HUT68941A - 4-heterocyclil-substituted 1,4-dihydro-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation - Google Patents
4-heterocyclil-substituted 1,4-dihydro-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HUT68941A HUT68941A HU9303083A HU9303083A HUT68941A HU T68941 A HUT68941 A HU T68941A HU 9303083 A HU9303083 A HU 9303083A HU 9303083 A HU9303083 A HU 9303083A HU T68941 A HUT68941 A HU T68941A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dihydro
- ester
- methoxyethyl
- substituted
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
A találmány új, 4-es helyzetben heterociklussal szubsztituált dihidropiridin-vegyületekre, előállításukra, valamint gyógyszerek, főleg a központi idegrendszer megbetegedései elleni gyógyszerek hatóanyagaként! alkalmazásukra vonatkozik.
A nimodipin nevű vegyület, valamint az agyra kifejtett hatása ismert [28 15 578 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat]. Ezen túlmenően ismert olyan, 4-es helyzetben heterociklust hordozó dihidropiridin-származékok ismertek, amelyek vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek [JP 239 353; DE 38 16 361-A; EP 88 276 A; DE 32 39 273-A;DE 29 35 451; WO 84/02 132-A; US 3 488 359; US 3 574 843].
A találmány (I) általános képletű, 4-es helyzetben heterociklussal szubsztituált dihidropiridin-származékokra és sóikra vonatkozik. Az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése azonos vagy eltérő, és 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport lehet, amely adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoporttal,cianocsoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 6-10 szénatomos ariloxicsoporttal szubsztituált, miközben az ariloxicsoport maga is lehet legfeljebb háromszorosan halogénatommal, cianocsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált,
A jelentése kénatom vagy -CN csoport és
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluormetilcsoport vagy cianocsoport.
A találmány szerinti vegyületek fiziológikailag elviselhető savaddiciós sóit előnyben részesítjük.
Fiziológikailag elviselhető savaddiciós sók általában szervetlen vagy szerves savak sói lehetnek. A szervetlen savak közül különösen előnyösek a sósav, hidrogénbromid, foszforsav vagy kénsav, a szerves savak közül különösen előnyösek a karbon- vagy szulfonsavak, például ecetsav, maleinsav, fumársav, almasav, citromsav, borkősav, tejsav, benzoesav vagy metanolszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav vagy naftalindiszulfonsav.
Az új vergyületek sztereoizomer formákban lehetnek jelen, amelyek vagy úgy viszonyulnak egymáshoz, mint kép és tükörkép (enantiomerek) vagy nem úgy, mint kép és tükörkép (diasztereomerek). A találmány mind az enantiomerekre, mind a diasztereomerekre, valamint ezek keverékeire is kiterjed. A racém formák és a diasztereomerek ismert módon az egységes sztereomer izomerekre szétbonthatók (E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill 1962).
Előnyben részesítjük az olyan (I) általános képletü vegyü 1 eteket, amelyekben
R1 és R2 jelentése azonos vagy eltérő, és ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilesöpört lehet vagy jelentése egyenes vagy elágazó széniáncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoporttal, ciano-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált, miközben az utóbbi fluoratommal, cianocsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet,
A jelentése kénatom vaqgy -CN csoport és
R3 hidrogén-, fluor-, klór-, brómatomot vagy trifluormetil- vagy cianocsoportot jelent, és sóikat.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 és R2 jelentése azonos vagy eltérő, és ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilesöpört lehet, vagy jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben metoxi-, ciano-, ciklopentil-, ciklohexilvagy cikloheptilcsoporttal szubsztituált,
A jelentése kénatom vaqgy -CN csoport és
R3 jelentése hidrogén-, klóratom, trifluormetil- vagy cianocsoport, és sóik.
Különösen előnyben részesítjük az alábbi (I) általános képletű vegyületeket:
4— (2—klórtién—3—il) -1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dikarbonsav-izopropil- (2-metoxi-etil) -észter,
4-(2-klórtién-3-il)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dikarbonsav-ciklopentil-(2-metoxi-etil) -észter,
1.4- dihidro-2,6-dimetil-(4-tién-3-il)-piridin-3,5-dikarbon· sav-ciklopentil-(2-metoxi-etil)-észter,
1.4- dihidro-2,6-dimetil-(4-tién-3-il)-piridin-3,5-dikarbon sav-izopropil-(2-metoxi-etil)-észter,
1.4- dihidro-2,6-dimetil-(4-tién-2-il)-piridin-3,5-dikarbon sav-ciklopentil-(2-metoxi-etil)-észter,
4-(4-ciano-piridin-2-il)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-
3.5- dikarbonsav-ciklopentil-(2-metoxi-etil)-észter,
4-(6-ciano-piridin-2-il)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-
3,5-dikarbonsav-ciklopentil-(2-metoxi-etil)-észter,
1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(piridin-3-il)-piridin-3,5dikarbonsav-c iklohexilmeti1-(2-metoxi-eti1)-észter,
1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(piridin-3-il)-piridin-3,5dikarbonsav-ciklohexil-(2-metoxi-etil)-észter,
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(piridin-3-il)-piridin-3,5dikarbonsav-cikloheptil- (2-metoxi-etil) -észter,
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4- (piridin-3-il) -piridin-3,5- dikarbonsav-ciklopentil- (2-metoxi-etil) -észter,
1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (piridin-2-il) -piridin-3,5- dikarbonsav-ciklopentil- (2-metoxi-etil) -észter, (+) -4- (2-klúr-tién-3-il) -1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,6-dikarbonsav-izopropil- (2-metoxi-etil) -észter, (-) -4- (2-klúr-tién-3-il) -1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,6-dikarbonsav-izopropil- (2-metoxi-etil) -észter,
A találmány a fenti vegyületek előállítására is vonatkozik. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a) egy (11) általános képletű aldehidet - a (II) általános képletben A és R3 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű acetecetsavészterrel - a (III) általános képletben R2 jelentése a fenti - reagáltatunk, a közbenső termékként keletlező ilidén-vegyületet kívánt esetben elkülönítjük, majd egy (IV) általános képletű 2-amino-krotonsavészterrel reagáltatjuk, közömbös oldószerben, bázis és adott esetben sav jelenlétében, vagy
b) egy (V) általános képletű vegyületet - az (V) általános képletben R3 és R2 jelentése a fenti - adott esetben aktiválás után a megfelelő alkohollal reagáltatunk bázis jelenlétében, miközben enantiomer-tiszta (V) általános képletű vegyület esetén a megfelelő (I) általános képletű enantiomerek keletkeznek.
A találmány szerinti eljárást a csatolt rajzon szereplő A) és B) eljárásvázlattal szemléltethetjük.
Az eljárás során oldószerként a szokásosan alkalmazott, a reakciókörülmények között elváltozást nem szenvedő szerves oldószereket használhatjuk. Előnyösek az alábbiak: alkoholok, így metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, vagy éterek, pe dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, vagy glikoldimetiléter, dietilénglikoldimetiléter, acetonitríl, vagy amidok, mint amilyen a hexametilfoszforsavtriamid vagy dimetil-formamid, továbbá ecetsav vagy halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, széntetraklorid, vagy szénhidrogének, például benzol vagy toluol. A felsoroltak elegyeit is alkalmazhatjuk. Az izopropanolt, etanolt, tetrahidrofuránt, metanolt, dioxánt és dimetil-formamidot előnyben részesítjük.
A b) eljárás során az a) eljárással kapcsolatban javasolt oldószereket használhatjuk, kivéve az alkoholokat.
Bázisként általában az alábbiak alkalmasak: alkálifém-hidridek vagy -alkoholátok, például nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butilát, továbbá ciklusos aminok, például piperidin, dimetilamino-piridin, vagy (C1-C4)-alkilaminok, így például trietilamin. Az adott reakciólépéstől függően az alábbiakat előnyben részesítjük: piperidin, dimetilaminopiridin, piridin, nátrium-hidrid és kálium-terc-butilát.
Az a) eljárás esetén savként 1-3 szénatomos karbonsavat, például ecetsavat vagy propionsavat alkalmazhatunk. Az ecetsavat előnyben részesítjük.
A találmány szerinti eljárás megvalósítása során a reaktánsok mennyiségi aránya tetszőleges, általában azonban ekvimoláris mennyiségeket viszünk reakcióba.
A reakcióhőmérsékletet széles tartományban változtathatjuk. Általában 10 °C és 150 °CV közötti, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg az eljárást. Különösen előnyös az adott oldószer forráspontja.
A reagáltatást légköri nyomáson végezhetjük, de lehetséges az is, hogy csökkentett vagy emelt nyomáson (például 0,5-3xl05 Pa) dolgozunk.
Néhány reakciólépést védőgáz légkör alatt kivitelezzük.
• · ·
A karbonsav aktiválásához az erre szokásosan alkalmazott reagenseket használhatjuk. Ide tartoznak például a szervetlen halogenidek, így tionilklorid, foszfortriklorid, vagy karbodiimidazol, karbodiimidek, például ciklohexilkarbodiimid vagy l-ciklohexil-3-[2-(N-metil-morfolino)-etil]-karbodiimid-p-toluolszulfonát vagy N-hidroxi-ftálimid vagy N-hidroxi-benztriazol.
Az enantiomer-tiszta vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy R2 vagy R3 helyén optikailag aktív észtercsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület diasztereomer-elegyét ismert módon szétválasztjuk, majd vagy közvetlenül átészterezzük, vagy először a királis karbonsavat előállítjuk, és ennek észterezésével nyerjük az enantiomertiszta dihidropiridin-származékokat.
Királis észtercsoportként minden enentiomer-tiszta alkohol észtercsoportja alkalmas, például feniletanol, tejsav, tejsavészter, mandulasav, mandulasavészter, 2-aminoalkohol, cukorszármazékok, hidroxiaminosav-származékok és sok egyéb enantiomer-tiszta alkohol.
A diasztereomereket általában frakcionált átkristályositással, oszlopkromatográfiásan vagy Craig-megosztással választjuk el egymástól. Az optimális eljárást a konkrét eset határozza meg. Néha az egyes eljárások kombinációjának az alkalmazása is előnyös. Különösen előnyös a kristályosítás vagy a Craig-megosztás, vagy e kettő kombinálása.
Az enantiomer-tiszta vegyületek egy további előállítási módja a racém észter királis fázison végzett kro matografálása.
A (II) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert eljárások szerint állítható elő.
A (III) általános képletű acetecetsav-származékok ismertek, vagy ismert eljárások szerint állítható elő.
A (IV) általános képletű aminokrotonsav-származékok ismertek, vagy ismert eljárások szerint állítható elő.
Az (V) általános képletű vegyületek újak, és úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű acetecetsavészterrel, majd egy (VI) általános képletű vegyülettel az A) eljárással kapcsolatban leírtak szerint reagáltatunk, és a kapott dihidropiridincianoetilésztert a fent említett bázisok valamelyikével, előnyösen nátrium-hidroxiddal vagy kálium-terc-butiláttal kezeljük.
A fent megadott előállítási eljárások csak a találmány jobb megértését szolgálják. Az (I) általános képletű vegyületek más módon, például a fenti eljárások módosított változatai szerint is állítható elő.
Az új vegyületeknek előre nem várt, értékes farmakológiái hatásspektruma van.
A találmány szerinti vegyületek kalciumcsatornaligandumok, és a központi idegrendszer L-típusú kalciumcsatornaira szelektívek. Ez a szelektivitás például patkányagyon és patkányszíven a DHP-kötőhelyekhez való kötőaffinitás összehasonlításával mutatható ki.
A vegyületek a tanulási és emlékezési teljesít-ményt pozitívan befolyaásolják, ez patkányon a tipikus tanulási és memória-teszteken (vizi labirintus, Morris féle labirintus, passzív elkerülés, reminiszcencia-teszt) automata Skinnerdobozban kimutatható. A vegyületeknek továbbá antidepresszív hatásúak, ahogy a Porsolt féle patkány úszótesztben tanúsított hatásuk bizonyítja.
Kőtőaf f initás
A patkány agybeli PN-200-110 kötőhelyeihez való kötőaffinitást Rampe, D.R., Janis, R. A. és Triggle, D.J. (Can. Journ. Physiol. Pharmacol. 65, (1987), 1542) módszerével határoztuk meg.
Vizi labirintus
Öreg Wistar-patkányokat (24 hónaposak) hideg vízzel (14-15 °C) töltött, függőleges akadályokkal megosztott, 120x50x40 cm-es műanyagtankba startpozícióba helyeztünk. A vízből való menekülést lehetővé tevő létra elérése céljából a patkánynak az akadályokat körül kell úsznia. A létra megtalálásáig eltelt időt, valamint az útközben vétett hibákat feljegyeztük. Hibakánt zsákutcába való beúszást, vagy egy olyan határvonal átúszását értékeltük, amely eltávolódást jelent a létrától.
A patkányok a kijárat megtalálásáig, de legfeljebbg 300 mp-ig maradtak a tankban, utána felvettük, szárítottuk, majd vörös lámpa alatt melegítettük őket. Utána az állatokat visszavittük lakóketrecükbe.
Tipikus kísérletben előteszttel két ekvivalens csoportot (placébo, tesztanyag, η = n = 15) válogattunk • ·
- 11 össze. Utána az állatokat naponta kétszer, összesen hatszor teszteltük. A kísérleti vegyületet, ill. a placébót a kísérlet előtt 30 perccel adagoltuk perorálisan. A kísérleti anyagok memória-javító hatásának a mércéje a kijárat eléréséhez szükséges idő csökkenése, a hibák számának a csökkenése, valamint a kijáratot egyáltalán megtaláló állatok számának a növekedése.
Porsolt féle patkánvúszóteszt
Előkisérletben fiatal patkányokat 40 cm magasságú, 20 cm átmérőjű, 17 cm magasságig 25 °C-os vízzel töltött üveghengerbe patkányokat helyeztünk. Húsz perc elteltével az állatokat kivettük a vízből és lámpa alatt 30 percen át melegítettük. Az előkisérletben mindegyik állat próbált megmenekülni a hengerből, de 15 perc elteltével abbahagyta a mozgást, (behavioral dispair, feladom·* gesztus). 24 órával újból helyeztük az állatokat az üveghengerbe, de ezúttal csak 5 percig. Megmértük az 5 percen belül azt az időt, amelyben a patkányok mozdulatlanul maradtak. Mozdulatlannak tekintettük az állatot akkor, ha fejjel felfelé a vízben sodorva már csak minimális mozgásokat végzett, hogy feje a víz felett maradjon. A placebo- ill. a hatóanyagot (0,25, 0,5, 1, 5, ill. 10 mg/kg; n = 6 csoportonként) háromszor (a teszt előtt 23, 5 és 1 órával, azaz az előkisérlet után 1, 9 és 23 őrával) adagoltuk. Az antidepressziós hatás a placébós kontrolhoz viszonyított rövidebb motdulatlanságban nyilvánul meg.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatá·· ··
- 12 suknál fogva a központi idegrendszer degenerációs megbetegedéseinek kezeléséhez alkalmas gyógyszerek előállítására használhatók fel. Az ilyen megbetegedések például demenciák ( multiinfarktusos demencia, MID, elsádlegesen degenerációs demencia, HIV-demencia, az Alzheimer-kór előzetes és aggkori formája), a Parkinson-kór vagy amiotrófiás laterális szklerózis.
A hatóanyagok továbbá az agyteljesítmény öregedés okozta zavarai, az agy szervi elváltozás okozta pszichoszindróma (HOPS, Organic brain syndrom, OBS), az aggkori feledékenység (age assiciated memory impairment, AAMI) esetén is hatékonyak.
A vegyületek alkalmasak az agy vérellátásának zavaraiból adódó szövődmények (agyi ischémia, gutaütés) szubarahnoilális vérzések és agytraumák kezelésére is.
Végül a hatóanyagok depressziók, migrén, neurópátiák, függőségi szindrómák és elvonási tönetek ellen is hatásosak.
A találmány tárgyához tehát gyógyászati készítmények is tartóznak, amelyek közömbös, gyógyászatilag alkalmas segédés hordozóanyagok mellett egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, vagy egy vagy több (I) általános képletű vegyületből állnak. A találmány a fenti készítmények előállítására is vonatkozik.
Általában előnyös bizonyult, ha az (I) általános képletű hatóanyagot összesen mintegy 0,01-100 mg/kg, előnyösen mintegy 1-50 mg/kg mennyiségben adagoljuk 24 óra alatt, adott esetben több egyszeri dózis alakjában.
• · ··
- 13 Adott esetben előnyös lehet, ha a fent megadott mennyiségektől eltérünk; ez a kezelt egyed fajától és testtömegétől, a gyógyszerrel szembeni egyedi reagálástól, a betegség milyenségétől és súlyosságától, a készítmény fajtájától, az adagolás formájátől, illetve időpontjától vagy időtartamától függ.
A példákban megadott Rf-értékek - ha mást nem adunk meg - kovasavgélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (alufólia, Kieselgel 60 F 254, E. Merek cég) határoztuk meg. A foltokat UV-fénnyel vagy 1 %-os káliumpermanganát-oldattal végzett bepermetezéssel tettük láthatóvá.
A flash-kromatográfiás vizsgálathoz kovasavgélt (Kieselgel 60, 0,040-0,064 mm, Merek) alkalmaztunk. Az oldószergradienssel végzett eluálás azt jelenti, hogy a tiszta nem-poláros komponenssel kezdjük az eluálást, majd növekvő mértékben hozzáadjuk a poláros komponenst, mig a kívánt termék ki nem oldódik (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés)
Előállítási példák
1. példa
4-(4-klór-tien-3-il) -1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-(2-metoxi-etil)-5-(2-ciano-etil)-diészter (1) képletű vegyület
14,7 g (100 mmól) 2-klór-tiofén-3-aldehid, 16,0 g (100 mmól) acetecetsav-(2-metoxi-etil) -észter és 15,4 g (100 mmól) 2-amino-krotonsav-(2-ciano-etil)-észter 150 ml izopropanollal készített elegyét reagáltatjuk. 23,1 g (54 %) cím szerinti terméket kapunk, amely 112-114 °C-on olvad. A • * · ·· φ • · · ··9 • · · » · · * * · · <· · · «· · « 9 « *··t terméket tisztítás nélkül továbbreagáItatjuk.
További reaqáItatás
22,9 g (54 mmól) 1. példa szerinti vegyület 229 ml 1,2dimetoxietánnal készített oldatához szobahőmérsékleten, 30 perc alatt 72 ml IN nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk, és a reakcióoldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően 72 ml IN sósav-oldatot, majd 85 ml vizet csepegtetünk a reakcióelegyhez, mira lassan indul a kristályosodás. Az elegyet 2 órán át 15 °C-on tartjuk, utána a kristályokat leszivatjuk. 9.6 g (48 %) 4-(2-klór-tien-3-il)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikar bonsav- (2-metoxietil)-monoésztert kapunk, amely 157-159 °C-on bomlás közben olvad. Az anyalúgot térfogatának felére bepárolva további 8,5 g terméket kapunk (op. 150-157 °C) .
2. példa
4- (2-klór-tien-3-il) -1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(2-metoxi-etil)-észter; (2) képletű vegyület
7,3 g (50 mmól) 2-klór-tiofen-3-aldehid és 7,2 g (50 mmól) acetecetsav-izopropilészter 75 ml izopropanollal készített oldatához 0,35 ml (3,5 mmól) piridin és 0,20 ml (3,5 mmól) ecetsav 6 ml izopropanollal készített oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 2 órán át 40 °C-on tartjuk. Utána 8,0 g (50 mmól) 3-amino-krotonsav-(2-metoxi-etil) észtert adagolunk és a reakcióelegyet további 8 órán át keverjük 40 °C-on. Lehűlés után az elegyet 400 ml víz és 200 ml toluol keverékébe folyatjuk. A vizes fázist 100 ml toluX
- 15 óllal még egyszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 100 ml 0,1 N sósavval, 1 %-os NaHCŰ3-oldattal, végül 2x100 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldatot mintegy 75 ml-re bepároljuk, szűrjük, tovább bepároljuk, majd a terméket petroléterrel kicsapjuk. A kapott nyers frakciókat kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és ciklohexán 1:1 tf-arányú elegyével, végül a terméket etilacetátból kristályosítjuk.
• ·
1. táblázat (la) általános képletű vegyületek
R1
Példa száma
op eC/Rf* Módszer (enantiomer v.
racemát)
-CH(CH3)2
-CH(CH3)2
V H.C-0
| 117-118 | B |
| 112-113,5 | |
| 95-96 | B |
| 94-95 | B |
| 108-109 | B |
| 176-177 | ! A |
| 147-148 | A |
| 178 | B |
| 156-157 | B |
r·. :
·*» ♦ · · · * · f · ···« *· ···· ··· ·
- 17 Az 1. táblázat folytatása
Példa R száma
R1 op °C/Rf* Módszer (enantiomer v.
racemát)
15*
16*
17*
18*
| -CH(CH3)2 0,48‘> (+)(Enantiomer | (ee £ 98%: οξ* = +14,96*) | |
| -CH(CH3)2 | 0,48·) | λα |
| (-)(Enantiomer | (ee £ 94,9%; =-13,31*) | |
| (-)(Enantiomer | (ee £ 98,15%; a? =-14,62*) | |
| (+)(Enantiomer | (ee > 97,85%; «Ό = + 11,41*) |
* királis oszlopon elválasztva
a) ciklohexán és etilacetát 30:70
Claims (10)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű, 4-es helyzetben heterociklussal szubsztituált dihidropiridin-származékok - e képletben r1 és r2 jelentése azonos vagy eltérő, és 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport lehet, amely adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoporttal, cianocsoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 6-10 szénatomos ariloxicsoporttal szubsztituált, miközben az ariloxicsoport maga is lehet legfeljebb háromszorosan halogénatommal, cianocsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált,A jelentése kénatom vagy -CN-csoport ésR3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluormetilcsoport vagy cianocsoport, és e vegyületek sói.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű, 4-es helyzetben heterociklussal szubsztituált dihidropiridinszármazékok, amelyekbenR1 és R2 jelentése azonos vagy eltérő, és ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport lehet vagy jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú, • ·- 19 legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoporttal, ciano-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált, miközben az utóbbi fluoratommal, cianocsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet,A jelentése kénatom vaqgy -CN csoport ésR3 hidrogén-, fluor-, klór-, brómatomot vagy trifluormetil- vagy cianocsoportot jelent, és sóikat.
- 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű, 4-es helyzetben heterociklussal szubsztituált dihidropiridinszármazékok, amelyekbenR1 és R2 jelentése azonos vagy eltérő, és ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilesöpört lehet, vagy jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben metoxi-, ciano-, ciklopentil-, ciklohexilvagy cikloheptilcsoporttal szubsztituált,A jelentése kénatom vaqgy -CN csoport ésR3 jelentése hidrogén-, klóratom, trifluormetil- vagy cianocsoport, és sóik.
- 4. Az alábbiakban felsorolt, 4-es helyzetben heterociklussal szubsztituált dihidropiridin-származékok:4 - (2-klórtién-3-il)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dikarbonsav-izopropil- (2-metoxi-etil) -észter,4- (2-klórtién-3-il) -1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-di20 karbonsav-ciklopentil-(2-metoxi-etil)-észter,1,4-dihidro-2,6-dimetil-(4-tién-3-il)-piridin-3,5-dikarbonsav-c iklopenti1-(2-metoxi-et i1)-és zter,1.4- dihidro-2,6-dimetil-(4-tién-3-il)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(2-metoxi-etil)-észter,1.4- dihidro-2,6-dimetil-(4-tién-2-il)-piridin-3,5-dikarbonsav-ciklopentil-(2-metoxi-etil)-észter,4-(4-ciano-piridin-2-il)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3.5- dikarbonsav-ciklopentil-(2-metoxi-etil)-észter,4-(6-ciano-piridin-2-il)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-ciklopentil-(2-metoxi-etil)-észter,1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(piridin-3-il)-piridin-3,5dikarbonsav-ciklohexilmetil-(2-metoxi-etil)-észter,1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(piridin-3-il)-piridin-3,5dikarbonsav-ciklohexil-(2-metoxi-etil)-észter,1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(piridin-3-il)-piridin-3,5- dikarbonsav-cikloheptil-(2-metoxi-etil)-észter,1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(piridin-3-il)-piridin-3,5- dikarbonsav-ciklopentil-(2-metoxi-etil)-észter,1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(piridin-2-il)-piridin-3,5- dikarbonsav-ciklopentil-(2-metoxi-etil)-észter, (+) -4-(2-kl6r-tién-3-il)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,6-dikarbonsav-izopropil-(2-metoxi-etil)-észter, (-) -4-(2-klór-tién-3-il)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,6-dikarbonsav-izopropil-(2-metoxi-etil)-észter,
- 5. Az 1-4. igénypont szerinti, 4-es helyzetben heterociklussal szubsztituált dihidropiridin-származékok terápiás alkalmazásra.
- 6. Eljárás (I) általános képletű, 4-es helyzetben heterociklussal szubsztituált dihidropiridin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a) e9Y (11) általános képletű aldehidat - a (II) általános képletben A és R3 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű acetecetsavészterrel - a (III) általános képletben R2 jelentése a fenti - reagáltatunk, a közbenső termékként keletlező ilidén-vegyületet kívánt esetben elkülönítjük, majd egy (IV) általános képletű 2-amino-krotonsavészterrel reagáltatjuk, közömbös oldószerben, bázis és adott esetben sav jelenlétében, vagyb) egy (V) általános képletű vegyületet - az (V) általános képletben R3 és R2 jelentése a fenti - adott esetben aktiválás után a megfelelő alkohollal reagáltatunk bázis jelenlétében, miközben enantiomer-tiszta (V) általános képletű vegyület esetén a megfelelő (I) általános képletű enantiomerek keletkeznek.
- 7. Gyógyászati készítmény, amely az 1-4. igénypont szerinti, 4-es helyzetben heterociklusossal szubsztituált dihidropiridin-származékok közül legalább egyet tartalmaz.
- 8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény agyi betegségek kezelésére.
- 9. Eljárás a 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-es helyzetben heterociklussal szubsztituált dihidropiridin-származékot adott esetben alkalmas hordozó- és segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 10. 4-es helyzetben heterociklussal szubsztituált 1,4dihidropiridin-származékok alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4236707A DE4236707A1 (de) | 1992-10-30 | 1992-10-30 | 4-Heterocyclyl substituierte Dihydropyridine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9303083D0 HU9303083D0 (en) | 1994-01-28 |
| HUT68941A true HUT68941A (en) | 1995-08-28 |
Family
ID=6471753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9303083A HUT68941A (en) | 1992-10-30 | 1993-10-29 | 4-heterocyclil-substituted 1,4-dihydro-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5502064A (hu) |
| EP (1) | EP0595166B1 (hu) |
| JP (1) | JPH06220047A (hu) |
| KR (1) | KR940009180A (hu) |
| CN (1) | CN1094403A (hu) |
| AT (1) | ATE153335T1 (hu) |
| AU (1) | AU4873093A (hu) |
| CA (1) | CA2109352A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ227693A3 (hu) |
| DE (2) | DE4236707A1 (hu) |
| DK (1) | DK0595166T3 (hu) |
| ES (1) | ES2103412T3 (hu) |
| FI (1) | FI934778A (hu) |
| GR (1) | GR3024295T3 (hu) |
| HU (1) | HUT68941A (hu) |
| IL (1) | IL107414A0 (hu) |
| MX (1) | MX9306509A (hu) |
| NO (1) | NO933718L (hu) |
| SK (1) | SK120793A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA938088B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5525600A (en) * | 1994-11-28 | 1996-06-11 | American Home Products Corporation | (Thiophen-2-yl)-piperidin or tetrahydropyridin carboxamides |
| ATE548351T1 (de) * | 1996-01-29 | 2012-03-15 | Us Of America Represented By The Secretary Dept Of Health And Human Services | Dihydropyridin-pyridin-, benzopyranon- und triazolochinazolin-derivate, deren herstellung und verwendung als adenosinrezeptor-antagonisten |
| WO1997037667A1 (en) | 1996-04-10 | 1997-10-16 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of an a1 adenosine receptor agonist to treat cerebral ischaemia |
| KR100383514B1 (ko) * | 2001-05-15 | 2003-05-12 | 한미반도체 주식회사 | 소형반도체 패키지 이송장치 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1545873A1 (de) * | 1965-11-10 | 1970-02-26 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Dihydrodipyridylderivaten |
| DE1670824C3 (de) * | 1967-03-20 | 1978-08-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester |
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| FR2320750A1 (fr) * | 1975-08-12 | 1977-03-11 | Hexachimie | Dihydro-1,4 pyridines et leur application therapeutique |
| DE2815578C2 (de) * | 1978-04-11 | 1986-01-16 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue pharmazeutische Verwendung von Nimodipin |
| DE2847236A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3239273A1 (de) * | 1982-10-23 | 1984-04-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Tetrahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| US4656181A (en) * | 1982-11-24 | 1987-04-07 | Cermol S.A. | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same |
| DE3445356A1 (de) * | 1983-12-15 | 1985-06-27 | Ciba-Geigy Ag, Basel | Halogenierte thiophen-verbindungen |
| US4771057A (en) * | 1986-02-03 | 1988-09-13 | University Of Alberta | Reduced pyridyl derivatives with cardiovascular regulating properties |
| DE3816361A1 (de) * | 1987-05-18 | 1988-12-08 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 1,4-dihydropyridindicarbonsaeure-(-)-menthylester |
-
1992
- 1992-10-30 DE DE4236707A patent/DE4236707A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-09-30 AU AU48730/93A patent/AU4873093A/en not_active Abandoned
- 1993-10-15 NO NO933718A patent/NO933718L/no unknown
- 1993-10-19 EP EP93116864A patent/EP0595166B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-19 ES ES93116864T patent/ES2103412T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-19 DE DE59306506T patent/DE59306506D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-19 DK DK93116864.5T patent/DK0595166T3/da active
- 1993-10-19 AT AT93116864T patent/ATE153335T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 MX MX9306509A patent/MX9306509A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-10-22 US US08/141,846 patent/US5502064A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-26 CZ CZ932276A patent/CZ227693A3/cs unknown
- 1993-10-27 CA CA002109352A patent/CA2109352A1/en not_active Abandoned
- 1993-10-27 IL IL107414A patent/IL107414A0/xx unknown
- 1993-10-28 JP JP5291462A patent/JPH06220047A/ja active Pending
- 1993-10-28 FI FI934778A patent/FI934778A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-10-29 ZA ZA938088A patent/ZA938088B/xx unknown
- 1993-10-29 KR KR1019930022713A patent/KR940009180A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-10-29 HU HU9303083A patent/HUT68941A/hu unknown
- 1993-10-29 SK SK1207-93A patent/SK120793A3/sk unknown
- 1993-10-30 CN CN93114125A patent/CN1094403A/zh active Pending
-
1997
- 1997-07-30 GR GR970401944T patent/GR3024295T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI934778A (fi) | 1994-05-01 |
| JPH06220047A (ja) | 1994-08-09 |
| ES2103412T3 (es) | 1997-09-16 |
| HU9303083D0 (en) | 1994-01-28 |
| MX9306509A (es) | 1994-04-29 |
| NO933718L (no) | 1994-05-02 |
| IL107414A0 (en) | 1994-01-25 |
| ZA938088B (en) | 1994-06-07 |
| ATE153335T1 (de) | 1997-06-15 |
| DE4236707A1 (de) | 1994-05-05 |
| CN1094403A (zh) | 1994-11-02 |
| EP0595166A1 (de) | 1994-05-04 |
| AU4873093A (en) | 1994-05-12 |
| GR3024295T3 (en) | 1997-10-31 |
| CA2109352A1 (en) | 1994-05-01 |
| SK120793A3 (en) | 1994-11-09 |
| FI934778A0 (fi) | 1993-10-28 |
| US5502064A (en) | 1996-03-26 |
| KR940009180A (ko) | 1994-05-20 |
| NO933718D0 (no) | 1993-10-15 |
| CZ227693A3 (en) | 1994-05-18 |
| DE59306506D1 (de) | 1997-06-26 |
| DK0595166T3 (da) | 1997-12-01 |
| EP0595166B1 (de) | 1997-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4430333A (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| EP0002208A1 (de) | Nitrosubstituierte 1,4-Dihydropyridine, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Herstellung | |
| JPS6330911B2 (hu) | ||
| HUT68941A (en) | 4-heterocyclil-substituted 1,4-dihydro-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation | |
| DE3711991A1 (de) | Dihydropyridinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE3244178A1 (de) | 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln | |
| JP2007091750A (ja) | フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類の製造法 | |
| US4876255A (en) | Substituted 1,4-dihydropyridines for control of circulation and thromboses | |
| US6001857A (en) | Heterocyclyl substituted dihydropyridines | |
| US5731333A (en) | 4-phenyl-3-substituted 1,4-dihydropyridine esters | |
| EP0488345B1 (en) | Optically active 1,4-Dihydropyridine derivatives and methods of producing the same | |
| JPH02169572A (ja) | ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩 | |
| US5403849A (en) | 4-heterocyclophenyl-substituted dihydropyridines | |
| US4798840A (en) | Coronary-active fluorine-containing 1,4-dihydropyridines | |
| JPH05222031A (ja) | アリールキノリル置換１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸誘導体、その製造方法およびその医薬における使用 | |
| JPH0641063A (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| US5658934A (en) | Aryl-substituted alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid esters | |
| JPH07242632A (ja) | ４−（２−クロロ−３−シアノ−フエニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル ２−メトキシエチル | |
| DE4342195A1 (de) | Dihydropyridine mit heterocyclisch substituierten Estern | |
| DE4236705A1 (de) | 4-Pyrrolylphenyl substituierte Dihydropyridine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |