HUT67413A - Pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT67413A HUT67413A HU9401714A HU9401714A HUT67413A HU T67413 A HUT67413 A HU T67413A HU 9401714 A HU9401714 A HU 9401714A HU 9401714 A HU9401714 A HU 9401714A HU T67413 A HUT67413 A HU T67413A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- chloro
- pyridazine
- alkyl
- carboxamido
- aryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói képezik, a képletben Rl jelentése halogénatom, oxigénatomon keresztül kapcsolódó leszakadó csoport, ideértve az aromás étéreket, aromás észterekét ,'alkilszulf onátokat, arilszulfonátokat, alkilfoszfonátokat, arilfoszfonátokat, alkilfoszfátokat és arilfoszfátokat;
R2 jelentése OR5,- NH(CHR5)m-COOR5, -NH(CHR5)mC0N(R5)Rg , ~N(R5)Rg vagy -NH (CHR5) nOH;
R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált aril-, heteroaril- vagy alkilcsoport;
R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, aril-, heteroaril-, aralkil-, heteroalkil- vagy rövid szénláncú cikloalkilcsoport; m értéke 1-6;
n értéke 2-6.
A találmány tárgyához tartoznak az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények is, amelyeket interleukin-ΐβ proteáz inhibitálására alkalmazunk emlősök kezelésénél.
79714-6458 FE
• · ·
Képviselő:
( 7 .1^
^ÖZZÉTÉTE példány
Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
974
2 2 fi i i 1/ //(
PIRIDAZIN-SZÁRMAZÉKOK, VALAMINT EZEKET TARTALMAZÓ
GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK
Sterling Winthrop Inc., New York, NY, US
Feltalálók:
DOLLE Roland E., King of Prussia, PA,
SCHMIDT Stanley J. Chester Springs, PA,
HOYER Denton W., Exton, PA,
ROSS Tina M., Audobon, PA,
RINKER James M., Schwenksville, PA,
ATOR Mark A., Paoli, PA,
US
A bejelentés napja: 1994. 06. 08.
Elsőbbsége: 1993. 06. 08. (073914) US
79714-6458 FE
A találmány tárgyát az új (I) általános képletű piridazin-származékok képezik, amelyek szelektív inhibitáló hatást fejtenek ki az interleukin-lE-átalakító enzimre,· a találmány tárgyához tartoznak az új piridazin-származékokat tartalmazó készítmények, valamint ezen készítmények gyógyászati alkalmazása is.
Közelebbről a találmány szerinti megoldással olyan interleukin-l£-átalakító enzimet inhibitáló készítményeket állítunk elő, amelyek az (I) általános képletű piridazin-származékokat tartalmazzák; ezen készítmények eredményesen alkalmazhatók a gyulladásos, az immun alapú megbetegedések, valamint a rák kezelésére.
Az (I) általános képletben
Rj jelentése halogénatom, oxigénatomon keresztül kapcsolódó leszakadó csoport, ideértve az aromás étereket, aromás észtereket, alkilszulfonátokat, arilszulfonátokat, alkilfoszfonátokat, arilfoszfonátokat, alkilfoszfátokat és arilfoszfátokat;
R2 jelentése OR5, NH(CHR5)m-COOR5, NH(CHR5)mCON(R5)R6,
N(R5)R6 vagy NH(CHR5)nOH;
R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált aril-, heteroaril- vagy alkilcsoport;
R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, aril-, heteroaril-, aralkil-, heteroalkil- vagy rövid szénláncú cikloalkilcsoport; m értéke 1-6;
n értéke 2-6.
Az interleukin-ΐβ proteáz (amelyet interleukin-lE-átalakító enzimként vagy ICE-ként is ismerünk) felelős azért az átalakításért, amelynek során a biológiailag hatástalan 31 kD IL-lE-prekurzorból biológiailag hatásos 17 kD alak keletkezik [Kostura, M. J. ,· Tocci, M. J.; Limjuco, G.; Chin, J.; Cameron, P.; Hillman, A. G.; Chartrain, N. A.; Schmidt, J. A. Proc. Nat. Acad. Sci., 86, 5227-5231 (1989) és Black, R. A.; Kronheim, S. R.; Sleath, P. R. FEBS Let., 247, 386-391 (1989)]. Feltételezések szerint sérülés és fertőzés esetében a szervezet első reakciói között az IL-Ιβ valószínűleg közvetítő szerepet játszik számos megbetegedés esetében, amelyek közűi megemlítjük a reumás arthritist, osteoarthritist, a belek gyulladásos megbetegedéseit, a csontvelőből kiinduló heveny vagy krónikus leukémiát [Dinarello, C. A.; Wolff, S. M., New Engl. J. Med., 328, 106 (1993)]. A természetben előforduló IL-Ιβ receptor-antagonista segítségével bemutatták, hogy számos megbetegedés esetében az IL-Ιβ közvetítő szerepet játszik [Hannum, C. H.; Wilcox, C. J. ; Arend, W.P.; Joslin, G. G.;
| Dripps, D. | J.; Heimdal, P. L·.; Armes, L. G.; Sommer, A.; |
| Eisenberg, | S. P.; Thompson, R. C., Natúré 343, 336-340 (1990), |
| Eisenberg, | S. P.; Evans, R. J. ; Arend, W. P.; Verderber, E.; |
Brewer, Μ. T.
Hannum, C. H. ; Thompson, R. C.; Natúré 343,
341—346 (1990), Ohlsson, K.; Bjork, P.; Bergenfeldt, M.; Hageman, R.; Thompson, R. C.; Natúré, 348, 550-552 (1990) és
Wakabayashi, G. ,· FASEB, 338-343 (1991)]. Az IL-lfi-nak a gyulladásos megbetegedéseknél és immunológiai elváltozásoknál játszott specifikus szerepét az az újabb észlelés is alátámasztja, hogy a tehén himlővírus egy ICE inhibitort alkalmaz a gaz··· ···
- 4 daszervezet gyulladásos reakciójának elnyomására [Ray, C. A. és munkatársai: Cell, 69, 597-604 (1992)].
A találmány tárgyához tartozik az IL-Ιβ termelődésének irányítása a reumás arthritis kezelésénél. Azt tapasztalták, hogy e betegség fellépte esetén a betegek IL-Ιβ szintje megnövekszik az izületi nedvekben. Ezen túlmenően az IL-Ιβ stimulálja olyan enzimek szintézisét is, amelyekről feltételezzük, hogy részt vesznek a gyulladásos folyamatokban, ezek közül említjük meg a kollagenázt és a PLA2-t, az IL-Ιβ termelődése az Ízületek olyan káros elváltozását okozza, ami nagyon hasonlít ahhoz a reumás arthritishez, ami az ízületbe beadott IL-1S—tartalmú injekciók után a kísérleti állatoknál észlelhető.
Az ICE-ről feltételezzük, hogy ez egy cisztein proteáz [Thornbury, N. A. és munkatársai: Natúré 356-768 (1992)] . Némely peptid-metil-keton-származékról tudjuk, hogy olyan vegyületcsoporthoz tartoznak, amelyeknek cisztein proteáz inhibitáló hatásuk van [Rich D. Proteinase Inhibitors 4. fejezet, Barrett A. J. és Salvensen G., Elsevier, (1986)]. Azonban az eddigiekben nem sikerült olyan cisztein proteáz inhibitort találni, amely nem peptid szerkezetű heterociklusos vegyület lenne. Ezért a találmány szerinti piridazin-származékoknak az ICE-vel szemben fentiekben ismertetett inhibitor hatása egyedülálló.
Az eddigiekben nem sikerült olyan kezelésmódot kidolgozni, amelynek segítségével az IL-Ιβ által befolyásolt gyulladásos betegségeket eredményesen lehetett volna gyógyítani. Ennek következtében szükség van olyan terápiás hatású szerekre, amelyek alkalmazásával ezen betegségek kezelhetők, ille···· ·«
- 5 tőleg megelőzhetők.
A találmány tárgyához tartoznak az új (I) általános képletű nem-peptid jellegű piridazin-származékok és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben Rl jelentése halogénatom, oxigénatomon keresztül kapcsolódó leszakadó csoport, ideértve az aromás étereket, aromás észtereket, alkilszulfonátokat, arilszulfonátokat, alkilfoszfonátokat, arilfoszfonátokat, alkilfoszfátokat és arilfoszfátokat;
R2 jelentése 0R5, NH(CHR5)m-COOR5, NH(CHR5)mCON(R5)R6,
N(R5)R6 vagy NH(CHR5)nOH;
R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,·
R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált aril-, heteroaril- vagy alkilcsoport;
R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, aril-, heteroaril-, aralkil-, heteroalkil- vagy rövid szénláncú cikloalkilcsoport; m értéke 1-6;
n értéke 2-6.
A fentiekben szereplő gyógyászatilag megfelelő sók kifejezésen savas és lúgos addiciós sókat értünk.
A savaddiciós só kifejezés olyan sókra vonatkozik, amelyek megtartják a szabad bázis biológiai hatását és tulajdonságait, és amelyek biológiai szempontból, vagy egyéb vonatkozásban nem károsak; savaddiciós sók képzéséhez használhatunk szervetlen savakat, mint sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, és így tovább, vagy szerves savakat, mint például ecetsavat, propionsavat, glu • · • · · · · ·
- 6 konsavat, szőlősavat, oxálsavat, maleinsavat, malonsavat, borostyánkősavat, fumársavat, borkősavat, citromsavat, benzoesavat, fahéj savat, mandulasavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, szalicilsavat, és így tovább .
A bázikus addiciós sók kifejezés olyan sókra vonatkozik, amelyeket szervetlen bázisokkal képezünk, így például megemlítjük a nátrium-, kálium-, lítium-, ammónium-, kalcium-, magnézium-, vas-, cink-, réz-, mangán-, vagy alumíniumsókat. Különösen előnyösek az ammónium-, kálium-, nátrium-, kalciumés magnéziumsók, amelyeket gyógyászatilag megfelelő szerves, nem-toxikus bázisok segítségével állítunk elő, ezek közül említjük meg a primer, szekunder és tercier aminokat, a szubsztituált aminokat, ezek közül a természetben előforduló szubsztituált aminokat, ciklusos aminokat és bázikus ioncserélő gyantákat említjük meg, így például az izopropil-amint, trimetil-amint, dietil—amint, trietil-amint, tripropil-amint, etanol-amint, 2-dimetil-amino-etanolt, 2-dietil-amino-etanolt, trimetamint, diciklohexil-amint, lizint, arginint, hisztidint, koffeint, prokaint, hidrabamint, kolint, betaint, etilén-diamint, glükózamint, metil-glükamint, teobromint, a purinokat, piperazint, piperidint, N-etil-piperidint, a poliamin gyantákat, és így tovább. A különösen előnyös szerves nem-toxikus bázisok közül említjük meg az izopropil-amint, dietil-amint, etanol-amint, trimetamint, diciklohexil-amint, kolint és koffeint.
Az alkilcsoport megjelölésen olyan telített vagy telítetlen alifás szénhidrogént értünk, amely egyenes vagy elágazó ♦♦ ··♦·
- 7 láncú lehet. Előnyösek a legfeljebb 12 szénatomot tartalmazó csoportok, ezek közül említjük meg a metil-, etil- és a propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil- és a dodecilcsoportok térizomerjeit.
A rövid szénláncú alkilcsoportok 1-8 szénatomosok lehetnek; a megfelelő rövid szénláncú alkilcsoportok közül említjük meg a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, η-pentil-, neopentil-, n-hexil- és a n-heptil—csoportokat.
A rövid szénláncú cikloalkil megjelölés 3-8 szénatomos csoportokra vonatkozik, ezek közül említjük meg a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportokat.
Az aril megjelölés jelentése fenil-, naftil- és szubsztituált naftilcsoport.
A szubsztituált fenilcsoport kifejezésen olyan fenilcsoportokat értünk, amelyekben egy vagy több hidrogénatomot azonos vagy eltérő szubsztituens helyettesít, ezek közül említjük meg a halogénatomot, a rövid szénláncú alkil-, nitro-, amino-, ciano-, acilamino-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi-, aril-, heteroaril-, alkilszulfonil-, arilszulfonamido-, trifluor-metil-, morfolino-etoxi-, morfolino-szulfonil- és a karbobenzoxi-metil-szülfamoil-csoportot.
A halogének közül megemlítjük a klór-, fluor-, brómés jódatomot.
A heteroaril megjelölés piridil-, tienil-, furil-, tiazolil-, imidazolil-, pirazolil-, triazinil-, kinolil- és izokinolilcsoportot jelent.
A szubsztituált heteroarilcsoport megjelölés olyan he- 8 teroarilcsoportra vonatkozik, amelyben egy vagy több hidrogénatomot azonos vagy eltérő szubsztituens helyettesít, ezek közűi említjük meg a halogénatomot, a rövid szénláncú alkil-, nitro-, amino-, acilamino-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi-, aril-, heteroaril-, alkilszulfonil-, trifluor-metil-, morfolino-etoxi-, morfolinoszulfonil- és karbobenzoxi-metil—szulfamoil-csoportot.
Az aralkil megjelölés olyan alkilcsoportra vonatkozik, amely egy arilgyurut hordoz szubsztituensként; ezek közül megemlítjük a benzil-, fenetil- és a 4-klór-benzil-csoportot.
A találmány tárgyához tartozik továbbá az interleukin—1B proteáz hatásának inhibitálására szolgáló módszer az erre rászoruló emlősök kezelésénél, amelynek során a kezelendő betegeknek hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletú vegyületet vagy valamely (I) általános képletú vegyületet és gyógyászatilag megfelelő segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítményt adunk. Az inhibitálási módszert olyan betegségek esetében alkalmazhatjuk, amelyeknél az IL-1B szerepet játszik, ezek közül említjük meg a fertőző betegségeket, mint például a meningitist és a méhkürt gyulladást, a vérmérgezéses sokkot, valamint a légzőszervi megbetegedéseket; a gyulladásos állapotokat, mint például az arthritist, az epeutak gyulladását, a colitist, encephalitist, endocerolitist, hepatitist, a hasnyálmirigy gyulladást, valamint a reperfuziós sérüléseket, az immun alapú megbetegedéseket, mint például a túlérzékenységet; az autoimmun megbetegedéseket, mint például a sclerosis multiplexet; a csont megbetegedéseit, valamint némely daganatos megbetegést.
···· ···
A találmány szerinti gyógyászati készítmények valamely (I) általános képletű hatóanyagot, továbbá gyógyászatilag megfelelő nem-toxikus segéd- és vivőanyagot tartalmaznak. E készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy többféle úton beadhatók legyenek függően az elérni kívánt céltól, ezek közül említjük meg a parenterális beadásra szánt készítményeket (ideértve a szubkután, intraartikuláris, intramuszkuláris és intravénás beadásra szánt készítményeket), amelyeket elsősorban folyékony oldatok vagy szuszpenziók alakjában állítunk elő; az orális vagy bukkális (ideértve a szublingvális) beadásra szánt készítményeket, elsősorban a tablettákat vagy kapszulákat; az intranazális alkalmazásra szánt készítményeket, elsősorban a porokat, orrcseppeket vagy aeroszolokat, vagy a transzdermális készítményeket. A legmegfelelőbb beadási módot esetenként választjuk meg a kezelés céljától, a felhasznált hatóanyagtól és a kezelt személytől függően. A találmány szerinti vegyületeket vagy készítményeket előállíthatjuk késleltetett leadású készítmények formájában, implantált depó alakjában, vagy injekció útján beadható készítmények alakjában is.
Az orális vagy rektális beadásra szánt készítményeket általában dózisegységek formájában, így például tabletta, kapszula, kúp vagy tasak formájában alakítjuk gyógyászati készítménnyé. Ezek a készítmények általában tartalmaznak egy szilárd, félszilárd vagy folyékony vivőanyagot vagy higitószert. Megfelelő higitószerként és vivőanyagként szerepelhet laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő, gumi akácia, kalcium-foszfát, ásványi olaj, kakaóvaj, teobromin olaj, al·· • · ····
····
- 10 ginátok, tragakant, zselatin, szirup, metil-cellulóz, poli(oxietilén-szorbitán)-monolaurát, metil-hidroxi-benzoát, propil-hidroxi-benzoát, talkum vagy magnézium-sztearát.
A készítményeket a gyógyszertechnológiából jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő, így például ahogy az a Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. kiadás, Mack kiadó, Easton, PA, (1985) szakirodalmi helyen ismertetésre került. A párénterális beadásra szánt készítmények tartalmazhatnak higitószerként steril vizet vagy sóoldatot, alkilén-glikolokat, mint például propilén-glikolt, polialkilén-glikolokat, mint például poli(etilén)-glikolt, növényi eredetű olajokat, hidrogénezett naftalinokat, stb. A parenterális beadásra szánt vivőanyagok közül példaként említjük meg a vizet, a vizes oldatokat, mint például a sóoldatot, Ringer-oldatot, dextróz oldatot, a Hank—féle oldatot, megemlítjük továbbá a nem-vizes vivőanyagokat, mint a stabil olajakat (így pédlául kukoricaolajat, gyapjúmag olajat, földimogyoró olajat és szezám olajat), az etil-oleátot, továbbá az izopropil-mirisztátot. Vivőanyagként célszerűen steril sóoldatot használunk; a találmány szerinti vegyületek vízben kellő mértékben oldódnak, így oldat formájában az előrelátható szükségletek céljából oldat formájában tárolhatók. A vivőanyag tartalmazhat kisebb mennyiségű adalékanyagot is, így például az oldékonyságot fokozó, az izotóniát és a kémiai stabilitást javító anyagokat, mint például antioxidánsokat, puffereket és konzerválószereket. Az orális beadásra készült készítmények tartalmazhatnak epesókat vagy acilkarnitin-származékokat is [Am. J. Physiol. 251, 332 (1986)]. A nazális alkalmazásra szánt készítmények lehetnek ·· ····
- 11 szilárdak, ez esetben vivőanyagként használhatunk laktózt vagy dextránt, vagy készíthetünk vizes vagy olajos oldatokat orrcsepp vagy adagolt spray formájában. A bukkális felhasználásra szánt készítményekhez vivőanyagként használhatunk például cukrokat, kalcium-sztearátot, magnézium-sztearátot, zselatinizált keményítőt, és így tovább.
Az esetben, ha nazális felhasználásra szánt készítményt állítunk elő, a hatóanyagnak az orr nyálkahártyáján keresztül történő abszorpció fokozására a készítményhez adhatunk felületaktív savakat, így például glikokolsavat, kolsavat, taurokolsavat, etokolsavat, dezoxikolsavat, kenodezoxikolsavat, dehidrokolsavat, glikodezoxikolsavat vagy hasonló vegyületet [lásd Vickery Β. H. LHRH and its Analogs-Contraception and Therapeutic Applications, 2, Vickery Β. H. és Nester J. S. kiadók, MTP Kiadó, Lancaster, UK (1987)].
Általában a találmány szerinti megoldásnál célszerű a hatóanyagot mintegy 0,1 és 100 mg/kg testtömeg mennyiségben, még célszerűbben mintegy 0,1 és 30 mg/kg testtömeg mennyiségben alkalmazni humán terápiás célra; a hatóanyag előnyösen mintegy 0,1 és 20-50 mg/kg/nap dózisban kerül beadásra. E dózist adhatjuk egyszeri alkalommal vagy többszöri alkalomra elosztva, vagy pedig lassított hatóanyagleadással, úgy, hogy a legkedvezőbb hatást érjük el. Abban az esetben, ha egyetlen dózist adunk naponta, a dózis célszerűen mintegy 0,1 mg/kg és mintegy 10 mg/kg között van.
A találmány szerinti vegyületek és készítmények pontos dózisa és a beadás módja szükségképpen függ a kezelt személy individuális igényétől, a kezelés módjától, valamint a beteg♦ ···
...... : · .
- 12 ség mértékétől. Általában a parenterális beadásnál kisebb dózisokat adhatunk, mint az egyéb módon végzett kezelésnél, ahol az abszorpció nagyobb szerepet játszik.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az I , II , III reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Az I reakcióvázlat szerint, ahol R4 jelentése árucsoport és Rí jelentése klóratom, α-keto észtereket kondenzálunk aril-keton-származékokkal, ily módon 6-aril-3-hidroxi—piridazin-származékokat állíthatunk elő; e vegyületek ismertek [Druey, J. és von Schmidt, P. Helv. Chim. Acta., 37. kötet, 134, (1954)]. Az (1) képletű ketomalonsav-dietil-észtert (2) általános képletű aril-ketonnal oldószer nélkül elegyítjük, az elegyet mintegy 120 °C hőmérsékleten, 15 óra hoszszat hőkezeljük, így egy (3) általános képletű kondenzációs terméket kapunk. Ezt követően a (3) általános képletű keton—diésztereket hidrazinnal kezeljük etanolos közegben visszafolyató hűtő alkalmazásával, amikoris (4) általános képletű 6-aril-3-hidroxi-piridazin képződik kristályos, szilárd termék formájában. Ezt követően vizes lúgos oldattal elszappanosítást, majd ezután semlegesítést végzünk, így (5) általános képletű 3-hidroxi-4-karboxi-6-aril-piridazin-származékokat kapunk. A 3-hidroxi-4-karboxi-6-aril—piridazin-származékoknak (6) általános képletű diklorid-származékokká való átalakítását a 4 590 194 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, a műveletet oly módon végezzük, hogy az (5) általános képletű piridazin-származékokat valamely halogénézőszerrel - előnyösen foszfor-oxi-kloriddal - hőkezeljük visszafolyató hűtő alkalmazásával 80 °C hőmérsékleten, 4 óra hosszat. A halogénezőszert alkalmazhatjuk oldószer nélkül, vagy közömbös oldószer, mint például dioxán vagy toluol jelenlétében. Katalitikus mennyiségű DMF hozzáadásával a reakció lefutását meggyorsíthatjuk. Egyéb célszerűen alkalmazható halogénezőszerként számításba jöhet a fenil-foszfin-diklorid és a foszfor-triklorid.
A megfelelő 3-bróm-piridazin-származékokat hasonlóképpen állíthatjuk elő, az (5) általános képletű vegyületeket foszfor-oxi-bromiddal vagy foszfor-tribromiddal hőkezelve. A keletkezett (6) általános képletű diklorid-származékokat a reakcióelegyből oly módon különíthetjük el, hogy vákuumban a felesleges mennyiségű halogénezőszert és oldószert eltávolítjuk, majd a visszamaradó szilárd anyagot forró acetonitrilben vagy egyéb poláros, közömbös oldószerben újra feloldjuk. A (6) általános képletű diklórid-származékokat acetonitriles oldatban alkoholokkal vagy aminokkal reagáltatva a kívánt (7) általános képletű észtereket vagy amidokat kapjuk.
A II reakcióvázlat szerint a közbenső termékként szereplő (2) általános képletű ketomalonát addiciós terméket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (1) általános képletű acetofenont lítium-diizopropil-aminnal (LDA) deprotonálunk, majd ezt követően ketomalonátot adunk a képződött vegyülethez. E művelet segítségével általában elektronban gazdag aril-metil-keton-származékokat állítunk elő. A (2) általános képletben R jelentése fenil-, szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport.
A III reakcióvázlat szerint közbenső termékként al
- 14 kalmazott (6) képletű 3,5-difluor-4-(metil-szulfonil)-acetofenont (amelyet a 19. példában alkalmazunk) a kereskedelemben beszerezhető 2,6-difluor-anilinből kiindulva állítjuk elő. Az (1) képletű anilin brómozását ecetsavas közegben végezzük, ezután diazotálást végzünk, majd a kapott diazónium sót dimetil-szulfoxiddal kezeljük, így (3) képletű tiometíl-származékhoz jutunk. A (3) képletű vegyületet palládiumkatalizátor jelenlétében trimetil-szilil-acetilénnel reagáltatunk, amikoris (4) képletű aril-acetilénhez jutunk.
A szililcsoportot lúgos hidrolízissel eltávolítjuk, majd higany-szulfátos kezelést és savas szolvolízist végzünk, amikoris (5) képletű ketonhoz jutunk. Az így kapott ketonvegyületet oxonnal oxidálva a keresett (6) képletű 3,5-difluor-4-(metil-szulfonil)-acetofenonhoz jutunk.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
3-Klőr-4-karboxamido-6-(4-piridil)-piridazin.
(11) képletű vegyület
17,4 g (0,1 mól) dietil-ketomalonátot 12,1 g (0,1 mól)
4-acetil-piridinnel elegyítünk, az elegyet 120 °C hőmérsékleten 15 óra hosszat nitrogéngáz bevezetése közben hőkezeljük, így kristályos, szilárd termék formájában 2-hidroxi-2-(4-piridil) -karbonil-metil-malonsav-dietil-észtert kapunk. A kapott diésztert etanolos közegben visszafolyató hűtő alkalmazásával kis feleslegben lévő hidrazin-hidrát-hidrokloriddal reagáltatjuk 15 óra hosszat, így 3-hidroxi-6-(4-piridil)-4-karbetoxi-piridazint kapunk [a I. reakcióvázlat (4) vegyülete]. A ka pott észtert etanolból átkristályosítjuk, vizes nátrium-hidroxiddal hidrolizáljuk, majd sósavval óvatosan semlegesítjük, így 3-hidroxi-6-(4-piridil)-piridazin-4-karbonsavat kapunk [I. reakcióvázlat (5) képletű vegyülete]. A kapott savat katalitikus mennyiségű DMF-t tartalmazó foszfor-oxi-kloridban feloldjuk, majd az elegyet hagyjuk 80 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat reagálni, így 3-klór-4-klór-karbonil-6-(4-piridil)—piridazint kapunk [I. reakcióvázlat (6) képletű vegyület] sötét színű olajos termék formájában. A fenti dikloridot gáz állapotú ammóniával kezeljük acetonitriles közegben, így a cím szerinti vegyületet barna színű, szilárd termék formájában kapjuk. A kapott vegyület jellemzői:
1H-NMR-spektrum (DMS0-d6) d 8,80 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,59 (s,
1H), 8,20 (s, 1H), 8,17 (d, 6 Hz, 1H).
A megfelelő kiindulási anyagot alkalmazva és a fentiek szerint eljárva az alábbi vegyületek állíthatók elő.
2. példa
3-Klór-4-karbetoxi-6-(4-piridil)-piridazin (12) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy piridazin-dikloridot vízmentes etanollal és kis feleslegben lévő trietil-aminnal reagáltatunk. A kapott terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk (eluálószerként 20% etil-acetát-tartalmú hexánt használunk). Elemanalízis Ci2HiOclN3°2 összegképletre: számított: C = 54,66%; H = 3,82%; N = 15,94%;
C = 54,07%; H = 3,80%;
talált:
15,83%.
···· ··· « ( »·
3. példa
3-Klór-4-karboxamido-6-(3-piridil)-piridazin (13) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet 3-acetil-piridinből kiindulva állíthatjuk elő.
Elemanalízis C10H7CIN4O2 összegképletre:
számított: C = 51,18%; H = 3,09%; N = 23,88%;
talált: C = 51,11%; H = 3,09%; N = 23,98%.
4. példa
3-Klór-4-karboxamido-6-(4-bróm-fenil)-piridazin (14) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet 4-bróm-acetofenonból kiin-
| dúlva állíthatjuk elő. | ||
| Elemanalízis C11H7CIN3O | összegképletre: | |
| számított: C = 42,27%; | H = 2,26%; | N = 14,44%; |
| talált: C = 42,24%; | H = 2,19%; | N = 13,34%. |
5. példa
3-Klőr-4-karboxamido-6-(4-trifluor-metil-fenil)-piridazin (15) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet 4-trifluor-metil-acetofenonból kiindulva állíthatjuk elő.
Elemanalízis C]_2H7ciF3N3° összegképletre:
számított: C = 47,78%; H = 2,34%; N = 13,92%;
talált: C = 48,13%; H = 2,14%; N = 13,88%.
6. példa
3-Klór-4-karboxamido-6-(3, 5-diklór-fenil)-piridazin (16) képletű vegyület
A cím szerinti vegyűletet 3,5-dilkór-acetofenonból kiindulva állíthatjuk elő.
DCI-MS m/z 301.
7. példa
3-Klőr-4-karboxamido-6- (2-naftil) -piridazin.
(17) képletű vegyület
A cím szerinti vegyűletet 2-acetonaftonból kiindulva állíthatjuk elő.
DCI-MS m/z 283 (M+).
8. példa
3-Klőr-4-karboxamido-6-(4-nitro-fenil)-piridazin (18) képletű vegyület
A cím szerinti vegyűletet 4-nitro-acetofenonból kiindulva állíthatjuk elő.
FAB-MS m/z 279 (M + H+).
9. példa
3-Klőr-4-karboxamido-6-(3-klór-4-ciano-fenil)-piridazin (19) képletű vegyület
A cím szerinti vegyűletet 3-klór-4-ciano-acetofenonból kiindulva állíthatjuk elő.
DCI-MS m/z 292.
• ··
10. példa
3-Klőr-4-karboxamido-6-(2-pirazil)-piridazin (20) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet 2-acetil-pirazinból kiindulva állíthatjuk elő.
DCI-MS m/z 236 (Μ + H).
11. példa
3-Klór-4-karboxamido-5-metil-6-(4-klór-fenil)-piridazin (21) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet 4-klőr-propiofenonból kiindulva állíthatjuk elő.
DCI-MS m/z 282 (m + H+).
1H-NMR-spektrum (MeOD) d 7,33 (s, 4H) , 2,12 (s, 3H) . Elemanalízis Ci2H9c12N3® összegképletre:
számított: C = 51,09%; H = 3,22%; N = 14,89%;
talált: C = 50,98%; H = 3,34%; N = 14,48%.
12. példa
3-Klór-4- (2,4-diklór-benzil-amino-karbonil)-6-(4-piridil)-piridazin (22) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy (6) általános képletű diklorid-származékot 2,4-diklór-benzil—aminnal reagáltatunk atI reakcióvázlat szerint.
DCI-MS m/z 392 (m + H+).
1H-NMR-spektrum (CDCI3) d 8,83 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,33 (a,
ÍH) , 8,00 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 3H),
4,76 (d, J = 6 Hz, 2H).
• · · · ·· · · ·· ·· ·· ♦ · · · · • ··· ··· • · · · ···· · · · β
- 19 13 . példa
3-Klór-4-[(C-etoxi)-glicil]-karbonil)-6-(4-piridil)-piridazin (23) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy (6) általános képletű diklorid-származékot az I reakcióvázlat szerint glicil-etil-éterrel reagáltatjuk.
DCI-MS m/z 320 (Μ + H).
l-H-NMR-spektrum (DMSO-dg) d 8,80 (d, J = 6 Hz, 2H) , 8,52 (s,
1H), 8,16 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,13 (m, 4H) , 1,22 (t,
J = 7,1 Hz, m, 3H).
14. példa
3-Klór-4-(2,4-diklór-benzil-amino-karbonil)-6-[4-(3- —klór)-piridil]-piridazin (24) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet az I. reakcióvázlat szerint állítjuk elő oly módon, hogy (6) általános képletű diklorid—származékot 2,4-diklór-benzil-aminnal reagáltatunk. Elemanalízis C17H1QCI4N4O összegképletre: számított: C = 47,79%; H = 2,35%; N = 13,09%;
talált: C = 47,61%; H = 2,25%; Ν = 13,06%.
15. példa
3-Klór-4-karboxamido-6- [4- (p-toluol szulf onamido) —fenil]-piridazin (25) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy valamely (5) általános képletű piridazin p-nitro-fenil analógját katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, majd ezt követően
- 20 a kapott vegyületet toluolszulfonáljuk, és ezután az I reakcióvázlatban szereplő 4-5. lépéseket végezzük el.
DCI-MS m/z 402 (M+) , 403 (mM + H).
16. példa
3-Klór-4-karboxamido-6-(4-kinolil)-piridazin (26) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet 4-acetil-kinolinból kiindulva állítjuk elő.
^-H-NMR-spektrum (MeOD) d 4,65 (s, 3H) , 7,45 (m, 2H) , d 8,80 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 8,79 (d, J = 4,45 Hz, 1H).
A kiindulási vegyületként alkalmazott 4-acetil-kinolint oly módon állítjuk elő, hogy a kereskedelmi forgalomban beszerezhető 4-kinolin-karboxaldehidet metil-magnézium-kloriddal reagáltatunk éteres közegben, majd a kapott szekunder alkoholt mangán-dioxiddal oxidáljuk.
17. példa
3-Klór-4-karboxamido-6-(fenil)-piridazin (27) képletű vegyület
Acetofenonnak THF-el készült oldatát -70 °C hőmérsékleten lítium-diizopropil-amidnak THF-el készült oldatával reagáltatjuk (lásd a II. reakcióvázlatot). 15 perc eltelte után a reakcióélégyhez keto-malonsav-dietil-észtert adunk, majd hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre felmelegedni. A kapott (2) általános képletű kondenzációs terméket (lásd a II reakcióvázlatot) az I reakcióvázlat szerinti eljárásban használjuk fel.
- 21 DCI-MS m/z 233 (M+) , 234 (M + H) .
18. példa
3-Klór-4-karboxamido-6- (4-metoxi-fenil) -piridazin (28) képletű vegyület
A cím szerinti vegyűletet p-metoxi-acetofenonból kiindulva állíthatjuk elő a 17. példában leírtak szerint. DCI-MS m/z 263 (M+), 264 (M + H).
19. példa
3-Klór-4-karboxamido-6-[3,5-difluor-4-(metil—szulfonil—fenil) -piridazin (29) képletű vegyület
A cím szerinti vegyűletet 3,5-difluor-4-(metil-szulfonil)-acetofenonból kiindulva állíthatjuk elő az I reakcióvázlatban bemutatottak szerint.
Elemanalízis Ci2 H8clF2N3°3 összegképletre:
számított: C = 41,45%; H = 2,32%; N = 12,08%;
talált: C = 41,19%; H = 32,26%; N = 12,03%.
A kiindulási anyagként alkalmazott 3,5-difluro-4—(metil -szulfonil) -acetofenont a kereskedelmi forgalomban beszerezhető 2,6-difluor-anilinből állíthatjuk elő a III reakcióvázlat szerint.
20. példa
3-Klór-4-karboxamido-6- [3-fluor-4- (metil-szulfonil)—5 —(metoxi)-fenil]-piridazin (30) képletű vegyület
A cím szerinti vegyűletet oly módon állítjuk elő, hogy 3-klór-4-karboxamido-6-[3,5-difluor-4-(metil-szulfonil)-fenil]—piridaz int metanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával
forralunk (a kiindulási vegyületet a 19. példa szerint állítjuk elő) .
DCI-MS m/z 359 (M+), 360 (Μ + H).
21, példa
3-Klór-4-[(fenil-alanil-karbamido)-karbonil]-6-(4-klór—fenil)-piridazin
A cím szerinti vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy (6) általános képletű diklór-származékot fenil-anilin-amiddal reagáltatunk az I reakcióvázlat szerint.
DCI-MS m/z 414 (M+), 415 (Μ + H).
22. példa
3-Klór-4-karboxamido-6-(3-klór-4-fluor-fenil)-piridazin (32) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet 3-klór-4-fluor-acetofenonból kiindulva állítjuk elő. DCI-MS m/z 286 (M+ H+).
A találmány szerinti vegyületek IL-Ιβ proteáz inhibitor hatását az alábbi módszer szerint vizsgáljuk:
Részben tisztított IL-1S proteázt -80 °C hőmérsékleten tárolunk, jégen felolvasztjuk, majd 10 percig 37 °C hőmérsékleten 2,5 mmol ditiotreitol jelenlétében, puffer oldatban előinkubálást végzünk; a puffer oldat 10 mmol Tris-HCl (pH 8,0) és 25 térfogat/térfogat% glicerint tartalmaz. Az inhibitorokból dimetil-szulfoxiddal (DMSO) törzsoldatokat készítünk. A proteázt 20 μΐ inhibitorral előinkubáljuk 1,5 ml térfogatú polipropilénből készült mikrocentrifuga csőben, az inkubálást 37 °C hőmérsékleten 15 percig végezzük. A vizsgálathoz adott • ··· ···
- 23 törzsoldat térfogatát úgy választjuk meg, hogy ennek koncentrációja a DMSO-oldatban az előinkubálás során <15 térfogat/térfogat%. Az enzim vizsgálatot ezután TRITC-AYVHDAPVRS—NH2 szubsztrátum hozzáadásával elindítjuk, így 67 ptmol végső koncentrációt kapunk 30 pl végtérfogatban. A reakciót 60 percig 37 °C hőmérsékleten sötétben végezzük, majd 10 pl 10%-os trifluor-ecetsav (TFA) hozzáadásával a reakciót leállítjuk. Az elegyhez ezt követően 115 pl 0,1% TFA-t adunk, a mintákat magasnyomású folyadékkromatográfia segítségével vizsgáljuk, a művelethez reverz fázisú C18 oszlopot használunk, eluálószerként acetonitril/víz/TFA gradiens szerepel. A szubsztrátum és a termék jelenlétét az 550 nm-nél mért abszorbció követésével ellenőrizzük; 4,2 és 5,2 percnél felfogott eluátumot használtjuk fel.
A találmány szerinti piridazin-származék IL-Ιβ proteáz inhibitor aktivitása: (IC5Q) <100 μτηοΐ.
• · • ··· ·« · ·
Claims (13)
- Szabadalmi igénypontok1. Az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben jelentése halogénatom, oxigénatomon keresztül kapcsolódó leszakadó csoport, ideértve az aromás étereket, aromás észtereket, alkilszulfonátokat, arilszulfonátokat, alkilfoszfonátokat, arilfoszfonátokat, alkilfoszfátokat és arilfoszfátokat;R2 jelentése 0R5, NH(CHR5)m-COOR5, NH(CHR5)mCON(R5)Rg,N(R5)R6 vagy NH(CHR5)nOH;R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált aril-, heteroaril- vagy alkilcsoport;R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, aril-, heteroaril-, aralkil-, heteroalkil- vagy rövid szénláncú cikloalkilcsoport;m értéke 1-6;n értéke 2-6.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében az arilcsoport jelentése fenil-, naftil- vagy szubsztituált fenilcsoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a fenilcsoport halogénatomot, rövid szénláncú alkil-, nitro-, amino-, ciano-, acil-amino-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metil-, alkilszulfonil-, arilszulfonamido-, morfolino-etoxi- vagy morfolino-szulfonil-csoportot hordoz szubsztituensként.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben a heteroaril jelentése piridil-, tienil-, furil-, tiazolil-, imidazolil-, pirazolil-, triazinil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek:3-klór-4-karboxamido-6-(4-piridil) -piridazin,3-klór-4-karboetoxi-6-(4-piridil)-piridazin,3-klór-4-karboxamido-6-(3-piridil)-piridazin,3-klór-4-karboxamido-6-(4-bróm-fenil)-piridazin és3-klór-4-karboxamido-6-(4-trifluor-metil-fenil)-piridazin.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek:3-klór-4-karboxamido-6-(3,5-diklór-fenil)-piridazin,3-klór-4-karboxamido-6-(2-naftil) -piridazin,3-klór-4-karboxamido-6-(4-nitro-fenil)-piridazin, 3-klór-4-karboxamido-6-(3-klór-4-ciano-fenil)-piridazin és3-klór-4-karboxamido-6-(2-pirazil)-piridazin.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek:3-klór-4-karboxamido-5-metil-6-(4-klór-fenil)-piridazin,3-klór-4- (2,4-diklór-benzil-aniino-karbonil) -6- (4-piridil) -piridazin,3-klór-4-[(C-etoxi)-glicil]-karbonil)-6-(4-piridil)-piridazin,3-klőr-4-(2,4-diklór-benzil-amino-karbonil)-6-[4-(3-klór)—piridil]-piridazin és3-klór-4-karboxamido-6-[4-(p-toluolszulfonamido)-fenil]—piridazin .
- 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek:3-klór-4-karboxamido-6-(4-kinolil)-piridazin,3-klór-4-karboxamido-6-(fenil)-piridazin,- 26 3-klór-4-karboxamido-6-(4-metoxi-fenil)-piridazin,3-klór-4-karboxamido-6-[3,5-difluor-4-(metil-szulfonil)-fenil]-piridazin,3-klór-4-karboxamido-6-[3-fluor-4-(metil-szulfonil)-5-(metoxi) -fenil] -piridazin,3-klór-4-[(fenil-alanil-karbamido)-karbonil] - 6-(4-klór-fenil)—piridazin és3-klór-4-karboxamido-6-(3-klór-4-fluor-fenil)-piridazin.
- 9. Gyógyászati készítmény interleukin-ΐβ proteáz inhibitálására, azzal jellemezve, hogy a készítmény valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját, valamint gyógyászatilag alkalmas segéd- és vivőanyagot tartalmaz.
- 10. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására: a képletbenRl jelentése halogénatom, oxigénatomon keresztül kapcsolódó leszakadó csoport, ideértve az aromás étereket, aromás észtereket, alkilszulfonátokat, arilszulfonátokat, alkilfoszfonátokat, arilfoszfonátokat, alkilfoszfátokat és arilfoszfátokat;R2 jelentése 0R5, NH(CHR5)m-COOR5, NH (CHR5) mCON (R5) Rg ,N(R5)Rg vagy NH(CHR5)n0H;R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált aril-, heteroaril- vagy alkilcsoport;R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, aril-, heteroaril-, aralkil-, • ··« *·· •*·· ./ : \ ·- 27 heteroalkil- vagy rövid szénláncú cikloalkilcsoport; m értéke 1-6;n értéke 2-6, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletú dihalogén-származékot HR2 általános képletú vegyúlettel reagáltatunk egy oldószer jelenlétében - a képletekben r2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadottal azonos, és Hal jelentése halogénatom majd a kapott vegyületet kívánt esetbena) az Rí helyében aromás étercsoportot tartalmazó vegyületek előállítására a kapott vegyületet oldószer jelenlétében ArO“ csoportot tartalmazó vegyúlettel reagáltatjuk, vagyb) az R]_ helyében aromás észtercsoportot tartalmazó vegyületek előállítására a kapott vegyületet egy oxidálószerrel reagáltatjuk, majd az R]_ helyében hidroxicsoportot tartalmazó vegyületet egy aroil-halogeniddel reagáltatjuk egy oldószer és bázis jelenlétében, vagyc) az alkil- vagy aril-szulfonát-származékok előállítására a kapott vegyületet egy alkil- vagy aril-szulfonil-halogeniddel reagáltatjuk egy oldószer és egy bázis jelenlétében, vagyd) az alkil- vagy aril-foszfát-származékok előállítására a kapott vegyületet egy alkil- vagy aril-(O-alkil)P(0)—halogeniddel reagáltatjuk egy oldószer és egy bázis jelenlétében, majd a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag megfelelő savaddiciós sóvá alakítjuk át.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, az R4 helyében adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti eljárás a 2-8.igénypontban definiált vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelően szubsztituált vegyületeket alkalmazzuk.
- 13. Eljárás interleukin-ΐβ proteáz inhibitálására al- kalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját - a képletben az Rlf R2, R3, R4, R5, Rg szubsztituensek jelentése, továbbá m és n értéke az 1-8. igénypontban megadottakkal azonos - a gyógyászatban alkalmas segéd- és/vagy vivőanyaggal elegyítjük.A meghatalmazott
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7391493A | 1993-06-08 | 1993-06-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401714D0 HU9401714D0 (en) | 1994-09-28 |
| HUT67413A true HUT67413A (en) | 1995-04-28 |
Family
ID=22116553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401714A HUT67413A (en) | 1993-06-08 | 1994-06-08 | Pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6121266A (hu) |
| EP (1) | EP0628550B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0769894A (hu) |
| KR (1) | KR950000673A (hu) |
| AT (1) | ATE163412T1 (hu) |
| AU (1) | AU693786B2 (hu) |
| CA (1) | CA2125359A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ140194A3 (hu) |
| DE (1) | DE69408598T2 (hu) |
| DK (1) | DK0628550T3 (hu) |
| ES (1) | ES2114654T3 (hu) |
| FI (1) | FI942693A (hu) |
| HU (1) | HUT67413A (hu) |
| IL (1) | IL109918A0 (hu) |
| NO (1) | NO306061B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ260698A (hu) |
| RU (1) | RU94019984A (hu) |
| SK (1) | SK69794A3 (hu) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874424A (en) * | 1995-12-20 | 1999-02-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US6008217A (en) * | 1995-12-20 | 1999-12-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US6204261B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| EP0628550B1 (en) | 1993-06-08 | 1998-02-25 | Sanofi | Pyridazines as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors |
| US5716929A (en) * | 1994-06-17 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5756466A (en) * | 1994-06-17 | 1998-05-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5847135A (en) * | 1994-06-17 | 1998-12-08 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US6420522B1 (en) | 1995-06-05 | 2002-07-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| WO1996030395A2 (en) * | 1995-03-31 | 1996-10-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cysteine protease inhibitor |
| US5843904A (en) * | 1995-12-20 | 1998-12-01 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme |
| GB9715640D0 (en) * | 1997-07-24 | 1997-10-01 | M J Highway Technology Limited | Road repair material |
| TWI241295B (en) | 1998-03-02 | 2005-10-11 | Kowa Co | Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component |
| JP2000247959A (ja) * | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Kowa Co | ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬 |
| EP1712239A3 (en) | 2000-05-12 | 2007-08-22 | Immunex Corporation | Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases |
| US6664256B1 (en) | 2000-07-10 | 2003-12-16 | Kowa Co., Ltd. | Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same |
| EP1430033A4 (en) | 2001-08-31 | 2004-12-15 | Univ Northwestern | PROTEIN KINASE ANTI-INFLAMMATORY AND INHIBITOR COMPOSITION AND METHOD OF USE |
| TWI314455B (en) * | 2002-12-10 | 2009-09-11 | Nippon Kayaku Kk | 3-phenyl-cinnoline derivatives and anti-tumor agent containing the same |
| CA2518227A1 (en) | 2003-03-18 | 2004-09-30 | Kowa Co., Ltd | Water-soluble phenylpyridazine derivative and medicine containing the same |
| BRPI0417543A (pt) * | 2003-12-12 | 2007-03-27 | Wyeth Corp | quinolinas úteis no tratamento de doença cardiovascular |
| EP2784090A1 (en) | 2004-02-26 | 2014-10-01 | Baylor Research Institute | Compositions for the treatment of systemic onset juvenile idiopathic arthritis |
| EP1750689A1 (en) * | 2004-05-15 | 2007-02-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treating seizures using ice inhibitors |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2006050359A2 (en) | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Northwestern University | Pyridazine compounds and methods |
| ES2543813T3 (es) | 2004-11-02 | 2015-08-24 | Northwestern University | Compuestos de piridazina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias |
| WO2007127375A2 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases |
| WO2007127475A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Pyridazines for demyelinating diseases and neuropathic pain |
| CA2650711A1 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors |
| WO2012075393A2 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-07 | President And Fellows Of Harvard College | Activators of proteasomal degradation and uses thereof |
| US9956260B1 (en) | 2011-07-22 | 2018-05-01 | The J. David Gladstone Institutes | Treatment of HIV-1 infection and AIDS |
| KR102419136B1 (ko) | 2017-06-15 | 2022-07-08 | 삼성전자주식회사 | 다채널 특징맵을 이용하는 영상 처리 장치 및 방법 |
| JP2021531256A (ja) * | 2018-07-09 | 2021-11-18 | リーバー インスティチュート インコーポレイテッドLieber Institute, Inc. | ＮａＶ１．８を阻害するピリダジン化合物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1603244A (en) * | 1977-05-20 | 1981-11-18 | Max Planck Gesellschaft | Medicaments for the suppression of pathological processes |
| FR2511366A1 (fr) * | 1981-08-11 | 1983-02-18 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent |
| US4590194A (en) * | 1981-10-05 | 1986-05-20 | Sterling Drug Inc. | 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use |
| IE860511L (en) * | 1985-03-01 | 1986-09-01 | Alfa Farmaceutici Spa | "Benzoyl urea derivatives having anti-tumor activity" |
| US5055451A (en) * | 1986-12-22 | 1991-10-08 | Syntex Inc. | Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors |
| DE4134467A1 (de) * | 1991-10-18 | 1993-04-22 | Thomae Gmbh Dr K | Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5081145A (en) * | 1990-02-01 | 1992-01-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Indole-2-alkanoic acids compositions of and anti allergic use thereof |
| WO1991015577A1 (en) * | 1990-04-04 | 1991-10-17 | Black, Roy, A. | INTERLEUKIN 1'beta' PROTEASE |
| DE69226820T2 (de) * | 1991-06-21 | 1999-05-12 | Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. | Peptidylderivate als Inhibitoren von Interleukin-1B-konvertierenden Enzymen |
| EP0628550B1 (en) | 1993-06-08 | 1998-02-25 | Sanofi | Pyridazines as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors |
-
1994
- 1994-06-04 EP EP94201597A patent/EP0628550B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-04 DK DK94201597T patent/DK0628550T3/da active
- 1994-06-04 ES ES94201597T patent/ES2114654T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-04 DE DE69408598T patent/DE69408598T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-04 AT AT94201597T patent/ATE163412T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 IL IL10991894A patent/IL109918A0/xx unknown
- 1994-06-07 KR KR1019940012681A patent/KR950000673A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-06-07 SK SK697-94A patent/SK69794A3/sk unknown
- 1994-06-07 JP JP6125091A patent/JPH0769894A/ja active Pending
- 1994-06-07 RU RU94019984/04A patent/RU94019984A/ru unknown
- 1994-06-07 CA CA002125359A patent/CA2125359A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-07 NZ NZ260698A patent/NZ260698A/en unknown
- 1994-06-07 AU AU64556/94A patent/AU693786B2/en not_active Ceased
- 1994-06-08 CZ CZ941401A patent/CZ140194A3/cs unknown
- 1994-06-08 HU HU9401714A patent/HUT67413A/hu unknown
- 1994-06-08 FI FI942693A patent/FI942693A/fi unknown
- 1994-06-08 NO NO942133A patent/NO306061B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-19 US US08/444,984 patent/US6121266A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-03 US US08/625,680 patent/US6624166B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-09-22 US US10/668,475 patent/US6995261B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040110725A1 (en) | 2004-06-10 |
| AU6455694A (en) | 1994-12-15 |
| NZ260698A (en) | 1996-09-25 |
| DE69408598T2 (de) | 1998-09-17 |
| EP0628550B1 (en) | 1998-02-25 |
| ES2114654T3 (es) | 1998-06-01 |
| NO942133D0 (no) | 1994-06-08 |
| FI942693A (fi) | 1994-12-09 |
| RU94019984A (ru) | 1997-04-10 |
| EP0628550A2 (en) | 1994-12-14 |
| US6995261B2 (en) | 2006-02-07 |
| NO942133L (no) | 1994-12-09 |
| NO306061B1 (no) | 1999-09-13 |
| JPH0769894A (ja) | 1995-03-14 |
| KR950000673A (ko) | 1995-01-03 |
| DK0628550T3 (da) | 1998-09-28 |
| EP0628550A3 (en) | 1995-01-18 |
| US6624166B1 (en) | 2003-09-23 |
| US6121266A (en) | 2000-09-19 |
| IL109918A0 (en) | 1994-10-07 |
| SK69794A3 (en) | 1995-02-08 |
| AU693786B2 (en) | 1998-07-09 |
| ATE163412T1 (de) | 1998-03-15 |
| CZ140194A3 (en) | 1995-01-18 |
| CA2125359A1 (en) | 1994-12-09 |
| FI942693A0 (fi) | 1994-06-08 |
| DE69408598D1 (de) | 1998-04-02 |
| HU9401714D0 (en) | 1994-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT67413A (en) | Pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0623606B1 (en) | Peptidic ketones as interleukin-1beta-converting enzyme inhibitors | |
| KR920006781B1 (ko) | 디하이드로 피리다진온 유도체를 제조하는 방법 | |
| AU703451B2 (en) | N-(pyrimidinyl)-aspartic acid analogs as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors | |
| EP2253625B1 (en) | Pyridazinones, the preparation and the use thereof | |
| US8859553B2 (en) | Protein kinase inhibitors | |
| ZA200700992B (en) | Pyrido-pyrimidine derivatives, preparation thereof, therapeutic use thereof for treating cancer | |
| HUT74609A (en) | Substitued aza-indolydene compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same | |
| HU223945B1 (hu) | 1,2,3,4-Tetrahidro-kinoxalin-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CZ137994A3 (en) | Peptide phosphonyloxymethyl ketone, pharmaceutical composition containing thereof and the use of such ketone or the pharmaceutical composition | |
| HUT73169A (en) | Aminoacid derivatives as no synthase inhibitors pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds. | |
| EP0173441B1 (en) | Amino acid derivatives having anti-tumor activity and compositions containing them | |
| HU197749B (en) | Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient | |
| EP0018063B1 (en) | Pyridazin (2h)-3-ones, process for their preparation and their use in antihypertensive agents | |
| HUT70394A (en) | Substituted kynurenines and a process for the preparation of them and pharmaceutical compns. contg. them | |
| ES2227451T3 (es) | Derivados de pirazolopiridina. | |
| HUT71559A (en) | 4-oxo-3h,5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1103251A (en) | Preparation of benzoylureas | |
| US3953457A (en) | Agent for the control of plant-pathogenic organisms | |
| EP0446010B1 (en) | Imidazole derivatives and antiepileptics comprising said imidazole derivatives as effective ingredients | |
| HUT78043A (hu) | 2-(Foszfinil-oxi-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó, degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények | |
| JP3078579B2 (ja) | ピリミジンヌクレオシド誘導体 | |
| KR100565007B1 (ko) | 4-하이드록실아미노-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및이들의 제조 방법 | |
| Kaminsky et al. | Monoamine oxidase inhibitors. Hydrazine derivatives | |
| JPH0136820B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: SANOFI, FR |
|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED, US |
|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |