HUT68368A - Iodinated benzoyl acetals and ketals process to prepare the said compounds and x-ray contrast compositions containing them - Google Patents
Iodinated benzoyl acetals and ketals process to prepare the said compounds and x-ray contrast compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT68368A HUT68368A HU9303442A HU9303442A HUT68368A HU T68368 A HUT68368 A HU T68368A HU 9303442 A HU9303442 A HU 9303442A HU 9303442 A HU9303442 A HU 9303442A HU T68368 A HUT68368 A HU T68368A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- acid
- hydrogen
- cycloalkyl
- aryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány jódozott benzoil-acetálokra és -ketálokra vonatkozik, amelyek röntgensugár leképezés során kontrasztanyagként alkalmazhatók.
A röntgensugár leképezés egy jól ismert és különösen hatékonyan alkalmazható eszköz különböző betegségek korai detektálásában és diagnosztizálásában. A klinikai röntgensugár leképezésben széles körben alkalmaznak kontraszt anyagokat a leképezés javítására. Az alkalmazható jódozott és más típusú kontraszt anyagokat részletesen ismerteti D.P. Swanson és munkatársai: Pharmaceuticals in Medical Imaging, 1990, MacMillan Publishing Company.
A 3 097 228 számú USA-beli szabadalmi leírás (A) általános képletű 2,4,6-trijód-benzoil-oxi-alkánsavakat ismertet, a képletben
| R1 | jelentése port, | hidrogénatom | vagy | rövidszénláncú | alkilcso- |
| R2 | jelentése | hidrogénatom | vagy | rövids z énláncú | alkanoil- |
| csoport, | |||||
| R3 | jelentése | hidrogénatom | vagy | rövidszénláncú | alkanoil- |
-amino-csoport és
R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
Az irodalomban benzoil-acetálokat vagy -ketálokat nem ismertetnek.
A 3 144 479 számú USA-beli szabadalmi leírás (B) általános képletű jódozott benzoesav-észtereket ismertet, a képletben
X jelentése jódatom vagy aminocsoport, • · · ·«···· ·· • · · · «····
- 3 R jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy alkoxi-alkil-csoport, vagyis -(CH2)m-0-R általános képletű csoport, ahol
R jelentése alkilcsoport és m értéke 1 vagy 2,
R jelentése továbbá fenilcsoport, vagy jódozott aromás csoport.
Benzoil-acetálokat vagy -ketálokat ez az irodalom sem ismertet.
A 4 567 034 számú USA-beli szabadalmi leírás röntgen kontraszt anyagként alkalmazható (C) általános képletú diatrioesav-észtereket ismertet, amelyek hátránya, hogy hidrolízis következtében formaldehidet adnak le.
A PCT/EP90/00053 számú szabadalmi bejelentés (D) általános képletú, jódtartalmú karbonát-észtereket ismertet, a képletben
R1 és R3 jelentése alifás, aralifás aril- vagy heterociklikus csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, alifás csoport, arilcsoport vagy aralifás csoport.
A vegyületek röntgensugár kontraszt anyagként alkalmazhatók.
A 0 498 482 számú európai közrebocsátási irat nanoszemcsékből álló röntgensugár kontraszt készítményt ismertet, amely a klinikai leképezésnél különösen hatékonyan alkalmazható. A jódozott észtereket, így etil-3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoátot, vagyis a diatrizoesav etil-észterét tartalmazó kontraszt készítmények azonban bizonyos in vivő • · · · « · · ······ ·· • · · · «···*
- 4 felhasználások esetén és közelebbről nem tisztázott okok miatt kedvezőtlen hidrolízis és/vagy metabolizis profilt mutatnak.
Szükség volt tehát olyan új vegyületek kidolgozására, amelyek röntgensugár kontraszt anyagként alkalmazhatók, és javított hidrolízis és/vagy metabolizis profillal rendelkeznek .
A találmány olyan új, jódozott, aromás benzoil-acetálokra és -ketálokra vonatkozik, amelyek röntgensugár kontraszt készítményekben felhasználhatók.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében (Z)-COO jelentése jódozott aromás sav,
R jelentése alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, alkil-karbonil-csoport, aril-karbonil-csoport vagy alkenilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport vagy -(0Η2)m-CÖ2R3általános képletű csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, -(CH2)n-C02R4- vagy (a) általános képletű csoport, ahol
Z, R és R1 jelentése a fenti, vagy
R1 és R2 a kapcsolódó szénatommal együtt cikloalkilcsoportot képeznek,
R3 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy aralkilcsoport, • · · · · • · « ······ «· • · · · ····· ··· · · ·· ··· ·
- 5 R4 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy aralkilcsoport, m, n és p értéke egymástól függetlenül 0-17, azzal a megszorítással, hogy R1 és R2 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A találmány tárgya továbbá röntgensugár kontraszt készítmény, amely fenti vegyületet tartalmaz, valamint eljárás diagnosztikai röntgensugár leképezésre, amelynek során a vizsgált beteg szervezetébe hatásos kontraszt kialakításához szükséges mennyiségben fenti röntgensugár kontraszt készítményt juttatunk.
A találmány szerinti megoldás előnye olyan új vegyületekre vonatkozik, amelyek előnyösen alkalmazhatók röntgensugár kontraszt anyagként.
A találmány szerinti megoldás előnye továbbá, hogy a javasolt vegyületek a viszonylag biztonságos vegyúleteknek ismert jódozott benzoát-származékokká hidrolizálnak, és ezek a szervezetből gyorsan kiürülnek. A hidrolízis másik termékét biológiailag alkalmazható alkoholok és/vagy savak és olyan karbonil-vegyületek képezik, amelyek könnyen kiválasztódnak, vagy metabolizálódnak, és nem toxikusak.
Az (I) általános képletben (Z)-C00 egy jódozott aromás sav maradékát jelenti. A jódozott sav egy, kettő, három vagy több jódatomot tartalmazhat molekulánként. Előnyösek a molekulánként legalább kettő, elsősorban a legalább három jódatomot tartalmazó jódozott savak. A találmány szerinti jódozott vegyület olyan szubsztituenseket hordozhat, amelyek • · ·«···« ·· • · · ····· • · ·· ··· · káros módon nem befolyásolják a kontrasztképző képességet.
Az előnyösen alkalmazható jódozott aromás savakra példaként említhető a diatrizoesav, metrizoesav, jódtalámsav, trimezsav, joxagálsav (hexabrix), joxitalámsav, tetrajód-tereftálsav és jodipamid.
Az (I) általános képletű vegyűletekben az aromás sav egy vagy több karboxilcsoportja funkciós csoporttá van átalakítva. (Z)-C00 előnyös jelentése szubsztituált trijód-benzoesav, így acil-amino-csoporttal és/vagy karbamilcsoporttal szubsztituált trijód-benzoesav.
Az (I) általános képletben R jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely előnyösen 1-20 szénatomot, különösen előnyösen 2-8 szénatomot tartalmaz, például etilcsoport, propilcsoport, izopröpilesöpört, butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butilcsoport, pentilcsoport vagy hexilcsoport; előnyösen 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, például ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport; előnyösen 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenilcsoport vagy naftilcsoport; előnyösen 7-12 szénatomos aralkilcsoport, így benzilcsoport; alkilrészében valamely fent definiált alkil-karbonil-csoport, arilrészében valamely fent definiált aril-karbonil-csoport, vagy előnyösen 2-8 szénatomos alkenilcsoport, így etenilcsoport vagy propenilcsoport.
R1 jelentése hidrogénatom, előnyösen 1-20 szénatomos alkilcsoport, például R jelentésében definiált alkilcsoport;
előnyösen 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, így ciklopen• · · ·,···· ·· • · · « · · · · ··· · · ·· · · · · tilcsoport vagy ciklohexilcsoport, előnyösen 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenilcsoport vagy naftilcsoport, aralkilcsoport, így benzilcsoport, vagy - (0¾)m-CO2R3 általános képletű csoport, ahol m jelentése 0-17, R3 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy aralkilcsoport, előnyösen az R1 jelentésében definiált csoportok.
R2 jelentése hidrogénatom, előnyösen 1-20 szénatomos alkilcsoport, például R jelentésében definiált alkilcsoport, előnyösen 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, így ciklopropilcsoport vagy ciklobutilcsoport, előnyösen 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenilcsoport vagy naftilcsoport, előnyösen 7-12 szénatomos aralkilcsoport, így benzilcsoport, - (CH2)nCC>2R4 általános képletű csoport, ahol n értéke 0-17 és R4 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy aralkilcsoport, előnyösen R1 jelentésében megadott csoportok, valamint (a) általános képletű csoport, ahol Z, R és R1 jelentése a fenti, p értéke 0-17 .
R1 és R2 a kapcsolódó szénatommal együtt cikloalkilcsoportot képezhet, amely előnyösen 3-8 szénatomot tartalmaz, példaként említhető a ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport vagy ciklopentilcsoport. Kivételt képeznek azok a vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése egyidejűleg hidrogénatom.
R3 jelentése hidrogénatom, előnyösen 1-20 szénatomos, különösen előnyösen 2-8 szénatomos alkilcsoport, így R1 • · · · · « · · ·«· ··· · · ·· · * ····· ··· ·· ·· ··· ·
- 8 jelentésében definiált alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, így ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport, előnyösen 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenilcsoport vagy naftilcsoport, valamint előnyösen 7-12 szénatomos aralkilcsoport, így benzilcsoport.
R4 jelentése hidrogénatom, előnyösen 1-20 szénatomos, különösen előnyösen 2-8 szénatomos alkilcsoport, így kijelentésében definiált alkilcsoport, előnyösen 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, így ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport, előnyösen 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenilcsoport vagy naftilcsoport, valamint előnyösen 7-12 szénatomos aralkilcsoport, így benzilcsoport.
Az (I) általános képletben előforduló alkilcsoportok, cikloalkilcsoportok, arilcsoportok, aralkilcsoportok és alkenilcsoportok lehetnek szubsztituálatlanok, vagy különböző szubsztituensekkel szubsztituáltak, amelyek káros módon nem befolyásolják a vegyület kontrasztképző hatékonyságát. Az ilyen szubsztituensekre példaként említhető az alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, aciloxicsoport, halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, acil-amino-csoport, karboalkoxicsoport vagy karbamilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése alkilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése -CO2R4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése alkilcsoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében (Z)-COO jelentése tiatrizoe• · · ·«···· · ♦ • · · · · · · · ♦ • · · · ♦ ·· ··· ·
- 9 sav maradéka, és R1 jelentése hidrogénatom, ilyen például:
(a) etil-2-tiatrizoxi-2-etoxi-acetát (R jelentése etilcsoport, R2 jelentése -CO2CH2CH3 képletű csoport);
(b) etil-2-tiatrizoxi-2-n-hexil-oxi-acetát (R jelentése -(^2)5^3 és R2 jelentése
-CO2CH2CH3 képletű csoport); és (c) 2,3-dihidroxi-propil-2-diatrizoxi-2-(2,3-dihidroxi-propil-oxi)-acetát (R jelentése -CH2CHOHCH2OH és R2 jelentése -C02CH2CHOHCH20H képletű csoport).
A találmány szerinti vegyületek előállíthatok egy jódozott aromás sav karboxilátjának vagy sójának, így nátriumsójának alkilezésével. Az alkilezést (II) általános képletű alkoxi-származékkal végezzük, a képletben
X jelentése lehasadó csoport,
R, R1 és R2 jelentése a fenti.
Lehasadó csoportként előnyösen alkalmazható a halogénatom, így bróm-, jód- vagy klóratom, valamint a szulfonil-oxi-csoport, így metán-szulfonil-oxi-csoport vagy toluol-szulfonil-oxi-csoport. A kiindulási anyagként alkalmazott, jódozott aromás sav karboxilátja, és a fenti alkoxi-származék ismert vegyület, és/vagy ismert eljárásokkal előállítható.
A találmány szerinti eljárás során általában -78 °C és +100 °C közötti, előnyösen -40 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az eljárást általában légköri nyomáson valósítjuk meg, de alkalmazhatunk ennél nagyobb vagy kisebb • · · ······ · · ·· · · ····· ··· ·· ·· ··· · nyomásokat is.
Az eljárás során oldószerként bármely olyan oldószer felhasználható, amely nem lép káros reakcióba a kiindulási anyagokkal vagy a termékkel. Oldószerként előnyösen alkalmazható például az N,N-dimetil-formamid (DMF).
Röntgensugár kontraszt anyagként alkalmazva a találmány szerinti vegyületek legalább mintegy 35 tömeg%, előnyösen legalább 40 tömeg% jódot tartalmaznak.
A találmány szerinti megoldás egyik előnyős megvalósítási módja szerint a vegyületeket röntgensugár kontraszt készítménnyé, előnyösen nanoszemcsés röntgensugár kontraszt készítménnyé alakítjuk, például a 0 498 482 számú európai közrebocsátási iratban leírt módon. A nanoszemcsés készítmény előállítható például úgy, hogy a találmány szerinti vegyületeket folyékony közegben diszpergáljuk, szilárd őrlési segédanyag és felületaktív anyag jelenlétében nedvesen őröljük, és nanoszemcsékké alakítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a felületaktív anyagot az őrlés után adjuk a készítményhez .
A találmány szerinti röntgensugár kontraszt készítmény az előnyösen szemcsék formájában jelenlévő fenti vegyületek mellett megfelelő hordozóanyagot tartalmaz. így például, a szemcsék vizes közegben diszpergálhatók, amely hordozóanyagként szolgál a röntgensugár kontraszt anyagnak. Az előnyösen alkalmazható hordozóanyagokra további példaként említhetők a folyékony hordozóanyagok, így vizes és nem-vizes oldószerek elegyei, például víz és alkohol elegye,
valamint nem-vizes oldószerek, így alkohol; továbbá gélek, gázok, így levegő, valamint poralakú hordozók.
A röntgensugár kontraszt készítmény mintegy 1-99,9 tömeg%, előnyösen 2-45 tömeg%, különösen előnyösen 10-25 tömeg% fenti szemcsét tartalmaz, a készítmény fennmaradó része hordozóanyag és egyéb adalékanyag. A készítmény kialakítható 100 tömeg% fenti szemcséből is, amennyiben ezeket liofilizált formában alkalmazzuk.
Az adagolt kontrasztanyag dózisát a kívánt kontraszt hatást fokozó hatékonyságtól függően szakember könnyen megállapíthatja. A dózis értéke általában 50-350 mg jód/kg testtömeg, amely a legtöbb leképezési célra alkalmas. Bizonyos esetekben, így limfográfia esetén kisebb dózis, így 0,5-20 mg jód/kg elegendő lehet.
A röntgensugár kontraszt készítmény egy vagy több szokásos adalékanyagot tartalmazhat, amelyek szabályozzák és/vagy fokozzák a röntgensugár kontraszt anyag tulajdonságait. így például adalékanyagként alkalmazható vastagítószer, így dextrán vagy humán szérum albumin, puffer, viszkozitás szabályozó szer, szuszpendálószer, peptidzálószer, összetapadást gátló szer, összekeveredést elősegítő szer vagy más hatóanyag. Az előnyösen alkalmazható adalékanyagokra példaként említhető a gumi, cukor, így dextrán, humán szérum albumin, zselatin, nátrium-alginát, agar, dextrin, pektin és nátrium-karboxi-metil-cellulóz. Ezek az adalékanyagok, felületaktív szerek és konzerválószerek a találmány szerinti készítményhez keverhetők.
• · · ·♦·»·· • ♦ · · ··*·· ··· ·· ·· ··· ·
- 12 A találmány szerinti diagnosztikai leképezéshez a vizsgált beteg szervezetébe a hatásos kontrasztot biztosító mennyiségben fenti röntgensugár kontraszt készítményt juttatunk. Humán betegeken kívül az eljárás alkalmazható állatoknál is, így emlősöknél, például nyulaknál, kutyáknál, macskáknál, majmoknál, juhoknál, sertéseknél, lovaknál, szarvasmarhánál és hasonló háziállatoknál. Ezek után a testnek az adagolt kotnraszt szert tartalmazó részét röntgensugárzásnak tesszük ki, és így a kontraszt anyag jelenlétének megfelelő röntgensugár képet produkáljuk. A kapott kép kívánt esetben vizualizálható. Ez megvalósítható bármely szokásos röntgensugár vizualizáló technikával, például magas kontrasztú technikával, így komputeres tomográfiával. Alternatív módon, a kapott kép megfigyelhető közvetlenül a röntgesugárra érzékeny foszfor ernyőn vagy ezüst-halogenidet tartalmazó fotográfiás filmen.
A találmány szerinti készítményt a vizsgálat típusától és a vizsgált szövet anatómiai elhelyezkedésétől függően különböző módon adagolhatjuk. Az adagolás végezhető intravaszkulárisan, így artériásán vagy vénásan, katéteren keresztül, intravénás injekción keresztül, adagolható rektálisan, szubkután, intramuszkulárisan, közvetlenül a sérülésbe, hüvelybe vagy medencébe, valamint orálisan vagy inhaláción keresztül, vagy a test valamely üregébe, például artrográfia esetén.
Az előnyös felhasználási területek mellett, vagyis a véredények, máj, lép és nyirokcsomók leképezése mellett a
- 13 találmány szeriti röntgensugár kontraszt készítmény felhasználható a test bármely üregének vagy szervének leképezésére. így például a találmány szerinti készítmények felhasználhatók angiogriáfiás kontraszt közegként, urográfiás kontraszt közegként, mielográfiás kontraszt közegként, gasztrointesztinális kontraszt közegként, kolecisztográfiás és kolangiográfiás kontraszt közegként, artrográfiás kontraszt közegként, hiszterozál-pingográfiás kontraszt közegként, orális kontraszt közegként és bronchográfiás kontraszt közegként.
A találmány szerinti megoldást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa
Etil-2-diatrizoxi-2-etoxi-acetát előállítása ((Z)-COO jelentése diatrizoesav maradéka,
R jelentése -CH2CH3,
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése -CO2CH2CH3)
Egy láng felett megszárított egy literes lombikban
2,05 g (85,5 mmól) nátrium-hidridet (száraz por, Aldrich) nitrogén atmoszférában 450 ml száraz dimetil-formamiddal elegyítünk. Öt részletben, 10 perc alatt, kevertetés közben 50,0 g (81,4 mmól) diatrizoesavat adunk hozzá. A reakció során jelentős mennyiségű gáz fejlődik. A reakcióelegyet 15 • · · «*···· · · • · · · ··«·· ··· ·· ·· ··· ·
- 14 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetve halványsárga tiszta oldatot kapunk.
Az oldathoz csepegtető tölcséren keresztül 10 perc alatt 24,1 g (114 mmól) etil-2-bróm-2-etoxi-acetát (előállítás etil-2-etoxi-acetátból Carpino: J. Org. Chem. 29. 2820 (1964) szerint) 50 ml száraz dimetil-formamidban felvett oldatát adagoljuk. 40 perc elteltével vékonyrétegkromatográfiásan (20 tömeg% CH3OH/CH2CI2 1 nű. alikvot rész és 40 ml víz elegyére, szűrve és levegőn szárítva) maradék sav nem mutatható ki, a kapott termék Rf értéket mutat.
A bromid adagolását követő 2 óra elteltével a tiszta, halványsárga oldatot 2,2 liter desztillált víz és 2,74 g (32,6 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát elegyére öntjük intenzív kevertetés közben. A kapott tiszta oldatból 30 másodperc elteltével fehér, szilárd anyag válik le. Az elegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 15 percen keresztül kevertetés közben jeges vízen hütjük. Az elegyet szűrjük, a fehér szilárd anyagot háromszor 50 ml vízzel mossuk. A terméket 1,5 órán keresztül levegőn, majd 18 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten és 2 torr nyomáson P2O5 felett szárítjuk. így 3,72 g fehér poralakú terméket kapunk, kitermelés 62 %. Az !h és 12C NMR vizsgálat, valamint tömegspektroszkópiás vizsgálat igazolja a várt vegyes glioxilát-acetál szerkezetet, olvadáspont 265-267 °C (bomlik).
·« ·· ···· · • · · · 3 · * · ··· ·«· · · • · 9 · ·9·· «· ·· «·· ·
Elemanalizis a összegképlet alapján:
számolt: C 27,44 % H 2,57 % N 3,76 % I 51,17 %; talált: C 27,44 % H 2,59 % N 3,73 % I 51,27 %.
A fenti vegyület jó leképezést biztosít a véredények, máj, lép és nyirokcsomók esetén. Metabolizmusa után etanolt, glioxilsav és diatrizoesav formájában jól kitisztul.
2. példa
Etil-2-diatrizoxi-2-n-hexil-oxi-acetát előállítása ((Z)-COO jelentése diatrizoesav maradéka,
R jelentése -(^2)5^3,
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése -CO2CH2CH3 képletű csoport)
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő. Ennek során etil-n-hexil-oxi-acetátot (H. Gershon és munkatársai: J. Pharm. Sci. 68., 82 (1979)) etil-2-brőm-2-n-hexil-oxi-acetáttá alakítunk Carpino: J. Org. Chem. 29. 2820 (1964) módszerével. A kapott bromidot dimetil -formamidban nátrium-diatrizoáttal a fent leírt módon reagáltatva fehér porterméket kapunk 53 %-os kitermeléssel, olvadáspont 217-219 °C. Az ÍH és nmr adatok igazolják a várt szerkezetet.
Claims (14)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű jódozott benzoil-acetálok és-ketálok, a képletben (Z)-C00 jelentése jódozott aromás sav,R jelentése alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, alkil-karbonil-csoport, aril-karbonil-csoport vagy alkenilcsoport,RÍ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport vagy -(CH2)m-CO2R3általános képletű csoport,R2 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, -(CH2)n-C02R4- vagy (a) általános képletű csoport, aholZ, R és RÍ jelentése a fenti, vagyRí és R2 a kapcsolódó szénatommal együtt cikloalkilcsoportot képeznek,R2 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy aralkilcsoport,R4 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy aralkilcsoport, m, n és p értéke egymástól függetlenül 0-17, azzal a megszorítással, hogy R1 és R2 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, a képletben (Z)-COO jelentése diatrizoesavból, metrizoesavból, jódtalám-- 17 savból, trimezsavból, joxagálsavból, joxitalámsavból, tetrajód-tereftálsavból vagy jodipamidból származó maradék.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, a képletben (Z)-C00 jelentése diatrizoesavból származó maradék.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, a képletben R jelentése alkilcsoport,R1 jelentése hidrogénatom,R2 jelentése -CO2R4 általános képletű csoport, ésR4 jelentése alkilcsoport.
- 5. Az 1. igénypontok szerinti vegyületek szűkebb körét képező (1) képletű vegyület.
- 6. Az 1. igénypontok szerinti vegyületek szükebb körét képező (2) képletű vegyület.
- 7. Röntgensugár kontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
- 8. A 7. igénypont szerinti röntgensugár kontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy további komponensként farmakológiailag alkalmazható hordozóanyagot tartalmaz.
- 9. Eljárás az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Z)-C00~ általános képletű jódozott aromás sav karboxilát-származékát vagy sóját egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletbenX jelentése lehasadó csoport,R, R1 és R2 jelentése a fenti, • · 4 · · · « · «·· ··· 9 99 9 · 4 *··· oldószer jelenlétében.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -78 °C és +100 °C közötti, előnyösen -40 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, és légköri nyomáson végezzük .
- 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lehasadó csoportként halogénatomot vagy szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
- 12. A 9-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként N,N-dimetil-formamidot alkalmazunk.
- 13. Eljárás röntgensugár kontraszt készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet farmakológiailag alkalmazható hordozóanyaggal keverünk.
- 14. Eljárás diagnosztikai röntgensugár leképezésre, azzal jellemezve, hogy a vizsgált beteg szervezetébe hatásos kontrasztot biztosító mennyiségben 7. vagy 8. igénypont szerinti röntgensugár kontraszt készítményt juttatunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/985,415 US5330739A (en) | 1992-12-04 | 1992-12-04 | Iodinated benzoyl acetals and ketals for x-ray imaging |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9303442D0 HU9303442D0 (en) | 1994-04-28 |
| HUT68368A true HUT68368A (en) | 1995-06-28 |
Family
ID=25531472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9303442A HUT68368A (en) | 1992-12-04 | 1993-12-03 | Iodinated benzoyl acetals and ketals process to prepare the said compounds and x-ray contrast compositions containing them |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5330739A (hu) |
| EP (1) | EP0601617A1 (hu) |
| JP (1) | JPH06228066A (hu) |
| KR (1) | KR940014287A (hu) |
| AU (1) | AU662474B2 (hu) |
| CA (1) | CA2107723A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ235693A3 (hu) |
| FI (1) | FI935361A (hu) |
| HU (1) | HUT68368A (hu) |
| IL (1) | IL107192A0 (hu) |
| MX (1) | MX9305802A (hu) |
| MY (1) | MY109593A (hu) |
| NO (1) | NO933652L (hu) |
| NZ (1) | NZ248649A (hu) |
| SK (1) | SK133393A3 (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ250063A (en) * | 1992-12-14 | 1996-03-26 | Eastman Kodak Co | Iodinated aromatic acid ester derivatives; x-ray contrast compositions |
| US5322679A (en) * | 1992-12-16 | 1994-06-21 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated aroyloxy esters |
| US5264610A (en) * | 1993-03-29 | 1993-11-23 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated aromatic propanedioates |
| US5525328A (en) * | 1994-06-24 | 1996-06-11 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
| US5573750A (en) * | 1995-05-22 | 1996-11-12 | Nanosystems L.L.C. | Diagnostic imaging x-ray contrast agents |
| UA72189C2 (uk) | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
| WO2003039601A1 (en) * | 2001-11-07 | 2003-05-15 | Imcor Pharmaceutical Company | Methods for vascular imaging using nanoparticulate contrast agents |
| US20040076586A1 (en) * | 2002-03-28 | 2004-04-22 | Reinhard Koening | Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates |
| US10307493B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-06-04 | Biocompatible UK Limited | Imageable embolic microsphere |
| GB2521997A (en) | 2013-09-06 | 2015-07-15 | Biocompatibles Uk Ltd | Radiopaque polymers |
| GB2519738A (en) | 2013-09-06 | 2015-05-06 | Biocompatibles Uk Ltd | Radiopaque polymers |
| US10464600B2 (en) * | 2017-05-12 | 2019-11-05 | Cnh Industrial America Llc | Four wheel steering with rear mounted control valves |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1363847A (en) * | 1970-09-09 | 1974-08-21 | Beecham Group Ltd | Iodinated organic acid derivatives for use as x-ray contrast agents |
| US4018783A (en) * | 1970-09-09 | 1977-04-19 | Beecham Group Limited | Esters of metrizoic acid |
| US4225725A (en) * | 1975-10-20 | 1980-09-30 | Mallinckrodt, Inc. | Lower alkoxymethyl esters of 2,4,6-triiodobenzoic acid derivatives |
| US4567034A (en) * | 1984-09-07 | 1986-01-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Esters of diatrizoic acid as X-ray contrast agents |
| GB8717625D0 (en) * | 1987-07-24 | 1987-09-03 | Nycomed As | Chemical compounds |
| GB8900376D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Nycomed As | Iodinated esters |
| US5260478A (en) * | 1992-12-08 | 1993-11-09 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated aroyloxy carboxamides |
| US5322679A (en) * | 1992-12-16 | 1994-06-21 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated aroyloxy esters |
-
1992
- 1992-12-04 US US07/985,415 patent/US5330739A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-09-13 NZ NZ248649A patent/NZ248649A/en unknown
- 1993-09-14 AU AU47325/93A patent/AU662474B2/en not_active Ceased
- 1993-09-22 MX MX9305802A patent/MX9305802A/es unknown
- 1993-09-28 EP EP93202784A patent/EP0601617A1/en not_active Ceased
- 1993-10-05 CA CA002107723A patent/CA2107723A1/en not_active Abandoned
- 1993-10-05 IL IL107192A patent/IL107192A0/xx unknown
- 1993-10-08 MY MYPI93002057A patent/MY109593A/en unknown
- 1993-10-11 NO NO933652A patent/NO933652L/no unknown
- 1993-10-15 KR KR1019930021388A patent/KR940014287A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-11-04 CZ CZ932356A patent/CZ235693A3/cs unknown
- 1993-11-10 JP JP5280903A patent/JPH06228066A/ja active Pending
- 1993-11-26 SK SK1333-93A patent/SK133393A3/sk unknown
- 1993-11-30 FI FI935361A patent/FI935361A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-12-03 HU HU9303442A patent/HUT68368A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06228066A (ja) | 1994-08-16 |
| EP0601617A1 (en) | 1994-06-15 |
| MX9305802A (es) | 1994-06-30 |
| FI935361A0 (fi) | 1993-11-30 |
| KR940014287A (ko) | 1994-07-18 |
| US5330739A (en) | 1994-07-19 |
| HU9303442D0 (en) | 1994-04-28 |
| SK133393A3 (en) | 1994-06-08 |
| FI935361A (fi) | 1994-06-05 |
| NO933652L (no) | 1994-06-06 |
| NZ248649A (en) | 1994-12-22 |
| MY109593A (en) | 1997-03-31 |
| CA2107723A1 (en) | 1994-06-05 |
| AU4732593A (en) | 1994-06-16 |
| CZ235693A3 (en) | 1994-06-15 |
| IL107192A0 (en) | 1994-01-25 |
| NO933652D0 (no) | 1993-10-11 |
| AU662474B2 (en) | 1995-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5466433A (en) | Polyiodinated aroyloxy esters | |
| US5525328A (en) | Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging | |
| US5643552A (en) | Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging | |
| JPH06321868A (ja) | ヨウ素化された芳香族プロパン二酸エステル | |
| KR100300358B1 (ko) | 아이오드화아로일옥시카복사미드 | |
| HUT68368A (en) | Iodinated benzoyl acetals and ketals process to prepare the said compounds and x-ray contrast compositions containing them | |
| EP0603923B1 (en) | Iodinated aromatic acid derivatives and their use as contrast agents in X-ray imaging | |
| US5670136A (en) | 2,4,6-triiodo-5-substituted-amino-isophthalate esters useful as x-ray contrast agents for medical diagnostics imaging | |
| JPH06211764A (ja) | 湿潤剤として有用なヨウ素化された芳香族化合物及びそれを含むｘ線造影組成物 | |
| US5488133A (en) | Iodinated aroyloxy ketones | |
| WO1996028414A1 (en) | Nanoparticulate diagnostic triiodo benzoate derivatives as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging | |
| JPH10502084A (ja) | アルファ−（シクロアルキル，アリール及びアラルキル）置換ポリヨード化アロイルオキシ化合物 | |
| NZ272026A (en) | X-ray contrast enhancement agents: iodinated aromatic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: EASTMAN KODAK CO., ROCHESTER, US |
|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: NANOSYSTEMS L.L.C., US |
|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |