HUT68445A

HUT68445A - Antiviral nucleoside analogues

Info

Publication number: HUT68445A
Application number: HU9402582A
Authority: HU
Inventors: Susan Mary Daluge; John Charles Drach; Steven Spencer Good; Michael Tolar Martin; Leroy B Townsend
Original assignee: Wellcome Found; Univ Michigan
Priority date: 1992-03-09
Filing date: 1993-03-08
Publication date: 1995-06-28
Also published as: IL104976A; IL104976A0; AU672597B2; RU2141952C1; KR950700887A; JPH07506816A; ZA931647B; DE69320945T2; EP0630368A1; FI944134A0; FI944134A; KR970705547A; GB9205071D0; ES2123048T3; EP0630368B1; DE69320945D1; AU3643293A; ATE170846T1; US5534535A; DK0630368T3

Description

A találmány cukormaradék helyett karbociklusos gyűrűt tartalmazó purin nukleozid-analógokra, ezek gyógyászatilag elfogadható származékaira, valamint a gyógyászatban való alkalmazásukra vonatkozik, különösen bizonyos virális fertőzések kezelésére.

A hepatitis B vírus (HBV) egy kis méretű, DNS-t tartalmazó vírus, amely embereket fertőz. Ez a vírus a hepadnavírusok néven ismert vírusok osztályába tartozik, amely vírusok mindegyik tagja szelektíven fertőzi vagy az emlősöket vagy a madarakat, például a mormotát és a kacsát.

A HBV világszerte súlyos következményekkel járó virális patogén. Leggyakrabban ázsiai országokban fordul elő, elsősorban a szub-szaharai Afrikában. A vírus etiolőgiai kapcsolatban van az elsődleges hepatocelluláris karcinomával, és feltételezések szerint a világszerte előforduló máj rákok 80%-át okozza. Az Amerikai Egyesült Államokban több, mint tízezer ember kerül kórházba HBV okozta betegséggel minden évben, és átlagosan kétszázötvenen halnak meg e betegségek következtében .

Az Amerikai Egyesült Államokban jelenlegi becslések szerint mintegy 500 000 - 1 millió fertőzést hordozó él. A hordozók több, mint 25%-ában fejlődik ki krónikus aktív hepatitis, amely gyakran cirrhosissá súlyosodik. Becslések szerint mintegy 5000 ember hal meg évente az USA-ban HBV-vel kapcsolatos cirrhosisban, és mintegy 1000-en halnak meg HBV-vel kapcsolatos máj rákban. Még abban az esetben is szükség van hatásos anti-HBV vegyületekre, ha rendelkezésre áll egy univerzális HBV vakcina. A világszerte 220 millióra becsült tartó3 san fertőzött hordozók nem élvezik a vakcinálás előnyeit, és ezekben nagy valószínűséggel HBV által indukált májbetegség fog kifejlődni. Ez a hordozópopuláció fertőzésforrást jelent az érzékeny egyedeknek, és állandósítja a betegség jelenlétét, különösen az endémiás területeken, vagy a magas rizikófaktorú csoportokban, például az intravénás kábítószerezőkben és a homoszexuálisokban. Fentiek következtében óriási szükség van hatásos antivirális szerekre mind a krónikus fertőzések leküzdésére, mind a hepatocelluláris karcinomává való fejlődés csökkentésére.

A HBV fertőzések klinikai hatásai közé tartoznak a fejfájás, láz, rossz közérzet, hányinger, hányás, anorexia és hasi fájdalmak. A vírus replikációját rendszerint az immunválasz akadályozza meg, a felépülés hetekig vagy hónapokig tart emberekben, de a fertőzés súlyosabb is lehet, amely állandósult krónikus májbetegségekhez vezethet a fent említettek szerint.

A virális hepatitis fertőzések etiológiáját a szakirodalom részletesen ismerteti [Viral Infections of Humans (2. kiadás, szerkesztő Evans A.S. (1982), Plenum Publishing Corporation, New York, 12. fejezet].

A DNS vírusok közül a herpes víruscsoport sok közönséges virális betegség forrása emberben. Ebbe a csoportba tartozik a citomegalovirus (CMV), az Epstein-Barr vírus (EBV), a varicella zoster vírus (VZV), a herpes simplex vírus (HSV) és a humán herpes vírus 6 (HHV6).

Hasonlóan az egyéb herpes vírusok okozta fertőzésekhez, a CMV fertőzés élethosszig tartó kapcsolatot eredményez ’ · · · · · * · · · · ···. Η· <’· ”’·

- 4 vírus és gazda között, az elsődleges infekciót kővetően a vírus éveken keresztül szóródhat. A klinikai tünetek haláltól és súlyos betegségtől (mikrokefália, hepatosplenomegalia, sárgaság, mentális retardáció) a gyarapodás hiányán, mellkasi- és fülfertőzésre való érzékenységen át mindenféle nyilvánvaló betegségtünet hiányáig terjedhet. AIDS-es betegekben a CMV fertőzés az elsődleges halálozási ok, mivel a felnőtt populáció 40-80%-ában látens formában jelen van, és immunhiányos betegekben reaktiválódhat.

Az EBV fertőző mononukleózist okoz, és feltételezik, hogy ez az oka a nasofaringeális ráknak, az immunblasztos limfomának, a Burkitt-féle limfomának és a szőrös leukoplakiának.

A VZV bárányhimlőt és övsömört okoz. A bárányhimlő az elsődleges betegség, amely a gazdaszervezetben immunitás nélkül kialakul. Kisgyerekekben ez rendszerint egy enyhe betegség, amelynek jellemzői a hólyagos kiütések és a láz. Az övsömör a betegség kiújuló formája, amely olyan felnőttekben fordul elő, akik előzőleg varicellával fertőződtek. Az övsömör klinikai tünetei közé tartozik a neuralgia és a hólyos bőrkiütés, amely megoszlását tekintve unilaterális és dermatomális. A gyulladás szétszóródása paralízishez és görcsökhöz vezethet, és kóma is felléphet, ha az agyburok fertőződik. Immunhiányos betegekben a VZV szóródhat, és ezáltal komoly, sokszor végzetes betegséget okozhat.

A HSV 1 és HSV 2 az emberben leggyakrabban előforduló, fertőzést okozó vírus. Ezeknek a vírusoknak a többsége a gazda idegsejtjeiben is képes fennmaradni. Ha az ember egyszer már fertőződött, a fertőzés klinikai tüneteinek kiújulása mindig fennállhat, és ez mind fizikailag, mind pszichésen zavaró lehet. A HSV fertőzésre gyakran jellemzők a bőr, a száj és/vagy a genitáliák kiterjedt léziói. Az elsődleges fertőzések tünetmentesek is lehetnek, de az előzőleg vírusfertőzésnek kitett egyedekben a fertőzések egyre súlyosabbak lehetnek. A HSV okozta fertőzések a szemen keratitist vagy hályogot okozhatnak. Újszülöttekben, gyengült immunrendszerű betegekben a fertőzés, vagy a fertőzés behatolása a központi idegrendszerbe végzetes lehet. A HHV6 a roseola infantum (rubeola) kór okozója a gyerekekben, amelyre jellemző a láz, és a kiütések megjelenése a láz csökkenése után. A HHV6 gyakori velejárója a lázas és/vagy kiütéses szindrómáknak, és a tüdőgyulladásnak és a hepatitisnek gyengült immunrendszerű betegekben.

Azt tapasztaltuk, hogy bizonyos, alább részletesen ismertetett szubsztituált benzimidazol-származékok alkalmasak bizonyos vírusfertőzések megelőzésére és kezelésére.

Ennek megfelelően a találmány az (Ϊ) és (1-1) általános képletű új vegyületekre - a képletekben

R¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; vagy

R² és R³ együtt kötést képeznek;

R⁴ jelentése hidrogénatom, klór-, bróm- vagy jódatom,

1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos)cikloalkil-(1-4 szénatomos) alkil -csoport , 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport (például trifluor-metil-csoport), aminocso-6

:.:. :.:. .··. :··.

port, (1-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos) alkil -amino-csoport, (3-7 szénatomos)cikloalkil -amino-csoport , di(3-7 szénatomos)cikloalkil-amino-csoport, N-(1-4 szénatomos)alkil-N-(3-7 szénatomos)cikloalkil-amino-csoport, N-(l-4 szénatomos)alkil-N-[(3-7 szénatomos)cikloalkil-(1-4 szénatomos)alkil]-amino-csoport, di[(3-7 szénatomos)cikloalkil-(1-4 szénatomos)alkil]-amino-csoport, (3-7 szénatomos)cikloalkil- (1-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, N-(3-7 szénatomos)cikloalkil-N-[(3-7 szénatomos)cikloalkil-(1-4 szénatomos)alkil]-amino-csoport, merkaptocsoport, (1-4 szénatomos)alkil-tio-csoport, (6-10 szénatomos) aril- (1-4 szénatomos)alkil-tio-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (6-10 szénatomos)aril-(1-4 szénatomos)alkoxi-csoport, vagy (6-10 szénatomos)aril-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, és

R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór- bróm- vagy jódatom, trifluor-metil-csoport vagy metilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R¹, R² és R³ közül legalább az egyik jelentése hidroxilcsoport, vagy hidroxilcsoportot tartalmazó csoport és gyógyászatilag elfogadható származékaikra vonatkozik.

Az (I) és (1-1) általános képletű vegyületek közül előnyösek az (IA) és (IA-1) általános képletű vegyületek, a képletekben

R² jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport.

Az (I), (1-1), (IA) és (IA-1) általános képletű vegyületek közül legelőnyösebbek azok, amelyekben

R⁴ jelentése metilcsoport, klór- vagy brómatom,

R⁵ jelentése hidrogénatom, és

R⁸ és R⁷ jelentése azonosan klóratom.

Szakember számára magától értetődő, hogy a találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak az (I) és (1-1) általános képletű enantiomerek, beleértve a purin tautomerjeit, önmagukban vagy tükörképi enantiomerjeikkel kombinálva. Előnyösek az (I) általános képletű enantiomerek, és ezek előnyösen a megfelelő enantiomertől lényegében mentesek olyan mértékben, hogy általában az elegyben 10 tömeg%-nál kevesebb, előnyösen 5 tömeg%—nál kevesebb, még előnyösebben 2 tömeg%-nál kevesebb és legelőnyösebben 1 tömeg%-nál kevesebb a megfelelő enantiomer mennyisége az elegy össztömegére vonatkoztatva. Még előnyösebbek az (1-1) általános képletű enantiomerek, és ezek lényegében a megfelelő enantiomertől mentesek olyan mértékben, hogy általában az elegyben kevesebb, mint 10 tömeg%, előnyösen kevesebb, mint 5 tömeg%, még előnyösebben kevesebb, mint 2 tömeg% és legelőnyösebben kevesebb, mint 1 tömeg% a megfelelő enantiomer mennyisége az elegy össztömegére vonatkoztatva.

Különösen előnyösek az alábbi (I) általános képletű vegyületek:

(1R,2S,3S,5S)-5-(2-bróm-5,6-diklór-ΙΗ-benzimidazol-1-il)-3 -

- (hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiol;

(IS,2R,3R,5R)-5-(2-bróm-5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il)-3-

- (hidroxi-metil) -1,2-ciklopentándiol,· (±)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-5-(2,5,6-triklór-lH-benzimidazol-l• 4 · · · ·*♦· · » « .

• ♦ · ' ·

-il)-3-(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiol;

( + ) - (ÍR*,2S*, 3R*)-3-(2-bróm-5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il)-3-(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiol; és ( + )-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-5-(5,6-diklór-2-metil-lH-benzimidazol-1-il)-3-(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiol;

és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

A találmány szerinti vegyületeknek a továbbiakban a fenti (I) és (1-1) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható származékait nevezzük.

A találmány tárgyát képezi ezenkívül a találmány szerinti vegyületek gyógyászati alkalmazása, különösen virális fertőzések, például herpes vírus okozta fertőzések megelőzésére vagy kezelésére. A találmány szerinti vegyületek vizsgálataink szerint hepatitis B vírus (HBV) és citomegalovírus (CMV) fertőzések ellen hatásosak, noha a kezdeti eredmények azt mutatják, hogy a vegyületek egyéb herpes vírus fertőzések, például EBV, VZV, HSVI és II, és HHV6 ellen is hatásosak lehetnek .

Az egyéb virális fertőzéseket, amelyek a találmány értelmében szintén kezelhetők lehetnek, a bevezetésben fent említettük .

A találmány tárgyát képezi továbbá

a) eljárás hepadnavirális fertőzések, például hepatitis B vagy herpes vírusos fertőzések, például CMV kezelésére és megelőzésére, oly módon, hogy a kezelendő alanyt a találmány szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos menynyiségével kezeljük;

b) a találmány szerinti vegyületek alkalmazása gyógyszerek előállítására a fent említett fertőzések vagy állapotok kezelésére vagy megelőzésére.

Gyógyászatilag elfogadható származékok alatt a találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag vagy farmakológiailag elfogadható sóit, észtereit vagy a fenti észterek sóit értjük, amelyekből a kezelendő személynek való adagolás után (közvetlenül vagy közvetve) egy találmány szerinti vegyület vagy annak egy antivirálisan aktív metabolitja vagy maradéka keletkezik.

A találmány szerinti vegyületek előnyös észterszármazékai például a karbonsav-észterek, amelyekben az észtercsoport nem karbonil-maradéka egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport (például η-propil-, terc-butil-, n-butil-csoport), alkoxi-alkil-csoport (például metoxi-metil-csoport) , aralkilcsoport (például benzilcsoport), aril-oxi-alkil-csoport (például fenoxi-metil-csoport), arilcsoport (például adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport) ; a szulfonát-észterek, például alkil- vagy aril-szulfonil—csoport (például metánszulfonilcsoport) ; az aminosav-észterek (L—valil- vagy L-izoleucil-csoport), és a mono-, divagy trifoszfát-észterek lehetnek. A foszfát-észtereket tovább észterezhetjük, például 1-20 szénatomos alkoholokkal vagy azok reakcióképes származékaival, vagy 2,3-di(6-24 szénatomos)acil—glicerinnel.

A fent említett észterekben - hacsak azt másképp nem említjük - az alkil-maradékok előnyösen 1-18 szénatomot, különösen előnyösen 3-6 szénatomot tartalmaznak, mint például a pentanoát. A fenti észterekben jelenlévő aril-maradék előnyösen fenilcsoportot tartalmaz.

A fenti vegyületekre történő utaláskor a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira is utalunk.

A fiziológiásán elfogadható sók például szerves karbonsavakkal, például ecetsavval, tej savval, borkősavval, almasawal, izetionsawal, laktobionsawal, p-amino-benzoesawal és borostyánkősawal; szerves szulfonsavakkal, például metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, benzoeszulf onsawal vagy p-toluolszulfonsawal, és szervetlen savakkal, például sósawal, kénsawal, foszforsawal és szulfaminsavakkal képzett sók lehetnek.

A találmány szerinti vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható származékaikat egyéb gyógyászati szerekkel kombinálva is alkalmazhatjuk a fenti fertőzések és állapotok kezelésére. További terápiás szerként alkalmazhatunk például a vírusfertőzések vagy azzal kapcsolatos állapotok kezelésére hatásos szereket, például aciklusos nukleozidokat (például aciklovirt), immunmodulátorokat (például timozint), ribonukleotid-reduktáz inhibitorokat {például 2-acetil-piridin-5—[2—klór-anilino)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazont}, interferonokat (például α-interferont) , l-S-D-arabinofuranozil-5-(1—propinil)-uracilt, 3¹-azido-3'-dezoxitimidint, ribavirint és foszfonohangyasavat. A kombinációs terápiában a hatóanyag komponenseket egyidejűleg adagolhatjuk, akár külön-külön, akár kombinált készítmények formájában, vagy eltérő időkben, például egymást követően, hogy a kombinált hatást elérjük.

A találmány szerinti vegyületeket - amelyeket a le11 írásban hatóanyagoknak is nevezünk - terápiás célokra bármely alkalmas módon, például orálisan, rektálisan, nazálisán, helyileg (például transzdermálisan, bukkálisan vagy szublingálisan), vaginálisan és parenterálisan (például szubkután módon, intramuszkulárisan, intravénásán vagy intradermálisan) adagolhatjuk. Magától értetődő, hogy az előnyös adagolási mód a kezelendő személy korától és állapotától, a fertőzés természetétől és a választott hatóanyagtól függően változik.

A fent említett állapotok kezelésére általában megfelelő dózis 0,01 és 25 mg között lehet a kezelt alany (például ember) testtömeg kg-jára vonatkoztatva naponta, előnyösen 0,1 - 100 mg/testtömeg kg/nap, még előnyösebben 1,0 - 20 mg/testtömeg kg/nap [hacsak azt másképp nem jelöltük, a hatóanyag megadott mennyiségeit az (I) általános képletű alapvegyületre vonatkoztattuk, a sókra vagy észterekre vonatkozó dózisok arányosan nagyobbak]. A kívánt dózist előnyösen két, három, négy, öt, hat vagy több szub-dózisban adagoljuk a nap folyamán, megfelelő időközökben. Ezeket a szub-dózisokat egységdózis formában, például egységdózisonként 10 - 1000 mg, előnyösen 20 - 500 mg, még előnyösebben 100 - 400 mg hatóanyagot tartalmazó egységdózis formában adagolhatjuk.

Ideális esetben a hatóanyagot olyan mennyiségben kell adagolni, amellyel körülbelül 0,025 - 100 μτποί/ΐ, előnyösen körülbelül 0,1 - 70 μιηοΐ/ΐ, még előnyösebben 0,25 - 50 μπιοί/ΐ csúcs plazmakoncentrációkat lehet biztosítani. Ezt úgy érhetjük el, hogy például intravénásán 0,1 - 5% hatóanyagot tartalmazó oldatot injektálunk adott esetben sóoldatban, vagy orálisan körülbelül 0,1 - körülbelül 250 mg/kg hatóanyagot tar• · · ·

talmazó bóluszt adagolunk. A kívánt vérszinteket folyamatos infúzióval biztosíthatjuk, körülbelül 0,01 - körülbelül 5,0 mg/kg/óra dózisban, vagy szakaszos infúziókkal, amelyek körülbelül 0,4 - 15 mg/kg hatóanyagot tartalmaznak.

Noha a találmány szerinti hatóanyagot önmagában is adagolhatjuk, előnyösen gyógyászati készítmény formájában adagoljuk. A találmány szerinti készítmények legalább egy fent definiált hatóanyagot tartalmaznak, egy vagy több elfogadható hordozóanyaggal, és adott esetben egyéb terápiás szerekkel együtt. A hordozóanyagnak elfogadhatónak kell lennie olyan értelemben, hogy a készítmény egyéb komponenseivel összeférhető legyen, és a beteg számára ne legyen veszélyes. A találmány szerinti készítmények orális, rektális, nazális, helyi (például transzdermális, bukkális és szublinguális), vaginális vagy parenterális (például szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intradermális) adagolásra alkalmasak lehetnek. A készítményeket célszerűen egységdózis formában állítjuk elő a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott eljárásokkal. Ilyen eljárás például az, amikor a hatóanyagot a hordozóanyaggal

- amely egy vagy több segédanyagból áll - összekeverjük. Általában a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot cseppfolyós hordozóanyagokkal, vagy finom eloszlású szilárd hordozóanyagokkal, vagy mindkettővel homogénen és alaposan összekeverjük, és kívánt esetben a terméket formáljuk.

A transzdermális adagolásra alkalmas készítmények formája különálló tapasz lehet, amely a kezelendő alany bőrével hosszú időn keresztül közvetlen kontaktusban tud maradni. Az ilyen tapaszok célszerűen a hatóanyagot 1) adott esetben pufferőit vizes oldatban, vagy 2) ragasztóanyagban oldva és/vagy diszpergálva, vagy 3) polimerben diszpergálva tartalmazzák. A hatóanyag koncentrációja célszerűen körülbelül 1 - 25%, előnyösen körülbelül 3 - 15%. Egy különleges kiviteli alak szerint a hatóanyagot a tapaszból elektrotranszporttal vagy iontoforézissel adagoljuk [lásd például Pharmaceutical Research, 3.(6), 318 (1986)].

Az orális adagolásra alkalmas találmány szerinti készítmények különálló egységek formájában állíthatók elő, mint például kapszulák, ostyák vagy tabletták formájában, amelyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, vagy vizes vagy nem-vizes folyadékkal készült oldat vagy szuszpenzió formájában, vagy olaj-a-vízben típusú cseppfolyós emulzió, vagy víz-az-olajban típusú cseppfolyós emulzió formájában. A hatóanyagot bólusz, liktárium vagy kenőcs formájában is prezentálhatjuk.

A tablettákat préseléssel vagy öntéssel állíthatjuk elő adott esetben egy vagy több segédanyag alkalmazásával. A préselt tablettákat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot szabadon folyó formában, például por vagy granulátum formájában, adott esetben kötőanyaggal (például povidonnal, zselatinnal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal), csúsztatóanyaggal, inért hígítóanyaggal, konzerválószerrel, dezintegrálószerrel (például nátrium-keményítő-glikoláttal, térhálós povidonnal, térhálós nátrium-karboxi-metil-cellulózzal), felületaktív szerrel vagy diszpergálószerrel összekeverve megfelelő berendezésben kompresszáljuk. Az öntött tablettákat úgy • ·

- 14 állíthatjuk elő, hogy a porított hatóanyagot inért, cseppfolyós hígítóanyaggal megnedvesített formában, megfelelő berendezésben öntjük. A tablettákat adott esetben bevonattal láthatjuk el, vagy hornyozhatjuk, és lassú vagy szabályozott hatóanyagfelszabadulást biztosító formává alakíthatjuk, például változó arányokban hidroxi-propil-cellulózt alkalmazva biztosítjuk a kívánt felszabadulási profilt. A tablettákat adott esetben enterális bevonattal is elláthatjuk, ezáltal a hatóanyag felszabadulását nem a gyomorban, hanem a bélrendszerben biztosítjuk.

A szájban, helyi adagolásra alkalmas készítmények közé tartoznak például a gyógycukorkák, amelyek a hatóanyagot egy ízesített alapanyagban, rendszerint szacharózban vagy akácmézgában vagy tragantgyantában tartalmazzák; a pasztillák, amelyek a hatóanyagot inért anyagban, például zselatinban vagy glicerinben, vagy szacharózban és akácmézgában tartalmazzák; és a száj öblítők, amelyek a hatóanyagot megfelelő cseppfolyós hordozóanyagban tartalmazzák.

A rektális adagolásra alkalmas készítmények formája kúp lehet, amelyet például kakaóvajat vagy szalicilátot tartalmazó megfelelő alapanyaggal állítunk elő.

A vaginális adagolásra alkalmas készítmények például pesszáriumok, tamponok, krémek, gélek, kenőcsök, habok és spray készítmények lehetnek, amelyek a hatóanyag mellett a fenti készítmények előállítására szokásosan alkalmazott hordozóanyagokat tartalmaznak.

A parenterális adagolásra alkalmas készítmények formája például vizes vagy nem-vizes izotóniás steril injekciós ol15 dat lehet, amely antioxidánst, puffért, bakteriosztatikus szereket, és a készítményt a kezelendő alany vérével izotóniássá tevő oldott anyagokat tartalmaz; vagy vizes vagy nem-vizes steril szuszpenzió, amely szuszpendálószereket és sűrítőanyagokat tartalmazhat. A készítményeket egységdózis vagy multidózis formában állíthatjuk elő lezárt tartályokban, például ampullákban vagy fiolákban, és fagyasztva szárított (liofilizált) formában is tárolhatók, amelyekhez közvetlenül az alkalmazás előtt csak steril cseppfolyós hordozóanyagot, például injekciókészítésre alkalmas vizet kell adni. Receptre készített injekciós oldatokat és szuszpenziókat a fent ismertetett steril porokból, granulátumokból és tablettákból állíthatunk elő.

Előnyös egységdózis készítmények azok, amelyek a hatóanyagból egy napi dózist vagy egységet, napi szub-dózist, vagy annak megfelelő részét tartalmazzák.

A találmány szerinti készítmények természetesen a fent közelebbről említett komponenseken kívül egyéb szokásos komponenseket is tartalmazhatnak, amelyek az adott készítményforma előállítására szokásosan használatosak, így például az orális adagolásra alkalmas készítmények további komponensként édesítőszereket, sűrítőanyagokat és ízesítő anyagokat is tartalmazhatnak .

A találmány tárgyát képezi további az 1. reakcióvázlattal szemléltetett eljárás is az (I) általános képletű vegyületek és származékaik előállítására, tisztán vagy megfelelő enantiomerjeikkel kombinált formában.

Azokat az (I) és (1-1) általános képletű vegyűleteket, amelyekben R⁴ jelentése halogénatom, például klóratom, R⁴jelentésében merkaptocsoportot (vagy alkil-tio-csoportot), hidroxilcsoportot (vagy alkoxicsoportot) tartalmazó (I) és (1-1) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk ismert módon, például NaHS (vagy NaS-alkil) alkoholos oldatával, vágyvizes nátrium-hidroxiddal (vagy alkoholos nátrium-alkoxiddal) reagáltatva.

Fentieknek megfelelően a találmány szerinti (I) és (I —1) általános képletű vegyületeket tisztán vagy tükörképi enantiomerjeikkel kombinált formában, valamint gyógyászatilag elfogadható származékaikat úgy állítjuk elő, hogy

A) egy (II) általános képletű vegyületet, vagy annak tükörképi enantiomerjét

a) olyan (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, egy R⁴CC>2H általános képletű vegyülettel - a képletben

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport előnyösen magasabb hőmérsékleten; vagy egy R⁴C(0)R3 általános képletű vegyülettel - a képletben

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, és

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen szobahőmérsékleten, savas közegben reagáltatunk;

• ·

- 17 vagy

b) olyan (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése -NH2 csoport, bróm-ciánnal reagáltatunk;

vagy

c) olyan (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése hidroxilcsoport, 1,1'-karbonil-diimidazollal reagáltatunk, vagy

d) olyan (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése merkaptocsoport, 1,1'-tiokarbonil-diimidazollal vagy tiokarbamiddal reagáltatunk, vagy

B) a) egy (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom, olyan (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R⁴ jelentése hidrogénatomtól eltérő csoport, például oly módon, hogy egy N-(C1, Br vagy

I)-szukcinimiddel reagáltatva R⁴ helyén klór-, brómvagy jódatomot tartalmazó (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületet állítunk elő;

vagy

b) egy R⁴ helyén klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmazó (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületet R⁴ helyén eltérő csoportot tartalmazó (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületté alakítunk, például NaHS vagy NaS-(1-4 szénatomos)alkil alkoholos oldatával végzett ♦ · · · ♦ ··« ····

- 18 kezeléssel olyan (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R⁴ jelentése -SH, illetve (1-4 szénatomos) alkil-tio-csoport, vagy vizes nátrium-hidroxiddal vagy alkoholos Na-(1-4 szénatomos)alkoxiddal végzett kezeléssel olyan (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R⁴ jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport; vagy (1-4 szénatomos)alkil-aminnal, vagy di(l-4 szénatomos) alkil -aminnal végzett kezeléssel olyan (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R⁴ jelentése (1-4 szénatomos)alkil-amino- vagy di(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, vagy

C) egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben

R⁴ jelentése hidrogénatom, és

R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése a fent megadott vagy annak egy funkcionális ekvivalensét egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R¹, R² és R³ jelentése a fent megadott, és

L jelentése kilépő csoport, például organo-szulfonil-oxi-csoport (például p-toluolszulfonil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoport), halogénatom vagy triflátcsoport (-OSO2CF3) reagáltatunk, például bázis, mint nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrid jelenlétében, oldószerben, például dimetil-formamidban, előnyösen magasabb hőmér• · · · • ··♦ «··· ·< * • · <

*· · · · • · · · ·♦ ··

- 19 sékleten, például 80-100 °C-on, a reakció termékeként olyan (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom, és kívánt esetben egy kapott (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható származékává alakítunk.

A fenti C) eljárásban a (IV) általános képletű vegyületet egy olyan vegyülettel is helyettesíthetjük, amelyben az L és R³ csoportok egy gyűrűs szulfátcsoporttal vannak helyettesítve.

Az összes fenti szerkezetek mind az ábrázolt enantiomert, mind annak tükörképi izomerjeit, valamint ezek elegyeit is képviselik. Ezért a találmány magában foglalja mind a racemátokat, mind a tiszta, tükörképi izomerjeitől lényegében mentes enantiomereket.

Az (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható észterekké alakíthatjuk oly módon, hogy egy megfelelő észterezőszerrel, például egy savhalogeniddel vagy anhidriddel reagáltatjuk. Az (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületeket és ezek észtereit gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk szokásos módon, például megfelelő savval végzett kezeléssel. Az (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületek észtereit vagy az észterek sóit például hidrolízissel alakíthatjuk vissza az alapvegyületekké.

A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni. A példákban hatóanyag alatt egy (I) vagy (1-1) általános képletű vegyü20 letet vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható származékát értjük.

A) példa

Tabletta készítmények

Az alábbi A) és B) készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a komponenseket nedvesen granuláljuk a povidon oldatával,

majd magnézium-sztearátot adunk hozzá, és az elegyet tab-
lettává préseljük.	mq/tabletta
A) készítmény	mq/tabletta
a)	hatóanyag	250	250
b)	laktóz B.P.	210	26
c)	povidon B.P.	15	9
d)	nátrium-keményítő-glikolát	20	12
e)	magnézium-sztearát	5	3
		500	300
	B) készítmény
		mq/tabletta	mq/tabletta
a)	hatóanyag	250	250
b)	laktóz B.P.	150	-
c)	avicel PH 101	60	26
d)	povidon B.P.	15	9
e)	nátrium-keményítő-glikolát	20	12
f)	magnézium-sztearát	5	3
		500	300

*··· «*·· · * ·

C) készítmény mg/tabletta

hatóanyag	100
laktóz	200
keményítő	50
povidon	5
magnézium-sztearát	4
	359

Az alábbi D) és E) készítményeket az összekevert komponensek közvetlen préselésével állítjuk elő. Az E) készítményben alkalmazott laktóz közvetlenül préselhető típusú (Dairy Crest Zeparox).

D) készítmény mg/tabletta hatóanyag250 előzselatinált keményítő NF15150

400

E) készítmény mg/tabletta hatóanyag250 laktóz150 avicel100

500

F) készítmény (szabályozott hatőanyagleadású készítmény)

A készítményt úgy állítjuk elő, hogy az alábbi komponenseket a povidon oldatával nedvesen granuláljuk, majd • · · '··«««··· * · »

- 22 hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és a keveréket tablettává préseljük.

mg/tabletta

a) hatóanyag500

b) hidroxi-propil-metil-cellulóz112 (methocel K4M prémium)

c) laktóz B.P.53

d) povidon B.P.C.28

e) magnézium-sztearát 7

700

B) példa

Kapszula készítmények

A) készítmény

A kapszula készítményt úgy állítjuk elő, hogy A) példa szerinti D) készítmény komponenseit összekeverjük, és kétrészes, kemény zselatin kapszulába töltjük. Az alábbi B) készítményt szintén hasonló módon állítjuk elő.

	B) készítmény	mq/kapszula
a)	hatóanyag	250
b)	laktóz B.P.	143
c)	nátrium-keményítő-glikolát	25
d)	magnézium-sztearát	2

420 • · · • ·

C) készítmény	mq/kapszula
a) hatóanyag	250
b) macrogol 4000 BP	350 600

A kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a macrogol

4000 BP-t megolvasztjuk, az olvadékban diszpergáljuk a hatóanyagot, és az olvadékot kétrészes, kemény zselatin kap szulába töltjük.

D) készítmény mq/kapszula

a) hatóanyag

250

b) lecitin

100 arachinolaj

100

450

A kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot lecitinben és arachinolajban diszpergáljuk, és a diszperziót lágy, elasztikus zselatin kapszulákba töltjük.

E) készítmény (szabályozott hatóanyagleadású kapszula)

Az alábbi szabályozott hatóanyagleadású kapszula készítményt úgy állítjuk elő, hogy az a), b) és c) komponenseket extruderben összegyúrjuk, majd az extrudátumot gömb alakra formáljuk, és szárítjuk. A szárított szemcséket ezután a d) hatóanyagleadást szabályozó membránnal bevonjuk, és kétrészes kemény zselatin kapszulába töltjük.

mg/kapszula

a)	hatóanyag	250
b)	mikrokristályos cellulóz	125
c)	laktóz BP	125
d)	etil-cellulóz	13

513

C) példa

Injektálható készítmény

A) készítmény

Hatóanyag	0,200 g
0,1 mól/1 sósavoldat	q.s. pH 4,0-7,0
0,1 mól/1 nátrium-hidroxid-oldat	q.S. pH 4,0-7,0
steril víz	q.s. 10 ml-re

A hatóanyagot 35-40 °C-on feloldjuk a víz nagyobb részében, és a pH-t a sósavoldattal vagy a nátrium-hidroxid-oldattal pH 4,0 és 7,0 közötti értékre beállítjuk. Az oldatot ezután vízzel térfogatra töltjük, steril, mikropórusos szűrőn keresztül steril, 10 ml-es borostyánszínű üveg fiolába (1. típus) szűrjük, és a fiolát steril kupakkal és zá rókupakkal lezárjuk.

B) készítmény

Hatóanyag steril, pirogénmentes foszfát puffer (pH 7)

0,125 g

q.s 25 ml-re.

• · ·

D) példa
Intramuszkuláris injekció
Hatóanyag	0,20	g
benzil-alkohol	0,10	g
glikofurol	1,45	g
injekció készítésére alkalmas víz	q.s.	3,0 ml-re.
A hatóanyagot a glikofurolban	oldjuk. Hozzáadjuk a

benzil-alkoholt és oldjuk, vízzel 3 ml-re töltjük. Az elegyet ezután steril, mikropórusos szűrőn át, steril, 3 ml-es borostyánszínű üveg fiolába (1. típus) szűrjük, és a fiolát lezárjuk.

E) példa

Szirup

Hatóanyag	0,2500 g
szorbitoldat	1,5000 g
glicerin	2,0000 g
nátrium-benzoát	0,0050 g
aromaanyag, körte 17,42,3169	0,0125 ml
tisztított víz	q.s. 5,0000 ml

A hatóanyagot a glicerin és a tisztított víz nagyobb részének elegyében oldjuk. Az oldathoz hozzáadjuk a nátrium-benzoát vizes oldatát, majd a szorbitoldatot, és végül az aromaanyagot. A térfogatot tisztított vízzel 5 ml-re kiegészítjük, és az elegyet alaposan összekeverjük.

• · · · · • · · « ·· ···

F) példa

Kúp mg/kúp Hatóanyag (631 m) * 250 kemény zsír, BP (Witepsol H15

- Dynamit Nobel) 1770

2020 * A hatóanyagot por formájában alkalmazzuk, amelyben a részecskéknek legalább 90%-a 631 m átmérőjű, vagy annál kisebb.

A Witepsol H15 1/5 részét 45 °C-on megolvasztjuk egy gőzköpenyes edényben. A hatóanyagot 2001 m méretű szitán átszitáljuk és keverés közben a megolvasztott alapanyaghoz adjuk, a keverést vágófejjel ellátott silverson készülékkel végezzük addig, amíg síma diszperziót kapunk. Az elegy hőmérsékletét 45 °C-on tartva a szuszpenzióhoz hozzáadjuk a maradék Witepsol H15-öt és keveréssel homogén eleggyé alakítjuk. A teljes szuszpenziót egy 2501 m méretű rozsdamentes acél szitán átnyomjuk állandó keverés közben, és 40 °C-ra hagyjuk hűlni. 38-40 °C-on 2,02 g elegyet megfelelő, 2 ml-es műanyag öntőformába öntünk. A kúpokat szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni.

• · · · · · • · · · · • · ·· · · ··· ········· ·· « • · · · · ·

G) példa

Pesszáriumok mg/pesszárium

Hatóanyag (631 m) 250 vízmentes dextróz 380 burgonyakeményítő 363 magnézium-sztearát ____7

1000

A fenti komponenseket közvetlenül összekeverjük, és a kapott elegyet közvetlenül pesszáriummá préseljük.

Antivirális hatás tesztelése

1. HCMV elleni hatás

A humán citomegalovírust (HCMV) MRC5 sejtek (humán embrionális tüdősejt) egysejt rétegén vizsgáljuk több rezervoáros lemezen. A vegyületek aktivitását plakk redukciós eljárással vizsgáljuk, amelyben az egysejtréteget HCMV szuszpenzióval fertőzzük. Ezután egy karboxi-metil-cellulóz felső rétegbe bekeverjük a vizsgálandó vegyületeket különböző ismert koncentrációkban (mól/1). Az egyes koncentrációk esetén kapott plakk-számokat a kontroll százalékában fejezzük ki, és felrajzoljuk a dózis-hatás görbét. Ebből a görbéből kiszámítjuk az 50%-os inhibítorkoncentrációt (IC5Q). Az eredményeket az alábbi táblázatban ismertetjük.

HCMV elleni aktivitás

Vegyület IC50 (gmol/l)

1,9

4. példa szerinti vegyület

13. példa szerinti vegyület

1,0 ···♦

2. HBV elleni hatás

a) A módszer ismertetése

Az (I) és (1-1) általános képletű vegyületek HBV elleni aktivitását a hatékonyság meghatározására szolgáló nagy kapacitású vizsgálati módszerrel végeztük. A HBV-termelő sejtek (HepG2 2.2.15, P5A sejtvonal) tenyészetéből származó felülúszókat egy 96 rezervoáros lemezről mikrotitráló lemez rezervoárjaiba vittük át, amelyeket előzetesen HBV felületi antigén (HBsAg) elleni specifikus monoklonális antitestekkel vontunk be. A felülúszóban jelenlévő vírusrészecskék az antitesthez kötődnek és immobilizálva maradnak, míg az egyéb sejtmaradékok mosással eltávolíthatók. Ezeket a vírusrészecskéket ezután denaturáljuk, ezáltal a HBV-DNS szálak felszabadulnak, és ezeket ezt követően polimeráz láncreakciónak vetjük alá, és detektáljuk kolorimetriás hibrid-megkötési vizsgálattal. A kiértékelést ismert HBV-DNS tartalmú sejtfelülúszók hígításaival felvett standard görbéből végezzük. A kezeletlen kontroll sejtek felülúszójának HBV-DNS koncentrációját az (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületet tartalmazó felülúszókéval összehasonlítva következtetünk a HBV elleni hatás nagyságára .

b) HBV immunaffinitáson alapuló megkötése

A HBV-termelő sejteket 2500 sejt/rezervoár koncentrációban beoltjuk egy 96 rezervoáros tenyésztő lemezre, a táptalaj 10% magzati marhaszérumot és 2 mmol/1 glutamint tartalmazó RPMI (RPMI/10/2). A közeget az 1., 3., 5. és 7. napon (I) vagy (1-1) általános képletű vegyület RPMI/10/2 tápközeggel készült hígításaival 150 μΐ végtérfogatra újra feltöltjük.

• · ·**··** • · · · · · ··« ········· · · · • · · · · ·

A gömbölyű aljú mikrotitráló lemez minden egyes rezervoárjába bemérünk 50 μΐ 10 μg/ml koncentrációjú PBS-el készült egér monoklonális anti-HBsAg antitestet. 4 °C-on 1 éjszakán keresztüli inkubálás után az oldatokat leszívatjuk, és 100 μΐ 0,1% BSA-t tartalmazó PBS-el helyettesítjük. A mintákat 37 °C-on 2 órán keresztül inkubáljuk, majd Nunc Washer alkalmazásával háromszor mossuk PBS/0/01% Tween 20 (PBS/T) mosófolyadékkal. Minden egyes rezervoárba egy Pro/Pette alkalmazásával bemérünk 10 μΐ 0,035% Tween 20-at tartalmazó PBS-t. Az extracelluláris virion DNS-t tartalmazó sejtfelülúszókból 25 μΐ-t mértünk Pro/Pette segítségével a rezervoárokba. A Tween végkoncentrációja 0,01%. 25 μΐ, RPMI/10/2-vei készült HBV standard közeg hígítást adtunk ezután két sor rezervoárba, amely belső standard görbeként szolgált a mennyiség meghatározásához, majd a lemezeket lefedtük, és 4 °C-on, 1 éjszakán keresztül inkubáltuk. A mintákat ötször mostuk PBS/T-vel és kétszer PBS-sel, majd az utolsó mosófolyadékot leszívattuk. Ezután Pro/Pette—vei minden egyes rezervoárba 25 μΐ 0,09 n nátrium-hidroxid/0,01% NP40-et adtunk, és a minta rezervoárokat lefedtük, és 37 °C-on 60 percen keresztül inkubáltuk. A mintákat ezután 25 μΐ 0,09 n sósav/100 mmol/1 tris (pH 8,3) eleggyel semlegesítettük .

c) Polimeráz láncreakció (PCR)

A polimeráz láncreakciót [Saiki R.K. és munkatársai, Science, 239(4839). 487-491 (1988)] 5 μΐ mintában hajtottuk végre Perkin Elmer PCR kit alkalmazásával. A PCR-t MicroAmp csőben 25 μΐ végtérfogatban hajtottuk végre. A primereket a HBV genom konzervatív régióiból választottuk, amelyet több • · ·· ·« • ♦ · · · ♦· ·· ·· ·«* •••••β··· · · ·

- 30 szekvencia illesztéssel határoztunk meg. Egy prímért az 5-ös indítóvégen biotinileztünk a PCR termékek hibrid-kötődési detektálásának megkönnyítésére. Az összes prímért a Synthecell Corp.-től (Rockville, MD 20850) szereztük be.

d) PCR termékek detektálása hibrid-kötődéssel

A PCR termékeket torma peroxidáz-jelzett oligonukleotid próbákkal (Synthecell Corp., Rockville, MD 20850) detektáltuk, amelyek közvetlenül hibridizálnak a denaturált PCR termékek biotinilezett szálával sztreptavidinnel bevont mikrotitráló lemez rezervoárokban. Lényegében Holodiniy M. és munkatársai módszerét alkalmaztuk [Bio Technigues, 12 (1), 37-39 (1992)], annyi változtatással, hogy 25 λ PCR reakciótérfogatokat alkalmaztunk, és hődenaturálás helyett nátrium—hidroxiddal végeztük a denaturálást. A biotin-maradék szimultán kötődése a lemezen megkötött sztreptavidinnel a hibridizálás során a hibridek megkötésére szolgál. A nem kötődő, jelzett próbákat ezután mosással eltávolítottuk, majd a kötött (hibridizált) torma-peroxidázt kolorimetriásan meghatároztuk. Az eredeti mintában jelenlévő HBV-DNS mennyiségét standardekkel összehasonlítva számítottuk ki. Ezeket az értékeket ezután a kezeletlen sejttenyészetekkel kapott eredményekkel összehasonlítva határoztuk meg a HBV elleni aktivitás nagyságát.

IC5Q (közepes inhibítorkoncentráció) alatt a vizsgált vegyület azon mennyiségét értjük, amely a HBV-DNS-t 50%—kai csökkenti. A 4., 13. és 69. példa szerinti vegyületek megközelítő IC5Q értékeit az alábbi táblázatban ismertetjük.

• · * · · • · · ♦ ·· ··· ········· ·· · • · · · ··

- 31 HBV elleni aktivitás

	Vegyület	IC50 (μιηοΐ/ΐ)
4 .	példa szerinti	vegyület	0,74;	2,5
13 .	példa szerinti	vegyület	5,0
69 .	példa szerinti	vegyület	0,72;	1,3

e) T-seitek növekedésének szelektív gátlása

A találmány szerinti vegyületeket a T-sejtek (Molt 4) és B-sejtek (IM9) növekedésének gátlása szempontjából Averett D. módszere szerint vizsgáltuk [Journal of Virological Methods, 23 263-276 (1989)]. Az eredményeket az alábbi táblázatban ismertetjük.

	I5Q (gmol/l)
Vegyület			Molt 4 sejtek	IM9 sej tek
4 .	példa	szerinti	vegyület	39	48
13 .	példa	szerinti	vegyület	32	88
69 .	példa	szerinti	vegyület	29	35
	1.	. példa

(±)- (1R*,2S*,3S*,5S*)-3-(Acetoxi-metil)-5-(4,5-diklór-2-nitro-anilino)-1,2-ciklopentándiil-diacetát

6,27 g (25,1 mmol) (±)-(ÍR*,2S*,3R*,4R)-tere—butil-N[2,3-dihidroxi-4-(hidroxi-metil)-1-ciklopentil]-karbamát és 50 ml 1 n sósav elegyét 1 éjszakán keresztül keverjük. A kapott tiszta oldatot vákuumban koncentráljuk, és a metanol és etanol bepárlásával szárítjuk. 4,73 g (±)- (IS*,2R*,3S*,5R*)-3—amino-5-(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiol-hidrokloridot kapunk szilárd hab formájában. Ezt a szilárd habot 7,5 g (75 mmol) trietil-aminnal, 5,84 g (25,0 mmol) 97%-os 1,2,4·· ·« ·« ··· • ♦ · 4 ···· 4 · · « • · ·· ··

- 32 —triklór-5-nitro-benzollal (Aldrich) és 75 ml 2-metoxi-etanollal 24 órán keresztül erőteljesen forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kapott fekete elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromtografáljuk, a terméket 1:10 arányú metanol/kloroform eleggyel eluáljuk. 6,9 g sötét narancssárga, üvegszerű anyagot kapunk. Az anyagot etanol/víz elegyből kristályosítva 3,00 g narancssárga port kapunk, amelyet 3,0 ml ecetsavanhidrid és 20 ml piridin elegyével szobahőmérsékleten 1 éjszakán keresztül keverünk. Az illékony komponensek elpárologtatása után a terméket etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. 2,82 g (24%) cím szerinti vegyületet kapunk, narancssárga tűs kristályok formájában.

Olvadáspont: 153-156 °C.

1H-NMR-spektrum (DMSO-dg) ő: 8,25 és 7,51 (mindkettő s, 1, C₆H₂), 8,07 (d, J=7,8 Hz, 1, NH), 5,23 és 5,09 (mindkettő m, 2, 2 CHO), 4,3 (m, 1, CHN), 4,2-4,0 (m, 2,

CH₂O) , 2,5-2,35 (m, 2, 2CH) , 2,04, 2,03, 2,02 (összes s, 9, 3CH₃C0) , 1,5-1,4 (m, 1, CH) .

Elemanalízis eredmények a Ci5H20^N2°5^cl2 összegképlet alapján: számított: C = 46,67%, H = 4,35%, N = 6,05%, Cl = 15,31%; talált: C = 46,66%, H = 4,37%, N = 6,02%, Cl = 15,38%.

2, példa (±) -(1R*,2S*,3S*,5S*)-3-(Acetoxi-metil)-5-(5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il)-1,2-ciklopentándiil-diacetát

2,75 g (5,93 mmol) ( + )-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-3-(acetoxi —metil)-5-(4,5-diklór-2-nitro-anilino)-1,2-ciklopentándiil—diacetát és 300 mg nedves tömegű vizes Raney-nikkel szuszpenzió (Aldrich) elegyét 250 ml izopropanolban 2,76-10⁵ Pa hidro33 • · » « · • · · · ·« ··· ···«····« · · « • · ·· ♦· géngáz nyomáson, Parr-készülékben 2,25 órán keresztül rázatjuk. A katalizátort celiten leszűrjük, a szűrletet 5 ml 98%—os hangyasawal megsavanyítjuk, és koncentráljuk. A kapott narancssárga olajat további 45 ml 98%-os hangyasavval hígítjuk, és a kapott narancssárga oldatot 40 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az illékony komponenseket eltávolítjuk, és a visszamaradó sötét olajat 100 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot háromszor 10 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium—szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott habot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 3:97 arányú metanol/kloroform eleggyel végezzük. 2,26 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában etil-acetátból. ³H-NMR-spektrum (DMSO-dg) ö: 8,57, 8,17, 7,97 (összes s, 3 benzimidazol CH), 5,6 (m, 1, CHO), 5,3-5,1 (m, 2,

CHO és CHN), 4,35-4,15 (m, 2, CH₂O), 2,6-2,4 (m, oldószerrel átfedés, 2 CH), 2,10 (2,06, 1,92 (összes s), átfedő 2,0 (m, összesen 10, 3CH3CO és CH).

Elemanalízis eredmények a CigH20^N2°6^c12 összegképlet alapján.· számított: C = 51,49%, H = 4,55%, N = 6,32%, Cl = 16,00%; talált: C = 51,39%, H = 4,58%, N = 6,22%, Cl = 16,07%.

3. példa (±) -(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-3-(Acetoxi-metil)-5-(2-bróm—5,6— -diklór-lH-benzimidazol-l-il) -1,2-ciklopentándiil-diacetát

1,32 g (2,98 mmol) (±)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-3-(acetoxi—metil)-5-(5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il) -1,2-ciklopentándiil-diacetátot 6 ml N,N-dimetil-formamidban 60 °C-on melegí• · ··♦*····'» « · · • · ·Τ ··

- 34 tünk. 5 óra alatt részletekben hozzáadunk 1,59 g (8,93 mmol) N-bróm-szukcinimidet, körülbelül 1 mmolt alkalmanként. A reakcióelegyet további 4 órán keresztül melegítjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfáljuk. Az eluálást 1:1 arányú hexán/etil—acetát eleggyel végezzük. 1,1 g (69%) sárgásbarna port kapunk, amelynek ⁴H-NMR-spektruma azonos az átkristályosított mintáéval. Az átkristályosítást etanol/víz elegyből végezve fehér port kapunk, olvadáspontja 156-159 °C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) ö: 8,34, 7,97 (mindkettő s, 1, 2 benzimidazol CH), 5,6 (m, 1, OCH), 5,3 (m, 1, OCH), 5,2-5,0 (m, 1, NCH), 4,4-4,2 (m, 2, 0CH₂), 2,7-2,5 (m, 1, CH) , 2,4-2,0 (m) , átfedő 2,1 és 2,07 (mindkettő s, összes 8, CH₂ és 2CH3CO), 1,92 (s, 3, CH3CO);

Tömegspektrum (Cl): 527 (6,6), 525 (45), 523 (100), 521 (65, M+l), 257 (48, M-B).

Elemanalízis eredmények a Ci9HigN₂0gBrCl₂ összegképlet alapján: számított: C = 43,71%, H = 3,67%, N = 5,37%, összes halogén mint Br = 45,91%;

talált: C = 43,64%, H = 3,63%, N = 5,30%, összes halogén mint Br = 45,77%.

. példa (+)-(1R*,2S*,3S*,5S*)-5-(2-Bróm-5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il)-3-(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiol 600 mg (1,15 mmol) (±)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-3-(acetoxi—metil)-5-(2-bróm—5,6—diklór-lH-benzimidazol-l-il)-1,2-ciklopentándiil-diacetátot adunk 122 mg nátrium-karbonát 2 ml víz- • « r ♦ 9 • · · · 9 9 ·1· ·*·»·««·« ₄ • * ·· «*

- 35 zel, 10 ml etanollal és 10 ml metanollal készült, kevert elegyéhez. Szobahőmérsékleten 2,5 óra elteltével a pH-t jégecettel 7-re állítjuk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 5 ml vízzel eldörzsöljük, majd szűrjük. A kapott fehér, szilárd anyagot 1:1 arányú etanol/metanol elegyből átkristályosítjuk. 282 mg (62%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

Olvadáspont: 208-211 °C.

^-H-NMR-spektrum (DMSO-dg) ő: 8,23, (s, 1, benzimidazol H7),

7,95 (s, benzimidazol H4), 5,13 (t, J=4,l Hz, 1,

CH₂OH), 5,03 (d, J=6,2 Hz, 1, OH), 5,0-4,85 (m, 1, H5), 4,71 (d, J=3,5 Hz, 1, OH), 4,55-4,45 (m, 1, Hl), 3,85-3,80 (m, 1, H2), 3,7-3,6 és 3,55-3,45 (minkettő m, 1, OCH₂), 2,2-1,95 (m, 3, H3 és 2H4);

Tömegspektrum (Cl): 395 (M+l).

Elemanalízis eredmények a Ci3Hi3N₂O3Cl₂Br összegképlet alapj án:

számított: C = 39,43%, H = 3,31%, N = 7,07%, összes halogén mint Br = 60,52%;

talált: C = 39,50%, H = 3,33%, N = 7,02%, összes halogén mint Br = 60,61%.

5. példa (±)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-3-(Acetoxi-metil)-5 -(2,5,6-tri—klőr-lH-benzimidazol-1-il)-2-ciklopentándiil-diacetát 850 mg (1,92 mmol) (±)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-3-(acetoxi—metil)-5-(5,6—diklór-lH-benzimidazol-l-il)-1,2-ciklopentándiil-diacetátot 5 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban 95 °C—on tartunk, miközben 3 óra alatt részletekben hozzáadunk • · * · · · ·· ·« ·· · · · ···«····» · · ·

760 mg N-klór-szukcinimidet. A melegítést összesen 6 órán keresztül folytatjuk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet 3:7 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 160 mg (17%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga, szilárd anyag formájában, amelynek ¹H-NMR-spektruma a szerkezettel összhangban van és majdnem azonos a 3. példa cím szerinti vegyületének spektrumával.

6. példa (±) -(ÍR*,2S*, 3S*, 5S*)-5-(2,5,6-tri-klőr-lH-benzimidazol-l-il)-3-(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiol

160 mg (3,40 mmol) (±)-(ÍR*,2S* , 3S*,5S*)-3-(acetoxi—metil)-5-(2,5,6—triklór-1H-benzimidazol-1-il)-1,2-ciklopentándiil-diacetátból a védőcsoportot a 4. példában leírtak szerint eltávolítjuk, majd a terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. 36 mg (31%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, por formájában.

Olvadáspont: 206-210 °C.

^Lh-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 8,24 (s, 1, benzimidazol H7),

7,98 (S	, 1, benzimidazol H4), 5,15-5,0	(m,	2, CH₂OH
és OH),	5,0-4,	8 (m, 1, H5), 4,74	(d,	J=	3,5	Hz, 1,
OH), 4,	55-4,40	(m, 1, Hl), 3,9-3,	75	(m,	1,	H2) ,
3,7-3,4	(m, 2,	OCH₂), 2,2-1,9 (m,	3,	H3	és	2H4) .

Elemanalízis eredmények a C13H13N2O3CI3 összegképlet alapján: számított: C = 44,41%, H = 3,73%, N = 7,97%, Cl = 30,25%; talált: C = 44,20%, H = 3,81%, N = 7,94%, Cl = 30,08%.

7. példa (la,3fi,4S)-(3,4-Dihidroxi-l-ciklopentil)-metil-benzoát

37,0 g (276 mmol) 4-(hidroxi-metil)-ciklopentén [J. P.

Depres and A. E. Green, J. Org. Chem. 49, 928-931 (1984), és az abban idézett irodalmak] 450 ml piridinnel készült, kevert és 0 °C-ra hűtött oldatához 30 perc alatt 32,1 ml (276 mmol) benzoil-kloridot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten

1,25 órán keresztül keverjük. 50 ml víz hozzáadása után az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékként kapott olajat kloroformban oldjuk, és az oldatot vízzel extraháljuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 53,94 g (91%) (3-ciklopentén-l-il)—metil-benzoátot kapunk sárga olaj formájában, amely a további felhasználásra megfelelő tisztaságú.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 7,98, 7,67, 7,56 (m, 5, C₆H₅),

5,72 (s, 2, CH=CH), 4,19 (m, 2, OCH₂), 2,71 (m, 1, CH) , 2,56-2,77 (m, oldószerrel átfedés, 2CH), 2,21-2,14 (m, 2, 2CH).

33,1 g (0,169 mól) 60%-os vizes oldat formájában lévő N-metil-morfolin-N-oxid, 3,0 ml 2,5%-os terc-butanollal készült ozmium-tetroxid-oldat (Aldrich) és 200 ml aceton kevert oldatához 2 óra alatt szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 37,6 g (0,161 mól) (3-ciklopentil-l-il)-metil-benzoátot 200 ml acetonban. A keverést 16 órán keresztül tovább folytatjuk. Az elegyhez 500 ml kloroformot és 150 ml vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 150 ml hideg, 1 n sósavoldattal, majd 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-kar38 bonát-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szülfát felett szárítjuk. Az illékony komponenseket eltávolítjuk, és a maradék szilárd anyagot 200 ml toluolból kristályosítjuk. 26,9 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formáj ában.

Olvadáspont: 92-94 °C.

TH-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 7,96, 7,65, 7,56 (m, 5, C₆H₅),

4,38 (d, J=4,l Hz, 2, 20H), 4,14 (d, J=6,6 Hz, 2,

CH2O), 3,90 (m, 2, 2 OCH), 2,58 (oldószer átfedés,

CH), 1,75 (m, 2, 2CH), 1,55 (m, 2, 2CH).

Elemanalízis eredmények a C13H15O4 összegképlet alapján: számított: C = 66,09%, H = 6,83%;

talált: C = 66,19%, H = 6,86%.

Az anyalúgok koncentrálásával 10,33 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amely további cím szerinti vegyületet tartalmaz ( + )-1_,3_, 4_) - (3,4-dihidroxi-l-ciklopentil)-metil-benzoáttal szennyezve, az arány közelítőleg 2:3 az ÍH-NMR-spektrum szerint.

8. példa (3a-a,5a,6a-a)-(Tetrahidro-4H-ciklopenta-l,3-2—dioxatiol-5-il)-metil-benzoát-S-oxid

10,0 g (42,3 mmol) (1β,3α,4a)-(3,4-dihidroxi-l-ciklopentil) -metil-benzoát 150 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához 6,04 g (50,8 mmol) tionil-kloridot adunk. Az oldatot

1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatva cím szerinti vegyületet kapunk sűrű olaj formájában, amely megfelelő tisztaságú a további alkalmazásra (lásd a következő példát). A termékből vett mintát to• · • · · · · ·· ·· ·· ··· ·····«··· ·· · • · · · · ·

- 39 luolból átkristályosítva viaszos, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 48-57 °C.

³H-NMR-spektrum (DMSO-dg) ő: 7,96, 7,66, 7,52 (m, 5, CgHg),

5,46 és 5,32 (mindkettő m, 1, 2 OCH, az izomer S-oxidok kb. 1:1 arányú elegye következtében), 4,28 (m, 2, OCH2), 2,90 és 2,43 (mindkettő m, 1, CH, a két izomer S-oxid CH-ja), 2,10 és 1,74 (mindkettő m, 4, 4CH) .

Elemanalízis eredmények a C13H14O5S összegképlet alapján.· számított: C = 55,31%, H = 5,00%, S = 11,36%; talált: C = 55,41%, H = 5,04%, S = 11,30%.

9. példa

42,3 mmol (3a-a,5a,6a-a)-(tetrahidro-4H-ciklopenta-

-1,3-2-dioxatiol-5-il)-metil-benzoát-S-oxidot (lásd 8. példát) 40 ml szén-tetraklorid, 40 ml acetonitril és 60 ml víz elegyében keverünk, miközben hozzáadunk 8,98 g (42,3 mekv.) nátrium—metaperjodátot és 44 mg (0,21 mekv.) ruténium-trikloridot. 30 perc múlva újabb 179 mg nátrium-metaperjodátot adunk az elegyhez a reakció teljessé tételére, amelyet vékonyréteg kromatográfiásan ellenőrzünk (szilikagél, 1:19 arányú metanol/kloroform elegy, előhívás jóddal). Összesen 1,0 óra elteltével 300 ml metilén-kloridot adunk az elegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist újabb 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 12,37 g (98%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por fór40 máj ában.

Olvadáspont: 114-119 °C;

l-H-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 8,02, 7,70, 7,55 (összes m, 5,

CgH₅), 5,62 (m, 2, OCH), 4,34 (d, J=5,8 Hz, 2, OCH₂

2,79-2,64 (m, 1, CH), 2,32-2,21 és 1,97-1,79 (m, 4,

2CH₂);

Elemanalízis eredmények	a	Ci3^Hi₄SO₆	összegképlet alapján
számított: C = 52,35%,	H	= 4,73%,	S = 10,75%;
talált: C = 52,32%,	H	= 4,73%,	S = 10,69%.
10. példa

(±)-(1R*,2R*,4S*)-2-(5,6-Diklőr-lH-benzimidazol-1-il)-4-(hidroxi-metil)-ciklopentanol

1,50 g (8,00 mmol) 5,6-diklór-benzimidazol [L. B. Townsend and G. R. Revankar, Chem. Rév. 70, 389 (1970), és az abban idézett cikkek) 35 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 416 mg (10,4 mekv.) 60%-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk. Az elegyet 25 °C-on 45 percen keresztül keverjük. 5 óra alatt részletekben hozzáadunk 3,05 g (10,2 mmol) (3a-a,5a,6a-o')-(tetrahidro-4H-ciklopenta—1,3-2-dioxatiol-5-il)-metil-benzoátot. A keverést szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül folytatjuk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, a maradék olajat 130 ml 1,4-dioxán és 10 ml víz elegyében oldjuk, és 2,3 ml 4 mól/1 koncentrációjú kénsawal 10 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot ezután 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, további 1 órán keresztül 50 °C-on melegítjük, majd savval semlegesítjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékként kapott szilárd anyagot • · · · · • · ·· · · ··· ········· ·· · 4 · · · · · kloroformmal extrahálva eltávolítjuk a reagálatlan 5,6-diklór—benzimidazolt, majd etanol/víz elegyből végzett kristályosítással 2,09 g (87%) cím szerinti vegyületet kapunk por formájában. A termék egy részét etanol/víz elegyből átkristályosítva fehér granulákat kapunk.

Olvadáspont: 244-245 °C;

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆) ö: 8,47, 8,05 7,93 (összes S, 3, aril CH), 5,19 (d, J=5,3 Hz, 1, CHOH), 4,71 (t, J=5,3 Hz, 1, CH₂OH), 4,6-4,5 (m, 1, NCH), 4,37-4,25 (m, 1, OCH), 3,41 (m, 2, OCH₂), 2,4-2,2 és 1,95-1,62 (m, 5, 5CH) .

Elemanalízis eredmények a Ci3H]_4N₂O₂Cl₂ · 0,02 C₂H5OH összegképlet alapján:

számított: C = 51,85%, H = 4,71%, N = 9,27%, Cl = 23,47%; talált: C = 51,87%, H = 4,74%, N = 9,28%; Cl = 23,60%.

11. példa (±)-(ÍR*,2R*,4S*)-4-(Acetoxi-metil)-2-(5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il) -ciklopentil-acetát

7,80 g (25,8 mmol) (±)-(ÍR*,2R*,4S*)-2-(5,6-diklór-lH—benzimidazol-l-il)-4-(hidroxi-metil)-ciklopentanolt 50 ml piridin és 50 ml ecetsavanhidrid elegyében oldunk, és az oldatot egy éjszakán keresztül keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradék olajat 150 ml metilén—klorid és 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát—oldat között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. 9,91 g (99%) cím szerinti vegyületet kapunk üvegszeru anyag formájában. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 8,58, 8,08, 7,96 (s, 3, aril, • 9 · 9 « · • · · · · «« ·· ·· · · · 999······ · ·· • * 99··

CH), 5,39-5,32 (m, 1, OCH), 5,09-5,04 (m, 1, NCH),

4,11 (d, J=6,6 Hz, 2, OCH₂), 2,59-2,50 (m, oldószerrel átfedés CH), 2,41-2,35 (m, 1, CH) , 2,17-1,86(m, átfedő 2,06 és 1,94, mindkettő s, összesen 9, 3CH és 2CH₃CO).

Elemanalízis eredmények a Ci7HigN₂O₂C12·0>1 CH₂C1 összegképlet alapján:

számított: C = 52,96%, H = 4,70%, N = 7,26%, Cl = 18,55%; talált: C = 52,86%, H = 4,74%, N = 7,25%; Cl = 18,50%.

12. példa (±) -(ÍR*,2R*,4S*)-4-(Acetoxi-metil)-2-(2-brőm5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il)-ciklopentil-acetát

8.95 g (23,2 mmol) ( + )-(ÍR*,2R* , 4S*)-4-(acetoxi-metil) -2-(5,6-dilór-lH-benzimidazol-l-il)-ciklopentil-acetát 16 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 4,54 g (25,5 mmol) N-bróm-szukcinimidet adunk. Az oldatot olaj fürdőn körülbelül 70 °C-on tartjuk 5 órán keresztül. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradék narancssárga szirupot szilikagélen kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet kloroformmal eluáljuk. 5,14 g (48%) terméket kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 122-125 °C;

^XH-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 8,16 (s, 1, benzimidazol H7),

7.95 (s, 1, benzimidazol H4), 5,60-5,55 (m, 1, OCH),

5,12-5,03 (m, 1, NCH), 4,15 (d, J=6,3 Hz, 2, OCH₂), 2,66-2,60 (m, 1, CHCH₂), 2,29-2,14 (m, 3, CH), 2,06 (s, 3, CH3CO), 1,93 (s, elfedve m, 4, CH3CO + CH által) ;

• · · · · · • · · · • · · · · · ··· ········« ·· ·

Tömegspektrum (Cl): 469 (5,8), 467 (37,5), 465 (95), 463 (54,

M+l) , 199 (100, M-B) .

Elemanalízis eredmények a Ci7Hi7N₂C12BrO4 összegképlet alapján:

számított: C = 43,99%, H = 3,69%, N = 6,04%, összes halogén mint Br = 51,65%;

talált: C = 44,06%, H = 3,70%, N = 5,97%, összes halogén mint Br = 51,74%.

13. példa (±)-(ÍR*,2R*,4S*)-2-(2-Bróm-5,6-diklőr-lH-benzimidazol-l-il) -4-(hidroxi-metil)-ciklopentanol

0,63 g nátrium-karbonát, 11 ml víz, 55 ml etanol és ml metanol kevert elegyéhez 2,75 g (5,92 mmol) (±)-(lR*,2R*,4S*)-4 -(acetoxi-metil)-2 -(2-bróm-5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il)-ciklopentil-acetátot adunk. Szobahőmérsékleten, 2 óra elteltével a pH-t jégecettel 7-re állítjuk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 30 ml vízzel eldörzsöljük, majd szűrjük. A kapott fehér, szilárd anyagot 1:1 arányú etanol/metanol elegyből átkristályosítjuk. 1,62 g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por forrná j ában.

Olvadáspont: 218-220 °C;

1-H-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 8,18 (s, 1, benzimidazol, H7) ,

7,97 (s, 1, benzimidazol H4), 5,20 (m, 1, OH), 4,95 (m, 1, OH), 4,80-4,60 (m, 2, OCH és NCH), 3,50-3,40 (m, 2, OCH₂), 2,45-2,20 (m, 1, CH), 2,20-1,60 (m, 4, 4CH) ;

Tömegspektrum (Cl): 379 (M+l).

• · · · · · « · · · · • · ·· ·· ··· ··«·*««·· ·· · • · · · · ·

Elemanalízis eredmények a Ci3Hi3N2C>2C12^Br összegképlet alapj án: számított: C = 41,08%, H = 3,45%, N = 7,37%, összes halogén mint Br = 63,07%.;

talált: C = 41,27%, H = 3,49%, N = 7,28%, összes halogén mint Br = 62,88%.

14. példa (+)-(ÍR*,2S*,3R*)-3-Azido-1,2-ciklopentándiol

36,2 g (0,362 mól) (±)-(ÍR*,2R*,3S*)-2,3-epoxi-1- —ciklopentanol [R. Steyn és H.Z. Sable, Tét., 25., 3579 (1969)], 47,1 g (0,724 ekv.) nátrium-azid, 23,9 g (0,181 ekv.) ammónium-szulfát, 200 ml dioxán és 180 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alatt lassan felforraljuk. A kezdeti exoterm reakció befejeződése után az oldatot 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt enyhén forraljuk. Az illékony komponenseket eltávolítjuk, és a maradékot 250 ml abszolút etanollal extraháljuk. Az etanolt elpárologtatjuk, és a maradék olajat szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metilén-kloriddal végezzük. 41,0 g (79%) cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában..

iH-NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 4,96 (d, J=6,4 Hz, 1, OH), 4,55 (d, J=3,9 Hz, 1, OH), 3,85-3,55 (m, 3,2 OCH és NCH), 2,1-1,75 és 1,55-1,2 (m, 4, 2CH₂).

Elemanalízis eredmények a C5H9N3O2 összegképlet alapján: számított: C = 41,95%, H = 6,34%, N = 29,35%; talált: C = 41,71%, H = 6,36%, N = 29,15%.

Az oszlopot metilén-kloriddal tovább eluálva 5,32 g olajat kapunk, amely további cím szerinti vegyületet tartalmaz • · · · · · • · · · · • · · · «V ··· ···»··«·· · « · « · · · · · körülbelül 50% ( + ) -(Ια,2β,3α)-2-azido-l,3-ciklopentándiollal szennyezve .

15. példa (±)-(ÍR*,2S*,3R*)-3-Amino-l,2-ciklopentándiol

2,10 g (14,7 mmol) (+)-(ÍR*,2S*,3R*)-3-azido-l,2-ciklopentándiol, 250 mg 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor és 150 ml abszolút etanol elegyét 3,48-10⁵ Pa hidrogéngáz nyomáson Parr-készülékben 3 órán keresztül rázatjuk. A katalizátort celiten leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,65 g (96%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 74-76 °C.

Elemanalízis eredmények a C5H11NO2 összegképlet alapján

számított: C = 51,26%, H = 9,46%, N = 11,96%;

talált: C = 51,16%, H = 9,52%, N = 11,91%.

16. példa

(±)-(ÍR*, 2S*,3R*)-3 -(4,5-Diklór-2-nitro-anilino)—1,2 -ciklopentándiol

7,10 g (50,0 mmol) (±)-(ÍR*,2S*,3R*)-3-amino-1,2-ciklopentándiol , 11,67 g (50 mmol) 1,2,4-triklór-5-nitro-benzol (97% tisztaságú, Aldrich), 10 ml trietil-amin és 50 ml terc—butanol elegyét nitrogénatmoszférában 7 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a fekete maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 1:24 arányú metanol/kloroform eleggyel végezzük. 6,45 g (42%) cím szerinti vegyületet kapunk, narancssárga, szilárd anyag formájában. A termékből vett mintát etanol/víz elegyből átkristályosítva cím szerinti ve» » * · · • · «« · V ··· ····««··· · » · · · · » gyületet kapunk sárga, tűs kristályok formájában.

Olvadáspont: 137-140 °C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 8,26 és 7,49 (mindkettő s, 1, 2

aromás CH), 8,06 (d, J=7,0 Hz, 1, NH), 5,04 (d, J=6,l

Hz, 1, OH), 4,65 (d, J=4,l Hz, 1, OH), 4,0-3,7 (m, 3,

2 OCH és NCH), 2,2-2,1, 2,0-1,8, 1,7-1,3 (összes m, 4

4	CH) .
Elemanalíz	is eredmények	a	^C11^H12^N2°4^C12 összegképlet alapján
számított:	C = 43,02%,	H	= 3,94%,	N = 9,12%,	Cl = 23,09%;
talált:	C = 43,01%,	H	= 3,92%,	N = 9,04%,	Cl = 23,15.
17	. oélda

(±)-(ÍR*,2S*,3R*)-3-(2-Amino-5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il)-1,2-ciklopentándiol

2,00 g (6,51 mmol) (±)-(ÍR*,2S* , 3R*)-3-(4,5-diklór-2—nitro-anilino) — 1,2-ciklopentándiolt 100 ml etanolban Parr-készülékben, Raney-nikkellel (Aldrich, vízzel semlegesre mosva, körülbelül 1 tsp) 3,48-10⁵ Pa nyomású hidrogénatmoszférában

1,5 órán keresztül rázatunk, amikoris a hidrogéngáz-felvétel megszűnik. Szilikagélen 1:10 arányú metanol/kloroform eleggyel végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint egyetlen foltot kapunk alacsonyabb Rf értékkel, mint a kiindulási anyagé. A katalizátort celiten leszűrjük, és az illékony komponenseket elpárologtatjuk. 2,0 g üvegszerű anyagot kapunk, amely levegőn megsötétedik. Az anyagot azonnal oldjuk 20 ml acetonitrilben, hozzáadunk 1,4 ml (7,0 mmol) 1 mól/1 koncentrációjú acetonitriles cián-bromid-oldatot, és az oldatot nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, egy éjszakán keresztül keverjük. A képződött sötét csapadékot 20 ml víz hoz- 47 » w · *»9 • ··· 9 • · ♦ · ·«·«« ·«···· · ·· ·

V · ···« záadásával oldjuk. A bíborszínű oldatot 1 n nátrium-hidroxid—oldattal semlegesítjük. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és 75 ml 95%-os etanolból kristályosítjuk. 1,14 g (58%) cím szerinti vegyületet kapunk, szürkésfehér por formá j ában.

Olvadáspont: >250 °C (bomlással).

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) ö: 7,37 és 7,32 (mindkettő s

2, 2 benzimidazol CH),

6,6 (széles s

2, NH₂) , 4,81 (d,

J=7,3 Hz, 1, OH),

4,73 (d, J=3,2 Hz, 1, OH), 4,7-4,5 (m, 1, NCH), 4,4 (m, 1, OCH), 2,4-1,6 (m, 4,4 CH).

Elemanalízis eredmények a Ci₂ ^H13^N3°2^cl2 összegképlet alapján: számított: C = 47,70%, H = 4,34%, N = 13,91%, Cl = 23,47%; talált: C = 47,80%, H = 4,35%, N = 13,83%, Cl = 23,45.

18. példa (±)-(1R*,2S*,3R*)-3-(5,6-Diklór-lH-benzimidazol-l-il)

-1,2-ciklopentándiil-diacetát

2,00 g (6,51 mmol) (±)-(ÍR*,2S*,3R*)-3-(4,5-diklór-2—nitro-anilino)-1,2-ciklopentándiolt 1,8 ml ecetsavanhidrid és ml piridin elegyében, szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverünk. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A maradék olajat telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és víz között megosztjuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. 2,56 g diacetát kapunk sárga, szilárd anyag formájában. Ezt a diacetátot Raney-nikkellel redukáljuk hidrogénatmoszférában a 17. példában leírtak szerint. A katalizátort leszűrjük, és 5 ml 98%-os hangyasavat adunk az etanolos szűrlethez. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 35 ml 98%-os hangyasawal 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A hangyasavat elpárologtatjuk, és a maradék olajat kloroform és feleslegben lévő, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott barna olajat szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 6-10% metanol/kloroform eleggyel végezzük. Etanol/víz elegyből végzett kristályosítással 1,77 g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por forrnáj ában.

Olvadáspont: 95-97 °C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 8,56, 8,16, 7,96 (összes s, 1, 3 benzimidazol CH), 5,6-5,5 (m, 1, OCH), 5,35-5,30 (m, 1, OCH), 5,15-5,05 (m, 1, NCH) , 2,55-2,25 (m, oldószerrel átfedés, 2 CH) , 2,1-2,0 (m, átfedő s 2,10-nél, 4, CH és CH3CO), 2,0-1,8 (m, átfedő s 1,88-nál, 4, CH és CH3CO).

Elemanalízis eredmények a CigHigN₂O4Cl₂·0,45 H₂0 összegképlet alapján:

számított: C = 50,66%, H = 4,49%, N = 7,39%, Cl = 18,69%; talált: C = 50,73%, H = 4,49%, N = 7,36%, Cl = 18,70.

19. példa (±)-(1R*,2S*,3R*)-3-(2-Brőm-5,6-diklőr-lH-benzimidazol-l-il)-1,2-ciklopentándiil-diacetát

800 mg (2,16 mmol) (+)-(ÍR*,2S*,3R*)-3-(5,6-diklór-lH—benzimidazol-l-il)-1,2-ciklopentándiil-diacetátot a 3. példában leírtak szerint brómozunk, és a cím szerinti vegyületet szilikagéloszlopról 3:7 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluI

áljuk. 450 mg (46%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában. A termékből vett mintát etil-acetát/hexán eleggyel eldörzsölve fehér por formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 140-146 °C.

³H-NMR-spektrum (DMSO-dg) Ő: 8,24 és 7,96 (mindkettő s, 1, Hz és H4), 5,8-5,7 (m, 1, OCH), 5,4-5,3 (m, 1, OCH) , 5,25,1 (m, 1, NCH), 2,6-2,4 (m, oldószerrel átfedés, CH), 2,4-2,15 (m, 2, 2 CH), 2,11 (s, 3, CH₃CO), 1,95-1,80 (m, átfedő s 1,88-nál, 4, CH és CH3CO);

Tömegspektrum (Cl): 455 (13) 453 (29), 451 (68), 449 (45,

M+l) ;

Elemanalízis eredmények a CigHi5N2O4C12Br összegképlet

alapján:

számított: C = 42,70%, H = 3,36%, N = 6,22%,

összes halogén mint Cl = 23,63%.;

talált: C = 42,77%, H = 3,41%, N = 6,16%,

összes halogén mint Cl = 23,68%.

20, példa (±)-(ÍR*,2S*,3R*)-3-(2-Brőm-5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il)-1,2-ciklopentándiol

315 mg (0,700 mmol) 19. példa szerint előállított diacetátból a 4. példában leírtak szerint eltávoljuk a védőcsoportot, a nyersterméket szilikagélen, kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 1:9 arányú metanol/kloroform eleggyel végezzük. 180 mg (74%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában.

Olvadáspont: 169-175 °C.

t I *· · · ·« · · · ········· ·· · ♦ · a · · ·

- 50 ¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 7,99 és 7,95 (mindkettő s, 2, 2 benzimidazol CH), 5,08 (d, J=6,3 Hz, 1, OH), 5,0-4,85 (m, 1, NCH), 4,76 (d, J=3,0 Hz, 1, OH), 4,55-4,45 (m, 1, OCH), 4,05-3,95 (m, 1, OCH), 2,35-2,0 (m, 3, 3CH),

1,7-1,6 (m, 1, CH).

Elemanalízis eredmények a C]_2^Hll^N2^c12°2^Br összegképlet alapján: számított: C = 39,20%, H = 3,06%, N = 7,62%, összes halogén mint Cl = 28,93%.;

talált: C = 38,99%, H = 3,07%, N = 7,49%, összes halogén mint Cl = 29,16%.

21. példa (-)-(1S,4R)-4-Amino-2-ciklopentén-l-karbonsav-metánszulfonát

97,45 g (0,8929 mól) (-)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5—én—3-on (Enzymatix Ltd.) 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szűrjük, és 35 °C-on melegítjük. 1,5 óra alatt hozzáadjuk 63,7 ml (0,9817 mól) metánszulfonsav 24,1 ml (1,34 mól) vízzel készült oldatát olyan sebességgel, hogy az exoterm reakció során az elegy hőmérséklete 45 °C-ot ne lépje túl. A kapott szuszpenziót 60 °C-on 3 órán keresztül melegítjük, majd 15 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A szuszpenziót szűrjük, és a csapadékot kétszer 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal mossuk. A nedves csapadékból analitikai mintát veszünk, és szárítjuk. 1,264 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 167-169,2 °C.

¹H-NMR-spektrum (DMS0-d₆) ö: 1,26 (széles s, 1H, CO₂H), 8,04 (széles s, 3H, NH₃ ⁺), 6,10 (dt, J=5,6, 2,0, 2,0 Hz,

1H, vinil), 5,85 (dt, J=5,3, 2,3, 2,3 Hz, 1H, vinil),

4,19 (széles S, w%=20 Hz, 1H, allíl Η), 3,61 (m, w^=22Hz, 1H, allíl Η), 2,53 (kvintett, J=5,3 Hz (átfedés a DMSO-csúccsal, 0¾) , 2,39 (s, 3H,

CH3SO3H), 1,93 (dt, J=6,7, 6,7, 13,7 Hz, 1H, CH₂); [a]²⁰589 = -83,8°; [a] ²⁰578 = -87,4°; [a]²⁰546 = -101,2°;

[cd ²⁰436 = -186,7°; [a]²⁰ ₃₆₅ = -316,2° (c=l,42, metanol);

CI-MS (CH₄): 128 (M+l);

EI-MS: 127 (M) .

Elemanalízis eredmények a ΟγΗ^ΝΟβδ összegképlet alapján: számított: C = 37,66%, H = 5,87%, N = 6,27%, talált: C = 37,65%, H = 5,88%, N = 6,30%.

A maradék nedves csapadékot közvetlenül használjuk fel a következő példában.

22. példa (-)-(1S,4R)-Amino-2-ciklopentén-l-metanol

A 21. példa szerint tetrahidrofurántól nedves csapadék formájában előállított (-)-(IS,4R)-4-amino-2-ciklopentén-l—karbonsav—metánszulfonátot 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, és kanül segítségével beadagoljuk 1600 ml 1,0 mól/1 koncentrációjú (1,6 mól), tetrahidrofuránnal készült lítium-alumínium-hidrid-oldat (Aldrich) jeges, acetonos fürdőn erősen kevert oldatába. A beadagolás sebességének csökkentésével a gázfejlődés sebességét szabályozzuk, és a hőmérsékletet 0 és 10 °C között tartjuk (a beadagolás ideje összesen 1,5 óra). A kapott elegyet 2 óra alatt forráspontjáig : ι • · · · ·· · · ·

- 52 melegítjük, majd 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk.

Mintegy 1,6 1 oldószert desztillálással eltávolítunk, majd a kapott szuszpenziót acetonos jeges fürdőn lehűtjük, és 1 1 vízmentes dietil-éterrel, és 403,3 g (9,605 mól) nátrium-fluoriddal (Aldrich) kezeljük. Lassan (3 óra alatt) hozzáadunk 86 ml (4,8 mól) vizet olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 5 °C alatt maradjon, és a hidrogén-fejlődés csökkenjen. A kapott sűrű szuszpenziót szűrjük, és a csapadékot 200 ml tetrahidrofuránnal, majd 500 ml 7% víz/tetrahidrofurán elegygyel mossuk. A szűrlet kvantitatív HPLC analízise (23. példa) azt mutatja, hogy az 60,04 g cím szerinti vegyületet tartalmaz. A csapadékot fél órán keresztül újra szuszpendáljuk 117% víz/tetrahidrofurán elegyben, szűrjük, és 400 ml 7% víz/tetrahidrofurán, majd 300 ml 10% víz/tetrahidrofurán eleggyel mossuk. A szűrlet kvantitatív HPLC analízise szerint (23. példa) az 26,70 g cím szerinti vegyületet tartalmaz. A csapadékot 16 órán keresztül 1 1 metanolban újra szuszpendál juk, szűrjük, és 500 ml metanollal mossuk. A szűrlet kvantitatív HPLC analízise (23. példa) azt mutatja, hogy az 4,09 g cím szerinti vegyületet tartalmaz. A cím szerinti vegyület összhozama így 90,83 g (0,8027 mól) vagyis 90,5%-a az elméleti hozamnak az analitikai célokra kivett minta mennyiségével korrigálva.

23. példa (-) - (1S,4R) -4-Amino-2-ciklopentén-l-metanol és enantiomerje, a (+)-(ÍR,4S)-4-amino-2-ciklopentén-l-metanol analízise

A cím szerinti vegyületek mintáit Brückner H., Wittner

R. és Godel H. módszere szerint analizáljuk [Automated Enantioseparation of Amino Acids by Derivatization with o—Phthaldialdehyde and N-Acylated Cysteines, J. Chrom., 476, 73-82 (1989)]. Derivatizáló reagensként o-ftáldialdehidet és N-acetil-L-ciszteint alkalmazunk. A kromatográfiás szétválasztást Optima II ODS 100 x 4,5 mm-es, 3 gm-es oszlopon (III Supplies Co., Meriden, CT), grádiens elúcióval végezzük 0,9 ml/perc sebességgel, kiindulásként 100% 40 mmol/1 koncentrációjú nátrium-acetát-puffért (pH 6,5) alkalmazunk, amelyben az acetonitril koncentrációját 15 perc alatt lineárisan 18%-ra növeljük, és ezután 15 percen keresztül 18% acetonitril koncentráció mellett eluálunk. A detektálást 338 nm-en végezzük. A mintákat 0,1 mól/1 koncentrációjú borát pufferben (pH = 10,4) oldjuk. A minták azonosítását és tisztaságát autentikus standardekkel [lásd EP 434450 (1991. 06.25)] összehasonlítva állapítjuk meg. Az lS,RS-izomer retenciós ideje körülbelül 21 perc. Az lR,4S-izomer retenciós ideje körülbelül 22 perc.

24. példa (-)-(1R,4S)-terc-butil-N-[4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-l-il]-carbamát

A 22. példában kapott, (-)-(IS,4R)-4-amino-2-ciklopen • · ·

- 54 tén-l-metanolt tartalmazó első szűrletet jég/aceton fürdőn lehűtjük, és 199,42 g (0,9265 mól) di(terc-butil)-dikarbonáttal (Aldrich) kezeljük. Az elegyet vákuumban 300 ml térfogatra koncentráljuk, és hozzáadjuk a 22. példa szerint kapott második szűrlethez, amelyet előzőleg jég/aceton fürdőn lehűtöttünk. Az elegyet keverés közben 18 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, eközben gáz fejlődik, és tiszta oldat alakul ki. Ezt az oldatot egyesítjük a 22. példa szerint kapott utolsó szűrlettel, amelyet előzőleg vákuumban olajat és szilárd anyagokat tartalmazó eleggyé koncentráltunk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 300 ml etil-acetát és 100 ml 1,5 mől/l koncentrációjú kálium-dihidrogén—foszfát puffer (50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 7,0 értékre állítva) között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 200 ml etil-acetáttal újra extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és 50 g szilikagélen átszűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítva 220,78 g olajat kapunk, amelyet 300 ml hexánban felveszünk. Minimális mennyiségű (körülbelül 50 ml) etil-acetátot adunk hozzá az olaj oldására, és az oldatot 3 napon át kristályosodni hagyjuk. A kristályokat leszűrjük, 20% etil—acetát/hexán eleggyel mossuk, és leszívatással tömegállandóságig szárítjuk. 156,1 g (0,732 mól, 82,6%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 73-73,7 °C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆) ö: 6,72 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH) , 5,80 és 5,60 (két m, 2H, CH=CH), 4,59 (t, J=5,2 Hz, 1H, 36CH₂), 1,40 [s, 9H, C(CH₃)₃], 1,2 (m, 1H, ^CH₂) ;

[Q!] ²⁰589 = -2,78°; [α]²⁰578 = -2,84°; [α] ²⁰ ₅46 = -3,06°;

Ια]²⁰436 = -3,39°; [α]²⁰365 = '0,95°; (c=5,07, metanol);

CI-MS (CH₄): 214 (M-l);

TLC (szilikagél, 10% metanol/kloroform, előhívás jóddal):

Rf=0,51.

Elemanalízis eredmények a C11H19O3N összegképlet alapján: számított: C = 61,95%, H = 8,98%, N = 6,57%, talált: C = 61,37%, H = 8,96%, N = 6,59%.

Az anyalúgból kristályosítással és kromatografálással további 10,14 g kristályos anyagot nyerünk ki, ezzel az összhozam 166,24 g (0,780 mól, 87,9% a 21. példa szerinti laktám kiindulási anyagra számítva) .

A cím szerinti vegyületet 2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5—én-3-onból közvetlenül is előállíthatjuk, racém vagy (-)-enantiomer formában, az alábbiak szerint.

6,00 g (55,0 mmol) (-)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én—3—ont 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban 34 °C-ra melegítünk, és keverés közben 10 perc alatt cseppenként hozzáadunk 3,6 ml (55 mmol) metánszulfonsavat és 0,99 ml (55 mmol) vizet.

°C-os hőmérsékletnövekedést észlelünk 5 perc alatt, és kristályos, szilárd anyag kezd kiválni. A reakcióelegyet °C—os olaj fürdőn 2,5 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az elegyet -10 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 100 ml 1,0 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot. Az első 15 ml-t 10 perc alatt adjuk hozzá, és 7 °C hőmérsékletemelkedést tapasztalunk. A maradék ml-t gyorsan adjuk hozzá, és nem észlelünk hőmérsékletnö • · ·

- 56 vekedést. A reakcióelegyet 30 perc alatt forrásba hozzuk, és 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet 25 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 25,2 g (0,600 mól) nátrium- fluoridot, majd 30 percen keresztül keverjük, és ezután a 0 °C-ra lehűtött elegyhez 10 perc alatt cseppenként hozzáadunk 5,3 ml vizet. Az elegyet 25 °C-on 30 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 12,6 ml (55,0 mmol) di(terc-butil)—dikarbonátot. Az elegyet 16 órán keresztül keverjük, szűrjük, a csapadékot kétszer 50 ml etil-acetáttal eldörzsöljük. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat 20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a maradékként kapott szirupot 9 ml 1:2 arányú etil-acetát/hexánok elegyből kristályosítjuk. 10,32 g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályos anyag formájában, amelynek fizikai tulajdonságai a fent megadottakkal azonosak.

25. példa (-)-(ÍR,2S,3R,4R)- tere-Butil-N-[2,3-dihidroxi-4—(hidroxi-metil)-1-ciklopentil]-karbamát

146,2 g (0,749 mól) N-metil-morfolin-N-oxid (60%, vízben) és 9,75 g (0,959 mmol) ozmium-tetroxid (2,5%, terc-butanolban) 1 1 acetonnal készült, jég/aceton fürdőn -8 °C-on kevert elegyéhez egyszerre hozzáadunk 152,10 g (0,7132 mól) 24. példa szerinti (-)-(ÍR,4S)-(terc-butil)-N-[4-(hidroxi-metil ) -2- ciklopentén-l-il] -karbamátot . A kapott elegyet 16 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, ezalatt az idő alatt homogénné válik. Újabb 2,602 g (0,256 mmol) ozmium—tetroxidot adunk hozzá, és az oldatot 20 °C-on 4 órán keresztül, majd 40 °C-on 2 órán keresztül keverjük, ekkorra a reak• · · ció TLC szerint éppen lejátszódott [szilikagél, 10% metanol/kloroform, előhívás jóddal, majd vanillinnel, kiindulási anyag: Rf=0,51, termékek: Rf=0,22 (2S,3R)-izomer, és Rf=0,36 (2R,3S)-izomer]. A (2S,3R)/(2R,3S) izomerek aránya körülbelül 73:27 ¹H-NMR és TLC szerint. A reakcióelegyhez 75 ml vizet, majd 2 1 kloroformot adunk. A kapott kétfázisú elegyet jeges fürdőn lehűtjük, gyenge keverés közben (hogy a fázisok szétválását megakadályozzuk), és több részletben hozzáadunk 457,8 g vízmentes réz-szulfátot (Alfa). A kapott sűrű szuszpenziót szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd Celite 545 és 512 szűrési segédanyagokkal szűrjük. A visszamaradt anyagot 6 1 tétrahidrofuránnal mossuk, amíg több termék már nem eluálódik. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott sötét olaj N-metil-morfolint lényegében nem tartalmaz. Az olajat 300 g szilikagélen szűrjük, 3 1 tetrahidrofuránnal eluáljuk, amíg termék már nem eluálódik. Az eluátumot 200 ml-re koncentráljuk, és körülbelül 300 ml hexánokat adunk hozzá. Spontán kristályosodás kezdődik, amelyet -5 °C-on 16 órán keresztül hagyunk végbemenni. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük, kevés 50% etil-acetát/hexánok eleggyel mossuk, és leszívatással tömegállandóságig szárítjuk. 105,78 g (0,428 mól, 60,0%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet 200 ml forrásban lévő etil—acetátból átkristályosítunk. 93,85 g (0,3795 mól, 53,2%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag forrná j ában.

Olvadáspont: 115,8-117 °C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 6,71 (széles d, J=7,4 Hz, 1H,

NH), 4,52 (t, J=5,2 Hz, 1H, CH₂OH), 4,43 (d, J=5,l Hz,

1Η, CHOH), 4,31 (d, J=4,9 Hz, 1H, CHOH), 3,54-3,41 (átfedő multiplettek, 3H, CHN és CHOH), 3,34 (m, átfedés HOD-val, w^=20 Hz, CH₂OH), 1,99 (dt, J=12,5,

6.8, 6,8 Hz, 1H, HOCH₂CH) , 1,85 (széles m, w>í=30 Hz, 1H, ^CH₂), 1,39 [s, 9H, C(CH₃)₃], 0,98 (dt, J=12,4,

7.8, 7,8 Hz, 1H, ^CH₂) ;

[a]20_{58g =} -8,08’; [α]²⁰578 = -8,57°; [α] ²⁰546 = -9,95°;

[α] ²⁰436 = -18,22°; [α]²⁰365 = -29,36°; (c=l,02, metanol) ;

CI-MS (CH₄): 248 (M+l);

Elemanalízis eredmények a CnH^OsN összegképlet alapján: számított: C = 53,43%, H = 8,56%, N = 5,66%, talált: C = 53,45%, H = 8,58%, N = 5,69%.

Az anyalúgokból etil-acetáttal végzett frakcionált kristályosítással 25,60 g (-)-(2R,3S)-izomert kapunk.

Olvadáspont: 106-107,2 °C.

ÍH-NMR-spektrum (DMSO-d₆) ő: 5,93 (széles d, J=7,6 Hz, 1H,

NH), 4,77 (d, J=4,9 Hz, 1H, CHOH), 4,58 (d, J=4,l Hz,

1H, CHOH),	4,35 (széles t, w^=15 Hz, 1H, CH₂OH), 3,89
(széles s,	w^=10 Hz, 1H, OCH), 3,73 (széles s, 2H,
OCH, NCH),	3,50 (széles m, w^=20 Hz, 1H, ^OCH₂), 3,38
(széles m,	HÓD miatt elmosódott, ^OCH₂), 1,90 (m,

w^=24 Hz, 2H, OCH₂CH, ^CH₂), 1,38 [s, 9H, C(CH₃)₃],

1,27 (m, 1H, ^CH₂);

[Of] ²⁰589 = -7,92°; [«]²⁰578 = -8,14°; [«] ²⁰ ₅₄₆ = -9,05°;

[a]²⁰ ₄₃₆ = -14,81°; [a]²⁰365 = -21,19°; (c=l,36, metanol) ;

CI-MS (CH₄): 248 (M+l);

Elemanalízis eredmények a C11H21O5N·0,05 H2O összegképlet alapján:

számított: C = 53,23%, H = 8,57%, N = 5,64%, talált: C = 53,20%, H = 8,55%, N = 5,61%.

Hasonló módon eljárva a 28. példa szerinti racemátot a cím szerinti vegyület racemátjává alakítjuk.

Olvadáspont: 134-136 °C (etil-acetátból) , 51%.

^XH-NMR azonos a (-)-enantiomerével.

26. példa (±) -cisz-4-Amino-2-ciklopentén-1-karbonsav—4-toluolszulfonát

500 ml-es, függőleges csatlakozókkal ellátott háromnyakú lombikba 48,66 g (0,4459 mól) (±)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-ont (Cambridge) mérünk, és a lombikot felszereljük mechanikus keverővei, hőmérővel, nitrogénforráshoz kötött gázbevezetővel, és poradagoló tölcsérrel. Hozzáadunk 200 ml reagens-tisztaságú tetrahidrofuránt, és a szilárd anyag oldódásának elősegítésére megindítjuk a keverést. 13 °C hőmérsékletcsökkenést észlelünk. A gázbevezetőből gyenge nitrogén befúvást biztosítunk, és a poradagoló tölcsérből hozzáadunk 93,52 g (0,416 mól, 1,1 ekv.) 4-toluolszulfonsav-hidrátot, és kristálymagként kevés cím szerinti vegyületet. A poradagoló tölcsért visszafolyató hűtővel helyettesítjük, és a lombikot előzetesen 30 °C-on temperált olaj fürdőbe merítjük. 10 percen belül elkezdődik a kristályosodás, majd exoterm reakciót észlelünk, amely 15 perc alatt 60 °C-os csúcsot ér el. Miután a hőmérséklet elérte a csúcsértéket, a fürdőt újra 60-65 °C-ra állítjuk, és a reakcióelegyet 60-65 °C belső hőmérsékleten « · · · · · • · · · · ·· ·· ·· ··· ·····*··« ·· · • · · · · addig melegítjük, amíg a felülúszó folyadék TLC analízise a kiindulási laktámvegyűlet hiányát mutatja egy autentikus mintával szemben (szilikagél, etil-acetát eluens, előhívás jóddal). Az elegyet ezután jeges fürdőn 5 °C-ra hűtjük. Egy levágott végű üvegcsövet flexibilis csövön keresztül egy szűrőpalackhoz csatlakoztatunk, amelyet viszont vákuum-forrással kötünk össze. A szuszpenziót tartalmazó lombikról levesszük a visszafolyató hűtőt, a keverést leállítjuk, és a gázbevezetőből nitrogén befúvás biztosítása közben az üvegcső levágott végét a keverő alatt a lombik aljához nyomjuk. Vákuum alkalmazásával a folyadékot teljesen eltávolítjuk, és a szilárd anyagot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban újra szuszpendáljuk, és a szűrési műveletet megismételjük. A kapott fehér, szilárd anyagot 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, és a lombik nyitott nyakát szeptummal lezárjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó szuszpenziót a következő példában közvetlenül felhasználjuk; az analitikai célokra szolgáló mintát hasonlóképpen állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy szárítjuk is, először szívatással, majd vákuum alkalmazásával .

Olvadáspont: 191-193 °C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 12,62 (széles s, 1H, CO₂H), 7,93 (széles s, 3H, NH3), 7,47 és 7,11 (dd, 8,0 Hz, mindegyik 2H, Ar-H), 6,11 (dt, J=5,7, 1,9, 1,9 Hz, 1H, vinil), 5,82 (dt, J=5,7, 2,8, 2,8 Hz, 1H vinil), 4,20 (széles m, w%=21 Hz, 1H; allilos H), 3,61 (széles tt?, w^=21 Hz, 1H, allilos), 2,29 (s, 3H, CH3), 2,50 (dt?, J=5,8, 5,8 11,5 Hz, (átfedés a DMSO csúccsal), ^CH₂), · · · · « · · · • · · · ··· ···«····· ·· · • · · · · ·

- 61 1,92 (dt, J=6,7, 6,7, 13,4 Hz, 1H, ^CH₂). Elemanalízis eredmények a C13H17O5N5 összegképlet alapján: számított: C = 52,16%, H = 5,72%, N = 4,68%, S = 10,71%; talált: C = 52,16%, H = 5,76%, N = 4,66%, S = 10,62%.

27. példa (±)-cisz-4-Amino-2-ciklopentén-1-metanol

Egy száraz, 2 literes háromnyakú lombikot mechanikus keverővei, nitrogénforráshoz kötött gázbevezetővel ellátott hőmérővel és szeptummal látunk el. A lombikot nitrogénnel átöblítjük, jég/aceton fürdőbe merítjük, és kanül segítségével hozzáadunk 800 ml 1,0 mól/1 koncentrációjú (0,80 mól), tetrahidrofuránnal készült lítium-alumínium-hidrid-oldatot (Aldrich). A lítium-alumínium-hidrid-oldatot kétszer 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal öblítjük be. Miután az oldat 0 °C—ra hült, erőteljes keverés közben kanül segítségével hozzáadjuk az előző példa szerint előállított, tetrahidrofurános (±)-cisz-4-amino-2-ciklopentén-l-karbonsav-4-toluolszulfonát-só szuszpenziót, olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 10 °C-ot ne lépje túl, és a hidrogéngáz - fejlődés mérsékelt legyen (körülbelül 1 óra). A lombikot kétszer 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal átöblítjük, és a szeptumot visszafolyató hűtővel cseréljük fel. A kapott tiszta, világos borostyánszínű oldatot két óra alatt, lassan enyhe forrásig melegítjük, az oldat ekkor opálossá válik. Az elegyet egy éjszakán (16 órán) keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a melegítő fürdőt eltávolítjuk, hozzáadunk 136,3 g (3,25 mól) reagens tisztaságú, por formában lévő nátrium-fluoridot, és a hűtőt desztillálásra állítjuk át. Az elegyet addig desztillál« « • ·

juk, amíg híg szuszpenziót kapunk (700 ml desztillátumot gyűjtünk) , majd jeges fürdőn lehűtjük. Hozzáadunk 500 ml vízmentes dietil-étert, a hűtőt adagoló tölcsérrel helyettesítjük, amely 43 ml (2,4 mól) vizet tartalmaz. A vizet lassan, 2 óra alatt hozzáadjuk, miközben ügyelünk a hidrogéngáz - fejlődés sebességének szabályozására, és a hőmérséklet 10 ± 5 °C-on tartására. Eközben a fent kapott desztillátumhoz 54 ml vizet adunk, és térfogatát tetrahidrofuránnal összesen 900 ml-re állítjuk (6% víz). A reakcióelegyet szívatással szűrjük, és a csapadékot 100 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A 6% víz/tetrahidrofurános oldatból 300 ml-t alkalmazunk a csapadék szuszpendálására mosására, majd a lombikba visszatesszük. A csapadékot 400 ml 6% víz/tetrahidrofurán eleggyel 25 percen keresztül eldörzsöljük, szűrjük, és 200 ml 6% víz/tetrahidrofurán eleggyel mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban koncentrálva 44,07 g halványsárga olajat kapunk (67,8% HPLC szerint, lásd 3. példát) . Ez az olaj - amely tiszta cím szerinti vegyületet, vizet és nyomnyi mennyiségű tozilátsót tartalmaz - környezeti körülmények között gyorsan megsötétedik. Azonnal N-BOC-származékká alakítjuk, amely stabil, kristályos, szilárd anyag (lásd a következő példát). A szűrőn maradt csapadékot a lombikba visszavisszük, és 800 ml metanollal 48 órán keresztül eldörzsöljük. A kapott szuszpenziót szűrjük, és a csapadékot 200 ml metanollal mossuk. A szűrletet vákuumban koncentráljuk.

56,80 g sárga, szilárd anyagot kapunk (20,9% hozam HPLC szerint; összhozam: 88,7%). Ezt az extraktumot szintén N-BOC—származékká alakítjuk (lásd a következő példát).

·· • «

28. példa (±)-cisz-terc-Butil-N-[4-(hidroxi-metil)-2-ciklopenténl-il]-karbamát

A 27. példában kapott első extraktumot - amely

0,4458 mól (+)-cisz-4-amino-2-ciklopentén-l-metanolt tartalmaz - 1,2 1 2:1 arányú 1,4-dioxán/víz elegyben oldunk. Hozzáadunk 48,69 g (0,580 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot, az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, és erős keverés közben egyszerre hozzáadunk 110,25 g (0,490 mól) di (terc-butil)-dikarbonátot (97%-os Aldrich). A kapott elegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd vákuumban körülbelül 400 ml térfogatra koncentráljuk. A sűrű szuszpenziót 300 ml kloroformban felvesszük, a fázisokat szétválasztjuk, a vizes (felső) fázist ötször 300 ml kloroformmal újra extraháljuk, amíg vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (szilikagél, 10% metanol/kloroform, előhívás jóddal, Rf = 0,51) nem találunk terméket az extraktumban. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. Cím szerinti vegyületet kapunk olaj forrnáj ában.

A 27. példa szerint előállított utolsó extraktumot hasonlóképpen reagáltatjuk, és az így kapott cím szerinti nyersterméket a fent kapott nyerstermékkel egyesítjük, majd hexánban felvesszük, és a maradék kloroformot vákuumbepárlással eltávolítjuk. A kapott olaj ezután spontán kristályosodik. Az anyagot hideg hexánokkal eldörzsöljük, és szűrjük. 79,98 g (0,3750 mól) cím szerinti nyersterméket kapunk kristályos, szilárd anyag formájában, amelyet szívatással tömegállandó- 64 • * · · · · • « · · · • · · · ·· ··· ·····*··· · · · • · · ♦ · · ságig szárítunk. A terméket 70 ml forrásban lévő etil-acetátból és hexánokból átkristályosítva cím szerinti vegyületet kapunk törtfehér, kristályos, szilárd anyag formájában. A hozam 73,43 g (0,3443 mól).

Olvadáspont: 54-55,5 °C.

-'-H-NMR- spektrum (DMSO-dg) Ő: 6,72 (d,

J=7,9 Hz,

1H, NH), 5,80 és 5,60

4,45 (m, (m, 1H,

(2m,	2H, C
1H,	CHN) ,
CH) ,	2,30

=CH), 4,59

3,35 (m, átfedő H₂O, (t, J=5,2

Hz, 1H, OH),

CH₂O), 2,60 (m, 1H, ^CH₂), 1,40 [s, 9H,

C(CH₃)₃], 1,2 (m,

1H, ^CH₂) ·

Elemanalízis eredmények ^C11^H19^NO3 összegképlet alapján:

számított:

C = 61,94%,

8,98%,

N = 6,57%;

talált:

C = 62,00%,

8,99%,

N = 6,55%.

Az anyalúgokat egyesítjük,

700 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 30% etil-acetát/hexánok és 5% me tanol/kloroformmal végezzük, majd a terméket a fent leírtak szerint kristályosítjuk. így második hozadékként 10,49 g (0,0492 mól) cím szerinti vegyületet kapunk. Az összhozam 0,3935 mól, ami a kiindulási (+)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept—5—én-3-onra vonatkoztatva 88,9% hozamot jelent (az analízisre kivett alikvotokkal korrigálva).

29. példa (±)-cisz-4-Amino-2-ciklopentén-1-metanol

A 26. és 27. példában leírtak szerint eljárva, de körülbelül kétszeres mennyiségű 97,40 g (0,8924 mól) (±)-2-aza—biciklo[2.2.1]hept—5-én—3-ont alkalmazva 0,7926 mól (88,8%) cím szerinti vegyületet kapunk (eltekintve a kivett alikvotoktól) a vegyületet tartalmazó extraktum formájában, a 23. pél• «

- 65 dában ismertetett eljárás szerint meghatározva.

30. példa (±)-cisz- (terc-Butil)-N-[4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén—1-il]-karbamát

A 29. példa szerint előállított, egyesített tetrahidrofurános extraktumokat vákuumban 10,31 g-ra koncentráljuk, jeges fürdőn lehűtjük, és az elegyhez 97,46 g (1,16 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk 500 ml vízben. Ezután hozzáadunk 204,5 g (0,9501 mól) di(terc-butil)-dikarbonátot. Az elegyet 5 °C-on 2 napon keresztül keverjük. A 29. példa szerinti metanolos extraktumokat bepárolva 136,64 g olajos, szilárd anyagot kapunk, amelyet az elegyhez adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd a szerves oldószereket vákuumban elpárologtatjuk, és a kapott sűrű szuszpenziót 200 ml hexánokkal, háromszor 200 ml metilén-kloriddal, majd újra 200 ml hexánokkal extraháljuk. A szerves extraktumokat bepárolva olajat kapunk, amelyet 300 ml hexánból kristályosítunk, 154,15 g (0,7229 mól) cím szerinti vegyületet kapunk, amely azonos a 28. példa szerinti termékkel. Az anyalúgok kromatografálásával további 10,5 g (0,0491 mól) terméket kapunk, a hozam a kiindulási laktámra vonatkoztatva 86,6%, az eltávolított alikvotokat leszámítva.

31. példa (±)-cisz-4-Amino-2-ciklopentén-l-karbonsav-metánszulfonát

5,111 g (46,83 mmol) (±)-2-aza—biciklo[2.2.1]hept—5—én—3-onból (Cambridge) kiindulva, a 21. példában leírtak szerint eljárva 10,268 g (45,99 mmol, 98,2%) cím szerinti ve* · * · »« ► · · · · ·· · · ·· ·♦· • · · · · m ♦ « · · · • « * · ·« gyületet állítunk elő.

Olvadáspont: 137-139 °C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) ö: 12,6 (széles S, 1H, CO2H), 8,04 (széles s, 3H, NH3⁺), 6,10 (dt, J=5,6, 2,0, 2,0 Hz, vinil), 5,85 (dt, J=5,3, 2,3, 2,3 Hz, 1H, vinil), 4,19 (széles S, w^=20 Hz, 1H, allilos H) , 3,61 (m, wJ4=22Hz, 1H, allilos H), 2,53 (kvintett, J=5,3 Hz áfedés a DMSO csúccsal), ^CH2), 2,39 (s, 3H, CH3SO3H), 1,93 (dt, J=6,7, 6,7, 13,7 Hz, 1H), ^CH₂);

CI-MS (CH₄): 128 (M+l);

EI-MS: 127 (M).

Elemanalízis eredmények a C7H13NO5S összegképlet alapján: számított: C = 37,66%, H = 5,87%, N = 6,27%, S = 14,36%; talált: C = 37,60%, H = 5,85%, N = 6,25%, S = 14,30%.

32. példa (±)-cisz-4-Amino-2-ciklopentén-l-karbonsav-4-toluolszulfonát

Katalitikus mennyiségű (10 mg) 4-toluolszulfonsav és

0,30 ml (2,7 mmol) 30%-os vizes hidrogén-peroxid oldatához gyors keverés közben, részletekben 369 mg (1,49 mmol) 3-tozil—2—aza-biciklo [2.2.1]hepta-2,5-diént adunk, amelyet J. C. Jagt és A. M. van Leusen módszere szerint állítunk elő [J. Org.

Chem. 39., 564-566 (1974)] . Erősen exoterm reakciót tapasztalunk, és az elegy hőmérséklete 75 °C-on marad a beadagolás második felében. Az elegyet 70 °C-on 40 percen keresztül keverjük, majd több részletben összesen 6 ml vízzel hígítjuk, és szűrjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Az oldatot bepároljuk, 349 mg olajat kapunk, amely kristályosodik. Az anyagot tetra • · · · ·· » * · · · ·· » t 4 ···«·«·*« ·· 4 • · 44 ·· hidrofuránnal eldörzsöljük, szűrjük, és vákuumban szárítjuk. 202 mg (45,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fH-NMR-spektruma azonos a 26. példa szerint előállított termék spektrumával.

33. példa (+/-)-cisz- [4- (4,5-Diklór-2-nitro-anilino)-2-ciklopentén-l-il] -metanol

50,0 g (0,230 mól) (+/-)-cisz-terc-butil-N-[4-(hidroxi—metil)-2-ciklopentén-l-il]-karbamátot 1,5 1 25% trifluor—ecetsav/metilén-klorid elegyben 1 órán keresztül 0 °C-on keverünk. Az illékony anyagokat elpárologtatva a 27. példa szerinti amin trifluor-ecetsavas sóját kapjuk, sötét olaj formájában. Az olajhoz 350 ml terc-butanolt, 65 g kálium-karbonátot és 54,7 g (0,230 mól) 1,2,4-triklór-5-nitro-benzolt (97%—os, Aldrich) adunk. A kapott elegyet erős keverés közben 3 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metanollal eldörzsöljük. A metanolban oldódó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. A nyersterméket 2% metanol/kloroform eleggyel eluálva 38,0 g narancssárga, szilárd anyagot kapunk. A terméket etil-acetát/hexánokból kristályosítva 34,0 g (49%) cím szerinti vegyületet kapunk narancssárga kristályok formájában, olvadáspont 96-98 °C. Az ¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) és a tömegspektrum (Cl) összhangban van a szerkezettel, és azonos az 53. és 64. példában ismertetett királis enantiomerekével. Elemanalízis eredmények a C^2^H12^N2^<--'-2^<33 összegképlet alapján: számított: C = 47,55%, H = 3,99%, N = 9,24%, Cl = 23,39%; talált: C = 47,75%, H = 4,10%, N = 9,20%, Cl = 23,52%.

• 4 · 9 ·· • 4 « · 4 • ♦ · · ·« ·4· ···»···♦· · « · • · *· ··

Az oszlopot tovább eluálva további cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat kapunk, kevés, alacsony Rf értékű szennyeződéssel. Ezeket a frakciókat a fenti kristályosításból kapott anyalúggal egyesítjük, és etil-acetátból átkristályosítjuk. így további 16,7 g azonos ¹H-NMR-spektrumú, narancssárga, szilárd anyagot kapunk, és az összhozam így 73%.

34. példa (+/-)-cisz-[4-(5,6-Diklór-lH-benzimidazol-l-il)-2-ciklopentén-l-il]-metanol

5,00 g (16,5 mmol) (+ /-)-cisz-[4-(4,5-diklór-2-nitro—anilino)-2-ciklopentén-l-il]-metanol 100 ml etanollal és 35 ml vízzel készült elegyéhez melegítés közben 9,2 g (0,165 ekv.) 325 mesh méretű, 99,9%-os vasport (Aldrich) és 2,3 g (8,2 mekv.) vas(II)-szulfát-heptahidrátot (98%-os, Aldrich) adunk. Az elegyet 1,75 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szilárd anyagokat leszűrjük, és az etanolos szűrletet és mosófolyadékot koncentráljuk. A kapott olajhoz 75 ml trietil-ortoformiátot és 0,05 ml metánszulfonsavat adunk, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. Az elegyet vákuumban koncentrálva olajat kapunk, amelyet 25 ml 1 n sósavoldat és 5 ml víz elegyében újra feloldunk. 3 óra elteltével a pH-t 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk, és az oldatot háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet 5% metanol/kloroform eleggyel eluáljuk, és etil-acetát/hexánokból kristályosítjuk. 3,85 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag formájában.

···♦ ··«· ·

- 69 Olvadáspont: 166-169 °C. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) és tömegspektrum (Cl) a szerkezettel összhangban van.

Elemanalízis eredmények a C13H12N2CI2O összegképlet alapján: számított: C = 55,14%, H = 4,27%, N = 9,89%, Cl = 25,04%; talált: C = 55,20%, H = 4,32%, N = 9,84%, Cl = 24,94%.

35. példa (+/-)-cisz-[4-(2-Bróm-5,6-diklór-lH-benzimidazol-l—il) -2-ciklopentén-l-il] -metanol

1,55 g (5,47 mmol) (+ /-)-cisz -[4 -(5,6-diklór-ΙΗ-benzimidazol-l-il)-2-ciklopentén-l-il]-metanolt 17 ml piridinben 0,6 ml ecetsavanhidriddel acetilezünk szobahőmérsékleten, 2 napon keresztül. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradék olajat kloroform és vizes nátrium-hidrogén—karbonát -oldat között megosztjuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra koncentráljuk. A maradékot 10 ml vízmentes dioxánban oldjuk, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 930 mg (5,23 mmol) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá egyszerre. A sötét oldatot 4 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A 2-5% metanol/kloroform eleggyel eluált frakciók 1,05 g kiindulási anyagot tartalmaznak, majd ezután kapjuk a cím szerinti vegyületet 0,28 g sötét olaj formájában tartalmazó frakciókat. A visszanyert kiindulási anyagot ismét N-bróm-szukcinimiddel kezeljük, és a nyersterméket kromatografáljuk. Az összes terméket tartalmazó frakciót egyesítjük, és szilikagélen újra kromatografáljuk, az eluálást hexánok/etil-acetát eleggyel vé70 r · *· • · V · · • ♦ · · ·· ··' *··· ···· « · · · • · ·· ·· gezzük. A cím szerinti vegyület acetátját sárga olaj formájában kapjuk (0,62 g). A dezacetilezést a 4. példában leírtak szerint hajtjuk végre. Az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk a semlegesített oldatból, és a maradékot szilikagélen kromatográfáljuk, az eluálást 2% metanol/kloroform eleggyel végezzük. 293 mg (15%) (+/-)-cisz-[4-(2-bróm-5,6—diklór-lH-benzimidazol-l-il)-2-ciklopentén-l-il]-metanolt kapunk törtfehér színű por formájában, hexánok/etil-acetát eleggyel végzett eldörzsölés után.

Olvadáspont: 126-128,5 °C.

^H-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 8,09 és 7,95 (mindkettő s, 1, aromás CH), 6,24-6,20 és 5,98-5,94 (mindkettőm, 2, CH=CH), 5,81-5,76 (2m, mindegyik 1, CH₂O), 4,96 (t, J=4,9 Hz, 1, OH), 3,02-2,95 (m, 1, CH), 2,67-2,51 (m, átfedő oldószer, ^CH₂), 2,0-1,8 (m, 1, ^CH₂);

Tömegspketrum (Cl): a szerkezettel összhangban van. Elemanalízis eredmények a C₄3HijN₂BrCl₂O összegképlet alapján: számított: C = 43,13%, H = 3,06%, N = 7,74%, összes halogén mint Cl = 29,38%;

talált: C = 43,20%, H = 3,07%, N = 7,71%, összes halogén mint Cl = 29,35%.

36. példa (+/-)-cisz-3 -(5,6-Diklór-lH-benzimidazol-1-il)-1-ciklopentén-metanol

5,00 g (16,5 mmol) ( + /-)-cisz-[4-(4,5-diklór-2-nitro—anilino)-2-ciklopentén-l-il]-metanol és 500 mg nedves tömegű, vizes szuszpenzió formájában lévő Raney-nikkel 250 ml n-propanollal készült elegyét 50 psi hidrogéngáznyomáson, Parr ké• · · · · • · · · ·· ···

99·9 «··· · * « * • · ·· *·

- 71 szülékben 2 órán keresztül rázatjuk. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 300 ml trietil-ortoformiát és 200 mg metánszulfonsav elegyében oldjuk.

óra elteltével az oldatot koncentráljuk, a kapott szirupot 40 ml In sósavoldatban oldjuk, és szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A pH-t 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk, és az oldatot háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet 5% metanol/kloroform eleggyel eluáljuk színtelen olaj formájában, amely etil-acetát/hexánok elegyéből megszilárdul. 3,98 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

Olvadáspont: 142-145 °C.

³H-NMR-spektrum (DMSO-dg) és tömegspektrum (Cl) a szerkezettel összhangban van.

Elemanalízis eredmények a C13H14N2CI2O összegképlet alapján: számított: C = 54,75%, H = 4,95%, N = 9,82%, Cl = 24,86%; talált: C = 54,88%, H = 4,99%, N = 9,70%, Cl = 24,74%.

37. példa (+/-)-cisz-3-(2-Brőm-5,6-diklőr-lH-benzimidazol-l-il)-1-c iklopentán-metanol

3,65 g (12,8 mmol) (+/-)-cisz-3-(5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il)-1-ciklopentán-metanolt 40 ml piridin és 2 ml ecetsavanhidrid elegyében, szobahőmérsékleten, egy éjszakán keresztül acetilezünk. Az illékony komponenseket elpárologtatjuk, és a maradékot kloroform és telített, vizes nátrium—karbonát-oldat között megosztjuk. A kloroformos fázist víz72 ·· · · · · ··· ·····*··· » · · « · · · · · mentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott üveges anyagot N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk a 3. példában leírtak szerint. A brómozott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, és a cím szerinti vegyület acetátját 5% metanol/kloroform eleggyel eluáljuk törtfehér színű por formájában. (2,8 g, 55%). ¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) és tömegspektrum (Cl) a szerkezettel összhangban van.

2,00 g (4,92 mmol) fenti port a 4. példában leírtak szerint dezacetilezve színtelen, szilárd habot kapunk, szilikagél oszlopról 2-3% metanol/kloroform eleggyel végzett eluálással. Etil-acetát/hexánok elegyből végzett kristályosítással 1,08 g (60%) (+/-)-cisz-3-(2-bróm-5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il)-1-ciklopentán-metanolt kapunk törtfehér színű, kristályos anyag formájában.

Olvadáspont: 111-112 °C;

l-H-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 8,08 és 7,96 (mindkettő s, 1, 2 aromás CH), 5,06-5,01 (m, 1, NCH), 4,79 (t, J=5,l Hz, 1, H), 3,56-3,51 (m, 2, CH₂OH), 2,28-2,05 (m, 5, 2CH₂és CH);

Tömegspektrum (Cl): 367 (54), 365 (100), 363 (71, M+l). Elemanalízis eredmények a Ci3Hi3N₂BrCl₂O összegképlet alapján: számított: C = 42,89%, H = 3,60%, N = 7,69%, összes halogén mint Br = 65,84%, mint Cl = 29,21%; talált: C = 42,94%, H = 3,63%, N = 7,62%, összes halogén mint Br = 65,75%, mint Cl = 29,17%.

38. példa (+/-)-(1R*,2S*,3S*,5S*)-3-(Acetoxi-metil)-5-(4,5-diklór-2-nitro-anilino)-1,2-ciklopentándiil-diacetát és (+/-)- (1R*,2S*,3R*,5R*)-3-(acetoxi-metil)-5-(4,5-diklór-2-nitro-anilino)-1,2-ciklopentándiil-diacetát 20,0 g (66,8 mmol) (+/-)-cisz-[4-(4,5-diklór-2-nitro—anilino)-2-ciklopentén-l-il] -metanol és 12,0 ml (69 mmol) N—metil-morfolin-N-oxid (60%-os vizes oldat, Aldrich) 280 ml acetonnal készült oldatához 1,24 ml 2,5%-os terc-butanollal készült ozmium-tetroxid-oldatot (Aldrich) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml piridin és 40 ml ecetsavanhidrid elegyében 18 órán keresztül tovább keverjük. Az oldatot koncentráljuk, a kapott sűrű, vörös olajat telített, vizes nátrium-karbonát-oldat és kloroform között megosztjuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott olajat szilikagél oszlopon 2% metanol/kloroform eleggyel izomer cím szerinti vegyületek elegyeként eluáljuk, és etil-acetát/hexánok elegyből kristályosítjuk, az 1. példa szerint előállított (1R*2S*)-izomer kristályaival beoltva.

17,4 g (57%) (+ /-)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-3-(acetoxi-metil)-5-(4,5-

-diklór-2-nitro-anilino)-1,2-ciklopentándiil-diacetátot kapunk narancssárga kristályok formájában.

Olvadáspont: 154-156 °C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) azonos az 1. példa szerint előállított vegyület spektrumával.

Az anyalúg tartalmát etil-acetát/hexános elegyéből to74 • · · · · • · · * ·· ··· ········« * · · vább kristályosítva 8,82 g (29%) (+/-)-(ÍR*,2S*,3R*,5R*)-3-(acetoxi-metil)-5-(4,5-diklór-2-nitro-anilino)-1,2-ciklopentándiil-diacetátot kapunk narancssárga kristályok formájában. Olvadáspont: 105-107 °C;

ÍH-NMR-spektrum (DMSO-dg) azonos az 61. példa szerinti királis minta spektrumával.

Elemanalízis eredmények a Οχ8^Η20^Ν2^12θ8 összegképlet alapján: számított: C = 46,67%, H = 4,35%, N = 6,05%, Cl = 15,31%; talált: C = 46,50%, H = 4,33%, N = 5,96%, Cl = 15,23%.

39. példa (+/-)-(ÍR*,2S*,3R*,5R*)-3-(Acetoxi-metil)-5-(2-bróm-5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il)-1,2-ciklopentándi i1-diacetát

5,00 g (10,8 mmol) (+/-)-(ÍR*,2S*,3R*,5R*)-3-(acetoxi—metil)-5-(4,5-diklór-2-nitro-anilino-l,2-ciklopentándiil—diacetátot 100 ml körülbelül 2 n metanolos ammóniaoldattal szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverünk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. Maradékként narancssárga, szilárd anyag formájában (+/-)-(ÍR*,2S*,3R*,5R*)-5—(4,5—diklőr-2-nitro-anilino)-3-(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiolt kapunk, amely szilikagélen, TLC lemezen azonos Rf értékkel rendelkezik, mint az 54. példában ismertetett királis minta. Ezt a szilárd anyagot Raney nikkel jelenlétében 3,12-10³ Pa hidrogéngáznyomáson 200 ml izopropanolban redukáljuk. A katalizátort celiten leszűrjük. A szűrletet és mosófolyadékot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml 96%-os hangyasavval 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk a 2. példában leírtak szerint. A hangyasav elpáro- 75 logtatása után visszamaradó olajat metanolban oldjuk. A pH-t 13-ra állítjuk vizes 5 n nátrium-hidroxid-oldattal, és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverve hidrolizáljuk a formiát-észtert. A pH-t 1 n sósavoldattal 7-re állítjuk, az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 100 ml piridint és 4 ml ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 1% metanol/kloroform eleggyel végezzük. 2,6 g (53%) (+/-)-(ÍR*,2S*,3R*, 5R*) -3—(acetoxi-metil) -5—(5,6-diklór-lH-benzimidazol-l—il)-1,2-ciklopentándiil-diacetátot kapunk fehér, kristályos anyag formájában etanol/víz elegyből, amelynek ^H-NMR-spektruma (DMSO-dg) a szerkezettel összhangban van.

2,5 g (5,7 mmol) (+/-)-(ÍR*,2S*,3R*,5R*)-3—(acetoxi—metil)-5-(5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il)-1,2-ciklopentándiil-diacetátot 15 ml vízmentes dioxánban oldunk, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben egyszerre hozzáadunk 2,10 g (11,5 mmol) frissen átkristályosított N-bróm—szukcinimidet. Az elegyet 5 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a vörösesbarna oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott vörös olajat kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kloroformos oldatot koncentráljuk, a kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat 2-4% metanol/kloroform eleggyel eluáljuk. Etil-acetát/hexánokból végzett kristályosítással 1,5 g (50%) törtfehér színű, szilárd anyagot kapunk; ³H-NMR-spektruma (DMSO-dg) a cím • * · · · · • · · · · • · · « · · · · ·

- 76 szerinti vegyület szerkezetével összhangban van. A termékből vett mintát szilikagélen újra kromatografáljuk. (+/-)-(lR*,2S*,3R*,5R*)-3-(acetoxi-metil)-5-(2-bróm-5,6-diklór-lH—benzimidazol-1-il)-1,2-ciklopentándiil-diacetátot kapunk fehér, kristályos anyag formájában, amelynek olvadáspontja etil—acetát/hexánokból végzett kristályosítás után 166-167 °C. ÍH-NMR-spektrum (DMSO-dg) ö: 8,14 és 7,96 (mindkettő s, 1, 2 aromás CH), 5,6-5,35 (m, 3, 2 OCH és NCH), 4,4-4,1 (m,

2, OCH2), 2,8-2,4 (m átfedő oldószer, 2 CH), 2,4-2,1 (m, átfedő s 2,25-nél, összes 4, CH és CH3), 2,04 (s,

3, CH3), 1,37 (s, 1, CH3);

Tömegspektrum (Cl): 525 (53), 523 (100), 521 (54, M+l). Elemanalízis eredmények a CygHig^BrC^Og összegképlet alapján:

számított: C = 43,70%, H = 3,67%, N = 5,37%, összes halogén mint Cl = 20,37%;

talált: C = 43,65%, H = 3,68%, N = 5,35%, összes halogén mint Cl = 20,32%.

40. példa (+/-)-(1R*,2S*,3S*,5S*)-3-(Acetoxi-metil)-5-(2-bróm-5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il) -1,2-ciklopentándiil-diacetát

4,20 g (9,48 mmol) (+ /-)-(ÍR*,2S* , 3S*,5S*)-3-(acetoxi—metil) -5—(5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il) -1,2-ciklopentándiil-diacetátot 25 ml vízmentes dioxánban visszafolyató hűtő alatt forralunk, miközben egyszerre hozzáadunk 3,37 g (18,9 mmol) frissen átkristályosított N-bróm-szukcinimidet. Az elegyet 5 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, * · · · · «· * · · · ··*

- 77 majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot víz és kloroform között megosztjuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatográfáljuk, az eluálást 1:1 arányú hexánok/etil-acetát eleggyel végezzük. Etanol/víz eleggyel végzett eldörzsölés után 3,10 g 63% cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

Olvadáspont: 157-158,5 °C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) azonos a 3. példa szerint előállított termék spektrumával.

Elemanalízis eredmények a CigHig^BrC^Og összegképlet alapján:

számított: C = 43,71%, H = 3,67%, N = 5,37%,

talált:

összes halogén mint Cl = 20,37%; C = 43,66%, H = 3,72%, N = 5,34%, összes halogén mint Cl = 20,32%. 41. példa (+/-)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-3-(Acetoxi-metil)-5-(2-amino-4,5-diklór-anilino)-1,2-ciklopentándiil-diacetát 4,30 g (9,28 mmol) ( + /-)-(1R*,2S*,3S*, 5S*)-3-

—(acetoxi-metil)-5—(4,5-diklór-2-nitro-anilino)-1,2-ciklopentándiil-diacetátot 250 ml izopropanolban 400 mg nedves tömegű Raney-nikkellel (vizes szuszpenzió, Aldrich) 3,48-10^ Pa hidrogéngáznyomáson, Parr-készülékben 2,75 órán keresztül rázatunk. A katalizátort celiten leszűrjük, és a kapott 350 ml szűrletet—mosófolyadékot -5 °C-on tároljuk. A cím szerinti vegyület lassan kristályosodik, sárga kristályos anyagként.

·· ·· · · · · · ···«····· · ♦ *

- 78 2,35 g (58%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 124-125 °C. iH-NMR-spektrum (DMSO-dg) ö: 6,70 és 6,57 (mindkettő s, 1, 2 aromás CH), 5,15-4,9 (m, 5, NH₂, NH és 2 OCH), 4,2-4,0 (m, 2, CH₂O), 3,9-3,75 (m, 1, NCH), 2,5-2,4 (m, átfedő oldószer, CH₂), 2,07, 2,04 és 2,01 (összes s, 9, 3CH₃), 1,4-1,2 (m, 1, CH) ;

Tömegspektrum (Cl): 433 (M+l);

Elemanalízis eredmények a CigH₂₂N₂Cl₂0g összegképlet alapján: számított: C = 49,90%, H = 5,12%, N = 6,47%, Cl = 16,37%; talált: C = 50,00%, H = 5,13%, N = 6,38%, Cl = 16,28%.

Az anyalúg koncentrálásával további 1,00 g (25%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga por formájában, amely a 44. példa szerinti alkalmazásra megfelelő tisztaságú.

42, példa (+/-)- (ÍR*,2S*,3S*,5S*)-5-(5,6-Diklór-2-metil-lH—benzimidazol-l-il)-3-(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiol

1,00 g (2,16 mmol) (+/-)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-3-(acetoxi—metil) -5— (4,5-diklór-2-nitro-anilino)-1,2-ciklopentándiil-diacetát, 100 mg nedves tömegű Raney-nikkel (vizes szuszpenzió, Aldrich) és 200 ml izopropanol elegyét 3,48-10⁸ Pa hidrogéngáz nyomáson 1,25 órán keresztül rázatjuk. A katalizátort celiten leszűrjük, és a szűrletet-mosófolyadékot szárazra pároljuk. A maradékként kapott sárga olajat 20 ml trietil-ortoacetátban 1 csepp metánszulfonsawal oldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 20 ml dioxán és 10 ml « · · · ·« • · · · · *· · · «· · ·· ···«····· · · ·

- 79 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében, szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük. Ezután a pH-t tömény sósavoldattal 1-re állítjuk, és a keverést 15 percen keresztül folytatjuk, amikoris vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint (szilikagél, futtatás 20% metanol-kloroform eleggyel) egyetlen UV-abszorbeáló foltot kapunk Rf = 0,25 értékkel. Az oldatot nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, a cím szerinti vegyületet 10-15% metanol/klorofrom eleggyel eluáljuk. Etanol/metanol/víz elegyből kristályosítva 0,482 g (67%) (+/-)-(lR*,2S*,3S*,5S*)-5-(5,6-diklór-2—metil—1H—benzimidazol-1-il)-3-(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiolt kapunk fehér, kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 222-226 °C.

l-H-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 8,30 és 7,72 (mindkettő s, 2, 2 aromás CH), 5,0-4,8 (m, 3, 2OH és NCH), 4,56 (t, J=5,l Hz, 1, CH₂OH), 4,2-4,1 (m, 2, 2 OCH), 3,8-3,5 (m, 2, CH₂0), 2,58 (s, 3, CH₃), 2,4-2,2 (m, 1, CH), 2,2-1,9 (m, 2, CH₂) ;

Tömegspektrum (Cl): 332 (M+l).

Elemanalízis eredmények a Ci4HigN₂Cl₂O3 összegképlet alapján: számított: C - 50,78%, H = 4,87%, N = 8,46%, Cl = 21,24%; talált: C = 50,72%, H = 4,91%, N = 8,54%, Cl - 21,13%.

43. példa (+/-)-(ÍR*,2S*,3S*. 5S*)-5-(5,6-Diklór-2-etil-lH—benzimidazol-l-il)-3-(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiol

1,00 g (2,16 mmol) (+/-)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-5-(4,5-di• · · · · • « ·· ·· ··· ···«·*··· · ♦

- 80 klór-2-nitro-anilino)-1,2-ciklopentándiil-diacetátot a 42. példában leírtak szerint alakítunk cím szerinti vegyületté, 22 ml trietil-ortopropionátot (97%-os, Aldrich) alkalmazva a benzimidazol kialakítására. Etanol/víz elegyből megszilárdítva 0,463 g (63%) (+/-)-(lR*,2S*,3S*,5S*)-5-(5,6-diklór-2-etil-lH—benzimidazol-1-il)-3-(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiolt ka punk fehér por formájában.

Olvadáspont: 191-193 °C.

^XH-NMR-spektrum (DMSO-dg) ő: 8,10 és 7,86 (mindkettő s, 2, aromás CH),

5,10 (t, J=4,7 Hz, 1, OH), 4,94 (d, J=6,9

Hz, 1, OH),

4,8-4,6 (m, átfedő d 4,71-nél, J=3,9 Hz, összesen 2,

NCH és OH),

4,5-4,3 (m, 1, OCH), 3,9-3,8 (m, 1, OCH), 3,75-3,45 (m, 2, OCH₂), 2,93 (q, J=7,4 Hz, 2, CH₂CH₃), 2,2-2,0 (m, 3, CH₂ és CH), 1,34 (t, J=7,4 Hz, 3, CH₃);

Tömegspektrum (Cl): 345 (M+l).

Elemanalízis eredmények a Ci5H]_gN₂Cl₂O₃ · 0,25 H₂O összegképlet alapj án:

számított: C = 51,52%, H = 5,33%, N = 8,01%, Cl = 20,27%; talált: C = 51,59%, H = 5,31%, N = 8,05%, Cl = 20,19%.

44. példa (+/-)-(ÍR*,2S*,3S*, 5S*)-3-(Acetoxi-metil) -5-(5,6 —diklór-2,3-dihidro-2-tioxo—1H—benzimidazol-l-il)-1,2—ciklopentándiil-diacetát

2,25 g (5,19 mmol) (+/-)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-3-(acetoxi—metil)-5-(2-amino-4,5-diklór-anilino)-1,2—ciklopentándiil-diacetát, 1,03 g (5,19 mmol) 90%-os 1,1'-tiokarbonil-diimidazol (Aldrich) és 125 ml toluol elegyét 30 percen keresztül vissza81 • · · · · ·· · · ·· ··· ········« · · · • · · · ·♦ folyató hűtő alatt forraljuk. Újabb 0,51 g 1,1'-tiokarbonil—diimidazolt adunk az elegyhez, és a visszafolyató hűtő alatti forralást 15 percen keresztül folytatjuk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékként kapott sárga olajat 75 ml kloroformban oldjuk, és kétszer 25 ml vízzel mossuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott sárga olajat etil-acetát/hexánok elegyből kristályosítjuk. 2,30 g (93%) sárgásbarna, kristályos anyagot kapunk, amelynek ¹H-NMR—spektruma az alább megadottal azonos. Az anyag egy részét szilikagél oszlopon tovább tisztítjuk, az eluálást 4% metanol /kloroform eleggyel végezzük, majd etil-acetát/hexánokból kristályosítjuk az anyagot. (+/-)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-3-(acetoxi—metil)-5-(5,6-diklór-2,3-dihidro-2-tioxo-lH-benzimidazol—1-il)-1,2—ciklopentándiil-diacetátot kapunk törtfehér színű, kristályos anyag formájában.

Olvadáspont: 208-209 °C.

^H-NMR-spektrum (DMSO-dg) Ő: 13,2 (széles s, 1, NH), 8,05 és

7,39 (mindkettő s, 2, 2 aromás CH), 6,0-5,8 (m, 1, OCH), 5,6-5,3 (m, 2, OCH és NCH), 4,40-4,15 (m, 2, OCH₂), 2,6-2,5 (m, átfedő oldószer, CH), 2,4-2,0 (m átfedő 2s 2,09-nél és 2,06—nál, összes 8, CH₂ és 2CH₃), 1,93 (s, 3, CH₃);

Tömegspektrum (Cl) : 475 (M+l) .

Elemanalízis eredmények a Ci9H₂QN₂Cl₂0gS összegképlet alapján: számított: C = 48,01%, H = 4,24%, N = 5,89%, Cl = 14,92%,

S = 6,75%;

talált: C = 48,11%, H = 4,22%, N = 5,90%, Cl = 14,85%,.

S = 6,74%.

45. példa (+/-)-(1R*,2S*,3S*,5S*)-5-[2-(Benzil-tio)-(5,6—diklőr-lH—benzimidazol-l-il)-3—(hidroxi-metil)-1,2—ciklopentándiol

0,50 g (1,05 mmol) (+/-)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-3-(acetoxi—metil)-5- (5,6—diklór-2,3-dihidro-2-tioxo—1H—benzimidazol-1—il)-1,2—ciklopentándiil-diacetát, 0,3 ml (2,5 mmol) benzil—bromid és 0,145 g (1,05 mekv., 98%-os) kálium-karbonát elegyét 5 ml dioxánban, szobahőmérsékleten 2,5 napon keresztül erőteljesen keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott olajat 40 ml ammóniával félig telített metanollal 18 órán keresztül keverjük. Az illékony komponenseket elpárologtatjuk, és a maradékot 3:1 arányú metanol/víz elegyből megszilárdítjuk. 300 mg (65%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában.

Olvadáspont: 160-162 °C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) ő: 8,04 és 7,89 (mindkettő s, 1, 2

aromás CH), 7,5-7,2 (m, 5,	C₆H₅), 5,06 (t, J=4,7	Hz,
1,	OH) , 4,98 (d, J=6,2 Hz,	1, OH), 4,75-4,55 (m,	átf e-
dő	d 4,68-nál, J=3,7 Hz és	s 4,63-nál, összes 4,	NCH,

összes halogén mint Cl = 16,14%;

OH és SCH₂);

Tömegspektrum (Cl): 439 (M+l).

Elemanalízis eredmények a C20^H20^N2^<212°3^s összegképlet alapján:

számított: C = 54,68%, H = 4,59%, N = 6,38%, S = 7,30%;

!· · · ·· • · · « ·· ·· «· ··· ····«···· ♦ · · • * *« ♦·

- 83 talált: C = 54,75%, H = 4,62%, N = 6,38%, S = 7,27%;

összes halogén mint Cl = 16,21%.

46. példa (+/-)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-5-(5,6-Diklór-2-metoxi-lH-benzimidazol-l-il)-3-(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiol

0,10 g (4,8 mekv.) szemcsés nátriumot adunk 15 ml vízmentes metanolhoz. A metanolos nátrium-metoxid-oldathoz 0,560 g (0,958 mmol) (+/-)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-3-(acetoxi—metil)-5-(2-bróm-5,6—diklór-lH—benzimidazol-l-il)-1,2—ciklopentándiil-diacetátot adunk, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 5 órán keresztül keverjük. Az oldatot ezután 1 n sósavoldattal semlegesítjük, és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékként kapott szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet 10% metanol/kloroform eleggyel eluáljuk, dietil-éterrel végzett eldörzsölés után 0,211 g (64%) cím szerinti vegyűletet kapunk, fehér por formájában.

Olvadáspont: 204-206 °C (bomlással).

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 7,82 és 7,67 (mindkettő s, 2, aromás CH), 4,9 (m, 2, 2OH), 4,7-4,6 (m átfedő d 4,61—nél, J=4,l Hz, 2 összes, NCH és OH), 4,4-4,3 (m, 1, OCH), 4,11 (s, 3, OCH₃), 3,8 (m, 1, OCH), 3,6-3,4 (m, 2, OCH₂), 2,1-2,0 (m, 2, CH₂), 1,9-1,8 (m, 1, CH) ; Tömegspektrum (Cl): 347 (M+l).

Elemanalízis eredmények a 0ΐ4Η]^Ν₂01₂04 összegképlet alapján:

számított: C = 48,43%, H = 4,65%, N = 8,07%, Cl = 20,42%;

talált: C = 48,23%, H = 4,71%, N = 7,98%, Cl = 20,51%.

< · · · · • · ·· ·· · · · ···«···· · ·· · • · «· · ·

- 84 47. példa (+/-) -(1R*,2S*, 3S*,5S*) -5-(5,6-Diklór-2-fenoxi-lH—benzimidazol-1-il) -3— (hidroxi-metil) -1,2—ciklopentándiol mg (0,77 mmol) fenolt és 106 mg (0,77 mmol) vízmentes kálium-karbonátot 5 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, nitrogénatmoszférában 1,0 órán keresztül keverünk. Hozzáadunk 400 mg (0,770 mmol) (+/-)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-3 -(acetoxi—metil)-

5-(2-bróm-5,6-diklór-lH—benzimidazol-1-il)-1,2—ciklopentándiil—diacetátot, és az elegyet 80 °C-on, olaj fürdőn 18 órán keresztül keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az illékony komponenseket elpárologtatjuk. A maradékként kapott olajat 30 ml 4 n metanolos ammóniaoldatban, szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. Bepárlás és a maradék szilikagélen való kromatografálása után, az eluálást 2% metanol/kloroform eleggyel végezve 215 mg (68%) (+/-)-(ÍR*,2S*,-

3S*,5S*)-5-(5,6—diklór-2—fenoxi—1H—benzimidazol-1-il) -3—(hidroxi-metil)-1,2—ciklopentándiolt kapunk, fehér, szilárd hab formájában, etil—acetátból.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 7,98 és 7,71 (mindkettő s, 2, aromás CH) , 7,6-7,3 (m, 5, CgHs), 5,07 (d, J=6,4 Hz,

1, OH), 5,0-4,75 (m átfedés 4,95-nél, J=3,l Hz, összes

2, NCH és OH), 4,71 (d, J=3,9 Hz, 1, OH), 4,5-4,35 (m, 1, OCH), 3,9-3,8 (m, 1, OCH), 3,7-3,4 (m, 2, OCH₂), 2,3-1,9 (m, 3, CH₂ és CH);

Tömegspektrum (Cl): 409 (M+l).

···« «**· 4 • · «« · ·« • · « • 4 · · · ·

- 85 Elemanalízis eredmények a Ci9HigN₂Cl₂O4 összegképlet alapján: számított: C = 55,15%, H = 4,51%, N = 6,77%, Cl = 17,14%; talált: C = 55,14%, H = 4,52%, N = 6,72%, Cl = 17,07%.

48. példa (+/-)-(1R*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-Diklór-2-(ciklopropil—amino)-1H—benzimidazol-l-il)-3—(hidroxi-metil)-1,2—ciklopentándiol

500 mg (0,958 mmol) (+/-)-(lR*,2S*,3S*,5S*)-3—(acetoxi-metil)-5-(2-bróm-5,6-diklór-lH—benzimidazol-l-il)—1,2—ciklopentándiil-diacetátot 5 ml abszolút etanolban oldunk, és hozzáadunk 0,66 ml (9,6 mmol) ciklopropil-amint. Az oldatot nitrogénatmoszférában 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. További 0,66 ml ciklopropil-amint adunk hozzá, és a visszafolyató hűtő alatti forralást újabb 18 órán keresztül folytatjuk. Az oldatot lehűtjük, és 0 °C-on hozzáadunk 5 ml ammóniával telített metanolt. 2 nap elteltével szobahőmérsékleten az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A (+/-)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6—diklór-2—(ciklopropil-amino)-1H—benzimidazol-l-il)-3—(hidroxi-metil)-1,2—ciklopentándiolt 7% metanol/kloroform eleggyel eluáljuk, és etil-acetát/hexánokból megszilárdítjuk. 210 mg (59%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, por formájában.

Olvadáspont: 223-224 °C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) ö: 7,64 és 7,46 (mindkettő s, 2, aromás CH), 7,11 (m, 1, NH), 5,11 (t, J=4,3 Hz, 1, OH), 4,77 (d, J=7,0 Hz, 1, OH), 4,67 (d, J=3,7 Hz, 1,

OH), 4,65-4,30 (m, 2, OCH és NCH), 3,85-3,75 (m, 1, « · · · ·· • · « « · ·· ·· ·« ··· ········· ·· · « 9 · » ·«

OCH), 3,7-3,4 (m, 2, OCH₂) , 2,85-2,70 (m, 1, ciklopropil-amino-csoporthoz tartozó NCH) , 2,15-1,80 (m, 3,

CH₂ és ciklopentánhoz tartozó CH) , 0,80-0,50 (m, 4, ciklopropil-amino-csoporthoz tartozó 2CH₂);

Tömegspektrum (Cl): 372 (M+l).

Elemanalízis eredmények a CigHi9N₃Cl₂O3 összegképlet alapján: számított: C = 51,63%, H = 5,15%, N = 11,29%, Cl = 19,05%; talált: C - 51,41%, H = 5,20%, N = 11,19%, Cl = 19,16%.

49. példa (+/-) -(1R*,2S*,3S*,5S*)-5- [5,6-Diklór-2-(dimetil-amino) -1H—benzimidazol-l-il) -3-(hidroxi-metil) -1,2—ciklopentándiol

500 mg (0,958 mmol) (+/-)-(lR*,2S*,3S*,5S*)-3—(acetoxi—metil) -5- (2-bróm-5,6-diklór-lH—benzimidazol-l-il) —1,2—ciklopentándiil-diacetátot és 6,0 ml 40%-os vizes N,N—dimetil-amint 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 1:1 arányú etanol/víz elegyből megszilárdítjuk.

263 mg (76%) (+/-)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6—diklőr-2—(dimetil—amino) -lH-benzimidazol-l-il) -3— (hidroxi-metil) -1,2—ciklopentándiolt kapunk fehér por formájában.

Olvadáspont: 190-193 °C.

^H-NMR-spektrum (DMSO-dg) ö: 7,89 és 7,66 (mindkettő s, 2, aromás CH), 5,07 (t, J=4,5 Hz, 1, OH), 4,97 (d,

J=5,9 Hz, 1, OH), 4,8-4,6 (m átfedő d 4,62-nél,

J=3,5 Hz, összes 2, NCH és OH), 4,55-4,4 (m, 1, OCH),

3,9-3,75 (m, 1, OCH), 3,7-3,4 (m, 2, OCH₂), 2,92 (s,

6, 2CH₃), 2,2-1,9 (m, 3, CH₂ és CH) ;

♦ · · · ·· ··« ·«·«····« · · V « · ·· ··

Tömegspketrum (Cl): 360	(M+l).
Elemanalízis eredmények	a	^C15^H19^N3^C12°3	•0,65 H₂O összegképlet
alapján:
számított: C = 48,44%,	H	= 5,50%, N =	11,30%,	Cl = 19,06%;
talált: C = 48,39%,	H	= 5,31%, N =	10,88%,	Cl = 19,49%.
50. oélda

(+/-) -(1R*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-Diklór-2-(ciklopentil—amino)-1H—benzimidazol-l-il)-3—(hidroxi-metil) —1,2—ciklopentándiol

500 mg (0,958 mmol) ( + /-)-(ÍR*,2S*,3S*, 5S*)-3—(acetoxi—metil)-5-(2-bróm-5,6-diklór-lH—benzimidazol-l-il)—1,2—ciklopentándiil-diacetátot és 0,95 ml (9,6 mmol) ciklopentil-amint 5 ml abszolút etanolban 3,5 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forralunk. Hozzáadunk 25 ml, 0 °C-on ammóniával telített metanolt, és a keverést további 18 órán keresztül folytatjuk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 6-8% metanol/kloroform eleggyel végezzük, majd a terméket etil-acetát/hexánokból kristályosítjuk. 155 mg (45%) (+/-)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6—diklór-2—(ciklopentil—amino)—1H—benzimidazol-l-il)-3—(hidroxi-metil)-1,2—ciklopentándiolt kapunk fehér por formájában.

Olvadáspont: 270-271 °C (bomlással).

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 7,58 és 7,37 (mindkettő s, 2, 2

aromás	CH) , 6,67 (d,	J=6,8 Hz,	1, NH), 5,11	(t,	J=4,5
Hz, 1,	OH), 4,79 (d,	J=7,4 Hz,	1, OH), 4,68	(d,	J=3,7
Hz, 1,	OH), 4,6-4,5	(m, 1, NCH)	, 4,4-4,3 (m,	1,	OCH) ,

4,2-4,1 (m, 1, ciklopentil-amino-csoporthoz tartozó

- 88 NCH, 3,79-3,77 (m, 1, OCH), 3,75-3,5 (m, 2, OCH₂),

2,1-1,8 (m, 5, 2CH₂ és CH), 1,7-1,3 (m, 6, 3CH₂);

Tömegspektrum (Cl): 400 (M+1).

Elemanalízis eredmények a Ci8^H23^N3⁽²³2^<33 ' θ< ³θ EtOAc összegképlet alapján:

számított: C = 54,02%, H = 5,86%, N = 10,27%, Cl = 17,33%;

talált: C = 53,77%, H = 5,83%, N = 10,30%, Cl = 17,52%.

51. példa (+/-)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-3-(Acetoxi-metil) -5-(5,6 —diklór-2—jód-1H—benzimidazol-1-il)-1,2—ciklopentán diol

500 mg (1,13 mmol) (+/-)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-3-(acetoxi-metil)-5-(5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il) -1,2—ciklopentándiil-diacetátot 4 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot 95-105 °C-ra melegítjük. 5,5 óra alatt, részletekben hozzáadunk 534 mg (2,3 mmol) 95%-os N-jód-szukcinimidet. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 10% etil-acetát/hexánok eleggyel végezzük, majd a terméket etanol/víz elegyből megszilárdítjuk. 255 mg (40%) (+/-)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-3-(acetoxi-metil) -5-(5,6—diklór-2—jód-1H—benzimidazol-1-il)-1,2-cik lopentándiil-diaceátot kapunk fehér por formájában.

Olvadáspont: 152,5-153 °C.

³H-NMR-spektrum (DMSO-dg) ö:

8,32 és 7,94 (mindkettő s,

2, aromás CH),

5,8-5,7 (m, 1, OCH), 5,4-5,3 (m,

1, OCH),

5,2-5,0 (m,

1, NCH),

4,35-4,2 (m, 2, OCH₂), 2,7-2,6 (összes s, mindegyik 3, 3 CH3);

(m, 1, CH) ,

2,35-2,25 (m, 2, CH₂), 2,11, 2,08 és 1,93

Tömegspektrum (Cl): 569 (M+l).

Elemanalízis eredmények a Ci9Hi9N₂Cl₂IOg összegképlet alapján: számított: C = 40,10%, H = 3,37%, N = 4,92%, összes halogén mint Cl = 18,69%;

talált: C = 40,27%, H = 3,39%, N = 4,88%, összes halogén mint Cl = 18,63%.

52. példa (+/-)-(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-5-(5,6-diklőr-2-jód-lH—benzimidazol-l-il) -3- (hidroxi-metil) -1,2—ciklopentándiol mg (0,37 mmol) nátrium-karbonátot 0,7 ml víz és ml metanol elegyében oldunk, és hozzáadunk 3 ml etanolt. Az oldathoz keverés közben hozzáadunk 215 mg (0,37 mmol) (+/-)- — (ÍR*, 2S*, 3S* , 5S*) -3- (acetoxi-metil) -5- (5,6—diklór-2—jód-lH—benzimidazol-l-il)-1,2—ciklopentándiil-diacetátot. 2 óra elteltével szobahőmérsékleten a reakcióelegy pH-ját ecetsawal

7-re állítjuk, és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékként kapott szilárd anyagot 3:1 arányú etanol/víz elegyből újra megszilárdítva 153 mg (94%) ( + /-)(ÍR*,2S*,3S*,5S*)-5-(5,6—diklór-2—jód-1H—benzimidazol-1-il)-3- — (hidroxi-metil)-1,2—ciklopentándiolt kapunk, fehér por forrná j ában.

Olvadáspont: 209-210 °C (bomlással).

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg)	δ: 8,22 és 7,91 (mindkettő s,	2, 2
aromás CH),	5,12	(t,	J=4,5	Hz, 1, OH), 4,95 (d,	J=6,2
Hz, 1, OH),	4,9-4	,8	(m, 1,	NCH), 4,70 (t, J=3,5	Hz, 1

OH), 4,6-4,5 (m, 1, OCH), 3,9-3,8 (m, 1, OCH), 3,7-3,6 és 3,55-3,45 (mindkettő m, mindegyik 1, OCH₂), 2,2-2,0

(m, 3, CH₂) és CH) ;

Tömegspektrum (Cl): 443 (M+l).

Elemanalízis eredmények a Ci3Hi3N₂Cl₂IO₂ összegképlet alapján: számított: C = 35,24%, H = 2,96%, N = 6,32%, összes halogén Cl-ként 24,01%;

talált: C = 35,30%, H = 3,01%, N = 6,23%, összes halogén Cl-ként 23,95%.

53. példa (1S,4R) -[4-(4,5-Diklór-2-nitro-anilino) -2-ciklopentén—1-il]-metanol

15,00 g (70,3 mmol) (-)-(ÍR,4S)-terc-butil-N-[4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-l-il]-karbamátot a 33. példában leírtak szerint (IS,4R)-[4-(4,5-diklór-2-nitro-anilino)-2-ciklopentén-l-il] -metanollá alakítunk, amelyet sárga por formájában izolálunk szilikagél oszlopról 1:1 arányú hexánok/kloroform eleggyel végzett eluálás és etil-acetát/hexánok elegyből végzett megszilárdítás után. A hozam 9,97 g (47%).

Olvadáspont: 94,5-96,5 °C.

ÍH-NMR-spektrum (DMSO-dg) ö: 8,24 (s, 1, benzimidazol CH),

8,09 (d, J=8,l Hz, 1, NH), 7,51 (s, 1, benzimidazol

CH) , 5,95 és 5,85 (mindkettő m, 2, CH=CH), 4,9-4,7 (m átfedő t 4,78-nál, J=5,l Hz, összes 2, CHN és OH), 3,4 (m, 2, CH₂O), 2,80 (m, 1, CH), 2,6-2,4 (m átfedő oldószer, CH) , 1,5-1,4 (m, 1, CH) ;

Tömegspektrum (Cl): 303 (M+l);

[a]²⁰589=+199°, [a]²⁰578=+222°, [a]²⁰ ₅₄g=+333° (c=0,267, metanol).

Elemanalízis eredmények a Ci₂Hi₂N₂Cl₂O3·0,18 CgHi₄ összeg• · képlet alapján:

számított: C = 49,30%, H = 4,59%, N = 8,79%, Cl = 22,25%; talált: C = 49,64%, H = 4,64%, N = 8,68%, Cl = 22,10%.

54. példa (1S,2R,3R,5R)-5-(4,5-Diklőr-2-nitro-anilino)-3-(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiol és (1R,2S,3R,5R)-5-(4,5-diklór-2-nitro-anilino)-3-(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiol

8,60 g (27,6 mmol) (IS,4R)-[4-(4,5-diklór-2-nitro-anilino)-2-ciklopentén-l-il]-metanol és 5,02 ml (29,0 mmol) 60%—os vizes oldat formájában lévő N-metil-morfolin-N-oxid (Aldrich) oldatához 0,51 ml 2,5%-os terc-butil-alkohollal készült ozmium-tetroxidot (Aldrich) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten, 18 órán keresztül keverjük, majd újabb 0,25 ml 60%-os vizes N-metil-morfolin-N-oxid-oldatot adunk hozzá, és az oldatot további 5 órán keresztül keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 95%-os etanolból kétszer átkristályosítjuk. 1,78 g (19%) (IS,2R,3R,5R)-5—(4,5-diklór-2-nitro-anilino)-3-(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiol t kapunk sárga por formájában.

Olvadáspont: 197-199 °C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) ő: 8,23 (s, 1, benzimidazol CH) , 8,1 (d, J=7,0 Hz, 1, NH), 7,50 (s, 1, benzimidazol CH) ,

5,02 (d, J=4,9 Hz, 1, OH), 4,74 (t, J=5,l Hz, 1,

CH₂OH), 4,58 (d, J=5,l Hz, 1, OH), 4,0-3,8 (m, 1,

NCH), 3,8-3,7 (m, 2, 2OCH), 3,5-3,4 (m, 2, CH₂O),

2,45-2,25 (m, 1, CH), 2,1-1,9 (m, 1, CH), 1,4-1,2 (m,

1, CH);

Tömegspektrum (Cl): 337 (M+l);

[a]²⁰589=-106°, [a)²⁰578=-118^o, [a]²θ₅₄5=-182° (c=0,273, metanol).

Elemanalízis eredmények a Ci2^Hi4^N2^<212^<35 összegképlet alapján: számított: C = 42,75%, H = 4,19%, N = 8,31%, Cl = 21,03%; talált: C = 42,84%, H = 4,21%, N = 8,24%, Cl = 21,09%.

Az anyalúg tartalmát szilikagélen kromatografálva,

7-8% metanol/kloroform eleggyel eluálva (ÍR,2S)-izomert kapunk; 90%-os etanolból kétszer megszilárdítva 1,57 g (17%) (ÍR,2S,3R,5R)-5-(4,5-diklór-2-nitro-anilino)-3-(hidroxi—metil ) —1 , 2 -ciki opentándiolt kapunk, sárga por formájában. Olvadáspont: 179-181 °C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) Ö: 8,70 (d, J=7,l Hz, 1, NH), 8,22 és 7,32 (mindkettő s, mindegyik 1, 2 benzimidazol CH),

5,28 (d, J=5,6 Hz, 1, OH), 4,77 (d, J=3,9 Hz, 1 OH), 4,45 (t, J=4,9 Hz, 1, CH₂OH), 4,1-3,9 (m, 3, 2OCH és NCH), 3,6-3,5 és 3,45—3,35 (mindkettő m, részben átfedő H₂O, 2, CH₂O), 2,45-2,25 (m, 1, CH), 2,1-3,9 (m, 1, CH), 1,35-1,25 (m, 1, CH);

Tömegspektrum (Cl): 337 (M+l);

[θ'] ²θ589=-15,6 ° , [a] ^2O57S = -13,2 ⁰ , [a]²⁰546=-4,00° (c = 0,250, metanol).

Elemanalízis eredmények a Ci2^H14^N2^c^2O5 összegképlet alapján: számított: C = 42,75%, H = 4,19%, N = 8,31%, Cl = 21,03%; talált: C = 42,87%, H = 4,15%, N = 8,30%, Cl = 21,14%.

8-10% metanol/kloroform eleggyel eluálva 2,9 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amely ¹H-NMR-spektruma szerint a fenti két izomer közelítőleg 1:1 arányú elegye.

Az oszlopot 10-20% metanol/kloroform eleggyel tovább eluálva további (ÍR,2R,3R,5R)-5-(4,5-diklór-2-nitro-anilino)-3-(hidroxi—metil)—1,2-ciklopentándiol tartalmú frakciókat kapunk, amelyet 90%-os etanolból megszilárdítva 2,23 g fehér port kapunk, ezáltal a fenti izomer összhozama 43% lesz.

55. példa (1S,2R,3R,5R)-3-(Acetoxi-metil)-5-(4,5-diklór-2-nitro—anilino)-1,2-ciklopentándiil-diacetát

3,75 g (11,1 mmol) (IS,4R)- [4-(4,5-diklór-2-nitro—anilino)-2-ciklopentén-l-il]-metanolt a 38. példában leírtak szerint acetilezünk piridin/ecetsavanhidrid elegyben. A nyersterméket szilikagél oszlopról 2% metanol/kloroform eleggyel eluálva, majd etil-acetátból megszilárdítva 5,13 g (100%) (IS,2R,3R,5R)-3-(acetoxi-metil)-5-(4,5-diklór-2-nitro—anilino)-1, 2-ciklopentándiil-diacetátot kapunk, sárga por formájában, amelynek NMR-spektruma azonos az 1. példa szerinti vegyületével. A termékből egy mintát etil-acetát/hexánokból átkristályosítva cím szerinti vegyületet kapunk, sárga por formájában .

Olvadáspont: 128-130 °C.

⁴H-NMR-spektrum (DMSO-dg) és tömegspektrum (Cl) azonos az 1. példa szerinti vegyületével;

[ce] ²⁰589 = -95,8° , [a] ²⁰578 = -107^o , [a] ²⁰ ₅₄₆ = -165^o (c=0,259, metanol).

Elemanalízis eredmények a 0ΐ8^Η20^Ν2^12θ8 összegképlet alapján: számított: C = 46,67%, H = 4,35%, N = 6,05%, Cl = 15,31%; talált: C = 46,74%, H = 4,36%, N = 5,96%, Cl = 15,38%.

• · · · ·· · · · «······«· * · · • · · · · ·

56. példa (1S,2R,3R,5R)-3-(Acetoxi-metil)-5-(5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il)-1,2-ciklopentándiil-diacetát

4,42 g (9,97 mmol) (IS,2R,3R,5R)-3-(acetoxi-metil)-5- — (4,5-diklór-2-nitro-anilino)-1,2-ciklopentándiil-diacetátot a 2. példában a racém vegyületre megadott módon cím szerinti vegyületté alakítunk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 5% metanol/kloroform eleggyel végezzük, és az oldószereket elpárologtatjuk. 4,0 g (90%) (IS,2R,3R,5R)-3 -(acetoxi-metil)-5-(5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il)-1,2—ciklopentándiil-diacetátot kapunk, törtfehér színű, szilárd hab formájában, etanolból. ¹H-NMR spektruma (DMSO-dg) és tömegspektruma (Cl) azonos a 2. példában ismertetett racemátéval;

[α]²θ589=+25,5°, [a]²⁰578 =+26,7° , [a]²°₅₄₆=+30,6° (c=0,255, metanol).

Elemanalízis eredmények a Ci9H20^N2^cl2°6 összegképlet alapján: számított: C = 51,49%, H = 4,55%, N = 6,32%, Cl = 16,00%; talált: C = 51,33%, H = 4,58%, N = 16,27%, Cl = 15,90%.

57. példa (IS, 2R, 3R, 5R) - 5- (5,6-Diklőr-lH-benzimidazol-l-il) -3 —(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiol

0,96 g (2,17 mmol) (IS,2R,3R,5R)-3-(acetoxi-metil)-5- — (5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il)-1,2-ciklopentándiil-diacetátot és 0,230 g (2,17 mmol) nátrium-karbonátot 3 ml víz, ml etanol és 15 ml metanol elegyében, szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverünk. A pH-t ecetsavval 7-re állítjuk, és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradék szilárd anyagot 25 ml vízzel szuszpendáljuk, és szűrjük. 2:1

arányú etanol/metanol eleggyel végzett újra szilárdítás után 408 mg (60%) (IS,2R,3R,5R)-5-(5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il)-3-(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiolt kapunk, fehér por formáj ában.

Olvadáspont: 222-225 °C.

³H-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 8,49, 8,09 és 7,96 (összes s, 1, benzimidazol CH), 5,04 (d, J=7,0 Hz, 1, OH), 4,87 (t, J=5,l Hz, 1, CH₂OH), 4,8-4,6 (m átfedő d 4,76-nál, J=4,3 Hz, 2, NCH és OH), 4,25-4,10 (m, 1, OCH), 3,9-

3,8 (m, 1, OCH), 3,6-3,45 (m, 2, CH₂O), 2,45-2,25 (m, 1, CH), 2,2-2,0 (m, 1, CH), 1,85-1,65 (m, 1, CH) ;

Tömegspektrum (Cl): 317 (M+l);

[α]²θ589 = -12,2°, [ce] ²θ578 = -12,9° , [a]²⁰ ₅₄g=-14,1° (c = 0,255, metanol).

Elemanalízis eredmények a C]_3Hi4N₂Cl₂O3 összegképlet alapján: számított: C = 49,23%, H = 4,45%, N = 8,83%, Cl = 22,36%; talált: C = 49,25%, H = 4,47%, N = 8,83%, Cl = 22,46%.

58. példa (IS,2R,3R,5R)-5-(2-Brőm-5,6-diklór-lH-benzimidazol-1—il) -3—(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiol

2,00 g (4,51 mmol) (IS,2R,3R,5R)-3-(acetoxi-metil)-5— (5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il) -1,2-ciklopentándiil-diacetátot 9 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban oldunk, és 90 °C—ra melegítjük. Négy részletben, 5 óra alatt hozzáadunk 1,62 g (9,02 mmol) N-bróm-szukcinimidet. Az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a terméket 30-50% etil-acetát/hexánok eleggyel eluáljuk. 1,00 g (43%) sárga, üvegszerü anyagot kapunk, ¹H-NMR• · · · • · · · « * · · · · · ····· · · · • · · · ·

- 96 -spektruma (DMSO-dg) a szerkezettel összhangban van. A kapott termékből 203 mg (1,9 mmol) nátrium-karbonáttal, 3 ml víz, 15 ml etanol és 15 ml metanol elegyében, szobahőmérsékleten 5 órán keresztül végzett kezeléssel eltávolítjuk a védőcsoportot. A pH-t ecetsawal 7-re állítjuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A kapott fehér port szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 10-12% metanol/kloroform eleggyel végezzük. (1S,2R,3R,5R)-5-(2-bróm-5,6-diklór-lH-benzimidazol-l—il)-3—(hidroxi—metil)-1,2-ciklopentándiolt kapunk, fehér por formájában, 1:1 arányú etanol/metanol elegyből végzett szilárdítással. A hozam 410 mg (54%).

Olvadáspont: 212-215 °C.

¹H-NMR spektruma (DMSO-dg) és tömegspektruma (Cl) azonos a 4. példa szerinti racemátéval;

[a] ²⁰589 = -31,2°, [a] ²⁰578 = -32,3⁰ , [a] ²⁰546 = -37,3⁰ (c=0,260, metanol) .

Elemanalízis eredmények a Ci3Hi3N2BrC12O3 összegképlet alapj án:

számított: C = 39,43%, H = 3,31%, N = 7,07%, összes halogén mint Cl = 26,86%;

talált: C = 39,62%, H = 3,37%, N = 7,02%, összes halogén mint Cl = 26,75%.

59, példa (IS, 2R,3R,5R)-5- (5,6-Diklór-2-metil-lH-benzimidazol-l—il) -3—(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiol

514 mg (1,11 mmol) 55. példa szerinti vegyületet

Raney—nikkellel és hidrogénnel redukálunk az 56. példában • · • « « · · ·· ·· · · · · · ········· · · * « · · · · ·

- 97 leírtak szerint. A katalizátort leszűrjük, az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a hangyasavat 5 ml jégecettel helyettesítjük. Az ecetsavas oldatot néhány órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hozzáadunk 5 ml ecetsavanhidridet, és az elegyet fél órán keresztül visszafolyató hűtő alatt tovább forraljuk. Az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékként kapott sötét olajat szilikagélen kromatográfáljuk. 4% metanol/kloroform eleggyel végzett eluálással kapjuk a cím szerinti vegyület triacetátját tartalmazó frakciókat 0,46 g sárga olaj formájában, amelynek NMR—spektruma a szerkezettel összhangban van. A dezacetilezést nátrium-karbonáttal végezzük az 57. példában leírtak szerint. A vízzel történő eldörzsöléssel kapott szilárd anyagot 1:1 arányú metanol/etanol elegyből átkristályosítjuk néhány csepp víz alkalmazásával. 220 mg (75%) (IS,2R,3R,5R)-5-(5, 6-diklór—2-metil-1H-benzimidazol-1—il)-3—(hidroxi-metil) -1,2-ciklopentándiolt kapunk fehér por formájában.

Olvadáspont: 222-224 °C.

Ih-NMR spektruma (DMSO-dg) δ: 8,09 és 7,82 (mindkettő 2, 1, 2 benzimidazol CH), 5,09 (t, J=4,5 Hz, 1, ΟΗ₂ΟΗ), 4,95 (d, J=7,2 Hz, 1, OH), 4,8-4,6 (m átfedő d 4,75-nél, J=3,9 Hz, 2, NCH és OH), 4,5-4,3 (m, 1, OCH), 3,9-3,8 (m, 1, OCH), 3,7-3,45 (m, 2, CH₂0), 2,59 (s átfedő oldószer, CH3) , 2,3-1,9 (m, 3, CH₂ és CH) ;

Tömegspektruma (Cl) 331 (M+l);

[a] ²⁰589 = -58,6⁰, [a]²θ578 = -62,0⁰, [a] ²⁰ ₅₄g = -70,8⁰ (c = 0,250, metanol) .

Elemanalízis eredmények a Ci4Hj_gN₂Cl₂O3 összegképlet alapján:

• · · · ···· ···· ·

- 98 számított: C = 50,78%, H = 4,87%, N = 8,46%, Cl = 21,41%; talált: C = 50,85%, H = 4,88%, N = 8,45%, Cl = 21,32%.

60. példa (1S,2S,3R,4R)-5,6-Diklór-l-[2,3-dihidroxi-4-(hidroxi—metil)-ciklopentil]-lH-benzimidazol-2(3H)-on

500 mg (1,08 mmol) 55. példa szerinti címvegyületet Raney-nikkellel és hidrogénnel redukálunk az 56. példában leírtak szerint. A katalizátort leszűrjük, az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékként kapott olajat 50 ml kloroformban oldjuk, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Részletekben hozzáadunk 845 mg (4,40 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazolt, miközben az oldatot 3,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, majd kétszer 20 ml vízzel extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott sötét olajat szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 5% metanol/kloroform eleggyel végezzük. A cím szerinti vegyület triacetátját fehér por formájában kapjuk, a hozam 400 mg (81%), ¹H-NMR spektruma a szerkezettel összhangban van. A védőcsoport eltávolítását 10 ml dioxánban hajtjuk végre, 1 n nátrium-hidroxid alkalmazásával, amellyel a pH-t 14-re állítjuk. Szobahőmérsékleten 1 óra eltelte után a pH-t 1 n sósavoldattal 7-re állítjuk. Az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékként kapott szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk. A terméket 10-15% metanol/kloroform eleggyel eluáljuk, és etanol/víz, majd metanol/víz elegyből átkristályosítjuk. 130 mg (45%) (ÍR,2S,3R,4R)-5,6-diklór-l-[2,3-dihidroxi-4-(hidroxi—metil)—ciklopentil]-lH-benzimidazol-2(3H)-ont kapunk fehér, tűs • « ·· ·· ··· ········· ·· · • · · · · ·

- 99 kristályok formájában.

Olvadáspont: 219-220 °C.

¹H-NMR spektrum (DMSO-d₆) δ: 11,2 (széles m, 1, imidazol NH) ,

7,56 és 7,19 (mindkettő s, 1, 2 benzimidazol CH), 4,9-

4,7 (m, 2, 2OH), 4,7-4,45 (m, 2, OH és OCH), 4,45-4,3 (m, 1, NCH), 3,80 (m, 1, OCH), 3,50 (m, 1, OCH₂), 2,1-1,8 (m, 3, CH₂ és CH);

Tömegspektrum (Cl): 333 (M+l);

[θ'] ²⁰589 = -3,60° , [θ'] ^2O578 = -1,20° , [α] ²θ546 = + 32,8° (c=0,253, metanol) .

Elemanalízis eredmények a C₃3Hi4N₂Cl₂O4 összegképlet alapján: számított: C = 46,87%, H = 4,24%, N = 8,41%, Cl = 21,28%; talált: C = 46,98%, H = 4,26%, N = 8,37%, Cl = 21,30%.

61. példa (ÍR,2S,3R,5R)-3 -(Acetoxi-metil)-5-(4,5-diklór-2-nitro—anilino)-1,2-ciklopentándiil-diacetát

1,30 g (3,86 mmol) (lR,2S,3R,5R)-5-(4,5-diklór-2-nitro—anilino)-3-(hidoxi-metil)-1,2-ciklopentándiolt 10 ml piridin és 2,2 ml ecetsavanhidrid elegyében, szobahőmérsékleten 2 napon keresztül keverünk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kloroform és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 2% metanol/kloroform eleggyel végezzük. Etil-acetát /hexánokból végzett átkristályosítás után 1,60 g (89%) (ÍR,2S,3R,5R)-3-(acetoxi-metil)-5-(4,5-diklór-2-nitro—anilino) -1, 2-ciklopentándiil-diacetát kapunk, sárga, tűs kris100 • · · · · • · ·· ·· · · · «··«····· ·» * • · · · · · tályok formájában.

Olvadáspont: 125-130 °C.

¹H-NMR spektrum (DMSO-dg) és tömegspektrum (Cl) a szerkezettel összhangban van;

[a]²⁰589=-130,5°, [a]²⁰578=-140°, [a]²⁰546=-178^o (c=0,275, metanol).

Elemanalízis eredmények a Cig^H20^N2⁽³^2⁰8 összegképlet alapján: számított: C = 46,67%, H = 4,35%, N = 6,05%, Cl = 15,31%; talált: C = 46,76%, H = 4,35%, N = 6,08%, Cl = 15,23%.

62. példa (1R,2S,3R,5R)-5-(5,6-Diklór-2-metil-lH-benzimidazol-1—il)-3-(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiol

1,29 g (2,78 mmol) (ÍR,2S,3R,5R)-3-(acetoxi-metil)-5—(4,5-diklór-2-nitro—anilino)-1,2-ciklopentándiil-diacetátot 100 ml n-propanolban 200 mg nedves tömegű, vizes szuszpenzió formájában lévő Raney-nikkellel (Aldrich) 2,76-10⁵ Pa hidrogéngáz nyomáson, Parr-készülékben 4 órán keresztül rázatunk. A katalizátort celiten leszűrjük, és az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk. A maradékként kapott olajat 45 ml 96%—os hangyasavval 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez 5 ml tömény sósavoldatot adunk, és további 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, ecetsavval semlegesítjük, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 15% metanol/kloroform eleggyel végezzük. 236 mg (26%) (ÍR,2S,3R,5R)-5-(5,6-diklór-2-metil

101

-IH-benzimidazol-l-il)-3-(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiolt kapunk, fehér por formájában.

Olvadáspont: 198-200 °C.

³H-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,30 és 7,72 (mindkettő s, 1, 2

aromás	CH), 5,0-4,8 (m, 3,	2OH és NCH),	4,56	(t,	J=5,1
Hz, 1,	CH₂OH), 4,2-4,1 (m,	2, 20CH), 3,	8-3,5	(m,	2,
CH₂O) ,	2,58 (S, 3, CH3), 2	,4-2,2 (m, 1,	CH) ,	2,2	-1,9
(m, 2,	CH₂) ;
Tömegspektrum	(Cl): 331 (M+l);
[a]²⁰589=-13,5	[a]²⁰578=-13,9°,	[al ²⁰546 = -¹⁵,	9°, [a]²⁰	436 =

=-30,3°, (c=0,275, metanol).

Elemanalízis eredmények a C14H16N2CI2O3 összegképlet alapján: számított: C = 50,78%, H = 4,87%, N = 8,46%, Cl = 21,41%; talált: C = 50,68%, H = 4,88%, N = 8,39%, Cl = 21,31%.

63. példa (ÍR,4S)-4-Amino-2-ciklopentén-l-metanol

40,00 g (0,315 mól) (-)-(IS,4R)-4-amino-2-ciklopentén—1—karbonsavat (Chiros Ltd., Cambridge, Anglia) 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban jeges fürdőn keverünk, miközben 1,5 óra alatt hozzáadunk 485 ml 1 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános lítium-alumínum-hidrid-oldatot (Aldrich). A hőmérsékletet a beadagolás alatt 0 °C alatti értéken tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 1 óra alatt forráspontig melegítjük, és 2,5 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, hozzáadunk 89,6 g nátrium-fluoridot, és 0,5 órán keresztül tovább keverjük. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, és lassan hozzáadunk 23 ml vizet. A keverést további 0,5 órán keresztül foly • · · · · • · ♦· ·· ··· ······?·· · ♦ 4 • « ·* ·»

- 102 tatjuk. A csapadékot leszűrjük, és kétszer 300 ml 40% metanol/tetrahidrofurán eleggyel eluáljuk. A szűrletet és mosófolyadékot vákuumban koncentrálva színtelen olajat kapunk, amely levegő és fény hatására gyorsan megsötétedik. A terméket a 64. példában azonnal felhasználjuk. A terméknek egy mintáját szobahőmérsékleten, 25,8 Pa nyomáson szárítva halványsárga olajat kapunk.

ÍH-NMR spektruma (DMSO-dg) azonos a 22. példában ismertetett enantiomerével, δ: 5,67 (m, 2, CH=CH), 3,8-3,7 (m, 1, CHN) , 3,32 (d, J=6,0 Hz, egy széles, D₂0-val felcserélhető 3,18 körüli csúccsal átfedés, CH₂O, OH, NH₂ és H₂O az oldószerben), 2,68-2,56 (m, 1, H-l), 2,28-2,18 (m, 1, ^CH₂), 1,08-0,98 (m, 1, ^CH₂);

Tömegspektrum (Cl): 114 (M+l);

[a]²⁰589=+55,0°, [a]²θ578 = + 58,3⁰ , [a] ²⁰54g = + 67,4°, [a] ²⁰43g = =+119° (c=0,242, metanol).

Elemanalízis eredmények	a CgHnNO-0,31	H₂O összegképlet
alapján:
számított: C = 60,69%,	H	= 9,86%, N =	11,80%;
talált: C = 61,12%,	H	= 9,79%, N =	11,38%.
64. példa

(ÍR,4S)-[4-(4,5-Diklór-2-nitro-anilino)-2-ciklopentén—1-il]-metanol

A 63. példában kapott szűrletet és mosófolyadékot koncentráljuk, és a maradékként kapott olajhoz 400 ml terc-butanolt adunk. A kapott oldatot 71,3 g (0,315 mól) 97%-os 1,2,4—triklór-5-nitro-benzollal (Aldrich) kondenzáljuk a 33. példában leírtak szerint. A reakcióelegyet az illékony kom • a · « . · « · ·« «··««···· · « · ·· • a a « «

103 ponensek elpárologtatása után szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 1:1 arányú hexánok/etil-acetát eleggyel és etil-acetáttal végezzük. A nyersterméket szilikagélen újra kromatografáljuk, az eluálást 4-6% metanol/kloroform eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó egyesített frakciókból 58 g vöröses színű, szilárd anyagot kapunk az oldószerek elpárologtatása után. Ez az anyag etil-acetát/hexánokból megszilárdul.

34,5 g (36%) (ÍR,4S)-[4-(4,5-diklór-2-nitro-anilino)-2-ciklopentén—1-il]—metanolt kapunk sárga por formájában (-)~(1S,4R)—4-amino-2-ciklopentén-1-karbonsavból.

Olvadáspont: 95-97 ’C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) és tömegspektrum (Cl) azonos az 53. példában ismertetett enantiomerévei.

[a]²⁰589=-195°, [a]²⁰578=-217°, [a]²⁰ ₅₄₆=-326° (c=0,350, metanol) .

Elemanalízis eredmények a Ci2^Hi2^N2^cl-2O3 összegképlet alapján: számított: C = 47,55%, H = 3,99%, N = 9,24%, Cl = 23,39%; talált: C = 47,56%, H = 4,01%, N = 9,25%, Cl = 23,30%.

A fenti oszlopot tovább eluálva újabb 18,0 g (19%) sárga port kapunk, amely ^-H-NMR-spektruma szerint körülbelül 15% (ÍR,4S)-[4-(2,5-diklór-4-nitro-anilino)-2-ciklopentén-l—il]—metanollal szennyezett cím szerinti vegyületből áll.

65. példa (1R,2S,3S,5S)-3-(Acetoxi-metil)-5-(4,5-diklőr-2-nitro—anilino)-1,2-ciklopentándiil-diacetát és (lS,2R,3S,5S)-3-(acetoxi-metil)-5-(4,5-diklór-2-nitro—anilino)-1,2-ciklopentándiil-diacetát

17,00 g (56,1 mmol) (ÍR,4S)- [4-(4,5-diklór-2-nitro·« · · ·« · ·· «···?«··· · ’ « 4 ·« ··

- 104 -anilino)-2-ciklopentén-l-il]-metanolt a 38. példában leírtak szerint hidroxilezünk, és a triolok elegyét acetilezzük. Az acetilezés után izolált vörös olaj formájában lévő nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, a cím szerinti vegyületek elegyét 2% metanol/kloroform eleggyel eluáljuk. Etil-acetát/hexánok elegyből végzett frakcionált kristályosítással 12,78 g (49%) (ÍR,2S,3S,5S)-3-(acetoxi-metil)-5-(4,5-diklór—2-nitro—anilino)-1,2-ciklopentándiil-diacetátot kapunk két hozadékban sárga, tűs kristályok formájában.

Olvadáspont: 127-128 °C.

iH-NMR-spektrum (DMSO-dg) és tömegspektrum (Cl) azonos az 1. példában ismertetett racém elegyével, és az 55. példában ismertetett enantiomerével.

[a]²⁰589=+106°, [a]²⁰578=+119^o, [a]²⁰546=+184° (c=0,275, metanol).

Elemanalízis eredmények a Ci8^H20^N2^c12°8 összegképlet alapján: számított: C = 46,67%, H = 4,35%, N = 6,05%, Cl = 15,31%; talált: C = 46,74%, H = 4,40%, N = 6,09%, Cl = 15,22%.

Az anyalúg tartalmát frakcionált kristályosításnak alávetve etil-acetát/hexánok elegyéből 2,45 g (10%) (1S,2R,3S, 5S) - 3-(acetoxi-metil)-5-(4,5-diklór-2-nitro—anilino)-1,2—ciklopentándiil-diacetátot kapunk, narancssárga kristályok formájában.

Olvadáspont: 122-124 °C.

l-H-NMR-spektrum (DMSO-dg) azonos a 61. példában ismertetett királis mintáéval.

Az egyesített anyalúgok bepárlásával további 9,50 g (40%) terméket kapunk, amely ^-H-NMR-spektruma szerint a cím • ·

- 105 szerinti vegyületek körülbelül 1:1 arányú elegye.

66. példa (1R,2S,3S,5S)-3-(Acetoxi-metil)-5-(5,6-diklőr-lH-benzimidazol-l-il)-1,2-ciklopentándiil-diacetát (lR,2S,3S,5S)-3-(Acetoxi-metil)-5-(4,5-diklór-2-nitro-anilino)-1,2-ciklopentándiil-diacetátot a 2. példában leírtak szerint cím szerinti vegyületté alakítunk. A nyersterméket hangyasavas kezelés után szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 10% etil-acetát/hexánok eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókból bepárlással 1,85 g (95%) (ÍR,2S,3S,5S)—3-(acetoxi-metil)-5-(5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il)-1,2—ciklopentándiil-diacetátot kapunk fehér, szilárd hab formájában etil-acetátból.

^^H-NMR-spektrum (DMSO-dg) és tömegspektruma (Cl) azonos a 2. példában racemátéval, és az 56. példában ismertetett enantiomerévei.

[α]²θ589=-25,5°, [α]²⁰578=-27,0^ο, [α]²⁰546=-31,2° (c=0,275, metanol).

Elemanalízis eredmények a Ci₉H2o^N2^cl2°6’⁰·¹ EtOAc összegképlet alapján:

számított: C = 51,54%, H = 4,64%, N = 6,20%, Cl = 15,68%; talált: C = 51,29%, H = 4,69%, N = 6,19%, Cl = 15,91%.

67, példa (1S,2R,3S,5S)-5 - (5,6-Diklór-lH-benzimidazol-l-il)-3—(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiol és (lR,2S,3S,5S)-5-(5,6-Diklór-lH-benzimidazol-l-il)-3 — (hidroxi-metil)-1,2 -ciklopentándiol

4,30 g (9,28 mmol) körülbelül 1:1 arányú (1R,2S,3S,

- 106 -

5S)-3-(acetoxi-metil)-5-(4,5-diklór-2-nitro-anilino)-1,2-ciklopentándiil-diacetát/(IS,2R,3S,5S)-3-(acetoxi-metil)-5-(4,5-diklór-2-nitro-anilino)-1,2-ciklopentándiil-diacetát elegyet 97 mg nátrium-karbonáttal, 100 ml 1:1:1 arányú víz/etanol/metanol elegyben, szobahőmérsékleten 24 órán keresztül dezacetilezünk. A pH-t ecetsawal 7-re állítjuk, és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékként kapott szilárd anyagot metanollal extraháljuk. A metanolos szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradék szilárd anyagot 55 ml etanol és 20 ml víz elegyében feloldjuk, pH-ját kénsawal 5-6 értékre állítjuk, és 5,18 g (93 mekv.) 325 mesh méretű 99,9%—os vasporral (Aldrich) és 1,30 g (4,58 mekv.) vas(II)-szulfát—heptahidráttal (Aldrich, 98+%) 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szilárd anyagokat leszűrjük, és az etanolos szűrlet/mosófolyadékot koncentráljuk. A kapott olajhoz 55 ml trietil-ortoformiátot és 0,05 ml metánszulfonsavat adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. Az elegyet vákuumban koncentráljuk, a maradékként kapott olajat 50 ml 1 n sósavoldat és 5 ml dioxán elegyében újraoldjuk. 2,5 óra elteltével a pH-t 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk, és az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk. A maradékként kapott szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 10-12% metanol/kloroform eleggyel végezzük. Az (IS,2R,3S,5S)-5-(5,6-diklór-lH—benzimidazol-l-il)-3—(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiolt tartalmazó frakciókból 540 mg (18%) cím szerinti vegyületet izolálunk fehér, kristályos anyag formájában, etil-acetát/hexánok elegyből végzett kristályosítással.

107

Olvadáspont: 201-202 °C.

^-H-NMR-spektrum (DMSO-dg) ö: 8,42, 8,07 és 7,92 (összes s, 1, benzimidazol CH), 5,1-4,8 (m, átfedő d 5,02-nél,

J=5,7 Hz, és d 4,93-nál, J=3,9 Hz, összes s, NCH és 2

OH), 4,54 (t, J=4,8 Hz, 1, OH), 4,2-4,0 (m, 2, 2 OCH), 3,75-3,45 (m, 2, OCH₂), 2,4-1,9 (m, 3, CH₂ és CH) ; Tömegspektrum (Cl): 317 (M+l);

[a] ²⁰589 = -61,4° , [θ'] ²θ578 = -63,1° , [a] ²⁰54g = -72,9° (c=0,350, metanol).

Elemanalízis eredmények a Ci3Hi4N₂Cl₂O3 összegképlet alapján: számított: C = 49,23%, H = 4,45%, N = 8,83%, Cl = 22,36%; talált: C = 49,20%, H = 4,45%, N = 8,78%, Cl = 22,37%.

Az oszlopot 15-20% metanol/kloroform eleggyel tovább eluálva a cím szerinti vegyületek elegyét tartalmazó frakciókat kapunk, majd csak (ÍR,2S,3S,5S)-5-(5,6-diklór-lH—benzimidazol -1-il)-3—(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiolt tartalmazó frakciókat, mely utóbbit 605 mg (21%) fehér, kristályos anyag formájában izoláljuk 10% metanol/etil-acetát elegyből kristályosítva.

Olvadáspont: 221-222 °C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) és tömegspektrum (Cl) azonos az 57. példában ismertetett enantiomerével;

[θ'] ²θ589 = + 14,5 ⁰ , [a] ²⁰578 = + 15,2°, [a] ²⁰54g = + 16,9° (c = 0,290, metanol).

Elemanalízis eredmények a Ci3Hi4N₂Cl₂O3 összegképlet alapján: számított: C = 49,23%, H = 4,45%, N = 8,83%, Cl = 22,36%; talált: C = 49,29%, H = 4,46%, N = 8,87%, Cl = 22,26%.

108

68, példa (1R,2S,3S,5S)-3-(Acetoxi-metil)-5-(2-bróm-5,6-diklőr-ΙΗ-benz imidazol-l-il)-l,2-c iklopentándi il-diacetát

1,40 g (2,94 mmol) (ÍR,2S,3S,5S)-3-(acetoxi-metil)-5—(5,6-diklór-lH-benzimidazol-l-il)-1,2-ciklopentándiil-diacetátot a 3. példában leírtak szerint brómozunk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A nyersterméket 20-30% hexán/etil—acetát eleggyel eluáljuk, színtelen olajként. Az olajat kloroformban oldjuk, és az oldatból vizes mosással eltávolítjuk a szennyező szukcinimidet. A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. 760 mg (50%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd hab formájában, etanolból.

l-H-NMR-spektrum (DMSO-dg) és tömegspektrum (Cl) azonos a 3. példában ismertetett racemátéval;

[a]²⁰589=+43,8°, [a]²⁰578=+45,2°, [a]²⁰ ₅₄₆=+52,2⁰ (c=0,345, metanol).

Elemanalízis eredmények a CigHig^BrC^Og · 0,05 EtOH összegképlet alapján.számított: C = 43,74%, H = 3,71%, N = 5,34%, összes halogén mint Cl = 20,28%;

talált: C = 43,74%, H = 3,69%, N = 5,35%, összes halogén mint Cl = 20,41%.

69. példa (ÍR,23,35,53)-5-(2-Bróm-5,6-diklőr—lH-benzimidazol-1—il)-3 -(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiol

660 mg (1,26 mmol) (ÍR,2S,3S,5S)-3-(acetoxi-metil)-5···· · · · · • · · * • · · · · • · · · • · · ·

- 109 -(5,6-diklór—lH-benzimidazol-l-il)-1,2-ciklopentándiil-diacetátot a 4. példában leírtak szerint dezacitelezve cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában 1:1 arányú etanol/metanol elegyből megszilárdítva. A hozam 415 mg (83%). Olvadáspont: 213-216 °C.

1-H-NMR-spektrum (DMSO-dg) és tömegspektrum (Cl) azonos a 4. példában ismertetett racemátéval;

[a] ²⁰589 = + 35,9°, [a] ²⁰578 = + 36,8°, [a] ²⁰ ₅₄₆ =+42,1° (c=0,340, metanol).

Elemanalízis eredmények a C]_3Hi3N2BrC12O3 összegképlet alapján:

talált: C = 39,48%, H = 3,29%, N = 7,00%, összes halogén mint Cl = 26,90%.

70, példa (+/-)-4,5-Diklór-N-(2-ciklopentén-l-il)-2-nitro-anilin

5,10 g (42,8 mmol) 3-amino-ciklopentén-hidrokloridot [R. Vince és S. Daluge, J. Med. Chem., 17, 578 (1974)], 10,0 g (42,8 mmol) 1,2,4-triklór-5-nitro-benzolt (Aldrich) és 15,00 g (107 mmol) kálium-karbonátot (98%-os, Aldrich) 100 ml terc-butil-alkoholban, nitrogénatmoszférában 24 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forralunk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 20-30% kloroform/hexánok eleggyel végezzük. 5,14 g (44%) cím szerinti vegyületet kapunk narancssárga por formájában.

Olvadáspont: 85-86 °C.

• * • · · ·

110 ¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 8,27 (s, 1, aromás CH), 7,88 (d, J=7,3 Hz, 1, NH), 7,48 (s, 1, aromás CH), 6,2-6,0 (m, 1, =CH), 6,0-5,8 (m, 1, =CH) , 5,0-4,7 (m, 1, NCH) , 2,6-2,2 (m átfedő oldószer, 3 CH), 1,8-1,5 (m, 1, ^CH₂) ;

Tömegspektrum (Cl): 273 (M+l).

Elemanalízis eredmények a ChHiqN₂C12O2 összegképlet alapján·, számított: C = 48,37%, H = 3,69%, N = 10,26%, Cl = 25,96%; talált: C = 48,39%, H = 3,72%, N = 10,28%, Cl = 25,87%.

71, példa (±)-(ÍR*,2S*,3R*)-3-(4,5-Diklőr-2-nitro-anilino)-1,2-ciklopentándiol és (±) -(1S*,2R*,3R*)-3-(4,5-diklór-2-nitro-anilino)—1,2-ciklopentándiol

6,30 g (23,1 mmol) (+ /-)-4,5-diklór-N-(2-ciklopentén- —1—il)-2-nitro-anilint a 38. példában leírtak szerint hidroxilezünk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületek elegyét 10% metanol/kloroform eleggyel eluáljuk 7,00 g narancssárga, szilárd anyagként. Etanol/víz elegyből végzett kristályosítással 4,03 g (57%) (±)-(IS*,2R* , 3R*)-3-(4,5-diklór-2-nitro-anilino)—1,2-ciklopentándiolt kapunk narancssárga por formájában.

Olvadáspont: 134-136 °C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 8,72 (d, J=7,6 Hz, 1, NH), 8,25 és 7,36 (mindkettő s, 1, 2 aromás CH), 5,25 (d,

J=4,5 Hz, 1, OH), 4,80 (d, J=5,l Hz, 1, OH), 4,14-3,86 (m, 3, 2 OCH és 1 NCH), 2,2-2,1 (m, 1, CH), 1,8-1,4

111 • ♦ · · · • · · · ·· ··· ········· · · · • · · · · · (m, 3, CH és CH₂);

Tömegspektrum (Cl): 307 (M+l).

Elemanalízis eredmények a C]_]_H]_₂N₂C1₂O4 összegképlet alapján: számított: C = 43,02%, H = 3,94%, N = 9,12%, Cl = 23,09%; talált: C = 43,09%, H = 3,99%, N = 9,03%, Cl = 23,03%.

Az anyalúg koncentrálásával további 2,86 g narancssárga szilárd anyagot kapunk, amely ³H-NMR-spektruma szerint körülbelül 1:1 arányban tartalmazza a (+/-)-(+)-(ÍR*,2S*,3R*)-3—(4,5-diklór-2-nitro-anilino)~1,2-ciklopentándiol (NMR—spektruma a 16. példa szerinti) és (+)-(IS*,2R*,3R*)-3—(4,5—diklór-2-nitro-anilino)—1,2-ciklopentándiol elegyét.

72. példa (±) -(1S*,2R*,3R*)-3-(5,6-Diklőr-lH-benzimidazol-l—il)—1,2-ciklopentándiol

3,77 g (12,3 mmol) (+)-(IS*,2R*,3R*)-3—(4,5—diklór-2—nitro-anilino)—1,2-ciklopentándiol és 250 ml izopropanol elegyét Parr-készülékben vízzel előzetesen semlegesre mosott, körülbelül 1 teáskanálnyi Raney-nikkellel (Aldrich) rázatjuk 3,48-10⁵ Pa hidrogéngáznyomáson 2 órán keresztül. A hidrogénfelvétel ekkor befejeződik. Vékonyréteg-kromatográfiás analízissel (szilikagél, 1:10 arányú metanol/kloroform elegy) egyetlen foltot kapunk a kiindulási anyagénál alacsonyabb Rf értékkel. A katalizátort celiten leszűrjük, és az illékony komponenseket elpárologtatjuk. A kapott üvegszerú anyagot 65 ml hangyasavval 40 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A hangyasavat elpárologtatjuk, és a maradékként kapott olajat 50 ml etanolban oldjuk, majd pH-ját 5 n nátriumhidroxid-oldattal 13—ra állítjuk. Az elegyet szobahőmérsék ♦ · ♦ · · • · ·· 4« ·«· ········· ·· · • · · · · ·

- 112 létén 18 órán keresztül keverjük, majd a pH-t sósavoldattal

7-re állítjuk, és az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot metanollal eldörzsőljük. A metanolos oldatot szárazra párolva 7,41 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amely a terméket és sókat tartalmaz. 1,05 g fenti szilárd anyagot szilikagélen kromatografálunk, a terméket 6-8% metanol/kloroform eleggyel eluáljuk. 350 mg fehér port kapunk etanolból megszilárdítva.

Olvadáspont: 180-182 °C.

ÍH-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 8,46, 8,08 és 7,93 (összes s, 1, aromás CH), 4,96 (d, J=4,7 Hz, 1, OH), 4,92-4,85 (m, 1, NCH), 4,81 (d, J=5,9 Hz, 1, OH), 4,19-4,11 (m, 1, OCH), 4,08-3,93 (m, 1, OCH), 2,38-2,04 (m, 2, CH₂) , 2,03-1,72 (m, 2, CH₂);

Tömegspektrum (Cl): 287 (M+l).

Elemanalízis eredmények a C₄₂Hi₂N₂Cl₂O₂ összegképlet alapján: számított: C = 50,19%, H = 4,21%, N = 9,76%, Cl = 24,69%; talált: C = 50,18%, H = 4,24%, N = 9,74%, Cl = 24,60%.

73. példa (±)-(IS*,2R*,3R*)-3-(2-Bróm-5,6-diklór-lH-benzimidazol-1—il)—1,2-ciklopentándiil-diacetát

3,00 g (10,5 mmol) (±)-(lS*,2R*,3R*)-3-(5,6-diklór-lH—benzimidazol-1—il)—1,2-ciklopentándiolt a 39. példában leírtak szerint acetilezünk és brómozunk, és a cím szerinti vegyületet szilikagél oszlopról 1% metanol/kloroform eleggyel eluáljuk. 2,86 g (66%) cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna, szilárd hab formájában. A termék egy részét szilikagélen kromatografálva tovább tisztítjuk, az eluálást 10% hexá113 • · · · · · • · · » · *· · · · · ··· ········· · · « • · · · ·« nok/kloroform eleggyel végezzük, majd a terméket metanolból újra megszilárdítjuk. (±)-(IS*,2R*,3R*)-3-(2-bróm-5,6-diklór—lH-benzimidazol-1—il)—1,2-ciklopentándiil-diacetátot kapunk sárga por formájában.

Olvadáspont: 203-205 °C.

^XH-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 8,03 és 7,93 (mindkettő s, 1, 2 aromás CH), 5,42-5,33 (m, 3, 2 OCH és NCH), 2,69-2,62 (m, 1, &CH₂), 2,28-2,09 (m, 6, CH₂, CH és CH₃), 1,54-

1,51 (m, 3, CH₃);

Tömegspektrum (Cl): 455 (7,1), 453 (47), 451 (100), 449 (455,

M+l) .

Elemanalízis eredmények a CigHj_5N₂Cl₂BrO4 összegképlet alapján:

számított: C = 42,69%, H = 3,36%, N = 6,22%, összes halogén mint Cl = 23,63%;

talált: C = 42,77%, H = 3,39%, N = 6,17%, összes halogén mint Cl = 23,62%.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I) és (1-1) általános képletű vegyűletek - a képletekben

R¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;

vagy

R² és R³ együtt kötést képeznek;

R⁴ jelentése hidrogénatom, klór-, bróm- vagy jódatom,

1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos)cikloalkil-(1-4 szénatomos) alkil-csoport, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport (például trifluor-metil-csoport), aminocsoport, (1-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos) alkil-amino-csoport, (3-7 szénatomos)cikloalkil-amino-csoport, di(3-7 szénatomos)cikloalkil-amino-csoport, N-(l-4 szénatomos)alkil-N-(3-7 szénatomos) cikloalkil-amino-csoport, N-(l-4 szénatomos)alkil-N-[(3-7 szénatomos)cikloalkil-(1-4 szénatomos)alkil]-amino-csoport, di[(3-7 szénatomos)cikloalkil-(1-4 szénatomos) alkil]-amino-csoport, (3-7 szénatomos)cikloalkil- (1-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, N-(3-7 szénatomos)cikloalkil-N-[(3-7 szénatomos)cikloalkil-(1-4 szénatomos) alkil]-amino-csoport, merkaptocsoport, (1-4 szénatomos)alkil-tio-csoport, (6-10 szénatomos) aril- (1-4 szénatomos) alkil-tio-csoport, hid• · · * ·· • · · · ·

115 roxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (6-10 szénatomos)aril-(1-4 szénatomos)alkoxi-csoport, vagy (6-10 szénatomos)aril-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, és

R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór- bróm- vagy jódatom, trifluor-metil-csoport vagy metilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R¹, R² és R³ közül legalább az egyik jelentése hidroxilcsoport, vagy hidroxilcsoportot tartalmazó csoport és gyógyászatilag elfogadható származékaik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

R⁴ jelentése metilcsoport, klóratom vagy brómatom;

R⁵ jelentése hidrogénatom; és

R⁶ és R⁷ jelentése klóratom.
3. (ÍR,2S,3S,5S)-5-(2-Bróm-5,6-diklór-lH-benzimidazol—1-il)-3-(hidroxi-metil)-1,2-ciklopentándiol és gyógyászatilag elfogadható származékai.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható származékaik gyógyászati alkalmazásra.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) és (1-1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható származékaik vírusfertőzések kezelésére vagy megelőzésére való alkalmazásra .
6. Az 1. igénypont szerinti (I) és (1-1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható származékaik citomegalovírus (CMV) fertőzések kezelésére vagy megelőzésére * · ·« ·· • » · · · • · ·· «« ·«· ·····#<·· · ·* _e • · · · ·«

- 116 - történő gyógyászati alkalmazásra.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható származékaik alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására vírusfertőzések kezelésére vagy megelőzésére.
8. Gyógyászati készítmények, amelyek legalább egy, az

1. igénypont szerinti (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazzák legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóés/vagy egyéb segédanyaggal együtt.
9. Eljárás az 1. igénypont szerinti tiszta (I) és (1-1) általános képletű vegyületek, vagy tükörképi enantiomerjeikkel alkotott kombinációik, továbbá gyógyászatilag elfogadható származékaik előállítására, azzal jellemezve, hogy

A) egy (II) általános képletű vegyületet, vagy annak tükörképi enantiomerjét

a) olyan (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, egy R⁴CO₂H általános képletű vegyülettel - a képletben

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport vagy egy R⁴C(0)R3 általános képletű vegyülettel - a képletben

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, és a* • · · · « • · · · ·«··<« ···»···»· a · « « · ·· · ·

- 117 R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport reagáltatunk;

vagy

b) olyan (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése -NH₂ csoport, bróm-ciánnal reagáltatunk;

vagy

c) olyan (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése hidroxilcsoport, 1,1'-karbonil-diimidazollal reagáltatunk, vagy

d) olyan (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése merkaptocsoport, 1,1'-tiokarbonil-diimidazollal vagy tiokarbamiddal reagáltatunk;

vagy

B) a) egy (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom, olyan (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R⁴ jelentése hidrogénatomtól eltérő csoport;

vagy

b) R⁴ helyén klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmazó (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületet R⁴ helyén a fentiektől eltérő csoportot tartalmazó (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületté alakítunk;

vagy

C) olyan (I) vagy (1-1) általános képletű vegyületek elő• · ·* ·« • * · « · ·· ·· V* ··♦ ···· ···· » · · • · *· ·«

118 állítására, amelyek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom, egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben

R⁴ jelentése hidrogénatom, és

R⁵, R^ és R⁷ jelentése a fent megadott vagy annak egy funkcionális ekvivalensét egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben

R¹, R² és R³ jelentése a fent megadott, és

L jelentése kilépő csoport reagáltatunk;

és kívánt esetben egy kapott (I) vagy (I-1) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható származékává alakítunk.