CZ227693A3

CZ227693A3 - 4-heterocyclyl substituted dihydropyridines, process of their preparation and medicaments in which they are comprised

Info

Publication number: CZ227693A3
Application number: CZ932276A
Authority: CZ
Inventors: Bodo Dr Junge; Wolfgang Dr Hartwig; Heinrich Dr Meier; Rudolf Dr Schohe-Loop; Zhan Dr Gao; Bernard Dr Schmidt; Jonge Maarten Dr De; Teunis Dr Schuurman
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-10-30
Filing date: 1993-10-26
Publication date: 1994-05-18
Also published as: FI934778A; JPH06220047A; ES2103412T3; HUT68941A; HU9303083D0; MX9306509A; NO933718L; IL107414A0; ZA938088B; ATE153335T1; DE4236707A1; CN1094403A; EP0595166A1; AU4873093A; GR3024295T3; CA2109352A1; SK120793A3; FI934778A0; US5502064A; KR940009180A

Description

Oblast Techniky

Vynález se týká 4-heterocyklylsubstituovaných dihydropyridinů, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště jako prostředků pro ošetření onemocněni centrálního nervového systému.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina nimodipin a její cerebrální účinnost je známá (viz DOS 28 15 578). Kromě toho jsou známé 4-heterocyklylsubstituované dihydropyridiny s účinkem, snižujícím krevní tlak (viz JP 239 353 ; DE 38 16 361-A ; EP 88 276 A; DE 32 39 273-A ; DE 29 35 451 ; VO 84/02 132-A ;

US 3 488 359 a US 3 574 843) .

Pédstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou 4-heterocyklylsubstituované dihydropyridiny obecného vzorce I

ve kterém 1 2

R a R jsou stejné nebo různé a značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo aryloxyskupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která samotná může být až trojnásobně stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy,

A značí atom síry nebo -C=N-skupinu a r3 značí vodíkový atom, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo kyanoskupinu, a jejich soli.

Výhodné jsou fyziologicky neškodné soli sloučenin podle předloženého vynálezu.

Fyziologicky neškodné soli jsou všeobecně soli slouče nin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléč ná, kyselina benzoová nebo kyselina methansulfonová, kyselí na ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová a kyselina naf talendisulfonová.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i diastereomerních směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém

12·

R a R jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, cykloheptylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, která samotná může být až trojnásobně stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy,

A značí atom síry nebo -C=N-skupinu a

R značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu nebo kyanoskupinu, a jejich soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

2

R a R jsou stejné nebo různé a značí cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná methoxyskupinou, kyanoskupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo cykloheptylovou skupinou,

A značí atom síry nebo -C=N-skupinu a

R značí vodíkový atom, atom chloru, trifluormethylovou skupinu nebo kyanoskupinu, a j ej ich soli.

Zcela obzvláště výhodné jsou :

isopropyl-2-methoxyethylester kyseliny 4-(2-chlorthien-3-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové cyklopentyl-2-methoxyethylester kyseliny 4-(2-chlorthien-3-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové cyklopentyl-2-methoxyethylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-(4-thien-3-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylové isopropyl-2-methoxyethylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-(4-thien-3-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylové cyklopentyl-2-methoxyethylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-(4-thien-2-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylové cyklopentyl-2-methoxyethylester kyseliny 4-(4-kyano-pyridin-2-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylové cyklopentyl-2-methoxyethylester kyseliny 4-(6-kyano-pyridin-2-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylové cyklohexylmethyl-2-methoxyethylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(pyridin-3-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylové cyklohexyl-2-methoxyethylester kyseliny 1,4-dihydro2,6-dimethyl-4-(pyridin-3-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylové cykloheptyl-2-methoxyethylester kyseliny 1,4-dihydro2,6-dimethyl-4-(pyridin-3-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylové cyklopentyl-2-methoxyethylester kyseliny 1,4-dihydro2.6- dimethyl-4-(pyridin-3-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylové cyklopentyl-2-methoxyethylester kyseliny 1,4-dihydro2.6- dimethyl-4-(pyridin-2-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylové isopropyl-2-methoxyethylester kyseliny (+)-4-(2-chlorthien -3-yl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,6-dikarboxylové isopropyl-2-methoxyethylester kyseliny (-)-4-(2-chlorthien -3-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,6-dikarboxylové.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby uvedených sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se [A] nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II

ve kterém maj i R a A výše uvedený význam, nejprve s estery kyseliny acetoctové obecného vzorce III

H₃C - CO - CH₂ - C0₂R² (III) , ve kterém má R výše uvedený význam, popřípadě za isolace benzylidenové sloučeniny, a potom se nechají reagovat s estery kyseliny 2-aminokrotonové obecného vzorce IV h₃c - c = ch - co₂r!

I (IV), nh₂ ve kterém má R¹· výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, popřípadě kyselin, nebo se [B] sloučeniny obecného vzorce V

o a ve kterém mají R a R výše uvedený význam, nechají reagovat, popřípadě přes reaktivní derivát kyseliny, za přítomnosti base, s odpovídajícími alkoholy, přičemž při použití enantiomerně čistých derivátů sloučenin obecného vzorce V se získají odpovídající enantiomery obecného vzorce I .

Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :

[A]

H₃C-CO-CH₂-CO₂-(CH₂)₂OCH₃ + h₃C—C=CH—C0₂—CH(CH₃)₂ nh₂

H

Jako rozpouštědla jsou pro způsob [A] vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, dále acetonitril, amidy, jako ja například triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylformamid, kyselina octová, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid nebo tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako je například benzen nebo toluen. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Jako výhodné je možno uvést isopropylalkohol, ethylalkohol, tetrahydrofuran, methylalkohol, dioxan a dimethylformamid.

Jako rozpouštědla pro způsob [B] jsou vhodná výše uvedená rozpouštědla s výjimkou alkoholů.

Jako base jsou vhodné hydridy nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například hydrid sodný nebo terč.-butylát draselný, nebo cyklické aminy, jako je například piperidin nebo dimethylaminopyridin, nebo alkylaminy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například triethylamin. Jako výhodné je možno s ohledem na odpovídající reakční stupně uvést piperidin, dimethylaminopyridin, pyridin, hydrid sodný a terč.-butylát draselný.

V případě způsobu [A] jsou vhodné jako kyseliny organické karboxylové kyseliny s 1 až 3 uhlíkovými atomy, jako je například kyselina octová nebo kyselina propionová. Výhodná je kyselina octová.

Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu je poměr látek, zúčastňujících se reakce, libovolný. Všeobecně se však pracuje s molárními množstvími reaktantů.

Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí 10 °C až 150 °C, výhodně v rozmezí 20 °C až 100 °C , obzvláště při teplotě varu použitého rozpouštědla.

Reakce se provádějí obvykle za normálního tlaku, je však možno pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až C^3 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.

Některé reakční kroky se provádějí pod atmosférou ochranného plynu.

Pro aktivaci karboxylových kyselin jsou vhodné obvyklé reagencie, jako jsou anorganické hgalogenidy, například thionylchlorid, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, nebo karbonyldiimidazol, karbodiimidy, jako je cyklohexylkarbodiimid, nebo také l-cyklohexyl-3-[2-(N-methylmorf olino) -ethyl] -karbodiimid-p-toluensulfonát a N-hydroxyftalimid a N-hydroxy-benztriazol.

Enantiomerně čisté formy se získají například tak, že se směsi diastsreomerů sloučenin obecného vzorce I , ve kterém R nebo R značí opticky aktivní esterový zbytek, rozdělí pomocí obvyklých metod, potom se buď přímo reesterifikují nebo se nejprve vyrobí chirální karboxylové kyseliny a potom se esterifikací vyrobí enantiomerně čisté dihydropyridiny.

Jako chirální estery jsou vhodné všechny estery enantiomerně čistých alkoholů, jako je například fenylethanol, kyselina mléčná, ester kyseliny mléčné, kyselina mandlová, ester kyseliny mandlové, 2-aminoalkoholy, deriváty cukrů, deriváty kyseliny hydroxyaminové a mnoho dalších enantiomerně čistých alkoholů.

Dělení diastereomerů se provádí všeobecně buď frakcionovanou krystalisací, sloupcovou chromatografii nebo dělením podle Craiga. Jaký způsob je optimální se musí zjišťovat případ od případu, mnohdy je ale účelné využít kombinace jednotlivých postupů. Obzvláště vhodné je dělení krystalisací nebo dělení podle Craiga, popřípadě kombinace obou postupů.

Enantiomerně čisté sloučeniny jsou také dostupné chromatografií racemických esterů na chirální fázi.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí o sobě známých způsobů vyrobit.

Deriváty kyseliny acetoctové obecného vzorce III jsou známé nebo se mohou známými způsoby vyrobit.

Deriváty kyseliny aminokrotonové obecného vzorce IV j sou známé nebo se mohou známými postupy vyrobit.

Sloučeniny obecného vzorce V jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce II nejprve smísí s estery kyseliny acetoctové obecného vzorce III a potom se sloučeninami obecného vzorce VI h₃c - C = CH - CO - (ch₂)₂ - CN nh₂ (VI) jak je popsáno ve způsobu [A] , a získaný dihydropyridinkyanoethylester se zpracuje pomocí některé z výše uvedených basí, výhodně hydroxidem sodným nebo terč.-butylátem draselným.

Výše popsané způsoby výroby jsou zde uvedeny pouze pro ozřejmění. Výroba sloučenin obecného vzorce I není omezena pouze na tyto postupy, ale každá modifikace těchto postupů je stejným způsobem použitelná pro výrobu sloučenin podle vynálezu.

Sloučeniny podle předloženého nepředpokládatelným cenným spektrem vynálezu se vyznačuj i účinku.

Sloučeniny podle nředloženého vynálezu jsou kaleiuS- J^aná^ligÉindý^se selektivitou pro L-typ kanálků centrálního nervového systému. Tato selektivita se dá například ukázat srovnáním vazebné afinity k DHP-vazebným místům na krysím mozku a srdci.

Uvedené sloučeniny ovlivňují positivně učební výkonnost a výkon paměti, přičemž jejich výkon zvyšující účinek na krysách je demonstrován v typických učebních a paměťových pokusech, jako je vodní labyrint, Morris-labyrint, pasivní vyhýbání a reminiscenční test v automatisovaných skinner-boxech. Vykazují antidepresivní potenciál, přičemž jejich účinnost dokládá plavací test u krys podle Porsolta.

Zkouška vazby

Afinita vazby k vazebným místům PN-200-110 v krysím mozku, popřípadě krysím srdci, se stanovuje podle publikace Rampě D.R., Mutledge, Janis R.A., Triggle D.J. : Can. Journ.

Physiol. Pharmacol. 65 . (1987) .

Vodní labyrint

Staré krysy Vistar (24 měsíců) se dají na startovací posici v plastikovém tanku (120 x 50 x 40 cm) , naplněném studenou vodou (14 až 15 °C) , který je rozdělen svislými přepážkami. Aby se zvířata dostala k žebříku, který jim umožní opuštění vody, musí okolo uvedených přepážek obeplavat. Doba, která je potřebná k nalezeni východu a počet chyb během cesty se zaznamenává. Při tom se jako chyba definuje plavání do slepé uličky nebo plavání přes hraniční linii imaginárního čtverce, na které je tank rozdělen, ve směru od východu.

Krysy zůstávají až do nalezení východu, maximálně ale po dobu 300 sekund, v labyrintu. Potom se vyndají, usuší a pod infračervenou lampou se zahřej i. Potom se vrátí do svých klecí.

Při typickém experimentu se v předběžném testu zjistí dvě ekvivalentní skupiny zvířat (placebo, testovaná látka, vždy n = 15) . Potom prodělají zvířata šest testovacích zkoušek, vždy dvě za den. Testovaná látka, popřípadě placebo, se podává vždy 30 minut před pokusem per os. Mírou účinku testovaných látek, zlepšujícího učenlivost a paměť, ve srovnání s placebo, je zkrácení doby pro dosažení východu z labyrintu, snížení počtu chyb a zvětšení počtu zvířat, která převážně najdou východ.

Test plavání krys podle Porsolta

Během předběžného testu se mladé krysy dají do skle14 něného válce (40 cm výška, 20 cm průměr) , který je do výšky 17 cm naplněn vodou o teplotě 25 °C . Po 20 minutách ve vodě se zvířata vyjmou a pod lampou se po dobu 30 minut zahřívaj i. V tomto předběžném testu zkoušej i všechny krysy z válce uniknout, dokud po asi 15 minutách nezůstanou imobilní (behavioral dispair, rezignované chování). Za 24 hodin se začne s testovací zkouškou při které se krysy stejně jako předchozí den dají do skleněného válce, avšak tentokrát pouze na 5 minut. Časové období, za které krysy v průběhu těchto 5 minut zůstanou imobilní, se zaznamená. Při tom se krysy pokládají za imobilní, když provádějí vzpřímeně ve vodě pouze ještě minimální pohyby, aby udrřely hlavu nad vodou. Placebo, popřípadě testované látky (0,25; 0,5 ; 1 ; 5 ; 10 mg/kg ; n - 6 v každé skupině), se aplikuj i třikrát per os, a sice 23 , 5 a 1 hodinu před pokusem (1, 19 a 23 hodin po předběžném testu). Antidepresivní účinek testovaných látek se ukazuje v redukci doby imobility ve srovnání s hodnotami pro placebo.

Na základě svých farmakologických vlastností se mohou látky podle předloženého vynálezu použít pro výrobu léčiv pro ošetření centrálně degenerativních onemocnění, j ako j e například výskyx demence (Multiinfark^emen<^ MID, primárně degenerativní demence PDD, presenilní a senilní Alzheimerscfeejfcova choroba, HlV-demence a jiné formy demence), Parkinsonova nemoc nebo amyotrofická lateralsklerosa.

Dále j sou uvedené účinné látky vhodné pro ošetření poruch výkonu mozku ve stáří, mozkově organického psychosyndromu (HOPS, Organic brain syndrom, OBS) a stářím způsobených poruch paměti (age associated memory impairment, AAMI) .

Účinné látky podle předloženého vynálezu jsou cenné pro profylaxi a potíráni následků poruch prokrvení mozku, jako jsou mozkové ischemie, případy mrtvice a subarachnoidálního krvícení a pro ošetření mozkových traumat.

Dále jsou vhodné pro aplikaci při depresích. Jako další oblasti použití je možno uvést aplikaci při migrénách, neuropatiích, nakažlivých onemocněních a při příznacích odpírání.

Do předloženého vynálezu patří také farmaceutické přípravky, které vedle inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I , nebo z jedné nebo několika účinných látek obecného vzorce I sestávají, jakož i způsob výroby těchto přípravků.

Účinné látky obecného vzorce I jsou v těchto přípravcích přítomny v koncentracích 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.

Vedle účinných látek obecného vzorce I mohou farmaceutické přípravky obsahovat také jiné farmaceuticky účinné látky.

Výše uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrábět obvyklými způsoby podle známých metod, například za použití pomocné látky nebo látek a nosiče nebo nosičů.

Všeobecně se ukázalo pro dosažení požadovaných výsledků jako výhodné podávat účinné látky obecného vzorce I v celkovém množství asi 0,01 až asi 100 mg/kg , výhodně asi 1 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě několika jednotlivých dávek.

Může být případně výhodné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, na tíži onemocnění, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá.

Příklady provedení vynálezu

Dále uváděné hodnoty Rf byly zjištěny, pokud není uvedeno jinak, pomocí chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu (alufolie, Silikagel 60 F 254, Fa. E. Merck) . Visuální vyhodnocování skvrn substance se provádí pozorováním pod UV světlem a/nebo postříkáním 1% roztokem manganistanu draselného.

Flash-chromatografie se provádí na silikagelu 60, 0,040 - 0,064 mm, Fa. E. Merck. Eluce gradientem rozpouštědla značí : počátek pomocí čisté, nepolární komponenty směsi rozpouštědel, do které se ve vzrůstající míře přidává polární komponenta pohyblivé fáze, dokud se požadovaný produkt neeluuje (DC-kontrola)

Příklad 1

4- (2-chlorthien-3-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimexhyl-pyridin-3- (2-methoxyethyl) -5- (2-kyanoexhyl) -diester

CO2-(CH2)₂OCH₃ ch₃

Nechá se reagovat 14,7 g (100 mmol) 2-chlorthiofen-3-aldehydu, 16,0 g (100 mmol) 2-meXhoxyexhylesxeru kyseliny acetocXové a 15,4 g (100 mmol) 2-kyanoethylesteru kyseliny 2-aminokroXonové ve 150 ml isopropylalkoholu. Získá se Xakxo 23,1 g (54 %) sloučeniny uvedené v názvům o Xeploxě Xání 112 až 114 °C , kXerá se jako surový produkx nechá dále reagovax.

Další reakce :

22,9 g (54 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se rozpustí ve 229 ml 1,2-dimeXhoxyethanu. V průběhu 30 minux se při xeploxě místnosti přikape 72 ml 1 n hydroxidu sodné ho a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se přikape 72 ml 1 n kyseliny chlrovodíkové a potom ještě 85 ml vody, načež nastane pomalá krysta lisace. Směs se chladí ještě po dobu 2 hodin na teplotu 15 °C , načež se krystalisát odsaje. Získá se takto 9,6 g (48 %) 2-methoxyethyl-monoesteru kyseliny 4-(2-chlorthien-3-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylové o teplotě tání 157 až 159 °C (rozklad) . Z matečného louhu se získá po zahuštění na poloviční objem dalších 8,5 g produktu o teplotě tání 150 až 157 °C .

Příklad 2

Isopropyl-2-methoxyethylester kyseliny 4-(2-chlorthien-3-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylové

CO₂-(CH2)₂OCH₃ ch₃

A)

7,3 g (50 mmol) 2-chlorthiofen-3-aldehydu se rozpustí se 7,2 g (50 mmol) isopropylesteru kyseliny acetoctové v 75 ml isopropylalkoholu. Po přídavku 0,35 ml (3,5 mmol) piperidinu a 0,20 ml (3,5 mmol) kyseliny octové v 6 ml isopropylalkoholu se reakčni směs zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 40 °C , potom se přidá 8,0 g (50 mmol) 2-methoxyethylesteru kyseliny 3-aminokrotonové a míchá se dalších 8 hodin při teplotě 40 °C . Po ochlazení se vsázka vmíchá do směsi 400 ml vody a 200 ml toluenu. Vodná fáze se potom ještě jednou extrahuje 100 ml toluenu a spojené organické fáze se promyjí vždy 100 ml 0,1 n kyseliny chlrovodíkové a 1% roztoku hydrogenuličitanu sodného a dvakrát vždy 100 ml vody a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Frakce surového produktu, získané po zahuštění na asi 75 ml, filtraci, dalším zahuštění, vysrážení petroletherem a nové filtraci se čiší chromatograf ií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a cyklohexanu (1:1) a krystalisací ze směsi ethylesteru kyseliny octové a cyklohexanu. Uvedeným způsobem se získá 8,5 g (41 %) v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 125 až 126 °C . Z matečného louhu se získá dalších 2,7 g (13 %) produktu o stejné teplotě táni.

B)

5,6 g (15 mmol) 2-methoxyethyl-monoesteru kyseliny 4- (2-chlorthiofen-3-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylové se zahřívá v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu na teplotu 50 °C . Dále se přidá 2,7 g (16,5 mmol) karbonyldiimidazolu, rozpuštěných ve 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu asi jedné hodiny až do ukončení vyvíjení oxidu uhličitého. Potom se oddestiluje za normálního tlaku 100 ml rozpouštědla a současně se přidá 100 ml isopropylalkoholu, čímž se dosáhne teploty varu 82 °C . Potom se reakční směs nechá vřít ještě po dobu 24 hodin (kontrola reakce pomocí chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové 30 : 70) . Pro zpracování se reakční směs dá do směsi ze 400 ml 5% roztoku chloridu sodného, 33 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a 200 ml toluenu a po oddělení fází se vodná fáze ještě jednou extrahuje toluenem. Spojené organické fáze se promyjí vždy 100 ml 0,1 n kyseliny chlrovodíkové a roztoku hydrogenuličitanu sodného a dvakrát vždy 100 ml vody a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, načež se zahustí na objem asi 50 ml. Surový produkt, vysrážený po přídavku 100 ml petroletheru, se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové (1 : 1) a krystalisací ze směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 3,9 g (63 %) v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 123 až 124 °C .

Analogicky jako je popsáno v příkladě 2 se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce.

Tabulka

R¹ t.t.^C/Rf* výroba _ (Enantiomer/Racemat) dle

-CH(CH₃)₂

117-118

112-113,5

95-96

94-95

108-109

176-177

147-148

178

156-157

B

A

B

Tabulka (pokračování)

Příklad

R¹ M-^C/Rf* výroba (Enantiomer/Racemat) dle

147

151-152

166

15*

-CH(CH3)2 0,48^a> „ (+)(Enantiomer (θθ - 9θ%ί 0¾

16*

Cl

-CH(CH₃)₂ 0,48^a>

(-)(Enantiomer (ee ž: 94,9%; απ’

NC

17*

(-)(Enantiomer (ee > 98,15%; a □

NC

18*

(+)(Enantiomer (ee > 97,85%; «ό . +14,96*) = -13,31’) = -14,62’) = + 11,41j

Získáno dělením na chirálním sloupci ^a)cyklohexan/ethylacetát =30 : 70

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 4-Heterocyklylsubstituované dihydropyridiny obecného vzorce I ve kterém 1 Ί.

R a R jsou stejné nebo různé a značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo aryloxyskupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která samotná může být až trojnásobně stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou rlkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy,

A značí atom síry nebo -C=N-skupinu a

R³ značí vodíkový atom, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo kyanoskupinu, a j ej ich soli.
2. 4-Heterocyklylsubstituované dihydropyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

R¹ a R² jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, cykloheptylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, která samotná může být až trojnásobně stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy,

A značí atom síry nebo -C=N-skupinu a

R značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu nebo kyanoskupinu, a jejich soli.
3. 4-rfeterocyklylsubstituované dihydropyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém 1 2

R a R jsou stejné nebo různé a značí cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná methoxyskupinou, kyanoskupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo cykloheptylovou skupinou,

A značí atom síry nebo -C=N-skupinu a

R značí vodíkový atom, atom chloru, trifluormethylovou skupinu nebo kyanoskupinu, a jejich soli.
4. 4-f{eterocyklylsubstituované dihydropyridiny podle nároku 1 , zahrnující :

isopropyl-2-methoxyethylester kyseliny 4-(2-chlorthien-3-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové cyklopentyl-2-methoxyethylester kyseliny 4-(2-chlorthien-3-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové cyklopentyl-2-methoxyethylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-(4-thien-3-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylové isopropyl-2-methoxyethylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-(4-thien-3-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylové cyklopentyl-2-methoxyethylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-(4-thien-2-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylové cyklopentyl-2-methoxyethylester kyseliny 4-(4-kyano-pyri26 din-2-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylové cyklopentyl-2-methoxyethylester kyseliny 4-(6-kyano-pyridin-2-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylové cyklohexylmethyl-2-methoxyethylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(pyridin-3-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylové cyklohexyl-2-methoxyethylester kyseliny 1,4-dihydro2,6-dimethyl-4-(pyridin-3-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylové cykloheptyl-2-methoxyethylester kyseliny 1,4-dihydro2,6-dimethyl-4-(pyridin-3-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylové cyklopentyl-2-methoxyethylester kyseliny 1,4-dihydro2.6- dimethyl-4-(pyridin-3-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylové cyklopentyl-2-methoxyethylester kyseliny 1,4-dihydro2.6- dimethyl-4-(pyridin-2-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylové isopropyl-2-methoxyethylester kyseliny (+)-4-(2-chlorthien-3-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,6-dikarboxylové isopropyl-2-methoxyethylester kyseliny (-)-4-(2-chlorthien-3-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridiri-3,6-dikarboxylové.
5. 4-Heterocyklylsubstituované dihydropyridiny podle nároku 1 až 4 pro terapeutické použití.
6. Způsob výroby 4-heterocyklylsubstituovaných dihydropyridinů podle nároku 1 až 4 , vyznačující se tím, že se [A] nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II

R ve kterém maj í R a A výše uvedený význam, nejprve s estery kyseliny acetoctové obecného vzorce III H₃C - CO - ch₂ - co₂r² (in), ve kterém má R výše uvedený význam, popřípadě za isolace benzylidenové sloučeniny, a potom se nechají reagovat s estery kyseliny 2-aminokrotonové obecného vzorce IV h₃c - C = CH - CO2R¹

I (IV), nh₂ ve kterém má R^3- výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, popřípadě kyselin, nebo se [B] sloučeniny obecného vzorce V

HO₂C

H₃C co₂r²

N

R³

CH₃ (V) ve kterém maj i R a R^J výše uvedený význam, nechají reagovat, popřípadě přes reaktivní derivát kyseliny, za přítomnosti base, s odpovídajícími alkoholy, přičemž při použití enantiomerně čistých derivátů sloučenin obecného vzorce V se získají odpovídající enantiomery obecného vzorce I .
7. Léčivo, obsahující alespoň jeden heterocyklylsubstituovaný dihydropyridin podle nároku 1 až 4 .
8. Léčivo podle nároku 7 pro ošetření onemocnění mozku.
9. Způsob výroby léčiva podle nároku 7 , vyznačující se tím, že se 4-heterocyklylsubstituované dihydropyridiny převedou popřípadě za pomoci vhodných pomocných látek a nosičů na vhodnou aplikační f ormu.
10. Použití 4-heterocyklylsubstituovaných dihydropyridinů pro výrobu léčiv.