HUT70583A - Process for the stereoselective synthesis of 3-substituted 2-thiomethyl propionic acids - Google Patents
Process for the stereoselective synthesis of 3-substituted 2-thiomethyl propionic acids Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70583A HUT70583A HU9500953A HU9500953A HUT70583A HU T70583 A HUT70583 A HU T70583A HU 9500953 A HU9500953 A HU 9500953A HU 9500953 A HU9500953 A HU 9500953A HU T70583 A HUT70583 A HU T70583A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- aryl
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 17
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 title claims description 8
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 99
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- -1 cyano, methyl Chemical group 0.000 claims description 25
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000011915 stereoselective alkylation Methods 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 claims 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 15
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- PPIBJOQGAJBQDF-CBAPKCEASA-N (4s,5r)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)O[C@@H]1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-CBAPKCEASA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YBUPWRYTXGAWJX-YFKPBYRVSA-N (4r)-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)[C@@H]1COC(=O)N1 YBUPWRYTXGAWJX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- IBOZASCWYRXCIQ-ZETCQYMHSA-N (4r)-4-propan-2-yl-3-prop-2-enoyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)[C@@H]1COC(=O)N1C(=O)C=C IBOZASCWYRXCIQ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CGKTVWUXCNWRJX-CABZTGNLSA-N (4s,5r)-4-methyl-5-phenyl-3-prop-2-enoyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)C=C)[C@@H](C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 CGKTVWUXCNWRJX-CABZTGNLSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJGKPNCYQZFGR-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC=CC2=C1 RZJGKPNCYQZFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- JEQDSBVHLKBEIZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanoyl chloride Chemical compound CC(Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPJQDMKTFSPPLO-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylsulfonyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)S(=O)(=O)C(C)(C)C SPJQDMKTFSPPLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZKXNDLVEIMMIH-UHFFFAOYSA-N C(CC)N1C(OC(C1C)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(CC)N1C(OC(C1C)C1=CC=CC=C1)=O DZKXNDLVEIMMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQZUSZGXXHPLL-UHFFFAOYSA-N C(CC)N1C(OCC1C(C)C)=O Chemical compound C(CC)N1C(OCC1C(C)C)=O QIQZUSZGXXHPLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWLNTIPTFOWKZ-UHFFFAOYSA-N bromomethoxymethylbenzene Chemical compound BrCOCC1=CC=CC=C1 QAWLNTIPTFOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSTOVESVKXDXQX-UHFFFAOYSA-N bromomethylsulfanylmethylbenzene Chemical compound BrCSCC1=CC=CC=C1 PSTOVESVKXDXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- UMFDSFPDTLREFS-UHFFFAOYSA-N chloromethylsulfanylmethylbenzene Chemical compound ClCSCC1=CC=CC=C1 UMFDSFPDTLREFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000001429 stepping effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Az elsőként megnevezett szintézis többek között formal dehid, ill. formaldehid-származékok felhasználását teszi szükségesé, és ezek a vegyületek, valamint a keletkező melléktermékek alkilező tulajdonságaik miatt rendkívül veszélyesek az egészségre, és így különleges munkaegészségügyi biztonsági rendszabályokat tesznek szükségessé (Merck-Index
11, 4150) .
Ezenkívül optikailag tiszta vegyületek előállításához a racém vegyület felhasítására van szükség. Ehhez a racém savat L-fenil-alaninollal a diasztereomer amidokká alakít ják át, amelyeket kromatográfiai úton választanak szét, és a kívánt izomert a megfelelő amid hidrolízisével állítják elő. A számos eljárási lépés, a racém-hasítás alapvető hátrányai és azok a nehézségek, amelyek a kromatográfiai úton • ·
- 3 végzett tisztítás gyakorlati megvalósításával együtt járnak, ezt az utat nem teszik vonzóvá nagyobb mennyiségek előállításakor.
A Tsuyi és munkatársai által kidolgozott szintézis hasonló számú lépésben, de racém-hasítás nélkül vezet optikailag tiszta anyaghoz. Ez a szintézis egy sor lépést foglal magában védőcsoportok bevitelére és lehasítására; részben drága reagenseket és rákképző formaldehid-származékokat kell használni, ill. a szintézis folyamán előállítani [H. G. Neumann az Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie című könyben, 4. kiadás, kiadó: W. Forth, B. I. Wissenschaftsverlag, Mannheim-Wien-Zürich, 621. és következő oldalak (1983); Arch. Environ. Health 30 (2) 61]. így nagy mennyiségek előállításához ez a szintézisút sem biztosít gazdaságos és környezetbarát megoldást.
Az Evans és Mathre által leírt tiorfán-szintézis keretében vázolt 2-merkapto-metil-dihidro-fahéjsav előállítása a fentebb már tárgyalt két szintézisúthoz viszonyítva rövid, jó összkitermeléssel megy végbe, és nagy optikai tisztaságban teszi lehetővé mindkét enantiomer kívánt előállítását. Ennek a szintézisnek a hátránya a merkaptáncsoport körülményes bevezetése és az egészségügyi szempontból hátrányos benzil-tio-metil-bromid alkalmazása, amelyet trioxánból (formaldehidforrásként), benzil-merkaptánból (ill. benzil-tiometil-kloridból) és hidrogén-bromidból állítanak elő [ H. G. Neumann az Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie című könyvben, 4. kiadás, kiadó: W. Forth, B. I. Wissenschaftsverlag, Mannheim-Wien• ·
- 4 -Zürich, 621. és következő oldalak (1983); Arch. Environ Health 30 (2) 61).
Nakano és munkatársai a (I) általános képletű vegyületek szénvázának felépítéséhez két utat ismertetnek. Az első szintézis malonav-diészterből indul ki, hat lépésből áll, és ezenkívül a diasztereomereket kromatográfiai úton kell elválasztani.
A második út egy királis, nem-racém aril-propionil-oxazolidinon közbenső terméken keresztül vezet, amelyet sztereoszelektív módon alkileznek benzil-bróm-metil-éterrel [ M. W. Holladay és munkatársai, J. Med. Chem. 30, 374 (1987)] és ezt követően kromatografálnak. A kén-szubsztituenst a benzilcsoport hidrálással végzett eltávolítása után - miként az első úton - a szabad hidroxilcsoport tozilezésével és ezt követően NaSCH2CH3-nal végzett szubsztituálásával vezetik be.
Erre a két szintézisútra is egyaránt jellemző a nagy lépésszám, rákképző, ill. mérgező formaldehid-származékoknak mint közbenső vegyületeknek, ill. reagenseknek a használata, a kén szubsztituens körülményes és racemizálástól nem teljesen mentes bevezetése, és nem utolsósorban a szennyezések és a diasztereomer vegyületek kromatográfiai úton történő elkülönítése.
A találmány célja (I) általános képletű vegyületek szintéziséhez olyan eljárás biztosítása, amely
- kevés lépést igényel,
- nem igényli védőcsoportok alkalmazását,
- nem teszi szükségessé oszlopkromatográfiás lépések • ·
- 5 alkalmazását,
- sztereoszelektív, és tetszés szerint vezet a (I) általános képletű enantiomer vegyületekhez,
- nem teszi szükségessé racemátok felhasítását vagy diasztereomer vegyületek elkülönítését és
- egészségvédelmi, ökológiai és biztonságtechnikai szempontból az ismert megoldásokhoz képest kedvezőbb eredményt biztosít.
Ezt a feladatot a találmány szerinti eljárás megoldja.
Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek sztereoszelektív előállítására - a képletben
RÍ jelentése C^_g alkilcsoport, C3_g cikloalkilcsoport, (Cg_12)-aril-(Ci_4)-alkil-csoport vagy Cg_i2 -arilcsoport, ill. -heteroarilcsoport, ill. -heterocikloalkilcsoport, amely csoportok 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő hidroxil-, metoxi- vagy trialkil-szilil-oxid-csoporttal szubsztituálva lehetnek; és
R2 jelentése Cg_12 arilcsoport, amely 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő metoxi-, halogén-, ciano-, metil-, trifluor-metil-, izopropil- vagy nitrocsoportttal szubsztituálva lehet;
C3_g heteroarilcsoport, amely 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő metoxi-, halogén-, ciano-, metil-, trifluor-metil-, izopropil- vagy nitrocsoporttal szubsztituálva lehet; vagy cl-10 alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, amely 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő metoxi, haló gén-, ciano-, metil- trifluor-metil-, izopropil vagy nitrocsoporttal szubsztituálva lehet és ezen vegyületek R- vagy S-formáinak az előállítására.
A találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy (Ha) vagy (Ilb), ill. (Illa) vagy (Illb) (királis segédvegyületek) általános képletű vegyületet, amelyben Y jelentése oxigén vagy kénatom ahol a (Ha) (Ilb) (IHa) (Illb) általános képletben R3 jelentése Cy_4 alkilcsoport, R5 jelentése C6_10 arilcsoport és R4 = R6 = H;
általános képletben R4 jelentése C^_4 alkilcsoport, R6 jelentése C6_jq arilcsoport és R3 = R5 = H;
általános képletben R3 jelentése C3_4 alkil csoport vagy C^_2 alkil-Cg_12 arilcsoport és R4 = R5 = R6 = H;
általános képletben R4 jelentése C^_4 alkilcsoport, Ci_2-alkil-C6_12-aril-csoPort és r3 R6 = H = R5 = aj) akrilsavval vagy (IVb), ill. (Va) akrilsavszármazékokkal egy (IVa) vagy vagy Vb) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben Y jelentése oxigén- vagy kénatom, ahol a (IVa) általános képletben R3 jelentése Όχ_4 alkilcsoport, R5 jelentése Cg_10 arilcsoport és R4 = R6 = H;
a (IVb) általános képletben R4 jelentése ϋχ_4 alkilcsoport, R6 jelentése Cg-^o arilcsoport és R3 = R5 = H;
a (Va) általános képletben R3 jelentése C^_4 alkilcsoport vagy Cj_2 alkil-C6_12 aril-csoport és R4 = R5 = R6 = H;
a (Vb) általános képletben R4 jelentése Cj_4 alkilcsoport, Cj_2 alkil-C6_i2-aril-csoport és R3 = R5 = R6 = H -, vagy a2) propionsavval vagy olyan propionsavszármazékokkal reagáltatva, amelyek hármas helyzetben X = Cl, Br, OTs vagy OMs csoporttal vannak szubsztituálva, egy (Vla) vagy (VIb), ill. (Vlla) vagy (Vllb) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben X és Y jelentése a fenti
- ahol a (Vla) általános képletben R3 jelentése 0χ_4 alkilcsoport, r5 jelentése Cg_^Q arilcsoport és
R4 = R6 = H;
a (VIb) általános képletben R4 jelentése C1-4 alkilcsoport, R6 jelentése C6_10 arilcsoport és
R3 = R5 = H;
a (Vlla) általános képletben R3 jelentése C^_4 alkilcsoport vagy C^_2 alkil-C6_12-aril-csoport és R4 = R5 = R6 = H;
a (Vllb) általános képletben R4 jelentése Ci_4 alkilcsoport vagy C^^-alkil-Cg.^aril-csoport és
R3 = R5 = R6 = H -,
b) az ajJ vagy a2) lépésben kapott (IVa), (IVb), (Va), (Vb), (Vla), (VIb), (Vlla) vagy (Vllb) általános képletű vegyületet közvetlenül vagy nem-vizes közegben végzett elkülönítés után vagy fázisátvivő katalizátor jelenlétében vi• · · · · 4 · • ·· · · · · • · · · · · 4 · · · · · · · ··
- 8 zes kétfázisú rendszerben egy R1SH általános képletű ahol R1 jelentése a fenti - merkaptánnal reagáltatva a (Villa) vagy (VlIIb), ill. (IXa) vagy (IXb) általános képletű megfelelő vegyületté alakítjuk, amelyben R1 és Y jelentése a fenti -, ahol a (Villa) általános képletben R3 jelentése Cj_4 alkilcsoport, R5 jelentése Cg_iQ arilcsoport és R4 = R6 = H;
a (VlIIb) általános képletben R4 jelentése ϋχ_4 alkilcsoport, R6 jelentése Cg_xQ arilcsoport és R3 = R5 = H;
a (IXa) általános képletben R3 jelentése 0χ_4 alkilcsoport vagy 0χ_2 alkil-Cg_x2 aril-csoport és R4 = R5 = R6 = H;
a (IXb) általános képletben R4 jelentése Cj_4 alkilcsoport vagy 0χ_2 alkil-Cg_x2 aril-csoport és R3 = R5 = R6 = H, vagy ^3) θ9Υ (Ha) vagy (Ilb) , ill. (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületet az oxazolidinon, valamint az R3SH általános képletű merkaptán - ahol R1 jelentése a fenti deprotonálásához elegendő mennyiségű bázis jelenlétében akrilsav-halogenidekkel vagy propionsav-halogenidekkel vagy azok vegyes anhidridjeivel reagáltatva és a reakcióterméket a merkaptánnal tovább reagáltatva egy lépésben egy (Villa) vagy (VlIIb), ill. (IXa) vagy (IXb) általános képletű vegyületté alakítunk,
c) ezt követően a b) vagy a3) lépésben kapott vegyületet
• ·
sztereoszelektív alkilezéssel a megfelelő (Xa), (Xb), (Xla) vagy (Xlb) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol a (Xa) általános képletben R3 jelentése C^_4 alkilcsoport, R5 jelentése Cg_i2 arilcsoport és R4 = R6 = H;
a (Xla) általános képletben R3 jelentése 0χ_4 alkilcsoport vagy Ci_2 alkil-Cg_12 aril-csoport és R4 = R5 = R6 = H;
a (Xb) általános képletben R4 jelentése Ci_4 alkilcsoport, R6 jelentése Cg_i2 arilcsoport és R3 = R5 = H;
a (Xlb) általános képletben R4 jelentése C^_4 alkilcsoport vagy C4_2 alkil-C6_12 arilcsoport és
R3 = R5 = R6 = H, ahol Y, R1 és R2 jelentése a fenti meghatározás szerinti,
d) az így kapott vegyületet azután hidrogénperoxiddal lúgos oldatban, előnyösen LiOH/H202 rendszerben (XII) általános képletű vegyületté alakítjuk, amely R- vagy S-alakban lehet jelen, és
e) az így kapott vegyületet további oxidálással a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás különösen az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas, amelyek képletében
R3 jelentése C4_4 alkilcsoport, 05-5 cikloalkilcsoport, (c6-12) aril-(Ci_3) alkil-csoport vagy Cg_i2 arilcsoport, Cg_i2 heteroarilcsoport vagy Cg_i2 heterocikloalkilcsoport, amely csoportok egy hidroxilcso« · · · • V · · · · « • · · · ♦ 4 «· ·*·* · ♦ *·
- 10 porttal, metoxicsoporttal vagy trialkil-szilil-oxi-csoporttal szubsztituálva lehetnek;
R2 jelentése C6_12 arilcsoport, amely egy metoxicsoporttal, halogénatommal, metilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy izopropilcsoporttal helyettesítve lehet;
C3_6 heteroarilcsoport, amely egy metoxicsoporttal, halogénatommal, metilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy izopropilcsoporttal szubsztituálva lehet vagy
Cg_6 alkilcsoport, C±-q alkenilcsoport vagy C^-g alkinilcsoport.
A találmány szerinti eljárás továbbá különösen alkalmas olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése alkilcsoport, (Cg_32) aril-(Cx_3) alkil-csoport vagy Cg_12 arilcsoport és
R2 jelentése C6_12 arilcsoport, C3_g heteroarilcsoport, Ci-4 alkilcsoport, C4_4 alkenilcsoport vagy C^_4 alkinilcsoport.
A találmány szerinti eljárás különös jelentőséggel bír azért, mert alkalmas olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében r! jelentése terc-butilcsoport és R2 jelentése naftilcsoport.
A fentebb megjelölt Cg_32 arilcsoport szubsztituensek példáiként megemlítjük a fenilcsoportot, a naftilcsoportot és a bifenilcsoportot.
Az alkilcsoport, alkenilcsoport és alkinilcsoport je• · · · · ···« ····«· · «· · · · · · • « · · ♦ <1 «« «««· ·· ··
- 11 lentések egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.
A halogén szubsztituens előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet, de különösen előnyös a klóratom.
A heterocikloalkilcsoport, ill. a heteroarilcsoport jelentés különösen olyan csoportokra vonatkozik, amelyek a gyűrűben legfeljebb három, előnyösen két, különösen egy nitrogén-, kén- és/vagy oxigénatomot tartalmaznak. E csoportok példáiként megnevezzük a piridil-, a furil-, a pirimidil-, a pirrolidino-, a pirrolil-, a piperidino- vagy a piperidil-csoportot, különösen a piridilcsoportot.
Különösen előnyösen felhasználható vegyületek az olyan (Ila), (Ilb), (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületek, amelyekben (Ha) általános képletű vegyületek esetében R3 jelentése metilcsoport, R5 jelentése fenilcsoport és R4 = R6 = H;
(Ilb) általános képletű vegyületek esetében R4 jelentése metilcsoport, R6 jelentése fenilcsoport és R3 = R5 = H;
(Illa) általános képletű vegyületek esetében R3 jelentése CH(CH3)2 és R4 = R5 =R6 = H;
(Illb) általános képletű vegyületek esetében R4 jelentése CH(CH3)2 és R3 = R5 = R6 = H, és a vegyületekben Y jelentése oxigénatom.
Ezeken a szintézisutakon fontos közbenső vegyületek a következők:
(4R,5S)- és (4S,5R)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinon « · · · «· · · · · · • · · · « » •« «««· ·· ♦·
- 12 (S)- és (R)-4-izopropil-2-oxazolidinon, (4R,5S)- és (4S,5R)-3-akriloil-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinon, (4S) — és (4R)-3-akriloil-4-izopropil-2-oxazolidinon, (4R,5S)-3- és (4S,5R)-3-[l-oxo-3-halogén-propil]-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinon, (4R,5S)-3- és (4S,5R)-3-[l-oxo-3-(alkil- vagy arilszulfonil-oxi) -propil]-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinon, (4S)- és (4R)-3-[l-oxo-3-halogén-propil]-4-izopropil-2-oxazolidinon, (4S)- és (4R)-3-[l-oxo-3-(alkil- vagy aril-szulfonil-oxi)-propil] -4-izopropil-2-oxazolidinon, (4R,5S)-3- és (4S,5R)-3-[l-oxo-2-(alkil- vagy ariltio)-metil] -propil-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinon, (4S) és (4R)-3-[l-oxo-2-(alkil- vagy aril-tio)-metil]-propil-4-izopropil-2-oxazolidinon, (4R, 5S)-3-[(2S)-l-oxo-2-(alkil- vagy aril-tio-metil)-3-(alkil- vagy aril)-propil]-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinon, (4S,5R)-3-[(2R)-l-oxo-2-(alkil- vagy aril-tio-metil)-3-(alkil- vagy aril)-propil]-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinon, (4S)-3-[(2R)-l-oxo-2-(alkil- vagy aril-tio-metil)-3-(alkilvagy aril)-propil-4-izopropil-2-oxazolidinon, (4R) -3-[(2S)-l-oxo-2-(alkil- vagy aril-tio-metil)-3-(alkilvagy aril)-propil]-4-izopropil-2-oxazolidinon és
- 13 • · ·*·· •· * ··♦· ·· · ♦ (2S) — és (2R)-2-(alkil- vagy aril-szulfoxi-metil)-3-(alkilvagy aril)-propionsav.
A (IVa), (IVb), (Va) és (Vb) általános képletű akriloilszármazékok és a (Vla), (VIb), (Vlla) és (Vllb) általános képletű propionilszármazékok könnyen előállíthatok a jó hozamokkal könnyen hozzáférhető, (Ha) , (Ilb) , (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületek [D. A. Evans és D. J. Mathre, J. Org. Chem. 50, 1830 (1985); D. A. Evans és J. R. Gage, Org. Synth. 68, 77 (1989); P. G. M. Wuts és L. E. Pruitt, Synthesis 622 (1989)] nátrium-hidriddel, butil-lítiummal vagy kálium-terc-butiláttal végzett teljes irreverzibilis deprotonálása útján vízmentes aprotikus oldószerekben, így tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, terc-butil-metil-éterben vagy toluolban és ezt követően a megfelelő karbonsav-halogenidekkel, előnyösen savkloridokkal vagy vegyes anhidridekkel (például akrilsavból vagy 3-klór- vagy 3-bróm-származékból, propionsavból, trietil-aminból és karbonsav-kloridokből, így pivaloil-kloridból előállítva) alacsony (-80 - -20 °C) hőmérsékleten végzett reagáltatása útján. Az akriloil-származékok esetében le lehetett mondani a Cu/Cu2C12-vel végzett stabilizálásról (lásd: Binger és munkatársai, Liebigs Ann. Chem. 1989, 739; Oppolzer és munkatársai, Tetrahedron Lett. 4893 (1991)].
Különösen az akriloil-származékok szintéziséhez előnyös az oxazolidinonok szobahőmérsékleten tetrahidrofuránban nátrium-hidriddel végzett reagáltatás, majd -80 - -60 °C hőmérsékletre való lehűtés és ezt követően savkloriddal végzett • · • · ··· ···· * · • ·
- 14 reagáltatás.
A konjugált merkaptán-addició keresztülviteléhez az éterben (előnyösen tetrahidrofuránban) oldott megfelelő tiovegyületeket alkálifém-hidridekkel (előnyösen nátrium-hidriddel) vagy megfelelő szerves fémvegyületekkel (előnyösen butil-lítiummal) vagy fluoridokkal (például tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal) reagáltatjuk, majd ezt követően a reakcióterméket (IVa), (IVb), (Va) vagy (Vb) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk.
Egy másik eljárásmód szerint a merkaptán-addiciót fázisátvivő katalizátor jelenlétében (például metil-trioktil-ammónium-kloriddal vagy tetra-n-butil-ammónium-hidrogén-szulfáttal) vizes nátrium-hidroxid és szerves oldószer, így metilén-klorid, diklór-etán, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, terc-butil-metil-éter, diizopropil-éter stb. elegyében is le lehet folytatni.
A (Villa), (VlIIb), (IXa) és (IXb) általános képletű vegyületek szintézisének egy további módja szerint a (Vla), (VIb), (Vlla) vagy (Vllb) általános képletű vegyületeket R^-SH általános képletű merkaptánokkal - ahol R1 jelentése a fenti - reagáltatunk bázisok, így kálium-karbonát jelenlétében protikus oldószerekben, mint például etanolban.
A magasabb összhozam, a melléktermékek természete, valamint a termékek egyszerűbb és gyorsabb feldolgozása és elkülönítése szempontjából az egyedényes változatok előnyösnek bizonyultak. Ezek a találmány szerinti módon egy lépésben közvetlenül vezetnek a (Ha) vagy (Ilb), ill. (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületekből a ··· • · < · · · • * ···· · · · ·
- 15 (Villa) vagy (VlIIb), illetve (IXa) vagy (IXb) általános képletű vegyületekhez. Ehhez a (Ha) vagy (Ilb), ill. (Illa) vagy (Illb) általános képletű királis segédvegyületeket olyan mennyiségű bázissal (nátrium-hidriddel, butil-lítiummal stb.) reagálhatjuk, amely elegendő mind az oxazolidinonok, mind a merkaptán deprotonálásához. A deprotonálás befejeződése után akrilsavhalogenidet vagy propionsavhalogenidet vagy azok vegyes anhidridjét adjuk a reakcióelegyhez, és az így kapott elegyet az acilezés lefutása után (DC-ellenőrzés) a megfelelő merkaptánnal reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja szerint a (Ha) , (Ilb) , (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületeknek akril- vagy propionsavhalogeniddel, ill. azok vegyes anhidridjeivel -80 - -60 °C hőmérsékleten nátrium-hidrid vagy butil-lítium közvetítésével végzett acilezése után protondonorokat, így például ecetsavat, citromsavat vagy vizet adunk a reakcióelegyhez, majd szobahőmérsékletre melegítjük, pH-értékét 9-12-re állítjuk be (például vizes nátrium-hidroxid-oldattal), és hozzáadjuk a merkaptánt, valamint egy fázisátvivő katalizátort, így például tetra-n-butil-ammónium-hidrogén-szulfátot vagy metil-trioktil-ammónium-kloridot.
A (Villa), (VlIIb), (IXa) vagy (IXb) általános képletű vegyületek alkilezését vízmentes aprotikus oldószerekben, előnyösen tetrahidrofuránban végezzük sztereoszelektív enolátképzéssel [D. A. Evans, Pure Appl. Chem. 53, 1109 (1981); D. A. Evans, Aldrichimica Acta 15, 23 (1982)] például -80 -60 °C hőmérsékleten lítiumozott szekunder aminokkal (pél- 16 dául LDA-val) vagy nátrium-, ill. lítium-hexametil-diszilazánnal (NaHMDS, LiHMDS), amit alkil- vagy aril-halogenidekkel előnyösen -50 - -10 °C hőmérsékleten végzett reagáltatás követ.
Ezután a királis segédvegyület kíméletes lehasítását hidrogén-peroxiddal vizes oldatban -10 - 30 °C hőmérsékleten, előnyösen lítium-hidroxiddal és hidrogén-peroxiddal 0 25 °C hőmérsékleten végezzük előnyösen oldószerben, így dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy terc-butil-metil-éterben, illetve ezeknek az oldószereknek a vizes elegyeiben (Evans és munkatársai, Tetrahedron Lett. 28, 6141 (1987) ] .
Adott esetben a (Xa), (Xla), (Xb) vagy (Xlb) általános képletű vegyületek átészterezéssel (például LiOR-rel, Ti(OR)4~gyel vagy BrMgOR-rel), transzaminálással (például Me2AlN(OR)R-rel], vagy például lítium-aluminium-hidriddel vagy lítium-bór-hidriddel végzett redukálás útján átalakíthatok karbonsavszármazékokká, így észterekké és amidokká, illetve alkoholokká. Ebben az összefüggésben R etil-, benzil-, izopropil- vagy n-butil-csoportot jelent.
Abban az esetben, amikor a (Xa), (Xb), (Xla) vagy (Xlb) általános képletű vegyületeket LiOH/H2O2~vel indukált hidrolízisnek vetjük alá, ez a reakció a célnak megfelelően közvetlenül vezet a (XII) általános képletű szulfoxidokhoz. A (I) általános képletű vegyületekké való oxidálást közvetlenül vagy pedig a szulfoxidok elkülönítése után is el lehet végezni.
Megfelelő oxidálószerek a következők:
*«· • · « · · · ·· ···· · · ♦ ·
- meta-klór-perbenzoesav (mCPBA), például diklór-metánban 0-25 °C hőmérsékleten;
- kálium-permanganát (KMnO4) például vizes kálium-karbonát oldatban szobahőmérsékleten;
- oxonok (2KHSO5·KHSO4’K2SO4) vízben szobahőmérsékleten;
- monoperoxiftálsav-magnéziumsó (MMPP) vízben szobahőmérsékleten;
- különösen előnyös a 30 %-os hidrogén-peroxid szobahőmérsékleten diklór-metánban, ecetsav és polifoszforsav jelenlétében.
Különösen nagy tételek esetén igen nagy eljárástechnikai előny adódik abból, hogy az alkilezés, a hidrolízis és az oxidáció egyedényes eljárásban folytatható.
A (Villa), (VlIIb), (IXa) vagy (IXb) általános képletű vegyületeknek a (XII) vagy (I) általános képletű vegyületekké való közvetlen átalakítása után a nemkívánatos melléktermékek elválasztása és a reagensek feleslegének az eltávolítása a lúgosra beállított reakcióelegy egyszerű extrakciós feldolgozására korlátozódik (például víz és metilén-klorid közötti megosztásra). A vizes fázis megsavanyítása és ecetészterrel végzett extrahálása után a (XII), illetve (I) általános képletű kívánt vegyületet nagy kémiai és optikai tisztaságban kapjuk.
így a találmány szerinti eljárás legfeljebb négy egymást követő, 60-95 %-os hozammal járó lépésből áll (az összhozam 30 % és 40 % között mozog). A közbenső termékek és a végtermékek feldolgozása nem igényel oszlopkromatográfiás eljárást, hanem kristályosításra, extrahálásra és szűrésre
- 18 • c · · «··« • · « · · · · ··· · · · 4 • · · · · · • · · ·· · · · «· korlátozódik. A felhasznált kiindulási vegyületek olcsók és nem okoznak feldolgozástechnikai vagy biztonságtechnikai nehézségeket.
A rövidítések jegyzéke
| Bu | butil |
| LDA | lítium-diizopropil-amid |
| Me | metil |
| OTs | p-toluolszulfonsav-maradék |
| OMs | metil-szulfonsav-maradék |
| Ph | f enil |
| t | tercier |
| THF | tetrahidrofurán |
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákkal szemléltetjük.
1. példa (IVa) általános képletű vegyület szintézise, amelyben R3 metilcsoportot és R5 fenilcsoportot jelent
1,8 g (45 mmol) (60 %-os) nátrium-hidridet 50 ml tetrahidrofuránban felveszünk, és 20-25 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5 g (28 mmol) (Ha) általános képletű olyan oxazolidinont, amelyben R3 jelentése metilcsoport és R5 jelentése fenilcsoport. Az elegyet 20-25 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd -70 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 4,7 ml (58 mmol) akrilsavkloridot. A hőmérsékletet -60 és -65 °C • · *· · * ··· · · « » · · * · · • · ··*· ·« · ·
- 19 között tarjuk. 10 percig tartó keverés után a reakció befejeződik. Ezután 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk az elegyhez, aminek hatására a hőmérséklet közelítőleg -10 °C-ra emelkedik. Ekkor a hűtőfürdőt eltávolítjuk, ecetésztert adunk a rendszerhez, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist kétszer mossuk telített konyhasóoldattal, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot felvesszük terc-butil-metil-éterrel, és a csapadékot elkülönítjük. A visszamaradó oldat, vagyis a szűrlet 4,6 g (69 %) kívánt terméket tartalmaz .
Í-H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0,95 (d; 3H, CHCHH3); 4,82 (quint; 1H, CHCHCH3); 5,70 (d; 1H, CHCHPh); 5,92 (dd; 1H, olef.); 6,57 (dd; 1H, olef.); 7,1 - 7,5 (m; 5H, Ph); 7,53 (dd; 1H, olef.).
2. példa (Villa) általános képletű vegyület szintézise, amelyben R1 jelentése ¢(¢^3)3, R2 3 * jelentése metilcsoport, és R5 jelentése fenilcsoport
1,39 g (6,0 mmol) (IVa) általános képletű vegyületet amelyben R3 jelentése metilcsoport és R^ jelentése fenilcsoport - 10 ml toluolban, 5 ml vízben és 1 ml 5 N nátrium-hidroxid-oldatban 20 mg tetra-n-butil-ammónium-hidrogén-szulfáttal és 0,76 ml (6,74 mmol) terc-butil-merkaptánnal reagáltatunk, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk.
100 ml víz hozzáadása után 100 ml ecetészterrel extrahálunk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk ♦ · ·<
··»«·· · ··« · « «3 · · · ·· • · «4·· ·♦··
- 20 és vákuumban rotációs szárításnak vetjük alá. A maradékot terc-butil-metil-éterrel kezeljük. A keletkezett csapadékot leszűrjük és eldobjuk, majd a szűrletet betöményítjük. Ilyen módon 1,54 g (80 %) (Villa) általános képletű merkaptovegyületet kapunk, amelyben RÍ jelentése terc-butilesöpört, R3 jelentése metilcsoport és R5 jelentése fenilcsoport.
XH-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0,92 (d; 3H, CHCH3) ; 1,35 (s;
9H, C(CH3)3); 2,8 - 2,9 (m; 2H, CH2CH2); 3,2 - 3,3 (m; 2H, CH2CH2) ; 4,78 (quint; 1H, CHCHCH3); 5,68 (d; 1H, CHCHPh); 7,25 - 7,50 (m; 5H, Ph).
Op.: 65-67 °C.
3.példa (Villa) általános képletű vegyület előállítása, amelyben RÍ jelentése terc-butil-csoport, R3 jelentése metilcsoport és R5 jelentése fenilcsoport °/7 9 (3,0 mmol) (IVa) általános képletű vegyületet amelyben R3 jelentése metilcsoport és R^ jelentése fenilcsoport -, 0,012 g (0,3 mmol) nátrium-hidroxidot 0,5 ml vízben, 10,5 mg tetra-n-butil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 0,39 ml (3,4 mmol) terc-BuSH-t a 2. példában ismertetett módon 4-5 ml metilén-kloridban 2 órán át keverünk szobahőmérsékleten. A 2. példa szerinti módon végzett feldolgozás (extrahálás diklór-metánnal és szárítás magnézium-szulfáttal) után 723 mg (75 %) (Villa) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R3 metilcsoportot és fenilcsoportot jelent.
ÍH-NMR (200 MHz, CDCI3): <5 = 0,92 (d; 3H, CHCH3) ; 1,35 (s;
•4 ♦··♦ «··«*· · ··· · · 9 • * 9 9 9 · «« ·*·· ·· ··
- 21 9Η, C(CH3)3); 2,8 ~ 2,9 (m; 2H, CH2CH2)i 3,2 - 3,3 (m; 2H, CH2CH2); 4,78 (quint; 1H, CHCHCH3); 5,68 (d; 1H, CHCHPh); 7,25 - 7,50 (m; 5H, Ph).
Op.: 65-68 °C.
4. példa (VlIIb) általános képletű vegyűlet szintézise, amelyben Rx jelentése terc-butil-csoport, R4 jelentése metilcsoport és R6 jelentése fenilcsoport
7,2 g (kb. 180 mmol) (55-60 %-os) nátrium-hidridet egyliteres négynyakú lombikban 200 ml száraz tetrahidrofuránhoz adunk, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 20 g (112,8 mmol) (Ilb) általános képletű oxazolidinon - amelyben R4 jelentése metilcsoport és R6 jelentése fenilcsoport 80 ml száraz tetrahidrofuránnal készített elegyét. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd -60 -65 °C hőmérsékletre hűtjük, és lassan 11,8 ml (146,64 mmol) akrilsavkloriddal reagáltatjuk. 10 perc keverés után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és lassan 120 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, amelynek pH-ját 5 N nátrium-hidroxid-oldattal 11-12-re állítjuk be.
Amikor a pH már állandó marad, 450-500 mg metil-trioktil-ammónium-kloridot és 13,16 ml (116 mmol) terc-butil-merkaptánt adunk az elegyhez. 30-40 perc eltelte után kb. 400 ml vizet és kb. 400 ml ecetésztert adunk az elegyhez, kirázzuk, a szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist 200 ml ecetészterrel extraháljuk, majd az összegyűjtött szerves fázisokat telített konyhasóoldattal mossuk. Nátrium-szulfát22 ·« ·« ·« • · « * · · ··· · · · ν • · « · » · ·· »«·· ·· ·« tál vagy magnézium-szulfáttal végzett szárítás után a szerves oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot kb. 300 ml terc-butil-metil-éterrel felvesszük. Szűrés után az éteres oldatot betöményítjük. A maradékot n-heptán és ecetészter vagy n-heptán és terc-butil-metil-éter elegyével kristályosítjuk. A hozam teljes kristályosítás után 26,08 - 26,80 g (72-74 %).
XH-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0,92 (d; 3H, CHCH3); 1,35 (s;
9H, C(CH3)3); 2,8 - 2,9 (m; 2H, CH2CH2); 3,2 - 3,3 (m; 2H, CH2CH2); 4,78 (quint; 1H, CHCHCH3); 5,68 (d; 1H, CHCHPh); 7,25 - 7,50 (m; 5H, Ph).
Op.: 68-70 °C.
5. példa (Villa) általános képletű vegyület szintézise, ahol Rx jelentése terc-butil-csoport, R3 jelentése metilcsoport és r5 jelentése fenilcsoport
1,8 g (kb. 45 mmol) 60 %-os nátrium-hidridet petroléterrel mosunk, majd 50 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Ezután 5 g (28,2 mmol) (Ha) általános képletű oxazolidinont amelyben R3 jelentése metilcsoport és R5 jelentése fenilcsoport - 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot hozzácsepegtetjük a nátrium-hidrid tetrahidrofuránnal készített elegyéhez. Egy órán át szobahőmérsékleten végzett keverés után az oldatot -20 °C hőmérsékletre hűtjük, lassan hozzácsepegtetünk 2,35 ml (29,03 mmol) akrilsavkloridot, és a keverést további 5 percen át folytatjuk. Ezután hozzáadunk 18 ml vizet, és az elegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük. A • · · · * · ·· ···· ·· ·· pH-t 10-es értékre állítjuk be, majd 75 mg tetra-n-butil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 2,87 ml (25,45 mmol) terc-butil-merkaptánt adunk az elegyhez. 2 órán át szobahőmérsékleten végzett keverés után 300 ml vizet és 250 ml ecetésztert adunk hozzá, majd extrahálás és nátrium-szulfáttal végzett szárítás után a szerves oldatot vákuumban betöményítjük. A maradékot terc-butil-metil-éterrel elkeverjük. A képződő finom csapadékot leszűrjük és az éteres oldatot szárazra pároljuk, majd diklór-metánnal felvesszük és 10-15 g kovasavgélen leszűrjük. Petroléterből végzett átkristályosítás után 5,8 - 6,0 g (64-66 %) (Villa) általános képletű amelyben R1 jelentése terc-butil-csoport, R3 jelentése metilcsoport és R5 jelentése fenilcsoport - tiszta Michael-adduktot kapunk.
ÍH-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0,92 (d; 3H, CHCH3); 1,35 (s;
9H, C(CH3)3); 2,8 - 2,9 (m; 2H, CH2CH2); 3,2 - 3,3 (m; 2H, CH2CH2); 4,78 (guint; 1H, CHCHCH3); 5,68 (d; 1H, CHCHPh); 7,25 - 7,50 (m; 5H, Ph) .
Op.: 73-75 ’C.
6. példa (VlIIb) általános képletű vegyület szuintézise, ahol R1 jelentése terc-butil-csoport, R4 jelentése metilcsoport és R6 jelentése fenilcsoport
0,676 g (16,92 mmol) 60 %-os nátrium-hidridet 25 ml száraz tetrahidrofuránnal együtt egy reakcióedénybe helyezünk, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,5 g (14,1 mmol) (Ilb) általános képletű oxazolidinon - amelyben R4 je24 lentése metilcsoport és R6 jelentése fenilcsoport - 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát. 1 órán át szobahőmérsékleten végzett keverés után az elegyet -60 °C hőmérsékletre hűtjük le, majd lassan hozzácsepegtetünk 1,19 ml (14,8 mmol) akrilsavkloridot. Mintegy 10 perc eltelte után a reakció befejeződik. Ekkor hozzácsepegtetjük 2,0 ml (18,33 mmol) terc-butil-merkaptán és 19,2 ml (21,15 mmol) tetra-n-butil-ammónium-fluorid tetrahidrofuránnal készített 1,1 moláros oldatával készített elegyét. A reakcióelegyet 2 órán át -60 °C-on tartjuk, majd hozzáadunk 150 ml vizet és 150 ml ecetésztert, kirázzuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban lehajtjuk. A maradékot terc-butil-metil-éterben oldjuk. A kivált finom csapadékot tisztítórétegen leszívatjuk és eldobjuk, a tiszta éteres fázist pedig vákuumban betöményítjük. A maradék lassan megszilárdul. Diklór-metánban végzett átkristályosítás vagy kevés kovasavgélen végzett szűrés után 3,4 g (75 %) (VlIIb) általános képletű kívánt Michael-adduktot kapunk, ahol R1 jelentése terc-butil-csoport.
ÍH-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0,92 (d; 3H, CHCH3); 1,35 (s;
9H, C(CH3)3); 2,8 - 2,9 (m; 2H, CH2CH2); 3,2 - 3,3 (m; 2H, CH2CH2); 4,78 (quint; 1H, CHCHCH3); 5,68 (d; 1H, CHCHPh); 7,25 - 7,50 (m; 5H, Ph).
Op.: 69-73 °C.
7. példa (VlIIb) általános képletú vegyület szintézise, amelyben RÍ jelentése terc-butil-csoport, R^ jelentése metilcsoport és r6 jelentése fenilcsoport
2,82 g (70,5 mmol) 60 %-os nátrium-hidridet petroléterrel mosunk, majd 50 ml szárított tetrahidrofuránt adunk hozzá. Ezután keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 5 g (28,2 mmol) (Ilb) általános képletű oxazolidinon amelyben R4 jelentése metilcsoport és R6 jelentése fenilcsoport - 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Szobahőmérsékleten 1 órán át végzett keverés után -60 °C-ra hűtjük, majd lassan hozzáadunk 2,35 ml (29 mmol) akrilsavkloridot, és az elegyet 10 percen át keverjük. -60 °C-on hozzáadunk 3,49 ml (31 mmol) terc-butil-merkaptánt. Mintegy 1,0-1,5 óra eltelte után a reakcióelegyet lassan 100 ml telített ammónium-klorid-oldathoz adjuk. Szobahőmérsékletre való felmelegítés után 200 ml vizet és 300 ml ecetésztert adunk hozzá. Kirázzuk, az elkülönült szerves fázist magnézium-szulfáttal megszárítjuk, majd az oldatot vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyaghoz terc-butil-metil-étert adunk, a zavarosságot okozó szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a tiszta éteres oldatot bepároljuk. A maradék hidegen kikristályosodik. Kevés kovasavgélen végzett szűrés és n-heptánból végzett átkristályosítás után 5,89 g (65 %) kívánt (VlIIb) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R1 jelentése terc-butil-csoport, R4 jelentése metilcsoport és R6 jelentése fenilcsoport.
iH-NMR (200 MHz, CDC13): S = 0,92 (d; 3H, CHCH3); 1,35 (s;
9H, C(CH3)3); 2,8 - 2,9 (m; 2H, CH2CH2); 3,2 - 3,3 (m; 2H, CH2CH2); 4,78 (quint; 1H, CHCHCH3); 5,68 (d; 1H, CHCHPh); 7,25 - 7,50 (m; 5H, Ph).
Op.: 73-75 °C.
8. példa (S)-(XII) általános képletű vegyület szintézise, amelyben R1 jelentése terc-butil-csoport és R2 jelentése 1-naftil-csoport
0,59 ml (4,2 mmol) diizopropil-amin és 7 ml tetrahidrofurán elegyéhez -60 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,5 ml (4,04 mmol) butil-lítium 1,6 mólos hexános oldatát. Az elegyet -60 °C hőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd hozzácsöpögtetünk lg (3,11 mmol) (Villa) általános képletű vegyületet - amelyben R1 jelentése terc-butil-csoport, R3 jelentése metilcsoport és R5 jelentése fenilcsoport - 3 ml tetrahidrofuránban. 20 percen át tovább keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 1,37 g (6,22 mmol) 1-bróm-metil-naftalin 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. 5 percen át -60 °C hőmérsékleten keverjük, majd a hűtőfürdő eltávolítása útján a hőmérsékletet 15 perc alatt -10 °C-ra hagyjuk emelkedni. 40-60 perc eltelte után nincs többé jelen szilárd anyag. Ekkor 0,40 g (9,5 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot és 1,0 ml (12 mmol) 35 %-os hidrogénperoxidot adunk hozzá 1 ml vízben. Mintegy 30 percen át szobahőmérsékleten végzett keverés után a tetrahidrofuránt vákuumban lehajtjuk és a visszamaradó reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk. Ezután a vizes fázist pH = 1-re megsavanyítjuk és ecetészterrel alaposan extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítjuk és betöményítjük. Ilyen módon 594 mg (60 %) kívánt terméket kapunk.
i-H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 1,10, 1,15 [s; 9H, SC(CH3)3];
2,70 - 3,70 (m; 5H, CH és CH2); 7,1 - 8,2 (m; 7H, aromás); 12,6 (széles, IH, COOH).
9. példa
A (Xb) általános képletű alkilezési termék - amelyben R4 jelentése metilcsoport, R6 jelentése fenilcsoport és Kijelentése terc-butil-csoport - átalakítása (XII) általános képletű (2R)-szulfoxil-karbonsavvá, amelyben R1 jelentése terc-butil-csoport és R2 jelentése l-naftil-csoport
200 mg (0,43 mmol) (Xb) általános képletű vegyületet amelyben R4 jelentése metilcsoport, R6 jelentése fenilcsoport, R1 jelentése terc-butil-csoport és R2 jelentése l-naftil-csoport - feloldunk 2 ml tetrahidrofuránban, majd hozzáadunk 0,11 ml (1,3 mmol) 35 %-os hidrogén-peroxidot és 1 ml vízben 55 mg (1,3 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 30-40 perc alatt a reakció lejátszódik. A tetrahidrofurán-fázis elkülönítése után a reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk (a királis segédanyag visszanyerése), majd a vizes fázist pH = 1-re megsavanyítjuk. A kívánt karbonsavat ecetészterrel extraháljuk. Nátrium-szulfáttal végzett szárítás és vákuumban végzett betöményítés után 126 mg (92 %) (XII) általános képletű kívánt (2R)-szulfonilkarbonsavat kapunk.
MS (70 eV): m/z (%) = 319,2 (100, M® + 1); 262,2 (25, M-C4H8).
10. példa (XII) általános képletű (2S)-szulfoxid - amelyben R jelentése terc-butil-csoport és R2 jelentése naftilcsoport oxidálása (I) általános képletű (2S)-szulfonná, amelyben Rl jelentése terc-butil-csoport és R2 jelentése naftilcsoport
500 mg (1,57 mmol) (XII) általános képletű (S)-szulfoxidot - amelyben R1 jelentése terc-butil-csoport és R2 jelentése naftilcsoport - 1 ml diklór-metánban oldunk, majd egymást követően 0,3 ml jégecetet, 0,52 ml hidrogén-peroxidot, valamint 0,16 g polifoszforsavat adunk az oldathoz. Az elegyet 2 órán át keverjük, ekkorra a reakció befejeződik. Az elegyhez vizet adunk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, majd nátrium-szulfáttal megszárítjuk és rotációs szűrőn tovább szárítjuk. így 444 mg (84,7 %) kívánt (S)-konfigurációjú (I) általános kepletű vegyületet kapunk.
iH-NMR (270 MHz, dg-DMSO): 8 = 1,25 [s; 9H, O2SC(CH3)3]; 3,1 - 3,65 (m, 5H, CH2 és CH); 7,35 - 8,2 (m; 7H, aromás); 12,55 (széles; 1H, COOH).
MS (70 eV): m/z (%) = 334 (100, M®) .
11. példa (XII) általános képletű (2S)-szulfoxid - amelyben R1 jelentése terc-butil-csoport - oxidálása (I) általános képletű (2S)-szulfonná, amelyben R1 jelentése terc-butil-csoport és R2 jelentése fenilcsoport
1,34 g (5 mmol) (XII) képletű (S)-szulfoxid és 300-500 mg kálium-karbonát 10 ml vízzel készített oldatához 20 ml vízben szobahőmérsékleten 790 mg (5 mmol) kálium-permanganátot (KMnC>4) csepegtetünk. A reakció befejeződése után (DC-ellenőrzés) a kivált barnakőcsapadékot leszűrjük, a vizes oldatot megsavanyítjuk és a kívánt szulfont ecetészterrel extraháljuk. Nátrium-szulfáttal végzett szárítás és a szerves oldatnak vákuumban való betöményítése után 1,25 - 1,35 g (88-95 %) kívánt (S)-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R1 jelentése terc-butil-csoport és R2 jelentése fenilcsoport.
XH-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,3 [s; 9H, O2SC(CH3)3]; 2,9 -
3,6 (m; 5H, CH2 n. CH); 7,15 - 7,35 (m; 5H, Ph).
MS (70 eV) : m/z % = 284 (M®)
12. példa
A (XII) általános képletű (2R)-szulfoxid - amelyben R1 jelentése terc-butil-csoport, R2 jelentése fenilcsoport oxidálása (I) általános képletű (2R)-szulfonná, amelyben R1 jelentése terc-butil-csoport és R2 jelentése fenilcsoport
670 mg (2,5 mmol) (XII) képletű (R)-szulfoxidot 5-10 ml terc-butil-metil-éterrel és 2-5 ml vízzel elegyítünk, majd 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 2,5 g oxont 10 ml vízben. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése (DC-ellenőrzés) és a reakcióelegy megsavanyítása után a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist kétszer extraháljuk ecetészterrel, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal megszárítjuk. így 682 mg (96 %) kívánt (R)-konfigurációjú, (I) általános képletű szulfont kapunk, amelyben R1 jelentése terc-butil-csoport és R2 jelentése fenilcsoport.
XH-NMR (200 MHz, CDC13) : δ = 1,3 [s; 9H, O2SC(CH3)3]; 2,9 -
3,6 (m; 5H, CH2 n. CH); 7,15 - 7,35 (m; 5H, Ph).
MS (70 eV): m/z % = 284 (M®)
13. példa (48,5R)-3-(l-oxo-3-klór-propil)-4-metil-5“fenil-2-oxazolidinon szintézise [(VIb) általános képletű vegyület, amelyben R4 jelentése metilcsoport, R6 jelentése fenilcsoport és X jelentése klóratom]
0,52 g (12 mmol) 60 %-os nátrium-hidridet és 2 ml tetrahidrofuránt elegyítünk, majd keverés közben hozzácsöpögtetjük 1,32 g (7,45 mmol) (4S,5R)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinon 13 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Szobahőmérsékleten 30-40 percen át végzett keverés után -60 °C hőmérsékleten hozzácsöpögtetünk lassan 1,23 g (9,7 mmol) 3-klór-propionsav-kloridot, majd mintegy 30 percen át ezen a hőmérsékleten tovább keverjük. Ezután -60 - -40 °C hőmérsékleten 10-15 ml vizes citromsavoldatot adunk az elegyhez, és a hőmérsékletet lassan 25 ’C -ra engedjük emelkedni. Ezután ecetészterrel kirázzuk, majd a szerves fázist magné— zium-szulfáttal megszárítjuk és vákuumban betöményítjük.
Kristályosítás után 1,3 - 1,4 g (65-70 %) kívánt terméket kapunk.
^H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 = 0,92 (d;
1H,
CHCH3); 3,4 - 3,5 (m; 2H,
CH2CH2); 3,8 - 3,9 (m;
2H,
CH2CH2); 4,80 (quint;
1H, CHCHCH3); 5,70 (d;
1H,
CHCHPh); 7,2-7,5 (m; 5H,
14. példa (I) általános képletű vegyületek kicsapása ciklohexil-ammónium-sóként g (I) általános képletű vegyületet feloldunk 200 ml acetonban, majd 6 g ciklohexil-amint adunk hozzá. 100 ml acetonnal végzett hígítás után az elegyet leszívatjuk. így 20,4 g (I)-ciklohexil-ammónium-sót kapunk.
15. példa
A (I) általános képletű vegyület felszabadítása ciklohexil-ammónium-sóból g sót 100 ml ecetészterrel és 100 ml 2 N sósavoldattal elegyítünk, majd az elegyet kirázzuk. A szerves fázist 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és betöményítjük. így 12 g (I) általános képletű szabad savat kapunk.
16. példa
Az (S) és az (R) konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek megkülönböztetése (S) és/vagy (R) konfigurációjú (I) általános képletű
- 32 vegyületet metilén-kloridban oldunk, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük és feleslegben trietilamint, (S)-fenil-alaninolt és propán-foszfonsavanhidridet adunk hozzá. Ezután mintegy 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. A diasztereomer amidok nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával vagy DC-vel megkülönböztethetők.
Például olyan (I) általános képletű vegyület esetén, amelyben R1 jelentése terc-butil-csoport és R2 jelentése naftilcsoport:
(S) -(I)-(S)-fenil-alaninol-amid, Rf (tBuOMe): 0,60 (R)-(I)-(S)-fenil-alaninol-amid, Rf (tBuOMe): 0,32
17. példa (Villa) általános képletű vegyület szintézise, amelyben
R1 jelentése terc-butil-csoport, R3 jelentése metilcsoport és r5 jelentése fenilcsoport
0,515 g (11,8 mmol) kb. 60 %-os nátrium-hidridhez 2 ml abszolút tetrahidrofuránt adunk, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,32 g (7,45 mmol) (Ha) általános képletű oxazolidinont, amelyben R3 jelentése metilcsoport és R^ jelentése fenilcsoport. Az elegyet 0,5-1,0 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd -60 °C hőmérsékletre hűtjük, és lassan hozzáadunk 0,72 ml (7,45 mmol)
3-klór-propionsavkloridot.
A reakcióelegyet -60 keverjük, majd hozzáadjuk gén-szulfát, 15 ml víz és mg tetrabutil-ammónium-hidro
0,86 ml (7,66 mmol) terc-butil
-merkaptán elegyét. A reakcióelegyet lassan hagyjuk szobahő mérsékletre felmelegedni, pH értékét 9-11-re állítjuk be és • · · · · ♦ · ··· · · ♦ .
• · · · · · ·· ·*·· ·· ··
- 33 szobahőmérsékleten 1-2 órán át keverjük. Ezután 50-100 ml vizet adunk hozzá, ecetészterrel extraháljuk, majd a szerves fázist megszárítjuk és betöményítjük. így 2,3 g nyersterméket kapunk.
g kovasavgélen át végzett szűrés és ciklohexánból végzett átkristályosítás után 1,7 g (73 %) kívánt (VIII) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R1 jelentése terc-butil-csoport.
Spektroszkópiai adatok:
XH-NMR (200 MHz, CDC13): δ 0,92 (d; 3H, CHCH3); 1,35 (s;
9H, C(CH3)3); 2,8 - 2,9 (m; 2H, CH2CH2); 3,2 - 3,3 (m; 2H, CH2CH2); 4,78 (quint; 1H, CHCHCH3); 5,68 (d; 1H, CHCHPh) ; 7,25 - 7,50 (m; 5H, Ph) .
18. példa (Villa) általános képletű vegyület szintézise, amelyben R1 jelentése terc-butil-csoport, R2 jelentése metilcsoport és R5 jelentése fenilcsoport
2,6 g (59 mmol) 60 %-os nátrium-hidrid diszperziót és
6,6 g (37,25 mmol) (Ha) általános képletű oxazolidinont amelyben R3 jelentése metilcsoport és R5 jelentése fenilcsoport - egy órán át szobahőmérsékleten 10 ml abszolút tetrahidrofuránban keverünk. Ezután -60 °C hőmérsékletre lehűtjük, 3,58 ml (37,25 mmol) klór-propionsavkloridot csepegtetünk hozzá, és 30-45 percen át -60 °C-on keverjük. 1,3 g (6,8 mmol) száraz citromsav hozzáadása után 5-15 percen át -60 °C hőmérsékleten keverjük, majd lassan 50 ml vizet adunk hozzá, és a hőmérsékletet -10 °C-ra növeljük. Ezután 100 mg tetra-n-butil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk hozzá, és az elegy pH-ját 5 N nátrium-hidroxid-oldattal 9-10-re állítjuk be. 4,31 ml (38,6 mmol) terc-butil-merkaptán hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy hozzáadunk 200 ml ecetésztert és 200 ml félig telített citromsavoldatot, majd kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal megszárítjuk és vákuumban betöményítjük. így 12 g nyersterméket kapunk, amelyet diklór-metánban oldva 25 g kovasavgélen szűrünk, majd hexánnal vagy pentánnal kikeverjük. így 7,8 g (65 %) kívánt terméket kapunk.
Op.: 73-75 °C.
Claims (6)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek sztereoszelektív előállítására - a képletben
Rl jelentése C^-g alkilcsoport, C3_g cikloalkilcsoport, (¢5.-12)-aril-(Ci_4)-alkil-csoport vagy Cg_12-arilcsoport, ill. -heteroarilcsoport, ill. -heterocikloalkilcsoport, amely csoportok 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő hidroxil-, metoxi- vagy trialkil-szilil-oxid-csoporttal szubsztituálva lehetnek; és
R2 jelentése Cg_12 arilcsoport, amely 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő metoxi-, halogén-, ciano-, metil-, trifluor-metil-, izopropil- vagy nitrocsoportttal szubsztituálva lehet;
C3_g heteroarilcsoport, amely 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő metoxi-, halogén-, ciano-, metil-, trifluor-metil-, izopropil- vagy nitrocsoporttal szubsztituálva lehet; vagy cl-10 alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, amely 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő metoxi, halogén-, ciano-, metil- trifluor-metil-, izopropil vagy nitrocsoporttal szubsztituálva lehet és ezen vegyületek R- vagy S-formáinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Ha) vagy (Ilb) , ill. (Illa) vagy (Illb) (királis segédvegyületek) általános képletű vegyületet, amelyben Y jelentése oxigén- vagy kénatom ahol a (Ha) képletben R3 jelentése Ci_4 alkilcsoport, R5
- 36 jelentése Cg_10 arilcsoport és R4 = R6 = H;
a (Ilb) általános képletben R4 jelentése C^_4 alkilcsoport, R6 jelentése Cg_10 arilcsoport és R3 = R5 = H;
a (Illa) általános képletben R3 jelentése C^_4 alkilcsoport vagy C^_2 alkil-Cg_i2 arilcsoport és r4 = r5 = r6 _ H; a (Illb) általános képletben R4 jelentése C-^_4 alkilcsoport, Ci_2-alkil-C6_12-^ril-csoport és R3 = = R5 = R6 = H a^) akrilsavval vagy akrilsavszármazékokkal egy (IVa) vagy (IVb), ill. (Va) vagy Vb) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben Y jelentése oxigén- vagy kénatom, ahol a (IVa) általános képletben R3 jelentése 0^.4 alkilcsoport, R5 jelentése Cg_iQ arilcsoport és R4 = R6 = H;
a (IVb) általános képletben R4 jelentése ^.4 alkilcsoport, R6 jelentése Cg_^Q arilcsoport és R3 = R5 = H;
a (Va) általános képletben R3 jelentése C^_4 alkilcsoport vagy <<_2 alkil-Cg_i2 aril-csoport és R4 = r5 = r6 = H;
a (Vb) általános képletben R4 jelentése Cj^-4 alkilcsoport vagy C^-2 alkil-Cg.^-aril-csoport és R3 = R5 = R6 = H -, vagy a2) propionsavval vagy olyan propionsavszármazékokkal reagáltatva, amelyek hármas helyzetben X = Cl, Br, OTs vagy
- 37 ····
OMs csoporttal vannak szubsztituálva, egy (Vla) vagy (VIb), ill. (Vlla) vagy (Vllb) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben X és Y jelentése a fenti
- ahol a (Vla) általános képletben R3 jelentése Ci_4 alkilcsoport, R5 jelentése C6_10 arilcsoport és R4 = r6 = H;
a (VIb) általános képletben R4 jelentése Ci_4 alkilcsoport, R6 jelentése C6_10 arilcsoport és
R3 = R5 = H;
a (Vlla) általános képletben R3 jelentése C3_4 alkilcsoport vagy alkil-C6_12-aril-csoport és R4 = R5 = R6 = H;
a (Vllb) általános képletben R4 jelentése Ci_4 alkilcsoport vagy C1_2-alkil-C6_12aril-csoport és
R3 = R5 = R6 = H -,
b) az ax) vagy a2) lépésben kapott (IVa) , (IVb) , (Va) , (Vb) , (Vla), (VIb), (Vlla) vagy (Vllb) általános képletű vegyületet közvetlenül vagy nem-vizes közegben végzett elkülönítés után vagy fázisátvivő katalizátor jelenlétében vizes kétfázisú rendszerben egy R3SH általános képletű ahol R1 jelentése a fenti - merkaptánnal reagáltatva a (Villa) vagy (VlIIb), ill. (IXa) vagy (IXb) általános képletű megfelelő vegyületté alakítjuk, amelyben R1 és Y jelentése a fenti -, ahol a (Villa) általános képletben R3 jelentése Cj_4 alkilcsoport, R5 jelentése C6_10 arilcsoport és R4 = R6 = H;
a (VlIIb) általános képletben R4 jelentése 0χ_4 alkil··*·*» · • · · · · * « • * · · · · *· ···· «« ·· csoport, R6 jelentése C6_10 arilcsoport és R3 = R5 = H;
a (IXa) általános képletben R3 jelentése alkilcsoport vagy C^_2 alkil-Cg.j^ aril-csoport és R4 = R5 = r6 = h;
a (IXb) általános képletben R4 jelentése C^-4 alkilcsoport vagy C^-2 alkil-Cg_i2 aril-csoport és R3 = R5 = R6 = H -, vagy a3) θ9Υ (Ha) vagy (Ilb) , ill. (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületet az oxazolidinon, valamint az R3SH általános képletű merkaptán - ahol R1 jelentése a fenti deprotonálásához elegendő mennyiségű bázis jelenlétében akrilsav-halogenidekkel vagy propionsav-halogenidekkel vagy azok vegyes anhidridjeivel reagáltatva és a reakcióterméket a merkaptánnal tovább reagáltatva egy lépésben egy (Villa) vagy (VlIIb), ill. (IXa) vagy (IXb) általános képletű vegyületté alakítunk,
c) ezt követően a b) vagy a3) lépésben kapott vegyületet sztereoszelektív alkilezéssel a megfelelő (Xa), (Xb), (Xla) vagy (Xlb) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol a (Xa) általános képletben R3 jelentése Cj_4 alkilcsoport, R5 jelentése arilcsoport és R4 = R6 = H;
a (Xla) általános képletben R3 jelentése Cj_4 alkilcsoport vagy Ci_2 alkil-Cg_^2 aril-csoport és R4 = R5 = R6 = H;
a (Xb) általános képletben R4 jelentése alkil-
- 39 csoport, R6 jelentése Cg_32 arilcsoport és
R3 = R5 = H;
a (Xlb) általános képletben R4 jelentése C3_4 alkilcsoport vagy C3_2 alkil-Cg_12 arilcsoport és r3 = r5 = r6 = ahol Y, R3- és R2 jelentése a fenti meghatározás szerinti,
d) az Így kapott vegyületet azután hidrogénperoxiddal lúgos oldatban, előnyösen LiOH/H2O2 rendszerben (XII) általános képletű vegyületté alakítjuk, amely R- vagy S-alakban lehet jelen, és
e) az így kapott vegyületet további oxidálással a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási vegyületek megfelelő megválasztásával olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben
R1 jelentése C3_4 alkilcsoport, Cg-g cikloalkilcsoport, (C6_12) aril-(C1_3) alkil-csoport, vagy Cg_12 arilcsoport vagy C6_12 heteroarilcsoport, amelyek egy hidroxilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy trialkil-szilil-oxi-csoporttal szubsztituálva lehetnek;
R2 jelentése olyan Cg_12 arilcsoport, amely egy metoxicsoporttal, halogénatommal, metilcsoporttal, trifluor-metil-csoportttal vagy izopropilcsoporttal szubsztituálva lehet;
C3_g heteroarilcsoport, amely egy metoxicsoporttal, halogénatommal, metilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy izopropil-csoporttal szubsztituálva lehet;
- 40 «* ·· w« • · ··· · • · ♦ · ··· ·- <···· · · • · · • · * · vagy
C3_4 alkilcsoport, C3_4 alkenilcsoport vagy C3_4 alkinilcsoport.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy a kiindulási vegyületek megfelelő megválasztásával olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben
Rx jelentése C^_4 alkilcsoport, (Cg-^) aril-(C3_3) alkil-csoport vagy C6_12 arilcsoport és
R2 jelentése Cg_32 arilcsoport, C3_5 heteroarilcsoport vagy C3_4 alkilcsoport, C3_4 alkenilcsoport vagy C3-4 alkinilcsoport.
4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy kiindulási vegyületként (Ha) vagy (Ilb) , ill. (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületet használunk, ahol a (Ha) általános képletű vegyületben RÍ jelentése metilcsoport, R$ jelentése fenilcsoport és R4 = R^ = H;
a (Ilb) általános képletű vegyületben R4 jelentése metilcsoport, r6 jelentése fenilcsoport és R3 = R$ = H;
a (Illa) általános képletű vegyületben R3 jelentése izopropilcsoport és R4 = R5 = R6 = H;
a (Illb) általános képletű vegyületben R4 jelentése izopropilcsoport és R3 = r5 = r6 = H és Y jelentése oxigénatom.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, az zal j ellemezve, hogy a (Ha) vagy (Ilb) , ill.
(Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületet az a3) eljá- rásváltozat szerint egyetlen lépésben közvetlenül átalakítjuk (Villa) vagy (VlIIb), ill. (IXa) vagy (IXb) általános képletű vegyületté.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Villa), (VlIIb), (IXa) vagy (IXb) általános képletű vegyületek alkilezését, a királis segédanyag ezt követő lehasítását, valamint a (XII) képletű vegyületté, ill. a (I) általános képletű vegyületté való oxidálást a közbenső lépcsők elkülönítése nélkül hajtjuk végre.
Hoechst Aktiengesellschaft helyett a meghatalmazott:
DANUBIA
Szabadalmi és Védjegy iroda Ki
953(95 ··· · · ♦ * • · · · ·· ♦··· ·♦ «·
1/1 (V1a,Vlb,Vlla,Vllb) (Villa, Vili b,IXa,IXb) (Xb.Xlb)
ŰANUBIA
Szabadalmiés V&jfejgy Iroda Kft-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4233099A DE4233099A1 (de) | 1992-10-01 | 1992-10-01 | Verfahren zur stereoselektiven Synthese von 3-substituierten 2-Thiomethylpropionsäuren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9500953D0 HU9500953D0 (en) | 1995-05-29 |
| HUT70583A true HUT70583A (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=6469438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500953A HUT70583A (en) | 1992-10-01 | 1993-09-30 | Process for the stereoselective synthesis of 3-substituted 2-thiomethyl propionic acids |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5554788A (hu) |
| EP (1) | EP0662951B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08501780A (hu) |
| KR (1) | KR950703523A (hu) |
| AT (1) | ATE175193T1 (hu) |
| AU (1) | AU681860B2 (hu) |
| CA (1) | CA2146144A1 (hu) |
| DE (2) | DE4233099A1 (hu) |
| HU (1) | HUT70583A (hu) |
| WO (1) | WO1994007849A1 (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4233100A1 (de) * | 1992-10-01 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Verfahren zur stereoselektiven Synthese von 3-substituierten 2-Sulfonylmethylpropionsäuren sowie Zwischenprodukte |
| CA2266368A1 (en) * | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Pharmacia & Upjohn Company | .beta.-sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinases inhibitors |
| WO2008097235A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Dow Agrosciences Llc | Process for the oxidation of certain substituted sulfilimines to insecticidal sulfoximines |
| US8485969B2 (en) * | 2008-09-18 | 2013-07-16 | Jeffrey Grayzel | Medical guide element with diameter transition |
| CN112264101B (zh) * | 2020-10-23 | 2021-12-31 | 大连理工大学 | 一种具有扭转结构的金属有机框架催化剂的制备方法及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0309766B1 (en) * | 1987-09-29 | 1998-04-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | N-acylamino acid derivatives and their use |
| CA1328333C (en) * | 1988-03-04 | 1994-04-05 | Quirico Branca | Amino acid derivatives |
-
1992
- 1992-10-01 DE DE4233099A patent/DE4233099A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-09-30 AT AT93921893T patent/ATE175193T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-30 EP EP93921893A patent/EP0662951B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-30 JP JP6508712A patent/JPH08501780A/ja active Pending
- 1993-09-30 WO PCT/EP1993/002673 patent/WO1994007849A1/de active IP Right Grant
- 1993-09-30 US US08/411,831 patent/US5554788A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-30 CA CA002146144A patent/CA2146144A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-30 AU AU51102/93A patent/AU681860B2/en not_active Ceased
- 1993-09-30 KR KR1019950701162A patent/KR950703523A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-09-30 HU HU9500953A patent/HUT70583A/hu unknown
- 1993-09-30 DE DE59309261T patent/DE59309261D1/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950703523A (ko) | 1995-09-20 |
| WO1994007849A1 (de) | 1994-04-14 |
| AU5110293A (en) | 1994-04-26 |
| AU681860B2 (en) | 1997-09-11 |
| EP0662951A1 (de) | 1995-07-19 |
| EP0662951B1 (de) | 1998-12-30 |
| ATE175193T1 (de) | 1999-01-15 |
| CA2146144A1 (en) | 1994-04-14 |
| US5554788A (en) | 1996-09-10 |
| DE4233099A1 (de) | 1994-04-07 |
| DE59309261D1 (de) | 1999-02-11 |
| HU9500953D0 (en) | 1995-05-29 |
| JPH08501780A (ja) | 1996-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Melby et al. | Improved Synthesis of tetrathiafulvalene | |
| Volkmann et al. | 2-Thioalkyl penems: an efficient synthesis of sulopenem, a (5R, 6S)-6-(1 (R)-hydroxyethyl)-2-[(cis-1-oxo-3-thiolanyl) thio]-2-penem antibacterial | |
| KR900001509B1 (ko) | (트레오) - 1 - 아릴 - 2 - 아실아미도 - 3 - 플루오로 - 1 - 프로판올 및 그의 제조방법 | |
| NO332194B1 (no) | Prosess og oxazolidinintermediat for syntese av taxaner | |
| JP2021193127A (ja) | （５ｓ，１０ｓ）−１０−ベンジル−１６−メチル−１１，１４，１８−トリオキソ−１５，１７，１９−トリオキサ−２，７，８−トリチア−１２−アザヘンイコサン−５−アミニウム（ｅ）−３−カルボキシアクリレート塩の調製のための工業的プロセス | |
| EP0377381B1 (fr) | Procédé de préparation du phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 phtalimidométhyl-2 cyclopropane Z | |
| JPH0832685B2 (ja) | ジヒドロピリジン化合物 | |
| HUT70583A (en) | Process for the stereoselective synthesis of 3-substituted 2-thiomethyl propionic acids | |
| CS269999B2 (en) | Method of penem-derivatives production | |
| CH666272A5 (fr) | Derives de carbapenem. | |
| CA2112871A1 (fr) | Procede de preparation de derives soufres de l'imidazole et les nouveaux intermediaires obtenus | |
| Fritz et al. | Trimethylsilyl-substituted optically active. beta.-lactams | |
| JP2019199446A (ja) | Ｓ−ｉｃａリボシルホモシステインの製造方法 | |
| HU212268B (en) | Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent | |
| JP3748933B2 (ja) | １−置換アゼチジノン誘導体の製造法 | |
| JPH0561266B2 (hu) | ||
| WO2002000601A1 (fr) | Procede servant a preparer des derives d'acide 3-amino-2-hydroxypropionique | |
| EP0538101A1 (fr) | Procédé de préparation de benzo b naphtyridines | |
| JPH06506223A (ja) | ２−アルキル−４−アシル−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール化合物の製造方法 | |
| JP3518627B2 (ja) | 光学活性５−ヒドロキシメチルオキサゾリジノン誘導体の製造法 | |
| FR2659968A1 (fr) | Derives chiraux acyles alkyles, leur procede de preparation diastereoselective et leur utilisation pour la preparation d'acides aryl alkyl acetiques. | |
| JPH07113020B2 (ja) | ペルヒドロ―１，４―チアゼピン誘導体の製造法 | |
| BE863998A (fr) | 1-oxadethiacephames | |
| KR100518933B1 (ko) | 옥사졸린-아제티디논 유도체의 정제방법 | |
| PT94589A (pt) | Processo para a preparacao de antibioticos 2-metoximetil-penemicos e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |