SK133393A3

SK133393A3 - Iodinated benzoyl acetals and ketals

Info

Publication number: SK133393A3
Application number: SK1333-93A
Authority: SK
Inventors: Carl R Illig
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1992-12-04
Filing date: 1993-11-26
Publication date: 1994-06-08
Also published as: MX9305802A; NO933652D0; US5330739A; NZ248649A; EP0601617A1; MY109593A; FI935361A0; AU4732593A; HUT68368A; CZ235693A3; NO933652L; IL107192A0; KR940014287A; JPH06228066A; CA2107723A1; HU9303442D0; FI935361A; AU662474B2

Description

Jódované benzoylacetály a benzoylketály

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka jódovaných benzoylacetálov a jódovaných benzoylketálovktoré sú predovšetkým výhodné ako kontrastné činidlá pre zobrazovanie róntgenovým žiarením.

Doterajší stav techniky

Zobrazovanie pomocou róntgenového žiarenia je dobre známym a mimoriadne hodnotným opatrením pre včasnú detekciu a diagnózu rôznych chorobných stavov v ludskom tele. Použitie kontrastných činidiel pre zlepšenie obrazu pri lekárskych procedúrach zobrazovania róntgenovým žiarením je velmi rozšírené. Vynikajúci súhrn jódovaných a iných kontrastných prostriedkov pre vytvorenie obrazu v medicíne uvádza D. P. Swanson a kol. v Pharmaceuticals in Medical Imaging, 1990, MacMillan Publishing Company.

V ďalej zmienených odkazoch sa popisujú rôzne zlúčeniny obsahujúce jód, ktoré sú vhodné pre výrobu kontrastných prostriedkov pre zobrazenie róntgenovým žiarením.

US patent č. 3 097 228 popisuje deriváty 2,4,6-trijódbenzoyloxyalkánových kyselín, ktoré majú štruktúru vyjadrenú všeobecným vzorcom

COOR⁴

v ktorom

R¹ znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,

Ί ο

R znamena atóm vodíka alebo alkanoylovu skupinu,

O

R znamena atóm vodíka alebo alkanoylaminoskupinu a

R⁴ predstavuje nižšiu alkylovú skupinu.

Avšak v tomto patente nie je zmienka o benzoylacetáloch alebo benzoylketáloch.

US patent č. 3 144 479 popisuje jódované estery kyseliny benzoovej všeobecného vzorca

v ktorom

X znamená atóm jódu alebo aminoskupinu a

R je zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, to znamená skupinu vzorca (CH₂)_m-O-R, kde R'' znamená alkylovú skupinu a m predstavuje číslo 1 alebo 2, fenyl a predovšetkým jódovanú aromatickú skupinu.

Avšak opäť tu nie je zmienka o benzoylacetáloch alebo benzoylketáloch .

US patent č. 4 567 034 uvádza estery kyseliny diatrizoovej ako kontrastné činidlá pre rôntgenové žiarenie, ktoré majú štruktúru vyjadrenú vzorcom

Ο

II

COOCH₂OC-Alky 3-2-15

Tieto činidlá však môžu po hydrolýze uvoľňovať formaldehyd, čo je nežiadúce.

PCT/EP90/00053 popisuje estery karboxylovej kyseliny obsahujúce jód, ktoré majú štruktúru vyjadrenú všeobecným vzorcom l

R² ! I FTCOOCH

I 3

OCOOR^J v ktorom

R¹a R³ znamenajú alifatickú, aralifatickú, arylovú alebo heterocyklickú skupinu a

R² predstavuje atóm vodíka, alifatickú, arylovú alebo aralifatickú skupinu, ktoré sú určené pre použitie ako partikulárne kontrastné činidlá zobrazujúce pôsobením róntgenového žiarenia.

Publikovaná Európska patentová prihláška č. 0 498 482A popisuje nanopartikulárne kontrastné zmesi pre róntgenové žiarenie, pre ktoré bolo vyskúšané, že sú mimoriadne vhodné pre lekárske zobrazovanie. Avšak kontrastné činidlá obsahujúce jódované estery, ako etyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijódbenzoát), to znamená etylester kyseliny diatrizoovej, v niektorých prípadoch pri aplikácii in vivo a z dôvodov, ktoré nie sú celkom zrozumiteľné, môžu prejavovať menej ako plne uspokojivú hydrolýzu a/alebo metabolické profily.

Bolo by žiadúce získať zlúčeniny použiteľné ako kontrastné činidlá pre rôntgenové žiarenie, ktoré majú zlepšenú hydrolýzu a/alebo metabolické profily.

Podstata vynálezu

Podlá tohoto vynálezu sa získavajú nové jódované aromatické benzoylacetály a benzoylketály, ktoré sú vhodné pre prípravu kontrastných prostriedkov pre rôntgenové žiarenie.

Podlá tohoto vynálezu sa predovšetkým získavajú zlúčeniny všeobecného vzorca I

O OR

H I n (z-)— C— O — C —R¹ ’ (I)

Ŕ² v ktorom (Z)-COO znamená zvyšok jódovanéj aromatickej kyseliny,

R predstavuje alkylovú, cykloalkylovú, arylovú, aralkylovú skupinu, skupinu vzorca

0

It II

-C-alkyl, -C-aryl alebo alkenylovú skupinu,

R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú, cykloalkylovú, arylovú, aralkylovú skupinu, alebo skupinu vzorca (CH2)_mCO₂R^,

R² predstavuje atóm vodíka, alkylovú, cykloalkylovú, arylovú, aralkylovú skupinu, skupinu vzorca (CH₂)_nCO₂R⁴ alebo

-cch₂

OR

I

C— o

H

O—C —(Z)

Π kde Z, R a R majú významy uvedené vyššie alebo

R a R tvoria spolu s atomom uhlíka, ku ktorému su pripojene, cykloalkylovú skupinu,

R³ predstavuje atóm vodíka, alkylovú, cykloalkylovú, arylovú alebo aralkylová skupinu,

R4 predstavuje atóm vodíka, alkylovú, cykloalkylovú, arylovú alebo aralkylová skupinu a m, n, a p znamenajú nezávisle od seba celé číslo od 1 do 17, i

s podmienkou, že ako R tak R·⁶ nemôžu obidva znamenať atóm vodíka .

Tento vynález sa ďalej týka kontrastného prostriedku pre róntgenové žiarenie, ktorý obsahuje vyššie popísanú zlúčeninu, a spôsobu lekárskeho diagnostického zobrazovania róntgenovým žiarením, ktorý spočíva v podaní vyššie popísaného kontrastného prostriedku pre róntgenové žiarenie v množstve vytvárajúcom účinný kontrast do tela vyšetrovaného pacienta.

Výhodným znakom tohoto vynálezu je, že poskytuje nové zlúčeniny, ktoré sú predovšetkým užitočné ako kontrastné činidlá pre róntgenové žiarenie.

Iným výhodný znakom tohoto vynálezu je, že poskytuje zlúčeniny, ktoré sa hydrolyzujú na jódované benzoáty (o ktorých je známe, že sú relatívne nebezpečné), ktoré sa rýchle vylučujú z tela a ďalej biologicky prijateľné alkoholy a/alebo kyseliny a karbonylovú zlúčeninu, ktorá má schopnosť byt vylúčená alebo metabolizovaná a je relatívne netoxická.

Ďalej sa popisujú výhodné uskutočnenia.

V štruktúrnom vzorci I uvedenom vyššie, (Z)-COO znamená zvyšok jódovanej aromatickej kyseliny. Jódovaná aromatická kyselina môže obsahovať jeden, dva, tri alebo väčší počet atómov jódu v molekule. Výhodné druhy obsahujú najmenej dva a najvýhodnejšie najmenej tri atómy jódu na molekulu. Jódované zlúčeniny môžu obsahovať substituenty, ktoré nemajú škodlivý účinok na schopnosť zlúčeniny zvýšiť kontrast.

Ilustratívne príklady vhodných jú:

kyselinu diatrizoovú, kyselinu metrizoovú, kyselinu iotalámovú, kyselinu trimesovú, kyselinu ioxaglovú (hexabrix), kyselinu ioxitalámovú, kyselinu tetrajódtereftalovú jodipamid a podobné zlúčeniny.

aromatických kyselín zahrňuV zlúčenine podľa tohoto vynálezu je jedna alebo väčší počet karboxyskupín zvolenej aromatickej kyseliny funkcionalizovaný ako vo všeobecnom vzorci I. Pri výhodných uskutočneniach (Z)-COO znamená zvyšok substituovanej kyseliny trijódbenzoovej, ako kyseliny trijódbenzoovej,ktorá je substituovaná acylaminoskupinou a/alebo karbamylom.

Vo všeobecnom vzorci I, R predstavuje substituovanú alebo nesubstituovaná, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, s výhodou obsahujúcu od 1 do 20 atómov uhlíka, predovšetkým výhodne od 2 do 8 atómov uhlíka, ako je etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.-butyl, pentyl, hexyl a podobne, cykloalkylovú skupinu s výhodou obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka, ako je cyklopentyl a cyklohexyl, arylovú skupinu, s výhodou obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ako je fenyl a naftyl, aralkylovú skupinu, s výhodou obsahujúcu od 7 do 12 atómov uhlíka, ako je benzyl,

O

II

-C-alkyl, ktorého alkylová časť je popísaná pre R vyššie,

O

It

-C-aryl, ktorého arylová čast jee popísaná pre R vyššie, alebo alkenylovú skupinu, s výhodou obsahujúcu od 2 do 8 atómov uhlíka, ako je etenyl alebo propenyl.

R¹ môže znamenať atóm vodíka, alkylovú skupinu, s výhodou obsahujúcu od 1 do 20 atómov uhlíka, ako je popísaná pre R vyššie, cykĺoalkylovú skupinu, s výhodou obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka, ako je cyklopentyl a cyklohexyl, arylovú skupinu, s výhodou obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ako je fenyl a naftyl, aralkylová skupinu, ako je benzyl, alebo skupinu vzorca

O o (CH₂)_mCO₂R , kde m predstavuje celé číslo od 0 do 17 a R znamená atóm vodíka, alkylovú, cykĺoalkylovú, arylovú alebo aralkylová > - > Ί skupinu, ako su popísané pre R vyššie.

R môže znamenat atóm vodíka, alkylovú skupinu, s výhodou obsahujúcu od 1 do 20 atómov uhlíka, ako je popísané pre R vyššie, cykĺoalkylovú skupinu, s výhodou obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka, ako je cyklopropyl a cyklobutyl, arylovú skupinu, s výhodou obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ako je fenyl a naftyl, aralkylová skupinu, s výhodou obsahujúcu od 7 do 12 atómov uhlíka, ako je benzyl, skupinu vzorca (CH₂)_nCO₂R⁴, kde n predstavuje celé číslo od 0 do 17 a R⁴ znamená atóm vodíka, alkylovú cykĺoalkylovú, arylovú alebo aralkylová skupinu, ako sú

T __ popísané pre R vyššie, alebo skupinu vzorca

-4^ch2>p C

OR O II

- 0- C

Rn

Z) kde Z, R a R^ majú významy uvedené vyššie a p predstavuje celé číslo od 0 do 17.

R a R⁴ spolu s atomom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, môžu predstavovať cykĺoalkylovú skupinu, s výhodou obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a podobne. Ako uz bolo uvedené, R a R nemôžu obidva znamenat atóm vodíka.

*) ,

R môže znamenat atóm vodíka, alkylovú skupinu, s výhodou obsahujúcu od 1 do 20 atómov uhlíka, predovšetkým výhodne obsahu> tkXuL; kAxííLsIZ-ím júcu od 2 do 8 atómov uhlíka, ako je popísané pre R¹ vyššie, cykloalkylovú skupinu, s výhodou obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka, ako je cyklopentyl a cyklohexyl, arylovú skupinu, s výhodou obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ako je fenyl a naftyl, alebo aralkylovú skupinu, s výhodou obsahujúcu od 7 do 12 atómov uhlíka, ako je benzyl.

R⁴ môže znamenať atóm vodíka, alkylovú skupinu, s výhodou obsahujúcu od 1 do 20 atómov uhlíka, predovšetkým výhodne obsahujúcu od 2 do 8 atómov uhlíka, ako je popísané pre R¹ vyššie, cykloalkylovú skupinu, s výhodou obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka, ako je cyklopentyl a cyklohexyl, arylovú skupinu, s výhodou obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ako je fenyl a naftyl, alebo aralkylovú skupinu, s výhodou obsahujúcu od 7 do 12 atómov uhlíka, ako je benzyl.

Alkylové, cykloalkylová, arylové, aralkylové a alkenylové skupiny vo všeobecnom vzorci I uvedenom vyššie, môžu byť nesubstituované alebo môžu byť substituované rôznymi substituentami, ktoré nemajú nepriaznivý vpyv na účinnosť zlúčenín ako kontrastných činidiel pre róntgenové žiarenie, ako je alkylová, cykloalkylová, arylová, aralkylová skupina, hydroxyskupina, nižšia alkoxyskupina, acyloxyskupina, atóm halogénu, ako atóm chlóru, brómu a jódu, acylaminoskupina, karbalkoxyskupina, karbamylová skupina a podobne.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahrňujú zlúčeniny, v ktorých R znamená alkylovú skupinu, R¹ predstavuje atóm vodíka, R² znamená skupinu vzorca -CO₂R⁴ a R⁴ znamená alkylovú skupinu. Predovšetkým výhodné zlúčeniny, v ktorých (Z)-COO znamená zvyšok kyseliny diatrizoovej a R¹ predstavuje atóm vodíka, zahrňujú

a) etyl-(2-diatrizoxy-2-etoxyacetát) (r = ch₂ch₃, r² = co₂ch₂ch₃),

b) etyl-(2-diatrizoxy-2-n-hexyloxyacetát) (R = (CH₂)₅CH₃, r² = CO₂CH₂CH₃) a c ) 2,3-dihydroxypropyl-[ 2-diatrizoxy-2- ( 2,3-di.hydroxypropoxy) acetát] (R = CH₂CHOHCH₂OH, r² = CO₂CH₂CHOHCH₂OH).

Zlúčeniny podlá tohoto vynálezu sa môžu vyrábať alkyláeiou kyrboxylátu jódovanej aromatickej kyseliny alebo jej soli, ako soli sodnej , alkoxyderivátom všeobecného vzorca ?^R ,

X—C —R¹

I ^R2 v ktorom

X znamená odštiepiteľnú skupinu a

R, R a R majú významy uvedene vyššie.

Medzi vhodné odštiepiteľné skupiny sa zahrňuje atóm halogénu, ako atóm brómu, jódu a chlóru, a sulfonyloxyskupina, ako metánsulf onyloxyskupina a toluénsulfonyloxyskupina. Karboxyláty odvodené od jódovaných aromatických kyselín a alkoxyderiváty používané ako východiskové zlúčeniny pri výrobe zlúčenín podľa tohoto vynálezu, sú známe zlúčeniny a/alebo sa môžu vyrobiť technickými postupmi známymi v odbore. Všeobecná reakčná schéma je táto:

OR

I _n (Z)-C00 + X— C— R¹-> I

Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplotách v rozmedzí od -78 do 100 ’C, výhodnejšie od -40 do 50 ’C. Reakcia sa môže zvyčajne uskutočňovať pri atmosférickom tlaku, avšak môže sa uvažovať s vyššími alebo nižšími tlakmi.

Reakčným rozpúšťadlom môže byť lubovoľné rozpúšťadlo, ktoré nereaguje nevhodne s východiskovými alebo finálnymi zlúčeninami. Medzi vhodné rozpúšťadlá sa zahrňuje N,N-dimetylformamid (DMF).

Ak sa zlúčenina podlá tohoto vynálezu použije ako kontrastné činidlo pre róntgenové žiarenia, s výhodou obsahuje najmenej okolo 35 % hmotnostných, výhodnejšie najmenej 40 % hmotnostných, jódu.

Pri výhodných uskutočneniach sa zlúčeniny podlá tohoto vynálezu môžu spracovávať na partikulárne kontrastné prostriedky pre róntgenové žiarenie, s výhodou nanopartikulárne kontrastné prostriedky pre róntgenové žiarenie, ako je popísané v publikovanej Európskej patentovej prihláške č. 0 498 482A. Takéto nanopartikulárne prostriedky sa môžu vyrábať dispergovaním zlúčenín podlá tohoto vynálezu v kvapalnom dispergačnom prostredí a mletím zlúčeniny na mokro v prítomnosti tuhého mlecieho prostredia a povrchového modifikátora, za vzniku nanočastíc. Podlá iného uskutočnenia sa povrchový modifikátor môže uviesť dó styku so zlúčeninou po rozotretí.

Kontrastné prostriedky pre róntgenové žiarenie podía tohoto vynálezu obsahujú zlúčeniny popísané vyššie, s výhodou vo forme častíc, a pre ne vhodnou nosnou látkou. Napríklad častice môžu dispergovať vo vodnej kvapaline, ktorá slúži ako nosná látka kontrastného činidla pre róntgenové žiarenie. Medzi iné vhodné nosné látky sa zahrňujú kvapalné nosné látky, ako zmiešané vodné a nevodné rozpúšťadlá, napríklad zmesi vody s akoholom, a vhodné nevodné rozpúšťadlá, ako sú alkoholy, gély, plyny, ako vzduch, a prášky.

Kontrastný prostriedok pre róntgenové žiarenie môže obsahovať od približne 1 do 99,9 % hmotnostných, s výhodou od 2 do 45 % hmotnostných a predovšetkým výhodne od 10 do 25 % hmotnostných častíc vyššie popísanej látky, pričom zvyšok prostriedku tvorí nosná látka, prísady a podobne. Uvažuje sa s prostriedkami obsahujúcimi až do približne 100 % hmotnostných častíc, pokial je prostriedok v lyofilizovanej forme.

Dávka kontrastného činidla určeného na podávanie sa môže zvoliť podlá techniky známej odborníkovi v odbore tak, že sa dosiahne dostatočné zvýšenie kontrastného účinku. Zvyčajné dávky môžu byť v rozmedzí od 50 do 350 mg jódu na kilogram telesnej hmotnosti pacienta pre rad aplikácií zobrazenia. Pre určité aplikácie, napríklad pre lymfografiu, môžu byt účinné nižšie dávky, napríklad od 0,5 do 20 mg jódu na kilogram.

Kontrastný prostriedok pre rôntgenové žiarenie môže obsahovať jednu alebo väčší počet zvyčajných prísad používaných na reguláciu a/alebo zlepšenie vlastností kontrastného činidla pre rôntgenové žiarenie. Napríklad sa môžu používať zahusťovacie prostriedky, ako je dextrán alebo ludský sérový albumín, tlmivé roztoky, činidlá regulujúce viskozitu, suspendačné činidlá, peptizačné činidlá, prostriedky pôsobiace proti zrážanlivosti krvi, zmiešavacie prostriedky, iné liečivé látky a podobne. Čiastočný súpis určitých špecifických prísad zahrňuje gumy, cukry, ako je dextrán, ľudský sérový albumín, želatínu, alginát sodný, agar, dextrin, pektín a nátriumkarboxymetylcelulózu. Takéto prísady, povrchovo aktívne látky, konzervačné prísady a podobne, sa môžu zapraviť do prostriedkov podľa tohoto vynálezu.

Využiteľnosť

Spôsob diagnostického zobrazovania pre použitie v lekárskych procedúrach podlá tohoto vynálezu spočíva v podávaní do tela vyšetrovaného pacienta, vyžadujúceho takéto zobrazenie, vyššie-popísaný kontrastný prostriedok pre rôntgenové žiarenie v množstve vytvárajúcom účinný kontrast pre rôntgenové žiarenie. Okrem ľudí ako pacientov sa medzi vyšetrovaných pacientov zahrňujú iné druhy cicavcov, ako sú králiky, psy, mačky, opice, ovce, ošípané, kone, hovädzí dobytok a podobne. Potom sa najmenej jedna časť tela obsahujúceho podané kontrastné činidlo vystaví rôntgenovému žiareniu za vzniku charakteristického obrazu spôsobeného róntgenovým žiarením, ktorý odpovedá na prítomnosť kontrastného činidla. Obraz sa potom môže vizualizovať. Napríklad sa zvyčajným spôsobom môže použiť vizualizačný technický postup pre rôntgenové žiarenie, s výhodou vysoko kontrastný technický postup, ako počítačová tomografia. Podlá iného uskutočnenia sa charakteristické zobrazenie môže pozorovať priamo na kombinácii fosforovej obrazovky senzitívnej na rôntgenové žiarenie a fotografického filmu na báze halogenidu strieborného.

- 12 Prostriedky podlá vynálezu sa môžu podávať rôznymi cestami v závislosti od typu procedúry a anatomickej orientácie tkaniva určeného na vyšetrovanie. Vhodnými aplikačnými cestami sú intravaskulárne (arteriálne alebo venózne) podanie, ’ podanie sondou, intravenózne injekcie, rektálne podanie, subkutánne podanie, intramuskulárne podanie, podanie do miesta zranenia, intratekálne podanie, intracisterálne podanie, perorálne podanie, podanie cestou inhalácie, podanie priamo do telesnej dutiny, napríklad artrografia a podobne.

Okrem výhodných aplikácií, napríklad pre zobrazenie krvného riečišta, pečene, sleziny a lymfatických uzlín, sú kontrastné prostriedky pre rôntgenové žiarenie podlá tohoto vynálezu tiež neočakávane vhodné ako kontrastné činidlá pre ľubovoľnú orgánovú alebo telesnú dutinu. Napríklad prostriedky podlá'·· tohoto vynálezu sú mimoriadne vhodné ako angiografické, urografické, myelografické, gastrointestinálne, cholecystografické, cholangiografické, artrografické, hysterosalpingografické, orálne a bronchografické kontrastné prostredia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález bude teraz ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré v žiadnom prípade nie sú mienené ako obmedzenie tohoto vynálezu.

Príklad 1

Spôsob výroby etyl-(2-diatrizoxy-2-etoxyacetátu) ((Z)-COO = zvyšok kyseliny diatrizoovej , R = CH^CH-j, R¹ = H, R² = co₂ch₂ch₃)

Do jednolitrovej banky vysušenej nad plameňom, obsahujúcej 2,05 g (85,5 mmol) hydroxidu sodného (suchý prášok, Aldrich) sa pod dusíkovou atmosférou vnesie 450 mg suchého dimetylformamidu. Potom sa počas 10 minút za miešania v piatich dieloch pridá 50,0 g (81,4 mmol) kyseliny diatrizoovej. Pozoruje sa výrazný vývoj plynu. Zmes sa mieša počas 15 minút pri laboratórnej teplote a získa sa svetložltý číry roztok. V priebehu 10 minút sa z pri- 13 kvapkávacej nálevky prikvapká 24,1 g (114 mmol) etyl-(2-bróm-2etoxyacetátu), vyrobeného z etyl-(2-etoxyacetátu) metódou, ktorú popísal Caprino v J. Org. Chem. 29 , 2820 (1964), v 50 ml suchého dimetylformamidu. Po 40 minútach chromatografia na tenkej vrstve (vytrepané do 20 % metanolu v dichlormetáne, alikvotná časť o objeme 1 ml sa rýchle ochladí v 4 ml vody, filtruje a vysuší na vzduchu) ukáže, že už nie je obsiahnutá zvyšková kyselina a je prítomná nová látka s vysokou hodnotou Rf.

Po dvoch hodinách celkového času od pridania bromidu sa číry, svetložltý roztok za intentzívneho miešania vyleje do 2,2 litra destilovanej vody, ktorá obsahuje 2,74 g (32,6 mmol) hydrogénuhličitanu sodného. Vznikne číry roztok, z ktorého sa v priebehu 30 sekúnd začne zrážať biela tuhá zrazenina. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 15 minút, vyleje*na ľadovú vodu a mieša pri teplote približne 15 C. Zmes sa filtruje a biela tuhá látka sa premyje tromi alikvotnými časťami vody vždy o objeme 50 ml. Produkt sa suší na vzduchu za odsávania počas 90 minút a potom nad oxidom fosforečným (pri teplote 40 “C a tlaku 266 Pa počas 18 hodín). Získa sa 3,72 g bieleho prášku zlúčeniny uvedenej vyššie (výťažok zodpovedá 62 % teórie). a ¹³C NMR spektrum a hmotnostná spektroskopická analýza sú v súlade s navrhnutým zmiešaným acetálom glyoxylátu. Teplota topenia je 265 až 267 ’C (za rozkladu).

Analýza pre ₇H_igI₃N₂O₇.

Vypočítané: C 27,44 %, H 2,57 %, N 3,76 %, I 51,17 %,

Nájdené: C 27,44 %, H 2,59 %, N 3,73 %, I 51,27 %.

Táto zlúčenina poskytuje dobré zobrazenie ako častice pre krv, pečeň, slezinu a lymfatické uzliny. Okrem toho sa dobre odstraňuje z dôvodu svojmu metabolického štiepenia na etanol, kyselinu glyoxylovú a kyselinu diatrizoovú.

Príklad 2

Spôsob výroby etyl-(2-diatrizoxy-2-n-hexyloxyacetátu) ((Z)-COO = zvyšok kyseliny diatrizoovej, R = (CH₂)₅CH₃, R¹ = H, R² = co₂ch₂ch₃)

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podobným spôsobom ako v príklade 1. Tak etyl-(n-hexyloxyacetát), vyrobený za použitia metodického návodu, ktorý poskytol H. Gershon a kol. v J. Pharm. Sci. 68 , 82 (1979), sa konverguje na etyl-(2-bróm-2-nhexyloxyacetát), znovu za použitia spôsobu, ktorý popísal Carpino v J. Org. Chem. 29 , 2820 (1964). Reakciou tohoto bromidu s nátriumdiatrizoátom v dimetylformamide, ako je popísané vyššie, sa získa biely prášok vyššie menovanej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 217 až 219 C. Výťažok zodpovedá 53 % teórie. •'H a ¹³C NMR spektrum je v súlade s navrhnutým produktom.

Claims

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I

O

II ( Z-)— c—

OR — C—R (I) v ktorom (Z)-COO znamená zvyšok jódovanéj aromatickej kyseliny,

O O

-C-alkyl, -C-aryl alebo alkenylovú skupinu,

R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú, cykloalkylovú, aryloO vú, aralkylovú skupinu, alebo skupinu .vzorca .(CH₂)_mCO₂R ,

OR O

I II —(-CH-j-br- C—0— C-(Z) ^{z ť} I t

R¹ kde Z, R a R¹ majú významy uvedené vyššie alebo

1 ? > > .

R a R tvoria spolu s atomom uhlíka, ku ktorému su pripojené, cykloalkylovú skupinu,

R³ predstavuje atóm vodíka, alkylovú, cykloalkylovú, arylovú alebo aralkylovú skupinu, ~ι ·ιΓ- a

R⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylovú, cykloalkylovú, arylovú alebo aralkylovú skupinu, m, n, a p znamenajú nezávisle od seba celé číslo od 1 do 17, s podmienkou, že ako R·*· tak R² nemôžu obidva znamenať atóm vodíka.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z-(COO) je zvyšok jódovanej aromatickej kyseliny zvolenej z kyseliny diatrizoovej, kyseliny metrizoovej, kyseliny iotalámovej, kyseliny trimesovej, kyseliny ioxagalovej, kyseliny ioxitalámovej, kyseliny tetrajódtereftálovej a jodipamidu.

3. Zlúčenina podlá nároku 1, kde Z-(COO) je zvyšok kyseliny diatrizoovej .

4. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R znamena alkylovú skupinu, R znamená atóm vodíka, R² predstavuje skupinu vzorca -CO₂R⁴a R⁴ znamená alkylovú skupinu.

5. Zlúčenina štruktúry vyjadrenej všeobecným vzorcom

OCH/ľHj

I

v.’ť.V».·! -../i·. !.

6. Zlúčenina štruktúry vyjadrenej všeobecným vzorcom

OCHjCHOHCHjOH

7. Kontrastný prostriedok pre róntgenové žiarenie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov.

8. Kontrastný prostriedok pre róntgenové žiarenie podľa nároku 7,vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje farmaceutický prijateľnú nosnú látku.

9. Spôsob lekárskeho diagnostického zobrazovania róntgenovým žiarením, vyznačujúci sa tým, že sa do tela vyšetrovaného pacienta podáva kontrastný prostriedok pre róntgenové žiarenie podľa niektorého z nárokov 7 a 8 v množstve vytvárajúcom účinný kontrast.