HUT70837A - Substituted piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents
Substituted piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions comprising them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70837A HUT70837A HU9401331A HU9401331A HUT70837A HU T70837 A HUT70837 A HU T70837A HU 9401331 A HU9401331 A HU 9401331A HU 9401331 A HU9401331 A HU 9401331A HU T70837 A HUT70837 A HU T70837A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- branched
- straight
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
A találmány retrovirusok ellen hatásos piperazinszármazékokra, valamint az előállításukra szolgáló eljárásra vonatkozik.
A találmány szerinti piperazinszármazékok (I) általános képletében
- r\ R2, R^ és R^ jelentése - többek között - hidrogénatom, nitrocsoport, halogénatom, karboxilcsöpört, hidroxilcsoport, formilcsoport, alkoxicsoport, alkoxi-karbonil-csoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport vagy helyettesített alkilcsoport;
3 34
- R és R vagy R és R reszt vehet egy 5-7 tagú heterociklusos gyűrű képzésében;
518
- R jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy -CO^R , illet- ve -GO-B általános kepletü csoport; vagy R az R szubsztituens, az oxigénatom és a fenilcsoport bevonásával egy 5-6tagu, telítetlen heterociklusos gyűrűt képez;
- R és R' jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, helyettesített alkilcsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport; és
9
- R , valamint R7 jelentése halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, azidocsoport vagy hidroxilcsoport.
: A (I) általános képletű piperazinszármazékokat a következő;
ύ pl járásváltozatokkal lehet-e-lőállitani a találmány szerinti eljá-
/33//7/
Képviselő:
Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Budapest
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Á 7 ' ; > Lz' ' ϊ
PIPERAZINSZÁRMAZÉKOK ÉS ELJÁRÁS ÁSOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
Λ; .. ' / 1 ' ΰϊ /., ... ,, , . 1’ _ X, 1 ' / . .
Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Németország
Feltalálók:
dr. WILD Hanno, Wuppertal, Németország dr. BENDER Wolfgang, Wuppertal, Németország dr. HÁBICH Dieter, Wuppertal, Németország dr. RADDATZ Siegfried, Köln, Németország dr. RÖBEN Wolfgang, Bergisch Gladbach, Németország dr. SEIDEL Peter-Rudolf, Köln, Németország dr. HANSEN Jutta, Wuppertal, Németország dr. PAESSENS Arnold, Haan, Németország
A bejelentés napja: 1994. 05. 05.
Elsőbbsége: 1993. 05. 06. (P43 14 962.6)
Németország
79252-1174-PT-fa • · · ·
- 2 A találmány piperázinszármazékokra, valamint azok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. Részét képezi a találmánynak az az eljárás is, amely szerint ezek a piperazinszármazékok retrovirusok elleni hatóanyagként alkalmazhatók.
A WO 92/024 87. nemzetközi közzétételi számú PCT-bejelentésben - amely megfelel a J002-144. sz. japán közrebocsátás! iratnak - olyan etilén-diamin-származékokat ismertetnek, amelyek hatnak a központi idegrendszerre. A 22.9 625· θζ· európai szabadalmi leírásból ismertté váltak a szívre és a keringési rendszerre, valamint az agyi erekre ható, diaril-alkil-csoportokkal helyettesített alkil-aminok. Ezeknek a helyettesített alkil-aminoknak a kö5 rébe tartoznak részlegesen - ha R hidrogénatomot jelent - a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek.
A találmány szerinti piperazinszármazékok (I) általános képletében
- R·^, R^, R^ és R2* jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, nitrocsoport, halogénatom, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, formilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-8 szénatomos alkoxicsoport; egyenes vagy elágazó szénláncu, 2-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csöpört; trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, hidroxilcsoporttal vagy (.egyenes, illetve elágazó szénláncu, védett hidroxilesoporttal adott esetben helyettesített,^ 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy olyan csoport, amelynek -NrIOrH vagy -CO-A általános képletében — R10 és R·1··1· jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, fenilcsoport, benzilcsoport, aminocsoport védelmére alkalmas csoport vagy egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy és R·^ a hozzájuk kapcsolódó nitro (GHp/^-COR általános képleté
- 5 génatommal együtt valamilyen 5-7-tagu, telitett heterociklusos csoportot alkot; és — A jelentése az előző bekezdésben definiált -ΝΒ^θΒ^ általános képletű csoport vagy olyan csoport, amelynek -NR^^-GHB1?
ben
--- R jelentése hidrogénatom vagy egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-4 szénatomos alkilcsoport;
--- R jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, hidrogénatom vagy egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van metil-tio-csoporttal, hidroxilcsoporttal, merkaptocsoporttal, guanidilcsoporttal, η c n < olyan csoporttal, amelynek -NR általános képletében B és R jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; olyan csoporttal, amelynek R -0G- álta17 lános képletében R jelentese hidroxilcsoport, benzil-oxi-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy az előbb definiált -NR ^R általános képletű csoport; olyan
3-8 szénatomos cikloalkil- vagy 6-10 szénatomos arilcsoporttal, amely maga • ·
- 4 is helyettesítve van hidroxilcsoporttal, halogénatómmal, nitrocsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy az előbb definiált általános képletű cso- porttal; vagy olyan 5-6-tagu, nitrogént tartalmazó heterociklusos csoporttal, illetve indolilcsoporttal, amelyben az -NH csoport adott esetben helyettesítve van 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy valamilyen, aminocsoport megvédésére alkalmas csoporttal;
-- a jelentése 0 vagy 1; és
--- R jelentése hidroxilcsoport vagy egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-8 szénatomos alkoxicsoport; illetve
-5 -5 4
R és R^ vagy R és R a fenilcsoport kettős kötésének beépítésével együttesen egy 5-7-tagu, részben telítetlen, karbociklusos csoportot képez;
- R^ jelentése hidrogénatom, egyenes, illetve elágazó szénláncú, 1-8 szénatomos alkilcsoport, olyan csoport, amely*JQ nek -COgR általános képletében — R jelentése hidrogénatom, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy valamilyen, hidroxilcsoport megvédésére alkalmas védőcsoport; vagy olyan csoport, amelynek -CO-B általános képletében — B jelentései ugyanazok lehetnek, mint az A értelmezésekor megadottak, azzal a megjegyzéssel, hogy A és B jelentései egymástól függetlenek; illetve ♦ · ·
- 5 R^ az R·1· szubsztituens, az oxigénatom és a fenilcsoport bevonásával egy 5-6-tagu, telítetlen heterociklusos gyűrűt alkot;
7
- R és R' jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, karboxilesöpört, hidroxilcsoporttal vagy fenilcsoporttal adott esetben helyettesített, egyenes, illetve elágazó szénláncú, 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy egyenes, illetve elágazó szénláncu, 2-8 szénatomos alkoxi-karboni1-csöpört; és
9
- R , valamint R jelentése - egymástól függetlenül - halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, azidocsoport vagy hidroxilcsoport·
A találmány tárgyát képezik a (I) általános képletű vegyületek sói is.
A találmány szerinti piperazinszármazékok fiziológiailag elfogadható sókat képeznek ásványi savakkal, karbonsavakkal és szulfonsavakkal. Különösen előnyösen lehet alkalmazni például a sósavval, a hidrogén-bromiddal, a kénsavval, a foszforsavval, a metánszulfonsavval, etánszulfonsawal, toluolszulfonsavval, benzolszulfonsawal, naftalindiszulfonsavval, ecetsavval, propionsawal, tejsavval, borkősavval, citromsawal, fumársawal, maleinsawal és benzoesawal képezett sókat.
A sók között megemlíthetjük még a szokásosan használt bázisokkal képezett sókat, például az alkálifémsókat - igy a nátriumsókat és a káliumsókat az alkáliföldfémsókat - igy a kalciumsókat és a magnéziumsókat -, valamint az ammóniából vagy szerves aminokból - például dietil-aminból, trietil-aminból, etil-diizopropil-aminból, prokainból [vagyis 4-amino-benzoesav-[2-(dietil-amino)-etil]-észterből], dibenzil-aminból, N-metil-morfolinból,
- 6 dihidroabietil-aminból, l-efén-aminból vagy metil-piridinből levezethető ammóniumsókat·
A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak sztereoizomer alakokban, amelyek lehetnek egymásnak tükörképei (enantiomerek) vagy - ha egymásnak nem tükörképei - diasztereomerek. A találmány vonatkozik mind az antipódokra, mind a racém elegyekre, mind a diasztereomer elegyekre. A racém elegyeket - a diasztereomer elegyekhez hasonlóan - ismert módon lehet komponenseikre bontani, majd a komponenseket egymástól elválasztani . [E.L. Eliel: Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962].
A találmány szerinti eljárás keretében az aminocsoportok megvédésére a peptidkémiában szokásosan alkalmazott amino-védőcsoportokat lehet alkalmazni. Az erre a célra előnyösen alkalmazható csoportok közé tartozik a benzil-oxi-karbonil-csoport, a t-butoxi-karbonil-csoport és az allil-oxi-karbonil-csoport.
A hidroxilcsoportokat általában trimetil-szilil-csoporttal, trietil-szilil-csoporttal, triizopropil-szilil-csoporttal, t-butil-dimetil-szilil-csoporttal, trifenil-szilil-csoporttal, trimetil-szilil-etoxi-karbonil-csoporttal, benzilcsoporttal, benzil-oxi-karbonil-csoporttal, t-butoxi-karbonil-csoporttal, allil-oxi-karbonil-csoporttal, acetilcsoporttal vagy tetrahidropiranilcsoporttal védjük meg. A felsorolt csoportok közül a terimetil-szilil-csoportot, a trietil-szilil-csoportot, a triizopropil-szilil-csoportot, a t-butil-dimetil-szilil-csoportot, a trifenil-szilil-csoportot, a benzil-oxi-karbonil-csoportot, a t-butoxi-karbonil-csoportot, az allil-oxi-karbonil-csoportot és az acetilcsoportot különösen előnyös alkalmazni.
Jó eredménnyel alkalmazhatók azok a találmány szerinti piperazinszármazékok, amelyek (I) általános képletében
- 7 R , R , R^ és R jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, nitrocsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, formilcsöpört, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-6 szénatomos alkoxicsoport; egyenes, illetve elágazó szénláncu, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, hidroxilcsoporttal vagy védett hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített , egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-6 szénatomos alkilcsoport; olyan csoport, amelynek -NR^R^^ általános képletében — R’LQ és R1*1· jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, fenilcsoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, butilcsoport, t-butil-oxi-karbonil-csoport (BOC), acetilcsoport, benzilcsoport vagy egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-6 szénatomos alkilcsoport; illetve
R·1-0 és R11 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidingyürüt vagy piperidingyürüt képez; olyan csoport, amelynek -GO-A általános képletében — A jelentése az előző bekezdésben definiált -NR^R·^ általános képletű csoport vagy olyan csoport, amelynek -NR12-CH-(CH2)a-C0R14 általános képletében
B13
--- R jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport;
--- R ' jelentése ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, fenilcsoport, hidrogénatom vagy olyan egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott
- 8 esetben helyettesítve van metil-tio-csoporttal, hidroxilcsoporttal, merkaptocsoporttal, guanidilcsöpörttal, aminocsoporttal, karboxilcsoporttal, amino-karbonil-csoporttal; olyan ciklohexil-, naftil- vagy fenilcsoporttal, amely maga is helyettesítve lehet fluoratommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy olyan indolil-, imidazolil-, piridil-, triazolil-vagy pirazolilcsoporttal, amelyben az -NH- csoport adott esetben helyettesítve van 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy valamilyen, aminocsoport megvédésére alkalmas csoporttal;
--- R jelentése egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; és
--- a jelentése 0 vagy 1; illetve
5 5 4
R és R vagy R és R a fenilcsoport kettős kötésének bevonásával együttesen ciklohexenilgyürüt képez;
- R jelentése hidrogénatom, egyenes, illetve elágazó szenláncu, 1-6 szénatomos alkilcsoport, olyan csoport, amelyΊ O nek -C02R általános képletében — R jelentése hidrogénatom, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-6 szénatomos alkilcsoport, acetilcsoport vagy benzilcsoport vagy olyan csoport, amelynek -CO-B általános képletében — B jelentései ugyanazok lehetnek, mint az A értelmezésekor megadottak, azzal a megjegyzéssel, hogy A és B jelentései egymástól függetlenek; illetve t
• · ···
- 9 ···: t • · · * · · ·«·
1
Έτ az R szubsztituens, az oxigénatom és a fenilgyürü bevonásával kromángyürüt képez;
A 7
- R és R' jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, karboxilesöpört, hidroxilcsoporttal vagy fenilcsoporttal adott esetben helyettesített, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy egyenes, illetve elágazó szénláncu, 2-6 szénatomos alkoxi-karboni1-csöpört; és
9
- R , valamint R jelentése - egymástól függetlenül - fluoratom, klóratom, cianocsoport, nitrocsoport, azidocsoport vagy hidroxilcsoport.
Jó eredménnyel haszmálhatók fel az előbb értelmezett (I) általános képletű vegyületek sói is.
Különösen jó eredménnyel alkalmazhatók - sóik alakjában is azok a piperazinszármazékok, amelyek (I) általános képletében
- R , R , R^ és R jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, nitrocsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, formilcsöpört, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, trifluor-meti1-csöpört, fenilcsoport, hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-4 szénatomos alkilcsoport, olyan csoport, amelynek -03¾11 általános képletében — R^O és R·1-^ jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, fenilcsoport, benzilcsoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, butilcsoport, t-butil-oxi-karbonil-csoport (BOC), acetilcsoport vagy egyenes szénláncu, illetve elágazó szénláncu, 1-4 szénatomos alkilcsoport; illetve x
t
- 10 Ε^θ és a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidin- vagy piperidingyürüt képez; vagy olyan csoport, amelynek -CO-A általános képletében — A jelentése az előző bekezdésben definiált -ΝΕ^θΕ^^ általános képletű csoport vagy olyan csoport, amelynek -NR12-CH-(CHO) -COR14 általános képletében i á a
B1?
— R jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport;
--- R ' jelentése ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, fenilcsoport, hidrogénatom vagy olyan egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van metil-tio-csoporttal, hidroxilcsoporttal, merkaptocsoporttal, guanidilcsoporttal, aminocsoporttal, karboxilcsoporttal; olyan ciklohexil-, naftil- vagy fenilcsoporttal, amely maga is helyettesítve lehet fluoratommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy olyan indolil-, imidazolil-, piridil-, triazolilvagy pirazolilcsoporttal, amelyben az -NHcsoport adott esetben helyettesítve van 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy aminocsoport megvédésére alkalmas védőcsoporttal;
--- R jelentese hidroxilcsoport vagy egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-4 szénatomos alkoxicsoport; és t
- 11 --- a jelentése 0 vagy 1; illetve
5 5 4
R és R vagy R és R a fenilcsoport kettős kötésének bevonásával együttesen ciklohexenilgyürüt képez;
- R^ jelentése hidrogénatom, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-4 szénatomos alkilcsoport, olyan csoport, amelynek
Ί 8
-CC^R általános képletében — R jelentése hidrogénatom, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-4 szénatomos alkilcsoport, acetilcsoport vagy benzilcsoport; vagy olyan csoport, amelynek -GO-B általános képletében — B jelentései ugyanazok lehetnek, mint az A értelmezésekor megadottak, azzal a megjegyzéssel, hogy A és B jelentései egymástól függetlenek; illetve
1
Ry az R szubsztituens, az oxigénatom és a fenilgyürü bevonásával kromángyürüt képez;
- R és R' jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, karboxilcsoport, hidroxilcsoporttal vagy fenilcsoporttal adott esetben helyettesített , egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy egyenes, illetve elágazó szénláncu, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; és
9
- R , valamint R jelentése - egymástól függetlenül - fluoratom, klóratom, cianocsoport, nitrocsöpört vagy hidroxilcsoport.
A találmány szerinti eljárással úgy állítunk elő (I) általános képletű piperazinszármazékokat, hogy
A) inért oldószerben, valamilyen bázis és/vagy segédanyagok jelenlétében, adott esetben a karbonsav funkciós csoportjának előzetes aktiválása után, reagáltatunk egymással (II) általános kép- ···· 9 • *
- 12 12 3 4 letü vegyületeket - a (II) általános képletben R , R , R , R és R^ jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott - és (III) általános képletű vegyületeket - a (III) általános képletben R^, r7, Ηθ és R^ jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott -, majd a keletkezett vegyületeket - amelyek (IV) általános képletében r\ R2, R^, r\ R^, R8, R?, R8 és R^ jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott - a karbonilcsoportjukon redukáljuk; vagy
B) inért oldószerben, adott esetben valamilyen bázis és/vagy segédanyagok jelenlétében reagáltatunk egymással (V) általános
34 képletű vegyületeket - a (V) általános képletben R , R , R , R ,
67
R^, R és R jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott - és (VI) általános képletű vegyületeket - a (VI) általános 89 képletben R és R jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott -, majd a keletkezett vegyületeket - amelyek (VII) általános képletében r\ R2, r\ r\ R^, R8, R?, R8 és R^ jelentésé a (I) általános képlet értelmezésekor megadott - a karbonilcsoportjukon redukáljuk; vagy
C) (VIII) általános képletű vegyületek - a (VIII) általános képletben R8, R?, R^ és R^ jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott - és (II) általános képletű vegyületek reagáltatásával - a (II) általános képletet az A) eljárásváltozatnál már értelmeztük - először olyan vegyületeket állítunk elő, amelyek (IX) általános képletében r\ R2, R^, r\ R^, R8, R?, R8 és
Q
R jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott, majd a (IX) általános képletű vegyületek karbonilcsoportját redukáljuk; vagy
D) (X) általános képletű vegyületeket - a (X) általános kép-
-leletben r\ R^, R^, R21, R^, Ηθ és R? jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott, L jelentése pedig valamilyen, amii nocsoport megvédésére alkalmas csoport, célszerűen benzilcsoport az aminocsoport védőcsoportjának lehasitása után szerves oldószerben, adott esetben valamilyen bázis és/vagy segédanyagok jelenlétében (VI) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk a (VI) általános képletet a B) eljárásváltozatnál már értelmeztük -, majd a keletkezett vegyületet az A) élj árásváltozathoz hasonlóan a karbonilcsoportján redukáljuk, és
- abban az esetben, ha szabad karbonsavakat kívánunk előállítani, az előállított észtereket savakkal vagy bázisokkal hidrolizáljuk vagy elszappanositjuk;
- abban az esetben, ha aminosavakat kívánunk összekapcsolni, a peptidkémiában szokásos módszereket alkalmazzuk, például aktiváljuk a karboxilcsoportot, blokkoljuk a megfelelő karboxilosoportot és/vagy aminosavbeli funkciós csoportokat, eltávolítjuk a védőcsoportokat, majd kondenzációs reakciót játszatunk le; és
2
- abban az esetben, ha változtatni kívánjuk az R , az R ,
4 5 6 7 8 9 az R , az R , az R , az R , az R , az R es az R szubsztituenseket, az A)-D) éljárásváltozatok bármelyike szerint előállított piperazinszármazékokat ismert módszerek alkalmazásával például redukáljuk, alkilezzük és/vagy elszappanositjuk.
A találmány szerinti eljárást az egyes változatokat reprezentáló A)-D) reakcióvázlatokkal szemléltetjük·
Oldószerként alkalmazhatjuk a szokásosan használt inért oldószereket, amelyek az adott reakciókörülmények között változatlanok maradnak. Ilyen oldószerek például a következő, előnyösen felhasználható szerves oldószerek: éterek - például a dietil-éter, a glikol-monometil-éter, a glikol-dimetil-éter, a dioxán «· • · ··· «··♦ · • · • « • ·· ·
- 14 és a tetrahidrofurán -, szénhidrogének - például a benzol, a toluol, a xilol, a ciklohexán és az ásványolaj-frakciók -, halogénezett szénhidrogének - például a metilén-klorid, a klorform és a szén-tetraklorid -, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszf orsav-triamid, etil-acetát, piridin, trietil-amin és pikolin. A felsorolt oldószerek elegyeit is lehet alkalmazni. Különösen előnyös, ha oldószerként diklór-metánt, kloroformot, dimetil-formamidot vagy tetrahidrofuránt használunk fel.
A találmány szerinti eljárás keretében bázisként alkalmazhatjuk az általában használatos szervetlen vagy szerves bázisokat. Előnyösen használhatunk fel például alkálifém-hidroxidokat - például litium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot -, alkáliföldfém-hidroxidokat - igy bárium-hidroxidot -, alkálifém-karbonátokat - igy nátrium-karbonátot vagy káliumTkarbo\vagy ceziumnátot -, alkáliföldfém-karbonátokát - igy kalciumAkarbonátot alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkohóiatokat - igy nátrium-metanolátot, kálium-metanolátot, nátrium-etanolátot, kálium-etanolátot vagy kálium-t-butilátot -, alkálifém- vagy alkáliföldfém-amidokát - igy litium-diizopropil-amidot (LDA) -, valamint szerves aminokat [tri(l-6 szénatomos alkil)-aminokat] - igy trietil-amint -, továbbá heterociklusos vegyületeket, igy például 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt (DABCO), l,8-diazabiciklo[5«4.0]undec-7-éűt (DBU), piridint^ diamino-piridinb, metil-piperiünt vagy morfolirt. A találmány szerinti eljáráshoz a bázikus közeget alkálifémek - például nátrium - vagy alkálifém-hidridek - például nátrium-hidrid - beadagolásával is lehet biztosítani. A lúgos közeget célszerű kálium-karbonát, nátrium-hidrid, kálium-t-butilát vagy cézium-karbonát felhasználásával előállítani.
- 15 A bázisokat 1 mól (III), (V) vagy (VIII) általános képletű vegyületre számítva általában 0,05-10 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárás változatait általában -100 °C és +100 °C, célszerűen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
A találmány szerinti eljárás megvalósítása során általában a környezeti nyomást alkalmazzuk, de lehetséges túlnyomás vagy
5 vákuum - például 5 x 10 -5 x 10 Pa nyomás - alkalmazása is.
Segédanyagként előnyösen alkalmazhatunk kondenzációs segédanyagokat, amelyek bázisok is lehetnek, különösen abban az esetben, ha a karboxilcsoportot anhidrid szolgáltatja aktivált formában. A találmány szerinti eljárás keretében előnyösen alkalmazhatók a szokásosan használt kondenzációs segédanyagok, például a karbodiimidek - igy az Ν,Ν’-dietil-, az Ν,Ν’-diizopropilés az NjN’-diciklohexil-karbodiimid, az N-[5-(dimetil-amino)-izopropilJ-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid és az N-ciklohexil-N*-(2-morf olino-etil)-karbodiimicL-p-toluolszulf onát -, a karbonil-vegyületek - igy a karbonil-diimidazol -, az 1,2-oxazólium-vegyületek - igy a 2-etil-5-fenil-l,2-oxazólium-5-szulfát és a 2-(t-butil)-5-metil-izoxazólium-perklorát az acil-amino-vegyületek - igy a 2-etoxi-l-(etoxi-karbonil)-l,2-dihidrokinolin -, a propánfoszfonsavanhidrid, az izobutil-kloroformát, a benzo-triazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát és az 1-hidroxi-benzo-triazol.
Az előző bekezdésben felsoroltakon kívül lehet például alkalmazni alkálifém-karbonátokat - például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot -, alkálifém-hidrogén-karbonátokat, valamint szerves bázisokat, igy például olyan trialkil-aminokat, mint a
·«·· ·· trietil-amin, továbbá etil-diizopropil-amint, N-etil-morfolint, N-metil-piperidint és N-metil-morfolint, amelyek közül N-metil-morfolint célszerű alkalmazni.
A segédanyagok mennyisége 1 mól (III), (VI) vagy (VIII) általános képletű vegyületre számítva 1,0-3,0 mól, előnyösen 1,0-1,2 mól.
A reakciókat környezeti nyomáson, (-30) °C-100 °C, előnyösen 0 °C-30 °C hőmérsékleten játszatjuk le.
Az elszappanositásnál oldószerként vizet vagy valamilyen, elszappanositáskor szokásosan használt szerves oldószert alkalmazunk. Az előnyösen alkalmazható oldószerek közül megemlítjük az alkoholokat - igy a metanolt, az etanolt, az n-propanolt, az izopropanolt és az n-butanolt -, az étereket - igy a tetrahidrofuránt és a dioxánt -, a dimetil-formamidot és a dimetil-szulfoxidot. Különösen előnyösen lehet oldószerként alkoholokat, például metanolt, etanolt, n-propanolt vagy izopropanolt alkalmazni. A felsorolt ol dószereket elegyek formájában is fel lehet használni az elszappanositásnál·
A hidrolizálást általában 0-100 °C-on, célszerűen 20-80 °C-on hajtjuk végre, általában környezeti nyomáson, de dolgozhatunk
5 túlnyomáson vagy vákuumban is, például az 5 x 10 -5 x 10^ Pa nyo mástartományban.
Az elszappanositáshoz 1 mól észterre számítva általában 1-3 mól, célszerűen 1-1,5 mól bázist használunk fel. Az egymással reagáló anyagokat különösen 1:1 molarányban előnyös elkalmazni.
A t-butil-észtereket általában az előbb említett oldószerekben és/vagy vízben vagy a felsorolt oldószerek valamilyen elegyében, előnyösen dioxánban, tetrahidrofuránban vagy diklór-metánban savakkal, például sósavval vagy trifluor-ecetsavval hidrolizáljuk.
- 17 A peptidkötések kialakításához megfelelnek mindazok a szokásosan használt szerves oldószerek, amelyek az adott reakciókörülmények között nem változnak. Az előnyösen alkalmazható szerves oldószerek közül megemlítjük az alkoholokat - így a metanolt, az etanolt és az n-propanolt -, az étereket - így a dietil-étert, a glikol-monometil-étert, a glikol-dimetil-étert, a dioxánt és a tetrahidrofuránt -, a szénhidrogéneket - így a benzolt, a toluolt, a xilolt, a ciklohexánt és az ás vány olaj-frakciókat -, a halogénezett szénhidrogéneket - így a metilén-kloridot, a diklór-etánt (DGE), a kloroformot és a szén-tetrakloridot -, a dimetil-szulfoxidot, a dimetil-f ormamidot, a hexametil-foszforsav-triamidot, az etil-acetátot, a piridint, a trietil-amint és a pikolint. A felsorolt oldószereknek az elegyeit is felhasználhatjuk. Az oldószerek közül különösen előnyösen lehet alkalmazni a diklór-metánt, a diklór-etánt, a dimetil-formamidot és az n-propanolt.
A peptidképzéshez segédanyagként előnyösen alkalmazhatunk kondenzációs segédanyagokat, amelyek bázisok is lehetnek, különösen abban az esetben, ha a karboxilcsoportot anhidrid szolgáltatja aktivált formában. Előnyösen alkalmazhatók a szokásosan használt kondenzációs segédanyagok, például a karbodiimidek igy az Ν,Ν’-dietil-, az N,N*-di(n-propil)-, az N,N’-diizopropilés az Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid és az N-[^-(dimetil-amino)-izopropilJ-N’-etil-karbodiimid -, a karbonil-vegyületek - igy a karbonil-diimidazol az 1,2-oxazólium-vegyületek - igy a 2-etil-5-fenil-l,2-oxazólium-3-szulfát és a 2-(t-butil)-5-metil-izoxazólium-perklorát -, az acil-amino-vegyületek - igy a 2-etoxi-l-(etoxi-karbonil)-l,2-dihidrokinolin -, a propánfoszfonsavanhidrid, az izobutil-kloroformát, a benzo-triazolil-oxi18 -tri(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát és az 1-hidroxi-benzo-triazol, valamint - bázisként - az alkálifém-karbonátok - például a nátrium-karbon át és a kálium-karbonát -, az alkálifém-hidrokarbonátok és olyan szerves bázisok, mint a trialkil-aminok - például a trietil-amin -, az N-etil-morfolin, az N-metil-piperidin és a diizopropil-etil-amin. Különösen előnyös a diciklohexil-karbodiimid, az N-metil-morfolin és az 1-hidroxi-benzo-triazol alkalmazása·
A peptidképzést általában -20 °C és +80 °C közötti, előnyösen 0 °C és +60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, rendszerint környezeti nyomáson, de alkalmazhatunk túlnyomást vagy vákuu4 5 mot is. Dolgozhatunk például 5 x 10 -5 x 10 Pa nyomásokon is.
Az aniinoc söpört ok védőcsoportjait savakkal - például sósavval vagy ecetsavval - ugyancsak ismert módon hasíthatjuk le.
Az aminocsöpörtok védőcsoportjainak lehasitása önmagában ismert módon megy végbe savas vagy lúgos közegben, illetve katalitikus hidrogénezéssel végrehajtott redukálás utján, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szerves oldószerekben, például éterekben - igy tetrahidrofuránban vagy dioxánban - vagy alkoholokban, igy metanolban, etanolban vagy izopropanolban.
A hidrogénezést általában 0 °C és 80 °C, előnyösen 0 °C és °G közötti hőmérsékleten, a környezetinél nagyobb, ¢-8) x 10^, előnyösen (5-5) x 10 Pa nyomáson hajtjuk végre.
Az aminocsoportok védőcsoportjait - elsősorban acil-amino-védőcsoportok esetében - az oldószereknél megadott éterekben a környezet hőmérsékletén és nyomásán hidridekkel - például litium-aluminium-hidriddel vagy nátrium-hidriddel - is le lehet hasítani.
3 4
Az R , az R , az R és/vagy az R szubsztituensek helyén nitrocsoporto(ka)t tartalmazó piperazinszármazékokat szokásos mód• · ··· ·· ·ϊ.. ”;·
- 19 szerek alkalmazásával a megfelelő amino-vegyületekké alakíthatjuk át redukálással. A redukálást 2-metoxi-etanolban 10-150 °Con, előnyösen 80-1J0 °C-on, a környezet nyomásán, ammónium-kloridot, vasat és vizet tartalmazó elegy alkalmazásával célszerű végrehajtani.
Az aminocsoportokat szulfonsav-észterekkel, adott esetben helyettesített, 1-8 szénatomos dialkil-szulfonátokkal vagy adott esetben helyettesített, 10-12 szénatomos diaril-szulfonátokkal, célszerűen metil-jodiddal vagy dimetil-szulfáttal lehet alkilezni. Az oldószerek között felsorolt éterekben, savak jelenlétében formaldehidet és nátrium-bór-hidridet tartalmazó elegyet is használhat unk.
Az alkilezést általában a felsorolt oldószerek valamelyikében — célszerűen dimetil-formamidban - 0-70 °C, előnyösen 0-5θ °C hőmérsékleten, környezeti nyomáson hajtjuk végre.
A (IV) és a (VII) általános képletű vegyületek karbonilcsoportjainak, valamint a keletkező intermedierek közül a karbonilcsoporttal rendelkező vegyületek redukciója végbemegy a szokásosan alkalmazott redukálószerek - például litium-aluminium-hidrid, tetrahidrofurános bór-hidrogén-oldat vagy tetrahidrofuránban oldott bór-hidrogén/dimetil-szulfid komplex - alkalmazása esetén 0-70 °C, célszerűen 20-65 °C hőmérsékleten, környezeti nyomáson, savval való felvétellel összekapcsolva. A redukáláshoz tetrahidrofurános bór-hidrogén-oldatot célszerű használni.
Az egyes eljárási műveletekhez savként alkalmazhatók az általában használt protonsavak, például a sósav vagy a kénsav. A kénsavat célszerű alkalmazni.
A savakat 1 mól reakcióba lépő anyagra vonatkoztatva általában 1-20 mól, célszerűen 1-5 mól mennyiségben használjuk fel.
- 20 A (II) általános képletű vegyületek egy része ismert, másik része u j. Ezeket a vegyületeket elő lehet állítani például olyan módon, hogy (XI) általános kepletü vegyületeket - a (XI) általános
3 4 képletben R , R , Rés R jelentése a mar megadott - reagaltatunk a már felsorolt oldószerek valamelyikében - célszerűen acetonban -, valamilyen bázis - célszerűen kálium-karbonát - jelenlétében olyan vegyületekkel, amelyek (XII) általános képletében
- R jelentése a mar megadott;
- X jelentése halogénatom, célszerűen brómatom; és
- T jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, majd a keletkezett észtert a már ismertetett módon elszappanositjuk.
A reakciót általában 20-100 °C-on, célszerűen 20-70 °C-on, a környezet nyomásán játszatjuk le.
A (XI) és a (XII) általános képletű vegyületek önmagukban ismertek·
A (III) általános képletű vegyületek önmagukban ismertek.
A (IV) általános képletű vegyületek újak. Ezeket a vegyületeket például az előbb leírt módon lehet előállítani.
A (V) általános képletű vegyületek egy része ismert, másik része uj. Ezeket a vegyületeket elő lehet például állítani olyan módon, hogy (II) általános képletű vegyületeket az A) eljárásváltozatnál ismertetett körülmények között reagáltatunk olyan vegyü-
7 letekkel, amelyek (XIII) általános képletében R , R' és X jelentése a már megadott, majd a keletkezett vegyűlet karbonilcsoportját a már ismertetett módon redukáljuk.
A (XIII) általános képletű vegyületek ismertek.
A (VI) általános képletű vegyületek ismertek.
«·
A (VII) általános képletű vegyületeket - amelyek nagy része uj - az előbb leirt módon lehet előállítani.
A (VIII) általános képletű vegyületek egy része ismert, másik része uj. Ezeket a vegyületeket elő lehet állítani például olyan módon, hogy 0-50 °C hőmérsékleten, célszerűen a környezet hőmérsékletén és nyomásán, a felsorolt oldószerek, bázisok és segédanyagok valamelyikének jelenlétében - előnyösen tetrahidrofuránt, diciklohexil-karbodiimidet és hidroxi-benzo-triazolt tartalmazó elegyben - (XIII) általános képletű vegyületeket 4,4-bisz(^helyettesített fenil)-bútánsavakkal reagáltatunk, majd a keletkezett vegyület benzilcsoportját ammónium-formiát/Pd/C jelenlétében, etanolt és vizet tartalmazó elegyben 20-100 °C hőmérsékleten - célszerűen 5O-5O °C-on - lahasitjuk·
A (X) általános képletű vegyületek nagyrészt újak. Ezeket a vegyületeket elő lehet állítani például olyan módon, hogy hidroxibenzo-triazol, diciklohexil-karbodiimid és tetrahidrofurán jelenlétében, a környezet hőmérsékletén és nyomásán reagáltatunk egymással (II) és (XIII) általános képletű vegyületeket.
A leírásban ismertetett inhibitorok a HIV-proteáz enzim működését gátolják, és - mint ilyenek - minden olyan célra alkalmasak, amely enziminhibitorokkal elérhető. Fel lehet őket használni például diagnosztikai célra az enzimaktivitás mérési pontosságának és szelektivitásának javítása érdekében. Az affinitáskromatográfiában ezeket az inhibitorokat affinit ás jelzőként, a kutatási területen pedig a reakciómechanizmusok felderítéséhez, valamint az enzimreakciók specifikusságának meghatározásához alkalmazhatják.
Ezen túlmenően meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a (I) általános képletű vegyületeknek rendkívül erős a retrovirusok elleni hatása, amit HIV-specifikus proteáz-enzim-teszttel bizonyítunk.
- 22 *··» ι . * · ·
..· ··:·
Az 1. táblázatban feltüntetett példák eredményeit a szakirodalomban leirt HlV-teszttel állapítottuk meg [Hansen, J., Billiók, S., Schulze, T., Sukrow, S. és Mölling, K.: EMBO Journal, 2» 6. 1785-1791 (1988)]. Tisztított HIV-proteáz enzimet olyan szintetikus pepiiddel inkubaltunk, amely a gag-prekurzor-protein\sgy ben egy vágási helyet imitál, és a HIV-proteáz enzimein vivő hasadási helyét létrehozza. A szintetikus peptidből keletkezett hasadási termékeket fordított fázisú nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás módszerrel (RP-HPLC) analizáltuk. Az 1. táblázatban megadott IC^Q-értékek azt a hatóanyag-koncentrációt adják meg, amelylyel az említett reakciókörülmények között a proteáz enzim aktivitását 50 %-osan lehet gátolni.
1. táblázat
| A példa sorszáma | A 240 /Ug/ml-hez tartozó %-os gát- lás | IC50 (/UM) |
| 3. | 76 | - |
| 10, | 77 | 4,8 |
| 15· | 91 | 0,48 |
| 14. | 99 | 1,1 |
| 15. | 92 | 0,4 |
| 16. | 59 | - |
| 17. | 86 | 0,5 |
| 22. | 81 | - |
| 26. | 97 | 1,0 |
| 27. | 78 | - |
| 50. | 81 | - |
| 52. | 67 | - |
| 55. | 56 | - |
| 54. | 99 | 0,17 |
| 57. | 61 | - |
| 59. | 77 | 1,0 |
1. táblázat (folytatás)
A példa sorszáma
A 240 /Ug/ml-hez tartozó %-os gát- TC^q (^uM) lás
40.
41.
44.
2,1
A találmány szerinti vegyületek értékes hatóanyagok mind az embergyógyászatban, mind az állatgyógyászatban a retrovirusok által kiváltott betegségek megelőzéséhez és kezeléséhez.
Az embergyógy ászát területén például a következő célokra lehet javasolni a találmány szerinti vegyületeket:
1. A retrovirusok által okozott fertőzések megelőzése és kezelése.
2. A HÍV I virus által (vagyis az embereknél immunhiányos állapotot okozó, korábban HTLV III/LAV-nak nevezett virus által), valamint a HÍV II virus által okozott megbetegedések (AIDS), az ezekkel a megbetegedésekkel összefüggő állapotok - például az ARC (AIDS related complex) és a LAS' (Lymphadenopathie-Syndrom, vagyis a nyirokcsomók megbetegedésével összefüggő tünetcsoport) valamint az ezek által a vírusok által okozott immunrendszerbeli gyengeség és agybetegségek megelőzése és kezelése.
5. HTLV-I vagy HTLV-II fertőzések megelőzése vagy kezelése.
4. Az AIDS-virushordozással összefüggő állapotok megelőzése és kezelése.
Az állat gyógyászát területén például a következő célokra lehet javasolni a találmány szerinti vegyületeket:
a) Maedi-visna-fertőzések ellen (juhoknál és kecskéknél).
b) Súlyos tüdőgyulladást okozó virusok (PPV) ellen (juhoknál és kecskéknél).
c) Caprine arthritis encephalitis vírus ellen (juhoknál és kecskéknél).
d) Zwoegersiekte virusok által okozott fertőzések ellen (juhoknál).
e) Vérszegénységet okozó fertőző vírus ellen (lovaknál).
f) Macskáknál leukémiát okozó virusok által előidézett fertőzések ellen.
g) Macskáknál immunhiányos állapotot okozó vírus (FIV) által előidézett fertőzések ellen.
h) Majmoknál immunhiányos állapotot okozó vírus (SIV) által előidézett fertőzések ellen.
A felsoroltak közül elsősorban az embergyó gyászát területén, a 2., a 5. és a 4. pontban ismertetett célokra lehet előnyösen felhasználni a találmány szerinti vegyűleteket.
A találmány tárgyát képezik azok a gyógyászati készítmények is, amelyek nemmérgező, inért, gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyagok mellett egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, illetve egy vagy több (I) általános képletű hatóanyagból állnak. A találmány vonatkozik ezeknek a gyógyászati készítményeknek az előállítására alkalmas eljárásra is.
Az előző bekezdésben említett gyógyászati készítményekben a (I) általános képletű hatóanyagok mennyisége a készítmény teljes tömegére számítva 0,1-99,5 %, előnyösen 0,5-95
A találmány szerinti gyógyászati készítményekben a (I) általános képletű piperazinszármazékokon kívül lehetnek további gyógyhatású anyagok is.
«··
- 25 · ·
...... .»· ”J·
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket szokásos módon, ismert módszerek alkalmazásával elő tudjuk állítani, például olyan módon, hogy a hatóanyagokat és a hordozóanyagokát öszszekeverjük.
Mind az ember-, mind az ál lat gyógyászatban előnyösnek bizonyult általában, ha a találmány szerinti piperazinszármazékokat a testtömegre vonatkoztatva mintegy 0,5-500 mg/kg, célszerűen 1-100 mg/kg napi dózisban alkalmaztuk, adott esetben több egységdózis formájában. Egy egységadag 1 kg testtömegre vonatkoztatva előnyösen mintegy 1-80, még előnyösebben 1-50 mg egy vagy több hatóanyagot tartalmaz. Meg kell említenünk mégis azt, hogy ezektől a dózisértékektől egyes esetekben el kell térni, mégpedig attól függően, hogy milyen és mekkora testtömegü betegről van szó, milyen tipusu és sulyosságu a kezelendő betegség, a gyógyszer milyen kiszerelésben és hogyan kerül alkalmazásra, valamint mennyi ideig és milyen időközönként jut a gyógyszer a szervezetbe.
Kiindulási vegyületek
I. példa
2,6-Difluor-fenoxi-ecetsav fáz (1) képletű vegyület] előállítása
A g (30,8 mmol) 2,6-dif luor-f enolt, 4,5 g (50,8 mmol) kálium-karbonátot, 4,7 ml (42,5 mmol) bróm-ecetsav-etil-észtert és 50 ml acetont tartalmazó elegyet 18 órán át forralunk visszafolyatás mellett. A keletkezett szilárd anyagot nuccsolással elkülönítjük, a szürletet 200 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd hígított sósavval háromszor mossuk. A szerves fázist végül magnézium-szulfáttal megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 6,46 g nyersterméket kapunk, amelyet 800 ml etanolban feloldunk, ··· ·· .:.. ·..· ···· és a keletkezett oldatot 120 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A kapott elegyet 1 óra hosszat kevertetjűk a környezet hőmérsékletén, majd vákuumban 100 ml-re bepároljuk. A bepárlási maradék pH-ját 6 N sósavoldattal 1-re állitjuk be, majd diklór-metánnal ötször extrahálunk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal megszáritjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot úgy tisztítjuk, hogy telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felveszszük, mjd kétszer mossuk dietil-éterrel. A vizes fázist ezután ismét megsavanyitjuk, és a már ismertetett módon feldolgozzuk. Bepárlást követően 4,4 g mennyiségben, 93 %-os hozammal kapjuk meg a cim szerinti karbonsavat.
II. példa
I- [4,4-bis z (4-Fluor-f enil )-butil J-4- [(2,6-difluor-fenoxi)-acetil]-piperazin [a (2) képletű vegyület] előállítása
2,5 8 (13,3 mmol) I. példa szerinti karbonsavat, 1,81 g (13,3 mmol) hidroxi-benzo-triazolt, 3,0J 8 (14,7 mmol) diciklohexil-karbodiimidet, 4,4 g (13,3 mmol) 1-[4,4-bisz (4-f luor-f enil)-butil]-piperazint, valamint 100 ml tetrahidrofuránt tartalmazó elegyet 36 órán át kevertetünk a környezet hőmérsékletén. A keletkezett szilárd anyagot nuccsolással elkülönítjük, és a szürletet bepároljuk. A bepárlási maradékot felvesszük etil-acetáttal, és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáttal megszáritjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metánt és metanolt 5θ:1 térfogatarányban tartalmazó elegyet használunk. Ilyen módon 4,58 g mennyiségben, 68,5 %-os hozammal kapjuk meg a cim szerinti vegyületet.
Rf (0Η2012/0Η^0Η = 50:1) = 0,27
- 27 ·; ··% -··. ···::
• ··: · · · * ··· ·· Μ·. ·♦··
III. példa
2,4-Difluor-fenoxi-malonsav-dietil-észter [a (3) képletű vegyűlet] előállítása
750 ml etanolban feloldunk 38,1 g (0,54 mól) nátrium-etanolátot, majd a keletkezett oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk
63,6 g (0,49 mól) 2,4-difluor-fenolt. Az igy kapott elegyet 1 óra hosszat a környezet hőmérsékletén tartjuk, majd hozzáadunk - 250 ml etanolban feloldva - 99,6 g (0,51 mól) klór-malonsav-dietil-észtert, és az igy létrejött elegyet 18 óra hosszat kevertetjük a környezet hőmérsékletén. Az elegy pH-értékét ezután 1 N sósavoldattal 7-γθ állítjuk be, majd szűrést követően a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot diklór-metán eluálószer alkalmazásával kovasavgélen kromatografáljuk. Ilyen módon 47,0 g mennyiségben, 54 %-os hozammal állítjuk elő a cim szerinti vegyületet.
IV. példa (R/S)-2,4-Difluor-fenoxi-malonsav-monoetil-észter [a (4) képletü vegyűlet] előállítása
700 ml tetrahidrofuránban feloldunk 39,5 g-ot (0,14 molt) a III. példa szerint előállított diészterből, majd a keletkezett oldatot 0 °C-on 150 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. Az elegyet 3 óra hosszat 0 °C-on tartjuk, majd a pH-értéket 1 N sósavoldattal 2-re állítjuk be. Az elegyet ezt követően bepároljuk körülbelül 100 ml-re, majd a bepárlási maradékot etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A magnézium-szulfáttal végzett szárítást, majd bepárlást követően a visszamaradt anyagot kovasavgélen kromatografáljuk. A kromatografáláshoz eluálószerként diklór-metán és etanol $z2 térfogatarányu elegyét használjuk fel. Ilyen módon 17,1 g mennyiségben, 48 %-os hozammal kapjuk meg a cim sze28 rinti vegyületet.
V. példa (S)-l-[4,4-bisz(4-Eluor-f enil)-butanoil]-2-metil-piperazin [az (5) képletű vegyület] előállítása (S)-l-Benzil-3-metil-piperazinból és 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butánsavból amidot állítunk elő a II. példában ismertetett módon. Az igy kapott amidből 556 mg-ot (1,24 mmolt) feloldunk 2,9 ml etanol és 0,6 ml viz elegyében, majd beadagolunk 195 mg (5,1 mmol) ammónium-formiátot és 195 mg 10 n$-os aktivszénhordozós palládiumkatalizátort. Az igy keletkezett elegyet 30 percig kevertetjük 50 °C-on, majd szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 9:1 térfogataranyu elegyét használjuk fel. Ilyen módon 389 mg mennyiségben, 88 %-os hozammal kapjuk meg a cim szerinti vegyületet.
Rf (diklór-metán/metanol = 9:1) = 0,27·
Előállítási példák
1« példa
1- [4,4-b is z (4-Fluor-f enil )-but il ]-4- [2- (2,6-dif luor-fenoxi )-etil]-piperazin [a (6) képletű vegyület] előállítása
100 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 4,06 g-ot (8,1 mmolt) a II. példa szerinti amidből, majd a keletkezett oldatot elegyítjük 32,6 ml (32,6 mmol) 1 M tetrahidrofurános bór-hidrogén-oldattal. A kapott elegyet egy éjszakán át hagyjuk állni a környezet hőmérsékletén, majd beleöntjük 100 ml 5 N sósavoldatba, és az igy keletkezett elegyet 20 percen keresztül 60 °Con tartjuk. Lehűlés után az elegy pH-ját beállítjuk 11-re koncentrált nátrium-hidroxiddal. Az elegyet ezt követően etil-acetáttal
- 29 háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítésük után megszáritjuk magnézium-szulfáttal. Bepárlást követően a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és aceton 20:1 térfogatarányu elegyet használjuk. Ilyen módon 5,7 g mennyiségű, olajszerü anyagot kapunk.
Rf (etil-acetát/aceton = 10:1) = 0,52.
Az olajszerü anyagot feloldjuk 50 ml dietil-éterben, majd a keletkezett oldatot 10 ml telitett, dietil-éteres sósavoldattal elegyítjük. A keletkezett szilárd anyagot - amely a cim szerinti vegyület dihidrokloridsója - nuccsolással elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk és megszárit juk.
Kitermelés: 5,5 g.
2. példa
1- [4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-bútil]-4-[2-(2-amino-fenoxi)-etil]-piperazin [a (7) képletű vegyület] előállítása
2- Nitro-fenolt az I. példában ismertetett módon átalakítunk
1- Γ4 ,4-bisz (4—f luor-fenil )-butil ]—4- [2- (2-nitr o-f enoxi )-etil ]-piperazinná, amelyből mint szabad bázisból feloldunk 1 g-ot (2,02 mmolt) 8 ml 2-metoxi-etanolban. Az igy kapott oldathoz hozzáadunk 646 mg (12,1 mmol) ammónium-klóridőt és 2 ml vizet, majd az igy kapott elegyet a refluxhőmérsékletre melegítjük, és mintegy 15 perc alatt részletekben belekeverünk 646 mg jégforgácsot. Az igy létrejött elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd - lehűlése után - diatomaföldön átszivatjuk. Forró metanollal végzett mosás után a szürletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot ezután kromatografáljuk. A kromatografáláshoz eluálószerként diklór-metán és metanol 20:1 térfogatarányu elegyet használjuk. Ilyen módon 828 mg mennyiségben, 88 %-os hozammal kap-jójuk meg a cim szerinti vegyületet.
(diklór-metán/metanol = 20:1) = 0,27.
A kapott anyag egy részét az 1. példában ismertetett módon átalakítjuk trihidrokloridsóvá,
5« példa
1-[4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-butil]-4-[2-(2-N,N-dimetil-amino-fenoxi)-etil]-piperazin [a (8) képletű vegyület] előállítása
A 2. példa szerinti anilinszármazékból 121 mg-ot (0,26 mmolt) feloldunk 1,8 ml tetrahidrofuránban, majd a keletkezett oldatot 69 mg (1,82 mmol) nátrium-bór-hidriddel elegyítjük, és az igy kapott elegyet 0 °C-ra hütjük. Az oldatba lehűlése után bevezetünk m%-os vizes formaldehidoldatból áll. Az igy kapott elegy pHértékét 2 N nátrium-hidroxid-oldattal lúgosra állítjuk be, majd az elegyet háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítésük után megszáritjuk magnézium-szulfáttal, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 50íl térfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon 55 mg mennyiségben, 41 %-os hozammal kapjuk meg a cim szerinti terméket.
4. példa
1-[4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-butil]-4-[2-(2-acetil-amino-fenoxi)-etil]-piperazin [a (9) képletű vegyület] előállítása
5,2 ml diklór-metánban feloldunk 415 ing (0,89 mmol) 2. példa szerinti anilinszármazékot, majd az igy kapott oldatot 0 °C-on elegyítjük 222 ^ul trietil-aminnal és 114 /Ül acetil-klóriddal.
*« »1 • · · * ···«· ···««·······
A keletkezett elegyet 10 perc eltelte után összekeverjük telített nátrium-klorid-oldattal. A létrejött elegyet háromszor extraháljuk diklór-metánnal, A szerves fázisokat egyesítésük után magnézium-szulfáttal megszáritjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használjuk fel. Ilyen módon 401 mg mennyiségben, 88,5 %-os hozammal kapjuk meg a cim szerinti vegyületet·
Rj, (diklór-metán/metanol = 20:1) = 0,56.
5. példa
1-[4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-butil]-4-[2-[N-metil-(acetil-amino-f enoxi),]-etil]-piperazin [a (10) képletű vegyület] előállítása
5,8 ml dimetil-formamidban feloldunk 589 mg-ot (0,77 mmolt) a 4, példa szerint előállított acetanilidszármazékból, majd az igy keletkezett oldatot -20 °C-on összekeverjük 50 mg (1,0 mmol) 80 m%-os nátrium-hidrid-szuszpenzióval és 275 mg (1,0 mmol) metil-jodiddal. A kapott elegyet 10 perc eltelte után vízzel hígítjuk. A létrejött elegyet háromszor extraháljuk dietil-éterrel, majd a szerves fázisokat egyesítésük után magnézium-szulfáttal megszárltjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélle1 töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon 124 mg mennyiségben, .51 %-os hozammal kapjuk meg a cim szerinti vegyületet.
6. példa
1- [4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-butil]-4-[2-(2-(N,N-etil-metil)-amino-fenoxi]-etil]-piperazin [a (11) képletű vegyület] előállítása
- 32 ·· ·· ····« • · · · · · •·· · · · ·
105 mg (0,2 mmol) 5» példa szerinti vegyületet, 1,5 ml dietil-étert, valamint 15 mg (0,4 mmol) litium-aluminium-hidridet tertalmazó elegyet 1 órán át kevertetünk a környezet hőmérsékletén, majd viz beadagolása után az elegyet kénsavval megsavanyitjuk. Etil-acetátos mosás után a vizes fázist 2 N nátrium-hidroxiddal meglugősitjuk, majd etil-acetáttal háromszor mossuk. A szerves fázisokat egyesítésük után magnézium-szulfáttal megszáritjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot kromatografáljuk. A kromatograf áláshoz eluálószerként diklór-metán és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon 65 mg mennyiségben, 65 %os hozammal kapjuk meg a cim szerinti vegyületet.
7« példa
1- [4,4-bi sz (4-Fluor-f eni 1 )-but il ]-4- [2- [4-klór-2- (hidroxi-karbonil)-fenoxi]-etil]-piperazin [a (12) képletű vegyület] előállítása
5-Klór-2-hidroxi-benzoesav-metil-észterből kiindulva az 1. példában ismertetett módon 1-[4,4-bisz(4—fluor-fenil)-butil]-4-[2-[4-kló r-2-(me t oxi-karboni1)-f enoxi ]-e t il]-pipe ráz int állít unk elő. Az előállított vegyületből 8,5 g-ot (15,3 mmolt) feloldunk 100 ml metanol és 15 ml viz elegyében, majd az így keletkezett oldatot 1,1 g (20 mmol) kálium-hidroxid jelenlétében 18 óra hoszszat kevertetjük a környezet hőmérsékletén. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát és viz között megosztjuk. A keletkezett elegy pH-ját 2-re állítjuk be 6 N sósavoldattal. A szerves fázist elválasztás után magnézium-szulfáttal megszáritjuk és bepároljuk 20 ml-re. A bepárlási maradékot dietil-éterrel elegyítjük. A keletkezett szilárd anyagot nuccsolással elkülönítjük és megszáritjuk. Ilyen módon 6,5 g • · · ·«« ·« · · · • ··« · · · · • ♦ ♦ « ····· •y -9 ··········♦· mennyiségben, 80 %-os hozammal kapjuk meg a cim szerinti vegyületet .
Rp (diklór-metán/etanol = 5*1) = 0,15·
8. példa l-[4,4-bisz(4-Fluor~f enil)-butil]-4- [2- [4-klór-2-[N-[(lS)-l-(t-butoxi-karbonil)-2-metil-propil]-amino-karbonil]-f enoxi ]-etil]-piperazin [a (15) képletű vegyület] előállítása
A 7. példa szerint előállított savból 529 mg-ot (1 mmolt) a II. példában ismertetett módon össze kapcsolunk 174 mg (1 mmol) L-valin-t-butil-észterrel. A keletkezett vegyületet kovasavgélen végzett kromatografálássál tisztítjuk. Eluálószárként diklór-metán és etanol 5θ:1 térfogatarányu elegyét használjuk. Ilyen módon 650 mg mennyiségben, 92 %-os hozammal állítjuk elő a cim szerinti vegyületet .
Rf (diklór-metán/etanol = 20:1) = 0,45.
9. példa
1-[4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-butil]-4- [2-[4-klór-2- [N- [(1S)-1-(hidroxi-karbonil)-2-metil-propil]-amino-karbonil ]-fenoxi]-etil]-piperazin [a (14) képletű vegyület] előállítása
A 8. példa szerinti észterből 5&θ mg-ot (0,55 mmolt) feloldunk 1 ml diklór-metánban, majd a keletkezett oldatot 0 °C-on hozzáadjuk 1 ml trifluor-ecetsavhoz. Az igy kapott elegyet 18 órán át állni hagyjuk a környezet hőmérsékletén, majd bepároljuk, és a bepárlási maradékot megszáritjuk. A bepárlási maradékot diklórmetánnal felvesszük, majd összekeverjük dietil-éter és petroléter elegyével. Az igy kapott elegyből ülepités után az oldószert dékánt álással eltávolítjuk, és a maradékot megszáritjuk. Ilyen módon $10 mg mennyiségben, 94 %-os hozammal kapjuk meg a cim szerinti vegyületet.
10. példa
1- [4,4-bisz(4-Pluor-fenil)-butil ]-4- [ (R/S)-2- (2,4-dif luor-fenoxi)-propil]-piperazin [a (15) képletű vegyület] előállítása
A cim szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 2,4-difluor-fenolt az I. példában ismertetett módon összekapcsolunk (R/S)-2-bróm-propionsav-etil-észterrel, majd a kapott észtert az 1. példában Isirt módon átalakítjuk.
Rf (etil-acetát/aceton = 10:1) = 0,56.
11. » .pál&a
1- [4,4-bis z (4-Fluor-f enil)-but il ]-4- [ (2R/S )-2- (2,4-difluor-fenoxi)-2-(etoxi-karbonil)-etil]-piperazin [a (16) képletű vegyület] előállítása
A IV. példa szerint előállított karbonsavat amiddá alakítjuk át a II. példában leirt módon. Az előállított amidből 32,2 g-ot (61 mmolt) feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban (THF), majd az igy kapott oldatot jeges hűtés közben összekeverjük 135 ml 2 M tetrahidrofurános bór-hidrogén/dimetil-szulfid oldattal, és a létrejött elegyet 8 óra hosszat a környezet hőmérsékletén tartjuk. Az elegyet ezután jsges hűtés közben összekeverjük 70 ml 15 m%-os sósavoldattal, majd 20 perc alatt fe Íme légit jük 5θ °Cra, és nátrium-hidroxiddal beállítjuk a pH-értéket 10-re. Az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfáttal megszáritjuk és bepároljuk, A bepárlási maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. A kromatografáláshoz eluá- 35 «»«*·» · · • · ·« · « · · • «· · · · · · · »· · ·« · · ·· ·· · lószerként diklór-metán és etanol 20:1 térfogatarányu elegyét használjuk. Ilyen módon 19,5 g mennyiségben, 57 %-os hozammal kapjuk meg a cim szerinti vegyületet,
Rf (diklór-metán/etanol = 15*1) = θ,θ.
12, példa l-[4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-butil]-4-[[(2R/S)-2-(2,4-difluor-fenoxi)-2-[N-(lS)-l-(t-butoxi-karbonil)-2-metil-propil]-amino-karbonil]-etil]-piperazin [a (17) képletű vegyület] előállitása
A 11. példa szerint előállított észtert a 7. és a 8. példában ismertetett módon elszappanositjuk, majd (L)-valin-t-butil-észterrel amiddé alakítjuk át.
R^ (diklór-metán/etanol = 15J1) = 0,52 (1. diasztereomer) és
0,J8 (2. diasztereomer).
15» példa (S)-l- [4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-butil]-2-metil-4- [2-(2,4-difluor-fenoxi)-etil]-piperazin [a (18) képletű vegyület] előállitása
2,4-Difluor-fenolból és bróm-ecetsav-t-butil-észtérből a I. példa szerint előállított 2,4-difluor-fenoxi-ecetsavból és a V. példa szerinti piperazinszármazékból a II. példában leirt módon anhidridet állítunk elő, amelynek mindkét amidocsoport ját redukáljuk tétrahidrofuránban feloldott, 10 ekvivalens mennyiségű bórhidrogénnel, az 1. példában ismertetett módon. Ilyen módon - a két lépésre vonatkoztatva - 85 %-os hozammal kapjuk meg a cim szerinti vegyületet.
·· .··· · ♦ · · · • · · · • · · · ····· • · · · ♦ · · ·« ·· ·
MS (FAB): m/z = 501 (M++H)
Rf (diklór-metán/etanol =9:1) = 0,51·
14. példa (S)-4- [4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-butil]-2-metil-l-[2~(2,4-difluor-fenoxi)-etil]-piperazin [a (19) képletű vegyület] előállítása
2,4-Dif luor-f en ólból és bróm-ecetsav-t-butil-észterből a I. példa szerint előállított 2,4-difluor-fenoxi-ecetsavat a II. példában leirt módon amiddá alakítunk át (S)-l-benzil-5-metil-piperazinnal, majd a benzilcsoportot a V. példában ismertetett módon lehasitjuk, 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butánsavval a V. példában ismertetett módon amidot képezünk, és végül mindkét amidocsöpörtót redukáljuk a 15· példában leirt módon.
MS (FAB): m/z = 501 (M++H)
Rf (diklór-metán/metanol = 9*1) = 0,61.
Az 1., a 2. és a 5· táblázatban szereplő vegyületeket a 4. példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
1. táblázat: (XIV) általános képletű vegyületek
| A példa sorszáma | R1 | R2 | R5 | R4 | Rf |
| 15. | H | F | H | F | 0,55/1 |
| 16. | H | H | CH, | ch5 | 0,59/1 |
| 17. | H | Cl | H | ch5 | 0,57/1 |
| 18. | H | H | H | no2 | 0,29/IH |
| 19. | H | H | H | OH | 0,18/111 |
| 20. | H | H | Cl | Cl | 0,52/111 |
| 21, | H | CHO | H | och5 | 0,4/IV |
| 22. | H | ch5 | H | och5 | 0,57/1 |
- 57 1. táblázat: (XIV) általános képletű vegyületek (folytatás)
| A példa sorszáma | R1 | R2 | R5 | R4 | 3 |
| 25. | C6H5 | N02 | H | H | 0,16/111 |
| 24. | h' | H | H | G6H5 | 0,19/ni |
| 25. | H | H | H | F | 0,55/1 |
XA római számok az oldószerekre utalnak, amelyek összetételét a leírás végén közöljük.
2. táblázat: (XV) általános képletű vegyületek
| A példa | 1 | „2 | |
| sorszáma | Rx | R | |
| 26. | H | H | 0,62/1 |
A római szám az oldószerre utal, amelynek összetételét a leírás végén közöljük.
5. táblázat
| A példa | 2 | x | a | |
| sorszáma | R | R·2 | R | r£ |
| 27. | H | H | och3 | 0,53/U |
| 28. | H | H | H | 0,57/H |
XA római számok az oldószerekre utalnak, amelyek összetételét a leírás végén közöljük.
A 4. táblázatban szereplő vegyületeket a 2.-6. példákban ismertetett módszerekkel állítottuk elő.
- 58 4. táblázat: (XIV) általános képletű vegyületek
| A példa sorszáma | R1 | R2 | R5 | R4 | |
| 29. | H | H | nh2 | H | 0,49/V |
| 50. | gh5 | H | N(GH3)2 | H | 0,85/V |
| 51. | H | 01 | H | nh2 | 0,32/V |
| 52. | CH^ | H | nh2 | H | 0,55 A |
| 55. | H | C02CH5 | H | -N-GHZ i 5 CO-GH^ | 0,50/VI |
| 54. | H | ch2oh | H | -N-GH, 1 p | 0,50/VI |
| c2h5 |
XA római számok az oldószerekre utalnak, amelyek összetételét a leírás végén közöljük.
Az 5· táblázatban szereplő vegyületeket a 7.-9. példákban ismertetett módszerekkel állítottuk elő.
5. táblázat: (XIV) általános képletű vegyületek
| A példa sorszáma | R1 | R2 | E5 | R4 | Rf |
| 55. | H | H | H | conh2 | 0,27/V |
| 56. | H | 01 | H | CONHCHgPh | 0,56/V |
XA római számok az oldószerre utalnak, amelynek összetételét a leírás végén közöljük.
A 6. táblázatban szereplő vegyületeket a 10. példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
- 33 6. táblázat: (XVII) általános képletű vegyületek • · · · «·*·· « · · · · · ··· · · · · • · · · *··*
| A példa sorszáma | R2 | R5 | R4 | R5 | |
| 37. | H | ch3 | CH, | CH^ | 0,59/1 |
| 38. | H | cf3 h | ch5 | 0,59/1 | |
| 39. | Cl | H CH | ch5 | 0,65/1 | |
| 40. | cf3 | H | H | ch^ | 0,60/1 |
| 41. | H | -(ch2)4- | ch3 | 0,66/1 |
XA római szám az oldószerre utal, amelynek összetételét a leirás végén közöljük.
A 7· táblázatban szereplő vegyületet a 11. és a 12. példákban ismertetett módszerekkel állítottuk elő.
7» táblázat: (XVII) általános képletű vegyület
| A példa sorszáma | R2 | B5 | R4 | R5 | |
| 42. | F | H | F | C0imCH2Ph 0,20/11 | |
| XA római | szám az | oldószerre | utal, | amelynek | összetételét |
leirás végén közöljük.
A 8. táblázatban szereplő vegyületet a ÍJ. példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
8. táblázat: (XVIII) általános képletű vegyület
| A példa sorszáma | R1 | R2 | R5 | R4 | R5 R7 | |
| 43. | H | F | H | F | H (R)-CHP 1 OH | 0,47/H |
XA római szám az oldószerre utal, amelynek összetételét a leirás végén közöljük.
- 40 A 9· táblázatban szereplő vegyületeket a 14. példában ismertetett módon állítottuk elő.
9 ·999 9 »99999 ·· • ·«« · ♦ 9·
9 9 9 9 99 99 ··· 99 9999 999
9. táblázat: (XIX) általános képletű vegyületek
| A példa sorszáma | R2 | R5 | R4 | R1 R5 | R6 B* | |
| 44. | H | H | och3 | -(0H2)2- | (S)-CH5 0,57/11 | |
| 45. | F | H | F | H | H | (R)-CH20H 0,45/11 |
| 46. | F | H | F | H | H | (S)-CH2 0,72/11 C6H5 |
| XA | római | számok az | oldószerre | utalnak, | amelynek összetételét |
a következőkben közöljük.
A római számokkal jelzett oldószerek összetétele:
I: etil-acetát:aceton = 10:1
II: diklór-metán:metanol =9:1
III: diklór-metán:metanol = 50:1
IV; etil-acetát:aceton =1:1
V: diklór-metán:metanol = 20:1
VI: aceton • ·
- 41 Szabadalmi igénypontok
Claims (9)
- Szabadalmi igénypontok1. Piperazinszármazékok, amelyek (I) általános képletében 12 3 4- R , R , R és R jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, nitrocsoport, halogénatom, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, formilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-8 szénatomos alkoxicsoport; egyenes vagy elágazó szénláncu, 2-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; trifluor-metil-csoport , fenilcsoport, hidroxilcsoporttal vagy védett hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített, 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport; vagy olyan csoport, amelynek vagy -CO-A általános képletében — R·1·0 és R11 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, fenilcsoport, benzilcsoport, aminocsoport védelmére alkalmas csoport vagy egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy és R^ a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt valamilyen 5-7-tagu, telitett heterociklusos csoportot alkot; és — A jelentése az előző bekezdésben definiált -NR^R·^ általános képletű csoport vagy olyan csoport,12 Ί A amelynek -NR -CH-(CH9) -COR általános képletéB1?ben--- R jelentése hidrogénatom vagy egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-4 szénatomos alkilcsoport;--- R ' jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, híd ·· ·· ···· · • · · · · · ·«· · · « ·- 42 rogénatom vagy egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van metil-tio-csoporttal, hidroxilcsoporttal, merkaptocsoporttal, guanidilcsoporttal, 15 16 olyan csoporttal, amelynek -NR 'Έ általános képletében R 2 és R jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;olyan csoporttal, amelynek R -0C- általános képletében R jelentése hidroxilcsoport, benzil-oxi-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy az előbb definiált ί c ír-NR -'Έ általános képletű csoport; olyan3-8 szénatomos cikloalkil- vagy 6-10 szénatomos arilcsoporttal, amely maga is helyettesítve van hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsöpörttal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy az előbb definiált -NR^5r16 általános képletű csoporttal; vagy olyan 5-6-tagu, nitrogént tartalmazó heterociklusos csoporttal, illetve indolilcsoporttal, amelyben az -NH csoport adott esetben helyettesítve van 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy valamilyen, aminocsoport megvédésére alkalmas csoporttal;a jelentése 0 vagy 1; és- 43 ·« ·· ·«·« · • » « ♦ · ··« · · · · • · · · ·«··---R-*·^ jelentése hidroxilcsoport vagy egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-8 szénatomos alkoxicsöpört; illetveR2 és R^ vagy R^ és R^ a fenilcsoport kettős kötésének beépítésével együttesen egy 5-7-tagu, részben telítetlen, karbociklusos csoportot képez;- R^ jelentése hidrogénatom, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-8 szénatomos alkilcsoport, olyan csoport, amely- nek -COgR általános képletében — R jelentése hidrogénatom, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy valamilyen, hidroxilcsoport megvédésére alkalmas csoport; vagy olyan csoport, amelynek -CO-B általános képletében — B jelentései ugyanazok lehetnek, mint az A értelmezésekor megadottak, azzal a megjegyzéssel, hogy A és B jelentései egymástól függetlenek; illetveR^ az r! szubsztituens, az oxigénatom és a fenilcsoport bevonásával egy 5-6-tagu, telítetlen heterociklusos gyűrűt alkot;6 7- R és R' jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, karboxilcsopórt, hidroxilcsoporttal vagy fenilcsoporttal adott esetben helyettesített, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy egyenes, illetve elágazó szénláncu, 2-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; és8 9- R , valamint R jelentése - egymástól függetlenül - halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, azidocsoport vagy hidroxilcsoport, valamint a (I) általános képletű vegyületek sói.- 44 » · «· ···· V • · · J · • «· · · · · • « · · ·· η · • · ···· ·« ·
- 2. Az 1. igénypont szerinti piperazinszármazékok közül azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében12 3 4- R , R , R és R jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, nitrocsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, karboxilcsoport, hidroxilosoport, formilcsoport, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-6 szénatomos alkoxicsoport; egyenes, illetve elágazó szénláncu, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, hidroxilcsoporttal vagy védett hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesitett, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-6 szénatomos alkilcsoport; olyan csoport, amelynek általános képletében — és R1*· jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, fenilcsoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, butilcsoport, t-butil-oxi-karboni1-csöpört, acetilcsoport, benzilcsoport vagy egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-6 szénatomos alkilcsoport; illetve és R·^ a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidingyürüt vagy piperidingyürüt képez; olyan csoport, amelynek -CO-A általános képletében — A jelentése az előző bekezdésben definiált -NR^R^”1· általános képletű csoport vagy olyan csoport, amelynek -NR12-CH-(CH2)a-G0R14 általános képletébenR1?--- R jelentese hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport;--- R jelentese ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, fenilcsoport, hidrogénatom • »* ·· ···* f ····«· · * • ··· · · · · • · ♦ · · · · ♦» vagy olyan egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van metil-tio-csoporttal, hidroxilcsoporttal, merkaptocsoporttal, guanidilcsoporttal, aminocsoporttal, karboxilcsoporttal, amino-karbonil-csoporttal; olyan ciklohexil-, naftil- vagy fenilcsoporttal, amely maga is helyettesítve lehet fluoratommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy olyan indolil-, imidazolil-, piridil-, triazolil- vagy pirazolilcsoporttal, amelyben az -NH- csoport adott esetben helyettesítve lehet 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy valamilyen, aminocsöpört megvédésére alkalmas csoporttal;--- R jelentése egyenes, illetve elágazó szenláncu, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; és--- a jelentése 0 vagy 1; illetve2 3 3 4R és R vagy R és R a fenilcsoport kettős kötésének bevonásával együttesen ciklohexenilgyürüt képez;- R^ jelentése hidrogénatom, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-6 szénatomos alkilcsoport, olyan csoport, amelyΊ A nek -C02R általános képletében1 fi — R jelentése hidrogénatom, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-6 szénatomos alkilcsoport, acetilcsoport vagy benzilcsoport vagy olyan csoport, amelynek -CO-B általános képletében- 46 • · e ·* « • »· 9 · ·· • 9 · · «·«· ·· ··· ··4 — B jelentései ugyanazok lehetnek, mint az A értelmezésekor megadottak, azzal a megjegyzéssel, hogyA és B jelentései egymástól függetlenek; illetveR az R szubsztituens, az oxigénatom és a fenilgyürü bevonásával kromángyürüt képez;- R és R jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, karboxilcsoport, hidroxilcsoporttal vagy fenilcsoporttal adott esetben helyettesített, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy egyenes, illetve elágazó szénláncu, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; és8 9- R , valamint R jelentése - egymástól függetlenül - fluoratom, klóratom, cianocsoport, nitrocsoport, azidocsoport vagy hidroxilcsoport, valamint ezeknek a (I) általános képletű vegyületeknek a sói.
- 3. Az 1. igénypont szerinti piperazinszármazékok közül azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében12 3 4- R , R , R és R jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, nitrocsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, formilcsöpört, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, trifluor-meti1-csöpört, fenilcsoport, hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1—4 szénatomos alkilcsoport, olyan csoport, amelynek -NR^R^^ általános képletében — és R^ jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, fenilcsoport, benzilcsoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, butilcsoport, t-butil-oxi-kar.1 .··. .··. ’··! X- 47 bonil-csoport, acetilcsoport vagy egyenes szénláncu, illetve elágazó szénláncu, 1-4 szénatomos alkilcsoport; illetveΕ^θ és R^ a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidin- vagy piperidingyürüt képez; vagy olyan csoport, amelynek -CO-A általános képletében — A jelentése az előző bekezdésben definiált -ΝΕ^θΕ1·^ általános képletű csoport vagy olyan csoport, amelynek -NR12-CH-(CHO) -C0R14 általános képletében < a--- R jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport;R J jelentése ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, fenilcsoport, hidrogénatom vagy olyan egyenes, illetve elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van metil-tio-csoporttal, hidroxilcsoporttal, merkaptocsoporttal, guanidilcsoporttal, aminocsoporttal, karboxilcsoporttal; olyan ciklohexil-, naftil- vagy fenilcsoporttal, amely maga is helyettesítve lehet fluoratommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy olyan indolil-, imidazolil-, piridil-, triazolilvagy pirazolilcsoporttal, amelyben az -NHcsoport adott esetben helyettesítve van 1-4 szénátonos alkilcsoporttal vagy aminocsoport megvédésére alkalmas csoporttal;• ·· 00 »000 0 •· * · · 0 · · • ··· 0 · ♦ · • *0 * · »··· ··· »» ·««· ·♦ »-- R jelentése hidroxilcsoport vagy egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-4 szénatomos alkoxicsoport; és-- a jelentése 0 vagy 1; illetveR2 és R^ vagy R^ és R4 a fenilcsoport kettős kötésének bevonásával együttesen ciklohexenil gyűrűt képez;- R^ jelentése hidrogénatom, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-4 szénatomos alkilcsoport, olyan csoport, amelynek1 Q-C02R általános képletében — R jelentése hidrogénatom, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-4 szénatomos alkilcsoport, acetilcsoport vagy benzilcsoport; vagy olyan csoport, amelynek -CO-B általános képletében — B jelentései ugyanazok lehetnek, mint az A értelmezésekor megadottak, azzal a megjegyzéssel, hogy A és B jelentései egymástól függetlenek; illetve5 1R az R szubsztituens, az oxigénatom es a fenilgyűrű bevonásával kromángyürüt képez;6 7- R és ΈΓ jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, karboxilcsoport, hidroxilcsoporttal vagy fenilcsoporttal adott esetben helyettesített, egyenes, illetve elágazó szénláncu, 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy egyenes, illetve elágazó szénláncu, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport; és8 9- R , valamint R jelentese - egymástól függetlenül - fluoratom, klóratom, cianocsoport, nitrocsoport vagy hidroxilcsoport , valamint ezeknek a (I) általános képletű vegyületeknek a sói.- 49 ·»· «4 ···· · * · * 9 · · ··· · · · · • · ♦ · ····
- 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű piperazinszármazékok, valamint azok sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy inért oldószerben, valamilyen bázis és/vagy segédanyagok jelenlétében, adott esetben a karbonsav funkciós csoportjának előzetes aktiválása után, reagáltatunk egymással (II) általános képletű vegyűleteket - a (II) általános képletben12 5 4 5R , R , R, R és R jelentése az 1. igénypontban megadott - és (III) általános képletű vegyűleteket - a (III) általános képletben R8, R?, R8 és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott -, majd a keletkezett vegyűleteket - amelyek (IV) általános képletében r\ R2, R^, r\ R^, r8, r7, r8 és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott - szokásos módon redukáljuk a karbonilcsoportjukon, és - adott esetben - az ilyen módon előállított piperazinszármazékokat - ugyancsak szokásos módon - sókká alakítjuk át®
- 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű piperazinszármazékok, valamint azok sóinak előállítására, azzal jellemezve , hogy inért oldószerben, adott esetben valamilyen bázis és/vagy segédanyagok jelenlétében reagáltatunk egymással (V) általános képletű vagyületeket - a (V) általános képlet-12 5 4 5 6 7 ben R , R , R , R , R , R és R jelentése az 1. igénypontban megadott - és (VI) általános képletű vegyűleteket - a (VI) álta8 9 lanos képletben R és R jelentése az 1. igénypontban megadott -, majd a keletkezett vegyűleteket - amelyek (VII) általános képletében r\ R^, R5, r\ R^, R8, R?, R8 és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott - szokásos módon redukáljuk a karbonilcsoportjukon, és - adott esetben - az ilyen módon előállított piperazinszármazékokat - ugyancsak szokásos módon - sókká alakítjuk át.
- 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű piperazinszármazékok, valamint azok sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy (VIII) általános képletű vegyületek- a (VIII) általános képletben Βθ, R?, R& és R^ jelentése az 1.igénypontban megadott - és (II) általános képletű vegyületek rea- jelentése az 1. igénypontban megadott - először olyan vegyületeket (IX) általános képletű vegyületeket szokásos módon redukáljuk a karbonilcsoportjukon, és - adott esetben - az igy előállított piperazinszármazékokat - ugyancsak szokásos módon - sókká alakítjuk át.
- 7. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű piparazinszármazékok, valamint azok sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy inért oldószerben, adott esetben valamilyen bázis és/vagy segédanyagok jelenlétében (X) általános képletü vegyületeket - a (X) általános képletben R^, R^, R^, r\ R^, R és R' jelentése az 1. igénypontban megadott, L jelentése pedig valamilyen, aminocsoport megvédésére alkalmas csoport, célszerűen benzilcsoport - az aminocsoport védőcsoportjának lehasitása után (VI) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a (VI) álta-
- 8 9 lános képletben R és R jelentése az 1. igénypontban megadott -, majd a keletkezett vegyületeket a karbonilcsoportjukon szokásos módon redukáljuk, és - adott esetben - az igy előállított piperazinszármazékokat - ugyancsak szokásos módon - sókká alakítjuk át, valamint abban az esetben, ha szabad karbonsavakat kívánunk előálli· tani, az előállított észtereket savakkal vagy bázisokkal hidroli záljuk vagy elszappanositjuk;- 51 • V ·· ···· · • · · · · i ··· · « · · • · · · ····- abban az esetben, ha aminosavakat kívánunk összekapcsolni, a peptidkémiában szokásos módszereket alkalmazzuk, például aktiváljuk a karboxilcsoportot, blokkoljuk a megfelelő karboxilcsoportot és/vagy az aminosavbeli funkciós csoportokat, eltávolítjuk a védőcsoportokát, majd kondenzációs reakciót játszatunk le; és1 2- abban az esetben, ha változtatni kívánjuk az R , az R , az3 4 5 6 7 8 9R , az R , az R , az R , az R , az R és az R szubsztituenseket, azokat - ismert módszerek alkalmazásával - például redukáljuk, alkilezzük és/vagy elszappanositjuk.8. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egyet vagy többet tartalmaz az 1. igénypont szerinti piperazinszármazékok közül.
- 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti piperazinszármazékok alkalmazására, azzal jellemezve , hogy a piperazinszármazékokat gyógyászati készítményekké dolgozzuk fel.BAYER AKTIENGBSELLSGHAFT helyett a meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4314962A DE4314962A1 (de) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | Substituierte Piperazine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401331D0 HU9401331D0 (en) | 1994-08-29 |
| HUT70837A true HUT70837A (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=6487305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401331A HUT70837A (en) | 1993-05-06 | 1994-05-05 | Substituted piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions comprising them |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0623605A3 (hu) |
| JP (1) | JPH06329644A (hu) |
| CN (1) | CN1097745A (hu) |
| AU (1) | AU678815B2 (hu) |
| CA (1) | CA2122787A1 (hu) |
| DE (1) | DE4314962A1 (hu) |
| HU (1) | HUT70837A (hu) |
| IL (1) | IL109527A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ260444A (hu) |
| ZA (1) | ZA943099B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0585500A1 (en) * | 1992-09-04 | 1994-03-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Diaryl piperazineacetamides as antimuscarinic agents |
| US6972294B1 (en) * | 1999-04-20 | 2005-12-06 | Novo Nordisk, A/S | Compounds, their preparation and use |
| DE19934804C2 (de) * | 1999-07-28 | 2001-05-17 | Voith Turbo Kg | Verfahren zur Schaltüberwachung in Getrieben und eine Vorrichtung zur Überwachung der Position einer Schiebeschaltwelle |
| AU2016279486B2 (en) | 2015-06-15 | 2021-04-01 | Nmd Pharma A/S | Compounds for use in treating neuromuscular disorders |
| US11591284B2 (en) | 2017-12-14 | 2023-02-28 | Nmd Pharma A/S | Compounds for the treatment of neuromuscular disorders |
| US11147788B2 (en) | 2017-12-14 | 2021-10-19 | Nmd Pharma A/S | Compounds for the treatment of neuromuscular disorders |
| US11730714B2 (en) | 2017-12-14 | 2023-08-22 | Nmd Pharma A/S | Compounds for the treatment of neuromuscular disorders |
| US10385028B2 (en) | 2017-12-14 | 2019-08-20 | Nmd Pharma A/S | Compounds for the treatment of neuromuscular disorders |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3529994A1 (de) * | 1985-08-22 | 1987-02-26 | Hoechst Ag | Indolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE3600390A1 (de) * | 1986-01-09 | 1987-07-16 | Hoechst Ag | Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| WO1990013539A1 (en) * | 1989-04-28 | 1990-11-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | New n-substituted piperazine derivatives and drug for improving functional disorder of brain |
| JP2722250B2 (ja) * | 1989-05-30 | 1998-03-04 | 興和株式会社 | 新規なジアミン化合物及びこれを含有する脳機能障害改善剤 |
-
1993
- 1993-05-06 DE DE4314962A patent/DE4314962A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-04-19 AU AU60562/94A patent/AU678815B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-22 EP EP94106319A patent/EP0623605A3/de not_active Withdrawn
- 1994-05-02 JP JP6115939A patent/JPH06329644A/ja active Pending
- 1994-05-03 NZ NZ260444A patent/NZ260444A/en unknown
- 1994-05-03 CA CA002122787A patent/CA2122787A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-03 IL IL10952794A patent/IL109527A0/xx unknown
- 1994-05-05 HU HU9401331A patent/HUT70837A/hu unknown
- 1994-05-05 ZA ZA943099A patent/ZA943099B/xx unknown
- 1994-05-06 CN CN94104911A patent/CN1097745A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9401331D0 (en) | 1994-08-29 |
| CN1097745A (zh) | 1995-01-25 |
| JPH06329644A (ja) | 1994-11-29 |
| AU678815B2 (en) | 1997-06-12 |
| NZ260444A (en) | 1995-07-26 |
| DE4314962A1 (de) | 1994-11-10 |
| AU6056294A (en) | 1994-11-10 |
| ZA943099B (en) | 1995-01-13 |
| IL109527A0 (en) | 1994-08-26 |
| EP0623605A3 (de) | 1995-03-01 |
| EP0623605A2 (de) | 1994-11-09 |
| CA2122787A1 (en) | 1994-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100296461B1 (ko) | 레트로바이러스프로테아제저해제로서유용한n-(알카노일아미노-2-히드록시프로필)-술폰아미드 | |
| EP0810208B1 (en) | N-substituted Hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors | |
| US7030161B2 (en) | α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors | |
| CA2268051A1 (en) | Neuropeptide-y ligands | |
| SK285930B6 (sk) | Inhibítory retrovírusovej proteázy na báze bis-aminokyselinahydroxyetylaminosulfónamidu | |
| EP0666843B1 (en) | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors | |
| JPH06345757A (ja) | 置換された（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）−ピペリジン類、それらの製造方法、および抗レトロウイルス剤としての使用 | |
| DE60316683T2 (de) | Phenylcyclohexylpropanolaminderivate, deren herstellung und therapeutsche anwendung | |
| US5492918A (en) | Use of substituted chromans, some of which are known, as medicaments, new active compounds and processes for their preparation | |
| HUT70837A (en) | Substituted piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions comprising them | |
| JPH05294916A (ja) | トリフルオロメチル含有プソイドペプチド | |
| WO2006115245A1 (ja) | ４－エチニルイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬 | |
| US5185362A (en) | Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use | |
| EP0666841B1 (en) | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors | |
| CA2276310C (en) | Process for the production of tetrazolylbenzopyrans | |
| HUT74883A (en) | New process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts | |
| JPH09505079A (ja) | Ｎ−置換されたグリシンまたはグリシンエステルの製造方法ならびにインジゴ合成方法への適用 | |
| JPH11349567A (ja) | ３―アミノ―２―オキソ―ピロリジンの製造方法、新規中間体およびその使用 | |
| US7030160B2 (en) | Propanolaminotetralines, preparation thereof and compositions containing same | |
| EP1511728B1 (fr) | Derives d oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparati on et leur application en therapeutique | |
| US20060167277A1 (en) | New aziridine derivatives and their preparation methods | |
| IE62354B1 (en) | Fused azepinone and azocinone derivatives, processes for their preparation, agents containing them and their use, and intermediates in their preparation | |
| DE19500120A1 (de) | Neue acylierte Pseudopeptide mit trifluormethyl-subsstituiertem 2-Azabicyclooctan | |
| KR100503157B1 (ko) | 벤젠설폰아미드 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 약제 조성물 | |
| CN117858866A (zh) | 用于制备色胺衍生物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |