誘導体は、キスカレート−レセプター（Quisqualat-Rezeptoren ）に対して親和性を有し、このレセプター結合をベースにして中枢神経系の疾患の治療のための医薬として適していることは公知である。本発明による化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ¹およびＲ⁴は、同一または異なり、かつ水素、Ｒ²で置換されたＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、Ｒ²で置換されたＣ₂〜Ｃ₁₂−アルケニル、Ｒ²で置換されたＣ₂〜Ｃ₁₂− アルキニル、Ｒ²で置換されたＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、アリール基中およびアルキル基中でＲ²で置換されている−(ＣＨ₂)_n−Ｃ₆〜Ｃ₁₂−アリール、または、ヘタリール基中およびアルキル基中でＲ²で置換されている−(ＣＨ₂)_n−ヘタリールを表し、かつＲ¹およびＲ⁴は同時には水素ではなく、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、同一または異なり、かつ水素、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、ＮＨＣＯＲ¹¹、ＳＯ_0-3Ｒ¹²、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルオキシ、ＣＯＲ¹³、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、その際、Ｒ²は、−ＣＮ、−テトラゾール、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ₂、−ＣＯ−Ｒ³または− ＰＯ−ＸＹを表し、かつＲ²は１個〜２個で同一または異なり、かつｎは、０、１、２、３、４または５であり、Ｒ³は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシまたはＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ＸおよびＹは同一または異なり、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−Ｏ−( ＣＨ₂)_p−Ｏ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵を表し、かつ、ｐは１、２または３であり、かつＲ¹¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはフェニル、これはハロゲンで置換されていてもよいＲ¹²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＨ₂、Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)₂、−ＮＨ (Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＦ₃または−ＮＨ−(ＣＨ₂)_n−Ｒ²、かつ、Ｒ¹³は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはＮＲ¹⁴ Ｒ¹⁵を表し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、同一または異なり、かつ、水素、−ＣＯ− Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、フェニルまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであって、これは場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル１個または２個で置換されていてもよいアミノ基で置換されており、または窒素原子と一緒に５〜７員飽和複素環を形成し、これは他の１個のＮ−、Ｓ−またはＯ−原子を含み、かつ、置換されていてもよく、または不飽和５員複素環を形成し、これは１〜３個の窒素原子を含み、かつ置換されていてもよい］で示される化合物ならびにその異性体または塩であり、その際、Ｒ⁵〜Ｒ¹⁰が水素の場合にはＲ¹またはＲ⁴はメタンホスホン酸またはエタン−１−ホスホン酸を表さないものとする。一般式Ｉの化合物は、可能な互変異性形も含み、またＥ−およびＺ−異性体、またはキラル中心が存在する場合には、ラセミ体および鏡像異性体も含む。置換基は、６−および／または７−位にあると有利である。置換基Ｒ²は１個〜２個で同一または異なり、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘタリール−、アリール−または(ＣＨ₂)n−基の任意の位置にある。アルキルとは、それぞれ直鎖または分枝鎖のアルキル基と理解され、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルであり、その際、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基が有利である。アルケニルには、特に直鎖または分枝鎖であることができるＣ₂〜Ｃ₆−アルケニル基、例えば、２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−プロペニル、１−プロペニル、１−ブテニル、ビニルが含まれる。アルキニル基としては、特に２〜４個の炭素原子を有するエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニルが適している。Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルとしては、それぞれシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられ、特にＣ₃ 〜Ｃ₅−シクロアルキルである。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびインデニルが挙げられ、特に、ｎ−０、１または２の(ＣＨ₂)n−フェニルである。ヘタリール基としては、窒素原子１〜３個を有する５または６員複素環芳香族が適しており、例えばピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジンである。ハロゲンとは、それぞれフッ素、塩素、臭素およびヨウ素であると理解され、特にフッ素、塩素および臭素であると理解される。Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶、Ｒ¹⁷が窒素原子と一緒に飽和複素環を形成する場合には、例えばピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロアゼピンまたはピペラジンを表す。複素環の置換基としてはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、例えばＮ−メチル−ピペラジン、２，６−ジメチルモルホリン、またはアリール基、例えばフェニルピペラジンが挙げられる。置換数は１〜２個存在できる。Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶、Ｒ¹⁷が窒素原子と一緒に不飽和複素環を形成する場合には、例えばイミダゾール、ピラゾール、ピロールおよびトリアゾールが挙げられ、これらは１〜２個のシアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニルまたはＣＯ₂Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキルで置換されていてもよい。Ｒ²は−ＣＯＲ³または−ＰＯＸＹを表し、Ｒ¹／Ｒ⁴はアルキルを表す化合物が有利である。塩として、有機および無機塩基の生理学的に認容性の塩が適しており、例えば溶解度が高いアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩ならびにＮ−メチルグルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス −ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、ソバック（Sovak）塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールが適している。塩基性官能基を有する場合に、有機または無機酸、例えばＨＣｌ，Ｈ₂ＳＯ₄、リン酸、クエン酸、酒石酸等の生理学的認容性塩が適している。式Ｉの化合物ならびにその生理学的に認容性の塩は、ＡＭＰＡ−またはカイナート−レセプター（Kainat-Rezeptoren）への親和性をベースとして医薬として利用できる。その作用特性から、本発明による化合物は、興奮性アミノ酸、例えばグルタマートまたはアスパルタートの過剰活性を引き起こす疾患の治療に適している。この新規の化合物は、放射能で標識された特異的アゴニスト（ＲＳ）α−アミノ− ３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオナート（ＡＭＰＡ）をＡＭＰＡ−レセプターから排除しすることにより、この化合物は興奮性アミノ酸のアンタゴニストとして作用し、ＡＭＰＡ−レセプターへの高い特異的親和性を示すために、これは興奮性アミノ酸のレセプター、特にＡＭＰＡ−レセプターを介して影響を受ける疾患の治療、例えば神経疾患および精神疾患の治療に適している。機能的および予防的に治療することができる神経疾患には、例えば神経変性障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびオリーブ橋小脳萎縮が属する。本発明によると、この化合物は座骨後方細胞変性、脳外傷性障害による細胞変性、卒中発作、低酸素症、酸素欠乏症および低血糖症の予防、および老人性痴呆、多重梗塞痴呆ならびにてんかんおよび筋肉痙攣の治療に使用できる。精神疾患には、不安状態、精神分裂、偏頭痛、苦痛状態、ならびに睡眠障害または禁断症状、例えばアルコール、コカイン、ベンゾジアゼピンまたはアヘン禁断による禁断症状の治療が属する。本発明による化合物を医薬として使用するためには、これを調剤学的調製剤の形に整えるが、これは作用物質の他に、腸管または腸管外投与に適した調剤学的な有機または無機の不活性担持材料、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性油、ポリアルキレングリコール等を含む。この調剤学的調製剤は、固体の形、例えば錠剤、糖衣錠剤、座薬、カプセル剤、または液状の形態で、例えば溶液、懸濁液またはエマルションとして用いる。さらに場合により助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を変化させるための塩類または緩衝剤が含まれる。腸管外投与の場合には、特に注射液または懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油中の活性化合物の水溶液が適している。担持剤系としては、さらに界面活性助剤、例えば胆汁酸の塩または動物性または植物性リン脂質、さらにこれらの混合物ならびにリポソームまたはこれらの成分も使用できる。経口投与には、特に、タルクおよび／または炭化水素担持剤または−結合剤、例えばラクトース、トウモロコシ−またはジャガイモデンプンを含む錠剤、糖衣錠剤またはカプセル剤が適している。投与は液体状で、例えば場合により甘味剤が添加されたシロップ剤の形でも行うこともできる。作用物質のの投与量は、投与経路、患者の年齢および体重、治療すべき疾患の種類及び重症度および同様の因子により変化させることができる。１日の投与量は、０．５〜１０００ｍｇ、有利には５０〜２００ｍｇであり、その際、投与量は一回の投与量として、または２回またはそれ以上の１日の投与量に分けて投与することもできる。本発明による化合物の製造は、自体公知の方法による。例えば、式Ｉの化合物は、ａ）式ＩＩまたはＩＩＩ［式中、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰は上記のものを表す］の化合物をシュウ酸または反応性シュウ酸誘導体を用いて環化させるか、またはｂ）式ＩＶまたはＶ［式中、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰は上記のものを表す］の化合物をシュウ酸または反応性シュウ酸誘導体と反応させ、ニトロ基を還元した後に環化させるか、またはｃ）式ＶＩ［式中、Ｒ⁵〜Ｒ¹⁰は上記のものを表す］の化合物を、塩基の存在で、Ｒ¹ＺまたはＲ⁴Ｚ（式中、Ｚは脱離基を表す）と反応させ、かつ、所望の場合に引き続きエステル基を鹸化するか、または酸基をエステル化するか、またはアミド化するか、またはニトロ基をアミノ基に還元するか、またはアミノ基をアルキル化またはアシル化するか、またはアミノ基をハロゲンまたはシアノと交換するか、またはニトロ基またはハロゲンを導入するか、またはニトリルをテトラゾールまたはアミドキシムに変換するか、または求核置換するか、または異性体を分離するか、または塩形成を行うことにより得られる。シュウ酸または反応性シュウ酸誘導体を用いる式ＩＩおよびＩＩＩの化の環化は、一工程または二工程で行われる。二工程法が有利と考えられ、この場合には、ジアミンをシュウ酸誘導体、例えばオキサルエステル半塩化物（Oxalesterhal bchlorid）または反応性シュウ酸イミダゾリド誘導体と、極性溶剤、例えば環状または非環状エーテルまたはハロゲン化炭化水素、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、または塩化メチレン中で、塩基、例えば有機アミン、例えばト基またはジメチルアミノピリジンの存在で反応させる。引き続く環化は、塩基性または酸性で、有利に酸性媒体中で実施でき、その際、溶剤にアルコールを添加することができる。二工程法に対して好適な塩基は、不活性溶剤、例えば炭化水素およびエーテル、例えばジメトキエタン、ＴＨＦ等中に装入されたアルカリ金属水素化物、例えばＮａＨである。変法ｂ）では、通例の方法でシュウ酸または反応性シュウ酸誘導体を用いるアシル化の後、ニトロ基を酢酸中で高温で接触または鉄粉を用いる還元により、または硫化ナトリウムおよび水酸化アンモニウムを用いてアルコール中で還元し、上記のようにして環化する。置換基Ｒ¹およびＲ⁴の導入は、キノキサリンジオンをＲ¹−またはＲ⁴−Ｚ［式中、Ｚは、例えばトシラート、メシラート、トリフラート、ノナフラートまたはハロゲンを表す］と塩基の存在下で室温または高めた温度で非プロトン性溶剤中で反応させることによって、方法ｃ）により、通例のアルキル化法により行われる。Ｒ¹−またはＲ⁴−Ｚを加える前に、アニオンを形成させることができる。塩基としては、例えばアルカリ金属化合物、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、アルカリ金属アルコラート、および特に金属水素化物、例えば水素化ナトリウムが適している。場合によれば、アルカリ金属化合物は相間移動条件で反応させることができる。置換基Ｒ¹およびＲ⁴を有する化合物の混合物が得られた場合には、通例の方法により分離される。反応に適した溶剤は、非プロトン性極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、さらには環状エーテル、例えばジオキサンまたはテトラヒドロフランである。Ｒ¹−Ｚ２モルを用いる変法ｃ）において、その他は同様の反応条件下で反応させる場合には、置換基Ｒ¹ およびＲ⁴が同時に導入される。場合により引き続き行うエステル基の鹸化は、高めた温度から反応混合物の沸点までで、酸、例えば高い濃度の塩酸の存在下で、溶剤、例えばトリフルオロ酢酸またはアルコール中で加水分解させることにより塩基性または有利には酸性で行うことができる。ホスホン酸エステルは、有利には高い濃度の酸水溶液、例えば高い濃度の塩酸中で加熱することにより、またはハロゲン化トリメチルシリルで処理し、引き続き水で処理することにより加水分解させる。カルボン酸またはホスホン酸のエステル化は、自体公知の方法で、相応するアルコールを用いて酸中でまたは活性化された酸誘導体の存在で行われる。活性化された酸誘導体としては、例えば酸塩化物、酸イミダゾリドまたは酸無水物が該当する。ホスホン酸の場合には、必要ならば触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸の添加下でオルトエステルと反応させることにより鹸化させることができる。アミド化は、遊離酸またはこれの反応性誘導体、例えば酸塩化物、混合無水物、イミダゾリドまたはアジ化物に関して、相応するアミンと室温で反応させることにより行う。ニトロ基のアミノ基への還元は、触媒により、極性溶剤中で室温でまたは高めた温度で水素圧下で行われる。触媒としては、金属、例えばラネーニッケルまたは貴金属触媒、例えば場合により硫酸バリウムの存在でまたは担体上でのパラジウムまたは白金が適している。水素の代わりに、ギ酸アンモニウムを公知の方法により使用することもできる。還元剤、例えば塩化亜鉛（ＩＩ）または塩化チタン（ＩＩＩ）は、錯体の金属水素化物と同様に、場合によれば重金属塩の存在で使用できる。還元の前にエステル基を導入すると有利である。ニトロ基は、通例の方法で選択的にＮａ₂Ｓまたは亜ジチオン酸ナトリウムを用いて還元できる。アミノ基のアルキル化を希望する場合には、通例の方法により例えばアルキルハロゲン化物を用いて、またはミツオヌーボ（Mitsonubo）法によりトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステルの存在下でアルコールと反応させることによりアルキル化するか、またはアルデヒドまたはケトンを用いて、必要ならば２種の異なるカルボニル化合物を順番に用いてアミンを還元性アミン化させることができ、その際、混合された誘導体が得られる[例えば文献:Verardo et al．Synthesis 1993，121；Synthesis 1991，447；Kawaguchi Synthesis 1985 701；Micovic et al．Synthesis 1991，1043]。アミノ基のアシル化は、通例の方法により、例えば酸ハロゲン化物または酸無水物を用いて、場合により、塩基、例えばジメチルアミノピリジンの存在で、溶剤、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはピペリジン中で、またはスコッテン・バウマン（Scotten-Baumann）反応により行われる。シアノ基の導入は、ザンドマイヤー（Sandmeyer）反応を利用して行うことができる；例えば、アミノ化合物と亜硝酸塩から中間的に形成されるジアゾニウム塩をシアン化アルカリとＣｕ−Ｉ−シアニドの存在で反応させることができる。アミノ基を介するハロゲン、塩素、臭素またはヨウ素の導入は、亜硝酸塩を用いて中間的に形成されたジアゾニウム塩を塩化Ｃｕ（Ｉ）または臭化Ｃｕ（Ｉ）と相応する酸、例えば塩酸または臭化水素酸の存在で反応させ、またはヨウ化カリウムと反応させることにより、例えばザンドマイヤー法により行うことができる。有機亜硝酸エステルを用いる場合には、ハロゲンを例えばヨウ化メチレンまたはテトラブロモメタンの添加により溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で導入することができる。フッ素の導入は、例えばテトラフルオロホウ酸ジアゾニウムのバルツ・シーマン(Balz-Schiemann)反応により行う。ＮＯ₂−基の導入は、一連の公知のニトロ化法により行う。例えばテトラフルオロホウ酸ニトロニウムを用いて不活性溶剤、例えばハロゲン化炭化水素中またはスルホラン、氷酢酸またはアセトニトリル中でニトロ化できる。また、例えば溶剤として水または濃塩酸の間の温度で導入することも可能である。ハロゲンの導入は、公知のハロゲン化法、例えば求電子性芳香族置換により行う。例えば、［Wirth et al.,Liebig's Ann．Chem．634，84（1960）］のヨウ素およびヨウ素酸を用いるかまたはＮ−ヨードスクシンイミドを用いて、溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはトリフルオロメタンスルホン酸中でヨウ素化することができる。テトラゾールの導入は、相応するニトリルをアジ化物、例えばアジ化トリメチルシリル、窒化水素酸またはアジ化ナトリウムと、場合によりプロトン源、例えば塩化アンモニウムまたは塩化トリエチルアンモニウムの添加下で、極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドン中で、溶剤の沸点までの温度で反応させることにより行う。アミドキシムは、相応するニトリルから塩酸ヒドロキシルアミンを用い、例えば溶剤としてのアルコール−水−混合物中で製造される。求核置換は、文献公知の方法により、塩基の存在下で実施され、活性化された電子求引性基、例えばニトロ、シアノ、トリフルオロメチルにより有利にｏ−位置が優先する。求核性化合物としては、例えば第一級および第二級アミン、Ｎ−含有不飽和および飽和複素環式化合物、シアニド、アルコラート、チオラートなどが適している。この反応は、極性溶剤、例えばアルコール、ハロゲン化炭化水素、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたは水中で、または溶剤を用いないで実施できる。塩基としては、無機塩基、例えばアルカリ金属−またはアルカリ土類金属水酸化物、または−炭酸塩または有機塩基、例えば環式、脂環式および芳香族アミン、例えばＤＢＵ、ヒューニッヒ塩基、ピリジンまたはジメチルアミノピリジンが適している。塩基としては、アミンの場合には求核性化合物自体を過剰に使用し、その際、必要ならば他の溶剤を用いないでも、または加圧でも作業できる。例えば、活性化スルホン酸誘導体、例えば塩化スルホン酸を通例の方法で求核性Ｎ−誘導体［例えばＨ₂Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル）またはＨ₂Ｎ−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂またはＨ₂Ｎ−ＣＨ₂−Ｒ²］または求核性Ｃ−誘導体［例えばＣＦ₃−アニオンまたはＣＨ₂−ＣＯＮＨ₂−アニオン］と反応させることができる。異性体混合物は、通例の方法により、例えば結晶化、クロマトグラフィー、または塩形成により、鏡像異性体もしくはＥ／Ｚ異性体に分離できる。塩の製造は、通例の方法により、式Ｉの化合物の溶液に、場合により溶液の形で存在する当量または過剰のアルカリ金属−またはアルカリ土類金属化合物を添加し、沈殿物を分離するか、または通例の方法により溶液を後処理することにより行われる。出発化合物の製造は記載しない場合でも、これらは公知であるか、または公知の化合物と同様に例えばＷＯ９３／０８１７１または本願明細書に記載の方法により製造できる。下記の方法は、本発明による化合物の製造を説明するためのものである。例１（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸２，４−ジニトロ−１−フルオロナフタレンの合成は、文献の記載と同様にして行う：J．Chem．Soc.19622616。２，４−ジニトロ−１−クロロナフタレンの合成は、文献の記載と同様にして行う：Berichte 1908，41，3932。トルエンスルホン酸−（２，４−ジニトロナフト−１−オール）−エステルの合成は、文献の記載と同様にして行う：Berichte 1908，41，3932。ａ）トリフルオロメタンスルホン酸−（２，４−ジニトロナフト−１−オール） −エステル２，４−ジニトロナフト−１−オール（マルチウス−イエロー（Martius-Gelb ）２ｇに、ジクロロメタン３０ｍｌ中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物１．７２ｍｌ＝１．２当量およびトリエチルアミン１．４３ｍｌを添加し、室温で原料が消失するまで攪拌する。これをジクロロメタンで薄め、中和し、塩水で洗浄し、溶剤を蒸発させる。粗製生成物を熱エタノールから再結晶する。生成物８９％が得られる。同様な方法で、トルエン中のフッ化ノナフルオロブタンスルホニルから下記のものが生成する。ノナフルオロブタンスルホン酸−（２，４−ジニトロナフト−１−オール）−エステルｂ）（２，４−ジニトロ−１−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸ジエチルエステル２，４−ジニトロ−１−クロロナフタレン４ｇ（１５．８４ミリモル）をアミノメタンホスホン酸ジエチルエステル６．５ｇおよびジフェニルメタン４ｇ中に溶かし、７２時間室温で攪拌する。内容物を塩化メチレンで薄め、１−ｎＮａＯＨで洗浄しおよび塩水で２回洗浄し、乾燥し、回転蒸発させる。この粗製生成物を溶離液として１：１シクロヘキサン／酢酸エステル３．５リットルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する。数個の画分中に、生成物６８％が粘性の油状物として得られる。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、デルタｐｐｍ）：１．１５（６Ｈ，ｔｒ）、４（４Ｈｄｑ）、４．２５（２Ｈｍ）、７．８、７．９８、８．９、９．０５それぞれ１Ｈ、８．６（２Ｈ，ｄ）。同様にして下記のものが製造される。１−フェニル−１−（２，４−ジニトロ−１−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸ジエチルエステル１−（２，４−ジニトロ−１−ナフチルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸ジエチルエステル１−（２，４−ジニトロ−１−ナフチルアミノ）−プロパン−１−ホスホン酸ジエチルエステル１−（２，４−ジニトロ−１−ナフチルアミノ）−ブタン−１−ホスホン酸ジエチルエステル１−（２，４−ジニトロ−１−ナフチルアミノ）−ヘキサン−１−ホスホン酸ジエチルエステルｃ）（２−アミノ−４−ニトロ−１−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸ジエチルエステル（２，４−ジニトロ−１−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸ジエチルエステル１．３５２ｇをエタノール３２ｍｌおよび水２３ｍｌ中に溶かし、これに２５％水酸化アンモニウム溶液４．４ｍｌ、塩化アンモニウム１．６１ｇおよび３５％硫化ナトリウム２．８１ｇを加え、溶液を数時間９０℃に加熱する。エタノール−水混合物を回転蒸発器で濃縮し、水に取込み、酢酸エステルを用いて抽出し、塩水を用いて洗浄し、乾燥し、回転蒸発させる。粗製生成物を１：１シクロヘキサン／酢酸２リットルおよび純酢酸エステル１リットルを溶離液としてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する。数個の画分中で生成物２６２ｇが褐色固体として得られる。同様にして下記のものが製造される。１−（２−アミノ−４−ニトロ−１−ナフチルアミノ）−エタン−ホスホン酸ジエチルエステル１−（２−アミノ−４−ニトロ−１−ナフチルアミノ）−ブタン−ホスホン酸ジエチルエステル１−（２−アミノ−４−ニトロ−１−ナフチルアミノ）−ヘキサン−ホスホン酸ジエチルエステル１−フェニル−１−（２−アミノ−４−ニトロ−１−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸ジエチルエステル１−（２−アミノ−４−ニトロ−１−ナフチルアミノ）−プロパン−１−ホスホン酸ジエチルエステル（収率７９％）ｄ）（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル（２−アミノ−４−ニトロ−１−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸ジエチルエステル１００ｍｇを数ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶かし、氷浴温度において蒸留塩化シュウ酸エチル９５μｌおよびトリエチルアミン１１８μｌを用いて処理する。溶液を先ず室温で攪拌し、引き続き５５℃の油浴温度で反応を完結させる。内容物を濃縮し、酢酸エステル中に取込み、塩水を用いて洗浄し、乾燥し、回転蒸発させる。粗製生成物を溶離液としてエタノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する。極性画分として７６ｍｇすなわち理論値の６７％の生成物が得られる。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、デルタｐｐｍ）：１．０３（６Ｈ，ｔｒ）、３．８（４Ｈｄｑ）、４．９３（２Ｈｄ）、７．７３（２Ｈｄｄ）、８．２、８．３５、８．４７それぞれ１Ｈ。同様にして下記のものが製造される。１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−エタン−１−ホスホン酸ジエチルエステル、融点＞３００℃、（分解）１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−プロパン−１−ホスホン酸ジエチルエステル、融点＞３００℃、（分解）１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−ブタン−１−ホスホン酸ジエチルエステル１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−ヘキサン−１−ホスホン酸ジエチルエステル１−フェニル−１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステルｅ）（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル３２ｍｇをアセトニトリル２ｍｌ中に窒素雰囲気中、室温で装入する。臭化トリメチルシリル８０μｌを隔膜を通して滴下する。溶液を２０時間室温で攪拌し濃縮する。残留物を少量の水中に懸濁させ、吸引濾過し、水で洗浄する。粗製生成物を乾燥した後、ホスホン酸２１ｍｇが得られる。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、デルタｐｐｍ）：４．７（２Ｈｄ）、７．６５（２Ｈｍ）、８．２（１Ｈｍ）、８．４４（２Ｈ）。融点＞３４０℃。相応する方法により下記のものが得られる。１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−エタン−１−ホスホン酸。融点＞３００℃ １−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−プロパン−１−ホスホン酸。融点＞３００℃ １−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−ブタン−１−ホスホン酸１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−ヘキサン−１−ホスホン酸１−フェニル−１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸例２１−（２，４−ジニトロ−１−ナフト−イル−［Ｎ−エトキシオキサリル］アミノ）−プロパン−１−ホスホン酸ジエチルエステルテトラヒドロフラン１．５ｍｌ中の１−（２，４−ジニトロ−１−ナフチルアミノ）−プロパン−１−ホスホン酸ジエチルエステル１００ｍｇ（０．２４ミリモル）に、少しづつ合計でトリメチルアミン１．２ミリモルならびに塩化エチルオキサリル１．２ミリモルを加え、総計２０時間、油浴温度８０℃で攪拌する。溶剤を濃縮し、粗製生成物を水と多量の酢酸エステルの間に分配し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、回転蒸発させる。生成した混合物を酢酸エステルを溶離液として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する。極性画分として、生成物２４ｍｇおよび少量の原料が得られる。同様にして、２，４−ジニトロ−１−ナフト−イル−［Ｎ−エトキシオキサリル］アミノ）−メタンホスホン酸ジエチルエステルが得られる。例３（６，１０−ジニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ａ）（６，１０−ジニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル９０ｍｇを塩化メチレン１ｍｌ中に溶かし、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム３０ｍｇと一緒に氷浴温度、引き続き室温で攪拌する。炭酸水素ナトリウム溶液を用いてｐＨ８に調整し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥しおよび回転蒸発させる。生成した混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する。生成物２４ｍｇが得られる。同様な方法で、１−（６，１０−ジニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−エタン−１−ホスホン酸ジエチルエステルが生成する。ｂ）例１ｅ）の記載と同様に実施してエステルを鹸化する。（６，１０−ジニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸、および同様にして１−（６，１０−ジニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−エタン−１−ホスホン酸が得られる。例４（６−ニトロ−７−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸および（７ −スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ａ）２−ニトロ−５−スルホンアミド−ナフト−１−オールおよび２，４−ジニトロ−５−スルホンアミド−ナフト−１−オール５−スルホンアミド−ナフト−１−オール１ｇを硝酸と水の混合物を用いて氷浴冷却下でニトロ化する。混合物を固体状の炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、多量の塩化メチレンを用いて抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、回転蒸発させる。生成した混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する。２−ニトロ− ５−スルホンアミド−ナフト−１−オールおよび２，４−ジニトロ−５−スルホンアミド−ナフト−１−オールの混合物が得られる。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、デルタｐｐｍ）：７．８（４Ｈｍ）、８．２（２Ｈｍ）、８．４（１Ｈｄ）、８．７（１Ｈｄ）およびジニトロナフトールに対しては７．０５（２Ｈｓ）、７．６（１Ｈｄｄ）、８．３（１Ｈｄ）、８．５（１Ｈｄ）８．８（１Ｈｓ）。ｂ）文献の記載と同様に実施して、トルエンスルホン酸エステルが製造される。トルエンスルホン酸−（２，４−ジニトロ−５−スルホンアミド−ナフト−１ −オール）−エステルならびにトルエンスルホン酸−（２−ニトロ−５−スルホンアミド−ナフト−１−オール）−エステルが得られる。ｃ）例１ｂ）の記載と同様に実施して、エステルをアミノアルカンホスホン酸ジエチルエステルと反応させる。これにより１−フェニル−１−（２，４−ジニトロ−５−スルファモイル−１−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸ジエチルエステル１−メチル−１−（２，４−ジニトロ−５−スルファモイル−１−ナフチルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸ジエチルエステル（２，４−ジニトロ−５−スルファモイル−１−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸ジエチルエステル１−（２，４−ジニトロ−５−スルファモイル−１−ナフチルアミノ）−プロパン−１−ホスホン酸ジエチルエステルもしくは１−フェニル−１−（２−ニトロ−５−スルファモイル−１−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸ジエチルエステル１−メチル−１−（２−ニトロ−５−スルファモイル−１−ナフチルアミノ） −エタン−１−ホスホン酸ジエチルエステル（２−ニトロ−５−スルファモイル−１−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸ジエチルエステル１−（２−ニトロ−５−スルファモイル−１−ナフチルアミノ）−プロパン− １−ホスホン酸ジエチルエステルが得られる。ｄ）例１ｃ）の記載と同様な方法により、１−フェニル−１−（２−アミノ−４−ニトロ−５−スルファモイル−１−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸ジエチルエステル１−メチル−１−（２−アミノ−４−ニトロ−５−スルファモイル−１−ナフチルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸ジエチルエステル（２−アミノ−４−ニトロ−５−スルファモイル−１−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸ジエチルエステル１−（２−アミノ−４−ニトロ−５−スルファモイル−１−ナフチルアミノ） −プロパン−１−ホスホン酸ジエチルエステルもしくは１−フェニル−１−（２−アミノ−５−スルファモイル−１−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸ジエチルエステル１−メチル−１−（２−アミノ−５−スルファモイル−１−ナフチルアミノ） −エタン−１−ホスホン酸ジエチルエステル（２−アミノ−５−スルファモイル−１−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸ジエチルエステル１−（２−アミノ−５−スルファモイル−１−ナフチルアミノ）−プロパン− １−ホスホン酸ジエチルエステルが得られる。ｅ）例えば例１ｄ）記載のまたは公知の方法により、反応性シュウ酸誘導体と反応させることにより１−（６−ニトロ−７−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−エタン−１−ホスホン酸ジエチルエステル１−（６−ニトロ−７−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−プロパン−１−ホスホン酸ジエチルエステル１−フェニル−１−（６−ニトロ−７−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル（６−ニトロ−７−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステルならびに１−（７−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−エタン−１−ホスホン酸ジエチルエステル１−（７−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−プロパン−１−ホスホン酸ジエチルエステル１−フェニル−１−（７−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル（７−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステルが得られる。ｆ）例１ｅ）の記載と同様にして実施してエステルを鹸化する。１−（６−ニトロ−７−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−エタン−１−ホスホン酸１−（６−ニトロ−７−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−プロパン−１−ホスホン酸１−フェニル−１−（６−ニトロ−７−スルファモイル−２，３−ジオキソ− １，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸（６−ニトロ−７−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ならびに１−（７−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−エタン−１−ホスホン酸１−（７−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−プロパン−１−ホスホン酸１−フェニル−１−（７−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸（７−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸が得られる。例５（６−ニトロ−９−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸は、購入したフラビアン酸（５，７−ジニトロ−８−ヒドロキシ−ナフタレン−２−スルホン酸）から、スルホン酸を保護し、同様に製造される。例６１−（６−ニトロ−９−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−エタン−１−ホスホン酸は、購入したフラビアン酸（５，７−ジニトロ−８−ヒドロキシ−ナフタレン −２−スルホン酸）から、例５と同様に製造される。例７（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸からの（６−アミノ−２，３− ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ａ）（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル０．３ミリモルを分析級ＤＭＦ１０ｍｌ中に溶かし、あらかじめ水素で飽和させた酸化白金触媒１０ｍｇを加える。３時間常圧、室温で水素を用いて水素化する。触媒をセライトを通して吸引濾過し、母液を水で薄め、生成した沈殿を吸引濾過する。理論値の４４％で（６−アミノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステルが得られる。これを例１ｅ）と同様にして、または標準条件に従って、ＨＣｌを用いて、（６−アミノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸（またはこの塩酸塩）に鹸化する。同様にして、（６−アミノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸が得られる。ｂ）パラジウム／硫酸バリウム触媒の使用下で、同様にして、１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−アセトニトリルから、１−（６−アミノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１ −イル）−アセトニトリル、１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−アセトニトリルから、１−（６−アミノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４ −イル）−アセトニトリルが得られる。例８（６−シアノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステルが、（６−アミノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステルから、ジアゾ化およびシアン化銅（Ｉ）を用いるザンドマイヤー反応により得られる。公知の方法を用いたエステルの鹸化により、（６−シアノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４− テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸が得られる。同様にして、（６−シアノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステルが（６−シアノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステルから得られる。例９（６−ニトロ−７−スルホンアミド−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステルおよび（６−ニトロ−７−スルホンアミド−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル公知の方法で合成できる６−ニトロ−７−スルホンアミド−２，３−ジオキソ −１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン１５０ｍｇを分析級ジメチルスルホキシド１ｍｌ中に溶かし、容易に入手できるアルコールの１−ヒドロキシメタンホスホン酸ジエチルエステルから標準的方法により製造されるトリフルオロメタンスルホニル−メタンホスホン酸ジエチルエステル１０当量を加える。混合物を１６０℃に加熱した後、数時間後に後処理した。炭酸水素ナトリウム溶液を用いて希釈し、塩化メチレンを用いて抽出し、乾燥し、濃縮する。粗製生成物をシリカゲル上で、酢酸エステル、引き続きエタノールを用いてクロマトグラフィー分離する。場合により、実施の際に、塩基をトリフルオロメタンスルホン酸との結合のために添加する。次の新規の化合物：（６−ニトロ−７−スルホンアミド−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステルならびに（６−ニトロ−７−スルホンアミド−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステルが得られる。同様な方法により、（６−ニトロ−８−スルホンアミド−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル、および（６−ニトロ−８−スルホンアミド−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル（６−ニトロ−８、１０−ジスルホンアミド−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル、および（６−ニトロ−８、１０−ジスルホンアミド−２，３ −ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル（６−ニトロ−７−スルホニルメタノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４− テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル、および（６− ニトロ−７−スルホニルメタノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル（６−ニトロ−７−シアノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル、および（６−ニトロ−７−シアノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル（６−ニトロ−８−シアノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル、および（６−ニトロ−８−シアノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル（６−ニトロ−７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル、および（６−ニトロ−７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル（６−ニトロ−７−トリフルオロメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル、および（６−ニトロ−７−トリフルオロメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステルが得られる。例１０（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸１−ニトロ−２−フルオロナフタレンの合成は、文献に記載のようにして行う。１−ニトロ−２−クロロナフタレンの合成は、文献に記載のようにして行う。１−ニトロ−２−ヒドロキシナフタレンは、購入するか、またはニトロソ−２ −ヒドロキシナフタレンの酸化により製造できる。ａ）トルエンスルホン酸−（１−ニトロナフト−２−オール）−エステルトリエチルアミン３０ｍｌ中の１−ニトロナフト−１−オール５ｇにトルエンスルホン酸クロリド５．５４ｇ＝１．１当量を６０℃で溶かし、この温度で原料が消失するまで攪拌する。混合物を冷却し、吸引濾過し、沈殿物を冷エタノールを用いて洗浄する。粗製生成物を熱酢酸エステルから再結晶する。生成物９．１ｇが得られる。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：２．４４（３Ｈｓ）、７．５（３Ｈｄ）、７．８（５Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈｍ）、８．３４（１Ｈｄ）。公知の方法により、ノナフルオロブタンスルホン酸−（１−ニトロナフト−２−オール）−エステルトリフルオロメタンスルホン酸−（１−ニトロナフト−２−オール）−エステルメタンスルホン酸−（１−ニトロナフト−２−オール）−エステルが得られるｂ）（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸ジエチルエステルトルエンスルホン酸−（１−ニトロナフト−２−オール）−エステル４５０ｍｇをアミノメタンホスホン酸ジエチルエステル４３６ｍｇおよびジフェニルメタン０．６ｇ中に溶かし、７２時間４０〜６０℃で攪拌する。生成物を塩化メチレンで希釈し、１−ｎＮａＯＨおよび塩水で２回洗浄し、乾燥し、回転蒸発させる。粗製生成物を１：１ヘキサン／酢酸エステルを溶離液としてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する。原料６０％の他に、生成物３１％が粘性の暗色の油状物として得られる。同様にして、下記のものが製造される：１−フェニル−１−（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸ジエチルエステル１−（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸ジエチルエステル１−（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）−プロパン−１−ホスホン酸ジエチルエステル１−（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）−ブタン−１−ホスホン酸ジエチルエステルｃ）（１−アミノ−２−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸ジエチルエステル（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸ジエチルエステル１７０ｍｇを氷酢酸２ｍｌ中で鉄粉１０当量を用いて還元する。２時間後に混合物は高粘度となり、引き続き固体となる。酢酸エステルを用いて希釈し、鉄を除去し、酢酸エステルを用いてクロマトグラフィー分離する。生成物は収率６０％で得られる。同様な方法により、下記のものが製造される：１−フェニル−１−（１−アミノ−２−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸ジエチルエステル１−（１−アミノ−２−ナフチルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸ジエチルエステル１−（１−アミノ−２−ナフチルアミノ）−プロパン−１−ホスホン酸ジエチルエステル１−（１−アミノ−２−ナフチルアミノ）−ブタン−１−ホスホン酸ジエチルエステルｄ）例１の記載と同様にして、アミンをシュウ酸誘導体と一緒に環化すると、１−フェニル−１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−エタン−１−ホスホン酸ジエチルエステル１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−プロパン−１−ホスホン酸ジエチルエステル１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−ブタン−１−ホスホン酸ジエチルエステルが得られる。ｅ）ホスホナートをニトロ化すると、１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−エタン−１−ホスホン酸ジエチルエステル、融点＞３００℃（分解）１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル、融点２４３℃ １−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−プロパン−１−ホスホン酸ジエチルエステル１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−ブタン−１−ホスホン酸ジエチルエステル１−フェニル−１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステルが得られる。ｆ）例１ｅ）と同様にしてホスホン酸を鹸化する：１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−エタン−１−ホスホン酸：融点＞３００℃（分解）、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．７（３Ｈｄ）、５．８５（１Ｈ）、７．８（２Ｈｍ）、８．５、８．８、９．４それぞれ１Ｈ１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：４．７（２Ｈｄ）、７．８（２Ｈｍ）、８．５、８．７、８．８それぞれ１Ｈ１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−プロパン−１−ホスホン酸：融点＞３００℃ （分解）１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−ブタン−１−ホスホン酸１−フェニル−１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸が得られる。例１１１−（６−スルホンアミド−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸は、上記の方法により４−アミノ−３−ヒドロキシ−ナフタレン−１−スルホン酸から製造される。同様にして、１−（６−スルホンアミド−２，３−ジオキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−エタン−１−ホスホン酸も合成される。例１２１−（８−スルホンアミド−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸は、上記の方法で６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−スルホン酸塩から製造される。同様にして、１−（８−スルホンアミド−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−エタン−１−ホスホン酸も合成される。例１３同様の方法により、またアミノ酸に通例の方法により、市場で通常のアミノ酸およびその誘導体、例えばｔ−ブチルエステルを用いて、例えば下記の化合物が製造される：（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンカルボン酸、（６−ニトロ−７−スルファモイル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンカルボン酸、（７−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンカルボン酸、（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンカルボン酸、１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−エタン−１−カルボン酸、１−（６−ニトロ−７−スルファモイル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−エタン−１−カルボン酸、１−（７−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−エタン−１−カルボン酸、１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−エタン−１−カルボン酸、例１４１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−アセトニトリルａ）１−ニトロ−２−ナフチルアミノ−アセトニトリルメタンスルホン酸−（１−ニトロナフト−２−オール）−エステル２１．５８ｇ（８０．７ミリモル）に、公知の方法で製造した１−アミノアセトニトリル３２．１ｇを加える。８時間６０℃で攪拌し、ジクロロメタンを用いて希釈し、混合物をシリカゲルを充填したカラムに注入する。トルエンを用いてクロマトグラフィー分離すると、１−ニトロナフト−２−オール７ｇの他に、理論値の１３％の（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）−アセトニトリルが得られる。同様にして下記のものが得られる。（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）−メチル−アセトニトリル（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）−１，１−ジメチル−アセトニトリルｂ）（１−アミノ−２−ナフチル）アミノアセトニトリルジオキサン６５ｍｌ中の１−ニトロ−２−ナフチルアミノ−アセトニトリル０．４５ｇを、触媒としてＰｄ／硫酸バリウム上、室温で水素化する。触媒を除去した後、（１−アミノ−２−ナフチル）アミノアセトニトリルの粗製生成物１００％が得られる。同様にして、下記のものが得られる：（１−アミノ−２−ナフチルアミノ）−メチル−アセトニトリル（１−アミノ−２−ナフチルアミノ）−１，１−ジメチル−アセトニトリル。ｃ）１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−アセトニトリル（１−アミノ−２−ナフチル）アミノアセトニトリルの粗製生成物０．４１ｇを例１ｄ）と同様にして、１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−アセトニトリル０．１２６ｇに変換する。融点は＞３５０℃、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：５．４（２Ｈ）、７．５５（２Ｈ）、７．７５、７．８９、８．０３、８．６３それぞれ（１Ｈｄ）、１２．２４（１Ｈｓ）。同様にして、下記のものが得られる。１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メチルアセトニトリル１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−ジメチル−アセトニトリルｄ）１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−アセトニトリル１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−アセトニトリルを６５％硝酸と３時間室温で反応させる。水から析出し、この黄色の結晶を洗浄すると融点＞３００℃の生成物５１％が得られる（ゆっくりと分解）。同様にして、下記のものが得られる。１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メチルアセトニトリル１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−ジメチル−アセトニトリル例１５１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンテトラゾールおよび１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）− メタンテトラゾール１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−アセトニトリル３０１ｍｇをＮ−メチルピロリドン１２ｍｌ中で、アジ化ナトリウム３当量ならびに塩化トリエチルアンモニウム１．５当量と一緒にして２．５時間１５０℃で攪拌する。冷却した混合物を希釈しおよび酸を加えた後、結晶を吸引濾過し、水およびその後アセトニトリルで洗浄し、乾燥する。８３％の１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンテトラゾール、融点３２０℃、が得られる。１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンテトラゾールは、例１４ｄ）と同様にして、１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンテトラゾールから製造される。Ｆｐ．＞３００ ℃。例１６１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンカルボン酸−アミドキシム１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−アセトニトリル１００ｍｇを塩酸ヒドロキシルアミン２当量ならびに水０．２ｍｌ中の炭酸水素ナトリウムならびに少量のエタノールと一緒に、４時間還流しながら沸騰させる。水で希釈した後、生成物が析出し、これを吸引濾過する。収率６２％。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：４．９（２Ｈｓ）、５．５５（２Ｈｓ）、７．５５（２Ｈｍ）、７．７５、７．９５、８．６それぞれ１Ｈ、９．２ＯＨ、１２．２（１Ｈｂ）。例１７１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−アセトニトリルおよび１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１− イル）−アセトアミド例１４ａ）と同様にして、相応するメタンスルホン酸エステルから下記のものが得られる：２−ニトロ−１−ナフチルアミノ−アセトニトリル（２−ニトロ−１−ナフチルアミノ）−メチル−アセトニトリル（２−ニトロ−１−ナフチルアミノ）−１，１−ジメチル−アセトニトリル。同様にして、下記のものも得られる：（２−アミノ−１−ナフチルアミノ）−メチル−アセトニトリル（２−アミノ−１−ナフチル）アミノアセトニトリル（２−アミノ−１−ナフチルアミノ）−１，１−ジメチル−アセトニトリルこれらから、下記の化合物が生成する：１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−アセトニトリルＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：５．２（２Ｈ）、７．４５、７．５３、７．６８、７．８３、８．０３、８．１４それぞれ（１Ｈｄ）、１２．２（Ｈｓ）１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メチルアセトニトリル１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−ジメチル−アセトニトリル。１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−アセトアミド：１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−アセトニトリルを６５％硝酸と３時間室温で反応させる。水から析出し、この黄色の結晶を洗浄すると、粗製生成物約１００％、融点＞３００℃（ゆっくりと分解）が得られる。これは１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）− アセトアミドである。１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−アセトニトリルがテトラフルオロホウ酸ニトロニウムの使用下で生成する。＞３００℃で溶融する。同様にして、下記のものが得られる。１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メチルアセトニトリル１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−ジメチル−アセトニトリル例１８１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンテトラゾール（Ｆｐ.３０５〜３１５ ℃、分解）および１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンテトラゾール（Ｆｐ.約３１０℃、分解）は、例１５の記載と同様にして製造される。例１９１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンカルボン酸−アミドキシム１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−アセトニトリル１００ｍｇを塩酸ヒドロキシルアミン２当量ならびに水０．２ｍｌ中の炭酸水素ナトリウムならびに少量のエタノールと一緒に、７時間還流しながら沸騰させる。水で希釈すると生成物が析出し、これを吸引濾過する。収率６７％。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：４．９（２Ｈｓ）、５．７（２Ｈｓ）、７．５（３Ｈｍ）、７．７５、７．９５、８．４それぞれ１Ｈ、９．１２ＯＨ、１２．１４（１Ｈｂ）。例２０［６−（ピペリジン−１−イル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル］−メタンホスホン酸ジエチルエステル分折級テトラヒドロフラン２ｍｌ中の（６−アミノ-２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル３７ｍｇに、水素化ホウ素ナトリウム１３ｍｇを加え、氷浴温度で攪拌しながら、水性グルタルジアルデヒド（含有量約２５％）１００ μｌ、希硫酸３００μｌおよび１：１テトラヒドロフラン／メタノール１ｍｌの混合物を加える。次いでさらに水素化ホウ素ナトリウム１０ｍｇを加え、１時間後処理する。混合物を中和し、酢酸エチルを用いて抽出する。少量のシリカゲルを用いてクロマトグラフィー分離すると、生成物１６ｍｇが得られる。エステルを鹸化すると、下記のものが得られる。［６−（ピペリジン−１−イル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル］−メタンホスホン酸同様にして、［６−（ピペリジン−１−イル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル］−メタンホスホン酸ジエチルエステル、ならびに［６−（ピペリジン−１−イル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル］−メタンホスホン酸が得られる。例２１［６−（モルホリン−１−イル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル］−メタンホスホン酸［６−（モルホリン−１−イル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル］−メタンホスホン酸ジエチルエステルは、（６−アミノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステルから、例２０に記載の方法により、３−オキサ−グルタル酸ジアルデヒドと反応させて得られる。同様の経路で、［６−（モルホリン−１−イル）−２，３−ジオキソ−１，２，３４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル］−メタンホスホン酸が得られる。同様にして、下記のものが得られる。［６−（モルホリン−１−イル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル］−メタンホスホン酸ジエチルエステル、ならびに［６−（モルホリン−１−イル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル］−メタンホスホン酸および１−［６−（モルホリン−１−イル）-２，３−ジオキソ−１，２，３，４− テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル］−エタンホスホン酸ジエチルエステル、ならびに［６−（モルホリン−１−イル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル］−エタンホスホン酸。例２２１−［６−（イミダゾリル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル］−エタンホスホン酸ジエチルエステル、ならびに１−［６−（イミダゾリル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル］−エタンホスホン酸は、求核試薬としてイミダゾールを用いる求核性芳香族置換によりハロゲン誘導体から製造される。同様にして、下記のものが製造される。［６−（イミダゾリル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル］−メタンホスホン酸ジエチルエステル［６−（イミダゾリル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル］−メタンホスホン酸［６−（イミダゾリル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル］−メタンホスホン酸ジエチルエステル［６−（イミダゾリル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン −４−イル］−メタンホスホン酸。

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中、Ｒ¹およびＲ⁴は、同一または異なり、かつ水素、Ｒ²で置換されたＣ₁〜Ｃ₁₂− アルキル、Ｒ²で置換されたＣ₂〜Ｃ₁₂−アルケニル、Ｒ²で置換されたＣ₂〜Ｃ₁₂ −アルキニル、Ｒ²で置換されたＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、アリール基中およびアルキル基中でＲ²で置換されている−(ＣＨ₂)_n−Ｃ₆〜Ｃ₁₂−アリール、または、ヘタリール基中およびアルキル基中でＲ²で置換されている−(ＣＨ2)_n−ヘタリールを表し、かつＲ¹およびＲ⁴は同時には水素ではなく、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、同一または異なり、かつ水素、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、ＮＨＣＯＲ¹¹、ＳＯ₀−₃Ｒ¹²、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルオキシ、ＣＯＲ¹³、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、その際、Ｒ²は、−ＣＮ、−テトラゾール、−Ｃ(ＮＯＨ)ＮＨ₂、−ＣＯ−Ｒ³または− ＰＯ−ＸＹを表し、かつＲ²は１個〜２個で同一または異なり、かつｎは、０、１、２、３、４または５であり、Ｒ³は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシまたはＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ＸおよびＹは同一または異なり、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−Ｏ− (ＣＨ₂)_p−Ｏ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵を表し、かつ、ｐは１、２または３であり、かつＲ¹¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニル、Ｒ¹²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＨ₂、Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)₂、ＮＨ −(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＦ₃ または−ＮＨ−(ＣＨ2)_n−Ｒ²、かつ、Ｒ¹³は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはＮＲ¹⁴ Ｒ¹⁵を表し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、同一または異なり、かつ、水素、−ＣＯ −Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、フェニルまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであって、これは場合により、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル１個または２個で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよく、または窒素原子と一緒に５〜７員飽和複素環を形成し、これはさらにＮ−、Ｓ−またはＯ−原子１個を含み、かつ、置換されていてもよく、または不飽和５員複素環を形成し、これは窒素原子１〜３を含み、かつ置換されていてもよい］で示されるベンゾ［ｆ］キノキサリンジオン誘導体ならびにこれらの異性体または塩、ただし、Ｒ⁵〜Ｒ¹⁰が水素の場合には、Ｒ¹またはＲ⁴はメタンホスホン酸またはエタン−１−ホスホン酸を表さないものとする。２．（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸（６−ニトロ−７−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４− テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸（６−ニトロ−７−スルホンアミド−２，３−ジオキソ−１，２，３，４− テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸（６−ニトロ−８−スルホンアミド−２，３−ジオキソ−１，２，３，４− テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸（６−ニトロ−８−スルホンアミド−２，３−ジオキソ−１，２，３，４− テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸（６−ニトロ−８，１０−ジスルホンアミド−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸（６−ニトロ−８，１０−ジスルホンアミド−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンホスホン酸（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンカルボン酸（６−ニトロ−７−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４− テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−メタンカルボン酸（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンカルボン酸１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−エタン−１−カルボン酸１−（６−ニトロ−７−スルファモイル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−１−イル）−エタン−１−カルボン酸１−（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−エタン−１−カルボン酸（６−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−４−イル）−メタンカルボン酸３．請求項１および２記載の化合物をベースとする医薬。４．ａ）式ＩＩまたはＩＩＩ［式中、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰は、上記ものを表す］の化合物をシュウ酸または反応性シュウ酸誘導体を用いて環化させるか、またはｂ）式ＩＶまたはＶ［式中、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰は、上記ものを表す］の化合物をシュウ酸または反応性シュウ酸誘導体と反応させ、ニトロ基の還元により環化させるか、またはｃ）式ＶＩ［式中、Ｒ⁵〜Ｒ¹⁰は、上記ものを表す］の化合物を塩基の存在でＲ¹ＺまたはＲ⁴Ｚ［式中、Ｚは脱離基を表す］と反応させ、かつ、希望する場合には引き続きエステル基を鹸化し、または酸基をエステル化するかまたはアミド化し、またはニトロ基をアミノ基に還元し、またはアミノ基をアルキル化するかまたはアシル化し、またはアミノ基をハロゲンまたはシアノと交換し、またはニトロ基またはハロゲンを導入し、またはニトリルをテトラゾールまたはアミドキシム中に導入し、または求核置換し、または異性体分離し、または塩形成を行う、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。