CZ140194A3 - Pyridazines as inhibitors of interleukin-beta converging enzyme - Google Patents

Pyridazines as inhibitors of interleukin-beta converging enzyme Download PDF

Info

Publication number
CZ140194A3
CZ140194A3 CZ941401A CZ140194A CZ140194A3 CZ 140194 A3 CZ140194 A3 CZ 140194A3 CZ 941401 A CZ941401 A CZ 941401A CZ 140194 A CZ140194 A CZ 140194A CZ 140194 A3 CZ140194 A3 CZ 140194A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
chloro
pyridazine
carboxamido
group
compound
Prior art date
Application number
CZ941401A
Other languages
English (en)
Inventor
Roland E Dolle
Stanley J Schmidt
Denton W Hoyer
Tina M Ross
James M Rinker
Mark A Ator
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Publication of CZ140194A3 publication Critical patent/CZ140194A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Tento vynález se týká řady nových pyridazinových s Lá—analogů, které projevují selektivní inhibici interleukin-lp-konvergujicího enzymu, prostředků obsahujících tyto nové pyridazinové analogy a způsobů jejich terapeutického použití. Inhibitory interleukin-lp-konvergujícího enzymu zejména popsané v popise tohoto vynálezu zahrnují nové pyridazinové analogy, jež mají zvláštní použití při ošetřování zánětů a chorob založených na problémech s imunitou a rakoviny.
Dosavadní stav techniky
Interleukin-^-proteáza (která je také známa jako interleukin-lg-konvergující enzym nebo ICE) je enzym odpovědný za způsob biologické desaktivace 31 kD prekursoru IL-Ιβ na biologicky aktivní 17 kD formu (M. J. Kostura, M. J. Tocci, G. Limjuco, J. Chin, P. Cameron, A. G. Hillman, N. A. Chartrain, J. A. Schmidt, Proč. Nat. Acad. Sci. 86,
5227-5231 /1989/ a R. A. Black, S. R. Kronheim, P. R. Sleath,
FEBS Let. 247, 386-391 /1989/). Tento enzym kromě toho působí jako jedna z časných odpovědi těla na zranění a infekce.
IL-Ιβ je také navržen, aby se používal jako léčivo pro široce rozmanité choroby včetně reumatioidní artritidy, osteoartritidy, zánětlivé choroby tračníku, sepse a akutní a chronické myeloidní leukemie (C. A. Dinarello, S. M. Wolff, New Engl.
J. Med. 328, 106 /1993/). V přírodě se vyskytující antagonisty IL-Ιβ receptoru se používají k doložení zprostředkování IL-Ιβ v řadě lidských chorob a na zvířecích modelech (C. H. Hannum, C. J. Wilcox, W. P. Arend, G. G.
Joslin, D. J. Dripps, P. L. Heimdal, L. G. Armes, A. Sommer,
S. P. Eisenberg, R. C. Thompson, Nátuře 343, 336-340 /1990/,
S. P. Eisenberg, R. J. Evans, W. P. Arend, E. Verderber,
Μ. T. Brewer, C. H. Hannum, R. C. Thompson, Nátuře 343,
341-346 /1990/, K. Ohlsson, P. Bjork, M. Bergenfeldt, R. 1 i
Hageman, R. C. Thompson, Nátuře 348. 550-552 /1990/ a G.
Wakabayashi, GASEB, 338-343 /1991/). Zvláštní úloha IL-Ιβ v zánětech a imunomodulaci je podložena nedávným pozorováním, že virus varioly se využije jako inhibitor ICE ke snížení zánětlivé odezvy u svého hostitele (C. A. Ray a kol., Cell,
6^, 597-604 /1992/). ...
Tento vynález se také týká modulace působeni IL-Ιβ pro ošetřování reumatoidní arthritidy. Jsou známy hladiny IL-Ιβ, které jsou určeny ke zvýšení synoviálního moku u pacientů s chorobou. Kromě toho IL-Ιβ stimuluje syntézu enzymů, které se považují za zapojené do zánětu, tak jako kolagenáza a PLA2, a vedou ke spojené destrukci, která je velmi podobná reumatiodní arthritidě po nitrokloubni injekci u zvířat.
Předpokládá se, že ICE je cysteinproteáza {N. A.
Thornbury a kol., Nátuře 356 - 768 /1992/). Peptidylmethylketonové analogy tvoří dobře známou skupinu sloučenin, které mají inhibitorovou aktivitu cysteinproteázy (D. Rich v kapitole 4 publikace Proteinase Inhibitors, vyd. A. J.
Barett a G. Salvensen, Elsevier /1986/). Avšak zde není nikde uveden příklad nepeptidového heterocyklického inhibitoru cysteinproteázy. Proto inhibitorová aktivita projevovaná zde popsanými piperazlnovými analogy proti ICE je jedinečná.
*
Dosud nebyla vyvinuta účinná terapie pro ošetřování zprostředkovaných zánětlivých chorob IL-Ιβ. Proto je >
zapotřebí terapeutický přípravek, který je účinný při , ošetřováni a prevenci těchto chorob.
Podstata vynálezu
V souladu s tímto vynálezem jsou k dispozici nové nepeptidové pyridaziny obecného vzorce I í
ve kterém
R1 znamená atom halogenu, odštepitelnou skupinu vázanou přes kyslík, včetně zbytku odvozeného od aromatického etheru, aromatického esteru, alkylsulfonátu, arylsulfonátu, alkylfosfonátu, arylfosfonátu, alkylfosfátu nebo arylfosfátu, ••jlw
R2 znamená skupinu vzorce 0R5, NHfCHRgJ^-COORg, NH(CHR5)mCON(R5)R6, N(Rg)Rg nebo NH(CHR5)n0H, ' ii
w.
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, •ÍV
R4 znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo alkylovou skupinu,
Rs a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou, heteroaryIvou, aralkylovou, heteroaralkylovou skupinu nebo nižší cykloalkylovou skupinu, ir
I m představuje číslo 1 až 6 a i
n znamená číslo 2 až 6.
Pokud se zde používá výraz farmaceuticky přijatelné soli, tak zahrnuje jak adiční soli s kyselinami, tak adiční soli s bázemi.
Výraz adiční soli s kyselinami se týká soli, které si uchovávají biologické účinky a vlastnosti volných bází, které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí, a které vznikají s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková. kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně, a organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová a podobně.
Výraz adiční soli s bázemi zahrnuje soli odvozené od anorganických bázi, jaké tvoří soli sodíku, draslíku, lithia, soli amonné, soli vápníku, hořčíku, železa, zinku, mědi, manganu, hliníku a podobně. Zvláště výhodné jsou amonné, draselné, sodné, vápenaté a hořečnáté soli odvozené od farmaceuticky přijatelných organických netoxických bází včetně solí primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů včetně v přírodě se vyskytujících aminů, cyklických aminů a bázických iontoméničových pryskyřic, jako jsou isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, trimethamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokainy, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobně. Zvláště výhodné organické netoxické báze jsou isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, trimethamin, dicyklohexylamin, cholin a kofein.
Alkylová skupina neboli alkyl je definována jako zbytek nasyceného nebo nenasyceného alifatického uhlovodíku, který může mít bud přímý nebo rozvětvený řetězec. Výhodné skupiny nemají více než asi 12 atomů uhlíku a může jít o methyl, ethyl a strukturní isomery propylu, butylu, pentylu, hexylu, heptylu, oktylu, nonylu, decylu, undecylu a dodecylu.
Nižší alkylová skupina je vymezena jako alkylová skupina uvedená výše, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku.
Vhodné nižší alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, terč.-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl a n-heptyl.
.!·
Nižší cykloalkylová skupina neboli nižší cykloalkyl je definována jako karbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku, átc zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
A
Arylová skupina neboli aryl je definována jako fenyl, naftyl a substituovaná fenylová skupina.
Substituovaná fenylová skupina je vymezena jako fenylová skupina, ve které je jeden nebo větší počet atomů vodíku nahrazen stejnými nebo různými substituenty, mezi které se zahrnuje atom halogenu, nižší alkylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, acylaminoskupina, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonamido- . skupina, trifluormethylová skupina, morfolinoethoxyskupina, morfolinosulfonylová skupina a karbobenzyloxymethylsulfamoylová skupina.
Halogen je definován jako atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu.
Heteroarylová skupina neboli heteroaryl je vymezena jako pyridyl, thienyl, furyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazinyl, chinolyl a isochinolyl.
Výraz substituovaná heteroarylová skupina neboli substituovaný heteroaryl znamená heteroarylovou skupinu, ve které je jeden nebo větší počet atomů vodíku nahrazen stejnými nebo různými substituenty, mezi které se zahrnuje atom halogenu, nižší alkylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, acylaminoskupina, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, nižší alkylsulfonylová skupina, trifluormethylová skupina, morfolinoethoxyskupina, morfolinosulfonylová skupina a karbobenzyloxymethylsulfamoylová skupina.
Aralkylová skupina je definována jako alkylová skupina substituovaná arylovým zbytkem, jako je například benzyl, fenethyl a 4-chlorbenzýl.
Tento vynález se také týká způsobu inhibice interleukin-lbeta-proteázy u savců potřebujících takové ošetření, který spočívá v tom, že se uvedenému savci podá inhibičně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelné nosné látce. Způsob inhibice je zaměřen na ošetřování chorobných stavů nebo nemocí zprostředkovaných IL-Ιβ, mezi které se zahrnuji infekční choroby, jako je meningitida a salpingitida, septický šok, respirační choroby, zánětlivé stavy, jako je arthritida, cholangitida, kolitida, encefalitida, endocerolitida, hepatitida, pankreatitida a reperfusní poraněnichoroby založené na poškození imunity, jako je hypersensitivita, choroby autoimunity, jako je rozptýlená skleróza, choroby kostí a některé nádory.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu zahrnuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I, smíšenou s farmaceuticky přijatelnou netoxickou nosnou látkou. Takové prostředky se mohou připravovat k použití pro libovolnou z různých cest podání v závislosti na specifickém konečném použití, obzvláště parenterální (včetně subkutánního, intraartikulárního, intramuskulárního nebo intravenózního) podání, zvláště ve formě kapalných roztoků nebo suspenzí, pro orální nebo bukální (včetně sublinguálniho) podání, zvláště ve formě tablet nebo kapslí, pro podání intranasálně, zejména ve formě prášků, nosních kapek nebo aerosolů nebo pro transdermální podání. Nejvhodnějši cesta v libovolném z daných případů bude záviset na použití, jednotlivé účinné složce & a postiženém pacientovi. Sloučenina nebo prostředek se mohou ;; také podávat prostřednictvím prostředku s řízeným uvolňováním, jako depotni implantát nebo prostředek k zavedeni injekci, jak je zde podrobněji popsáno. j»·' i
Pokud se podává orálně (nebo rektálně), sloučeniny se budou obvykle zpracovávat do formy jednotkové dávky, jako jsou tablety, kapsle, čípky nebo kasety. Takové formulace obvýkle zahrnují tuhé, polotuhé nebo kapalné nosné látky nebo ředidla. Příkladem ředidel a vehikulí jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, minerální olej, kakaové máslo, theobromový olej, algináty, tragant, želatina, sirup, methylcelulóza, polyoxyethylensorbitan-monolaurát, methyl-hydroxybenzoát, propyl-hydroxybenzoát, mastek a stearát horečnatý.
Prostředky se mohou vyrábět libovolným způsobem dobře známým v oblasti farmacie, například jako je popsáno v Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. vyd., Mack
Publishing Company, Easton, Pennsylvanie, USA /1985/. Prostředky pro parenterální podání mohou obsahovat jako běžné pomocné látky vodu nebo fyziologický roztok, alkylenglykoly, jako je propylenglykol, polyalkylenglykoly, jako je polyethylenglykol, oleje rostlinného původu, hydrogenované naftalený a podobně. Příklady pomocných látek (vehikuli) pro parenterální podání zahrnují vodu, vodné pomocné prostředky, jako je fyziologický roztok, Ringerův roztok, roztok dextrózy a Hankův roztok, a dále nevodné pomocné prostředky, jako jsou netuhnoucí oleje (jako kukuřicový, z bavlníkových semen, podzemnicový a sezamový), ethyloleját a isopropylmyristát. Sterilní fyziologický roztok je výhodou pomocnou látkou a sloučeniny jsou ve vodé dostatečně rozpustné, aby se upravily jako roztok pro všechny předvídané potřeby. Pomocná látka může obsahovat malá množství přísad, jako jsou látky zvyšující rozpoustnost, isotonicitu a chemickou stabilitu, například antioxadační přípravky, pufry a konzervační prostředky. Pro orální podání prostředek se může zlepšit přidáním solí kyseliny žlučové a také přidáním acylkarnitinů (Am. J. Physiol. 251. 332 /1986/). Prostředky pro nasálni podáni mohou být tuhé a mohou jako pomocné látky obsahovat například laktózu nebo dextran, nebo mohou být tvořeny vodnými nebo olejovými roztoky ve formě nosních kapek nebo odměřovaných sprejů. Pro bukální podání se mezi typické pomocné látky zahrnuji cukry, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, předželatinizovaný škrob a podobně.
Pokud se látka zpracovává pro nasálni podání, absorpce nosní slíznicí se zvýší kyselinami charakteru povrchově aktivních látek, například kyselinou glykocholovou, kyselinou cholovou, kyselinou taurocholovou, kyselinou ethocholovou, kyselinou desoxycholovou, kyselinou chenodesoxycholovou, kyselinou dehydrocholovou, kyselinou glykodesoxycholovou a podobně (viz B. H. Vickery, LHRH and its Analogs - Contraception and Therapeutic Applications, Pt. 2, B. H.
Vickery a J. S. Nester, vyd., MTP Press, Lancaster, Velká Británie /1987/).
Obecně pro použití jako je popsáno v tomto vynálezu, je účelné podávat účinnou složku v množství od přibližně 0,1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji v množství od zhruba 0,1 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti při terapii lidi, přičemž účinná látka se podává účelně v rozmezí od přibližně 0,1 do zhruba 20 až 50 mg/kg za den. Toho se může dosahovat při jediném podání nebo rozdělením pro několik aplikací nebo pomalým uvolňováním za účelem dosažení nejúčinnějších výsledků. Pokud se podání provádí jako jediná dávka, podání bude nejvýhodnější v rozmezí od přiblilžně 0,1 do zhruba 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesná dávka a režim podávání těchto sloučenin bude ; nezbytně záviset na potřebách jednotlivého pacienta, který se ošetřuje, typu ošetřeni a stupni postižení nebo potřebě ošetření, obecně parenterální podání vyžaduje menší dávky než jiné způsoby podávání, které více závisejí na absorpci.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se vyrábějí podle schémat I, II a III.
Schéma I
EtO
OEt
R ‘Ar
ethanol/var pod
COOEt
O) zpětným chladičem vodný roztok NaOH
Cl
Ar (7)
Cl
COCI r3
Ar (6)
(5) kde
R2 a R3 mají význam uvedený výše.
V souvislosti se schématem I, kdy obvykle R4 znamená arylovou skupinu a R1 představuje atom chloru, kondenzace α-ketpesterů s arylketony vedoucí k získáni 6-aryl-3-hydroxypyridazinůbyla již popsána (J. Druey a P. von Schmidt,
Helv. Chim. Acta 37, 134 /1954/), Diethyleketomalonát (vzorce 1) a arylketon (obecného vzorce 2) se zahřívají dohromady na teplotu blížící se 120 ’C po dobu 15 hodin, aby se dostal kondenzační produkt (obecného vzorce 3J. Ketodiester (obecného vzorce 3) se potom zpracuje s hydrazinem v ethanolu za varu pod zpětným chladičem a ve formě krystalické tuhé látky se dostane 6-aryl-3-hydroxypyridazin (obecného vzorce 4). Zmýdelnění této látky vodným roztokem alkalie s následující neutralizací skýtá 3-hydroxy-4-karboxy-6-arylpyridaziny (obecného vzorce 5). Konverze 3-hydroxy-4-karboxy-6-arylpyridazinů na jejich dichloridy (obecného vzorce 6) je již popsána v US patentu č. 4 590 194 a provádí se zahříváním pyridazinů (obecného vzorce 5) s halogenačním činidlem (výhodným činidlem je oxychlorid fosforečný) za varu pod zpětným chladičem (při teplotě 80 eC) po dobu 4 hodin. Halogenační činidlo se může použit čisté nebo s inertním rozpouštědlem, jako je dioxan nebo toluen. Přídavek katalytického množství dimethylformamidu urychluje reakci. Mezi jiná vhodná halogenační činidla se zahrnuje dichlorid kyseliny fenylfosfonové a chlorid fosforitý.
Odpovídající 3-brompyridaziny se vyrábějí podobně zahříváním sloučeniny obecného vzorce 5 s oxybromidem fosforečným nebno s bromidem fosforitým. Dichloridy (obecného vzorce 6) se izolují z reakční směsi odpařením přebytku halogenačního činidla a rozpouštědla za sníženého tlaku a opětovným rozpuštěním odparku v horkém acetonitrilu nebo jiném polárním inertním rozpouštědle. Reakce dichloridú (obecného vzorce 6) v acetonitrilu s alkoholy nebo aminy poskytuje požadované estery nebo amidy (obecného vzorce 7).
V souvislosti se schématem II se intermediárni ketornalonátové adiční produkty (obecného vzorce 2) mohou vyrobit deprotonací acetofenonů (obecného vzorce 1) lithium^ <ř'
diisopropylaminem (LDA) s následujícím přidáním ketomalonátu. Tento způsob se obecně používá pro arylmethylketony bohaté na elektrony.
Schéma II
θΎ -► HO, .COOEt
R 1.LDA.THF 0 2. Diethylketomalonát Γ COOEt
(1) (2)
kde
I
R představuje fenyl, substituovanou arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu.
Schéma III
NH: (1)
Br2/kyšelina F octová P
(6) B r 1.isoamýlnitrit
2.dimethylF sulfid
NH2 (2)
1. KOH/H2O
2. HgSO4/H2SO4
DrffDDh.-l.fL ' 1 Cul
TMS acetylen Et3N, THF (4)
V souvislosti se schématem III se intermediárrii 3,5-dif luor-4-(methylsulfonyl)acetofenon (vzorce 6), použitý v přikladu 19, vyrobí z komerčně dostupného 2,6-difluoranilinu. Bromací anilinu (vzorce 1) v kyselině octové s následující diazotací a zpracováním diazoniové soli s dimethylsulfidem se dostane thiomethylový derivát (vzorce 3). Kopulační reakce sloučeniny (vzorce 3), katalyzovaná palladiem, s trimethylsilylacetylenem poskytne arylacetylen (vzorce 4).
Hydrolýza silylové skupiny za alkalických podmínek s následující merkurací a solvolýzou za kyselých podmínek poskytne keton (vzorce 5). Oxidace ketonu ozonem vede k požadovanému 3,5-difluor-4-(methylsulfonyl)acetofenonu (vzorce 6).
Příklady provedeni vynálezu
Dále uvedené příklady blíže ilustrují vynález, ale nejsou míněny jako nějaké omezeni popisu a patentových nároků.
Příklad 1
Způsob výroby 3-chlor-4-karboxámido-6-( 4-pyridyl )pyridazinu
Cl 0
17,4 g (0,1 mol) diethylketomalonátu se zahřívá s 12,1 g (0,1 mol) 4-acetylpyridinu na teplotu 120 C během v 15 hodin pod dusíkovou atmosférou za vzniku diethyl-/2-hydror .š xy-2-(4-pyridyl Jkarbonylmethylmalonátu/ jako krystalické tuhé látky. Diester se vaří pod zpětným chladičem v ethanolu se slabým přebytkem hydrochloridu hydrazinhydrátu po dobu 15 hodin a poskytne 3-hydroxy-6-( 4-pyridyl )-4-karbethoxykarbonylpyridazin (vzorec 4, schéma I). Výše uvedený ester se rekrystaluje z ethanolu, hyrolýzuje vodným roztokem hydroxidu sodného a poté opatrně neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou. Tak se dostane kyselina 3-hydroxy-6-(4-pyridyl)pyridazin-4-karboxylová (vzorec 5, schéma I). Kyselina se rozpustí v oxychloridu fosforečném obsahujícím katalytické množství dimethylformamidu a směs se nechá reagovat za teploty 80 ’C po dobu 4 hodin, získá se 3-chlor-4-chlorkarbonyl-6-(4-pyridyl)pyridazin (vzorec 6, schéma I) jako tmavý olej. Výše uvedený dichlorid se zpracuje s plynným amoniakem v acetonitrilu a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpise jako hnědá tuhá látka. Výše uvedený dichlorid se zpracuje s přebytkem plynného amoniaku a poskytne sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako hnědou tuhou látku.
1H NMR spektrum (DMSO-d6): δ 8,80 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,20 (s, 1H) , 8,17 (d, 6 Hz, 1H) ppm.
t
Za použití příslušných výchozích látek á podle způsobů popsaných ve schématech a také v přikladu 1 se vyrobí dále uvedené sloučeniny.
Příklad 2
Způsob výroby 3-chlor-4-ethoxykarbonyl-6-(4-pyridylJpyridazinu
Cl 0
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí zpracováním pyridazindichloridu s bezvodým ethanolem a slabým přebytkem triethýlaminu. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se čistí chromatografii na silikagelu (eluováni 20% ethylacetátem v hexanu).
Analýza pro Ci2HioC1N302:
vypočteno: 54,66 % C, 3,82 % H, 15,94 % N, nalezeno: 54,07 % C, 3,80 % H, 15,83 % N.
Příklad 3
Způsob výroby 3-chlor-4-karboxamÍdo-6-( 3-pyridyl )pyridazinu
Cl 0
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí z 3-acetylpyridinu.
Analýza pro C10H7C1N402:
vypočteno: 51,18 % C, 3,09 % H, 23,88 % N, nalezeno: 51,11 % C, 3,09 % H, 23,98 % N.
Příklad 4
Způsob výroby 3-chlor-4-karboxamido-6-(4-bromfenyl)pyridazinu
Cl G
Br
Sloučenina pojmenovaná' v nadpise se vyrobí z 4-bromacetofenonu.
Analýza pro chH7C1N3O:
vypočteno: 42,27 % C, 2,26 % H, 14,44 % N, nalezeno: 42,24 % C, 2,19 % H, 13,34 % N.
Přiklad 5
Způsob výroby 3-chlor-4-karboxamido-6-(4-trifluormethylfenyljpyridazinu
Cl 0
N NH2 i II
Ji
T cf3
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí z 4-trifluormethylacetofenonu.
Analýza pro C12H7C1F3N3O:
vypočteno: 47,78 % C, 2,34 % H, 13,92 % N, nalezeno: 48,13 % C, 2,14 % H, 13,88 % N.
Přiklad 6
Způsob výroby 3-chlor-4-karboxamido-6-(3,5-dichlorfenyl)pyridazinu
=1
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí z 3,5-dichloracetofenonu.
f ' ·
DC1-MS m/z 301.
I 1 I rf
Přiklad 7
Způsob výroby 3-chlor-4-karboxamido-6-(2-naftyl)pyridazinu
Cl 0
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí z 2-acetonaftonu.
DC1-MS m/z 283 (M+).
Příklad 8
Způsob výroby 3-chlor-4-karboxamido-6-(4-nitrofenyl)pyrida z inu
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí z 4-nitroacetofenonu. >
FAB-MS m/z 279 (Μ + H+).
Příklad 9
Způsob výroby 3-chlor-4-karboxamido-6-(3-chlor-4-kyanfenyl)18 pyridazinu
Cl O b
i b
nh2
CN
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí z 3-chlor-4-kyanacetofenonu.
DCl-MS m/z 292.
Příklad 10
Způsob výroby 3-chlor-4-karboxamido-6-(2-pyrazyl)pyridazinu
Cl O
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí z 2-acetylpyrazinu.
DCl-MS m/z 236 (Μ + H).
Příklad 11
Způsob výroby 3-chlor-4-karboxamido-5-methyl-6-(4-chlorfenyl)pyridazinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí z 4-chlorpropiofenonu.
DC1-MS m/z 282 (m + H+).
NMR spektrum (MeOD): & 7,33 (s, 4H), 2,12 (s, 3H) ppm.
Analýza pro CjjHgC^N-jO:
vypočteno: 51,09 % C, 3,22 % H, 14,89 % N, nalezeno: 50,98 % C, 3,34 % H, 14,48 % N.
Příklad 12
Způsob výroby 3-chlor-4~(2,4-dichlorbenzylaminokarbonyl)-6-(4-pyridyl)pyridazinu
Cl O
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí zpracováním dichloridu (vzorec 6) s 2,4-dichlorbenzylaminem podle schématu I,
DC1-MS m/z 392 (Μ + H+).
1H NMR spektrum (CDC13): S 8,83 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,00 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 4,76 (d, J = 6 Hz, 2H) ppm.
Příklad 13
Způsob výroby 3-chlor-4-/(C-ethoxyglycyl)karbonyl/-6-(4-pyridyljpyridazinu
Cl 0
COOEt
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí zpracováním dichloridu (vzorec 6) s glycylethylesterem podle schématu I.
DC1-MS m/z 320 (Μ + H).
1H NMR spektrum (DMSO-d6): S 8,80 (d, J = 6 Hz., 2H), 8,52 (s, 1H), 8,16 (d, J = 6Hz, 2H), 4,13 (m, 4H) , 1,22 (t, J = 7,1 Hz, m, 3H) ppm.
Přiklad 14 i
Způsob výroby 3-chlor-4-(2,4-dichlorbenzylaminokarbonyl)-6-/4-(3-chlor)pyridyl/pyridazinu
Cl 0
Cl
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí zpracováním dichloridu (vzorec 6) s 2,4-d’ichlorbenzylaminem podle schématu I.
Analýza pro C17H1OC14N4O:
vypočteno: 47,7 % C, 2,35 % H, 13,09 % N, nalezeno: 47,61 % C, 2,25 % H, 13,06 % N.
Přiklad 15
Způsob výroby 3-chlor-4-karboxamido-6-/4-(p-toluensulfonami~ do)fenyl/pyridazinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí katalytickou hydrogenací p-nitrofenylového analogu (vzorec 5) pyridazinu s následující toluensulfonylácí a stupni 4 a 5 podle schématu I.
DC1-MS m/Z 402 (M+), 403 (mM + H).
Přiklad 16
Způsob výroby 3-chlor-4-karboxamido-6-(4-chinolyl)pyridazinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí z 4-acetylchinolinu.
1H NMR spektrum (MeOD): S 4,65 (s, 3H), 7,45 (m, 2H), 8,80 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,64 (m, 1Ή), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 HZ, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,79 (d, J =
4,45 Hz, 1H) ppm.
Intermediární 4-acetylchinolin se vyrobí zpracováním komerčně dostupného 4-chinolinkarboxaldehydu s methylmagnesiumchloridem v etheru s následujícicí oxidací výsledného sekundárního alkoholu oxidem horečnatým.
Přiklad 17
Způsob výroby 3-chlor-4-karboxamido-6-(fenylJpyridazinu
Cl 0
Roztok acetofenonu v tetrahydrofuranu při teplotě -70 C se zpracuje s roztokem lithiumdiisopropylamidu v tetrahydrof uranu (schéma IX). Po 15 minutách se přidá diethylketomalonátu a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Výsledný kondenzační produkt 2 (schéma II) se použije podle způsobu ze schématu I.
DCl-MS m/2 233 (M+), 234 (M+H).
Příklad 18
Způsob výroby 3-chlor-4-karboxamido-6-(4-methoxyfenyl)pyridazinu
Cl 0
OCH3
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí z p-methoxyacetofenonu způsobem analogickým jako v příkladu 17.
DC1-MS m/z 263 (M+), 264 (M+H).
Přiklad 19
Způsob výroby 3-chlor-4-karboxamido-6-/3,5-difluor-4-(methylsulfonyl)fenyl/pyridazinu
Cl 0
SOjMe
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí z 3,5-difluor-4-(methylsulfonyl)acetofenonu podle schématu I.
Analýza pro ci2^8^^F2N3^3: vypočteno: 41,45 % C, 2,32 % H, 12,08 % N, nalezeno: 41,19 % C, 2,26 % H, 12,03 % N.
Intermediárni 3,5-difluor-4-(methylsulfony1)acetofenon se vyrobí z komerčně dostupného 2,6-difluoranilínu podle schématu III.
Příklad 20
Způsob výroby 3-chlor-4-karboxamido-6-/3-fluor-4-(methylsulf onyl) -5- (methoxy)fenyl/pyridazinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí z 3-chlor-4-karboxamido-6-/3,5-dif luor-4-(methylsulf onyl) f enyl/pyridazinu, který byl vyroben v příkladu 19 v methanolu.
DC1-MS m/z 359 (M+), 360 (M+H).
Příklad 21
Způsob výroby 3-chlor-4-/(fenylalanylkarbamido)karbonyl/-6-(4-chlorfeny1)pyridazinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí zpracováním dichloridu (vzorec 6) s fenylalaninamidem podle schématu I.
DCl-MS m/z 414 (M+), 415 (Μ + H).
Příklad 22
Způsob výroby 3-chlor-4-karboxamido-6-(3-chlor-4-fluorfenyl)pyridazinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí z 3-chlor-4-fluoracetofenonu.
DCl-MS m/z 286 (Μ + H+).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se testuji na τ £ '
IL-13-proteázovou inhibiční aktivitu tímto postupem:
částečně vyčištěná IL-Ιβ-proteáza se skladuje za teploty -80 eC, nechá rozmrznout na ledu a preinkubuje za teploty 37 ‘C po dobu 10 minut s 2,5 mmol dithiothreitolu v pufrovacím roztoku obsahujícím 10 mmol Tris-HCl (hodnota pH 8,0) a objemově 25 % glycerolu. Inhibitory se připraví jako zásobní roztok v dimethylsulfoxidu (DMSO). Proteáza se preinkubuje s inhibitorem o objemu 20 μΐ v 1,5-ml polypropy- i lenové mikroodstředivkové zkumavce za teploty 37 ’C po dobu 15 minut. Objem sloučeniny přidávané při zkoušce se upraví tak, že koncentrace dimethylsulf oxidu při preinkubaci je menší než 15 % objemových. Zkouška enzymu se potom iniciuje přídavkem substrátu (TRITC-AYVHDAPVRS-NH2), k dosažení konečné koncentrace 67 μπιοί v konečném objemu 30 μΐ. Reakce probíhá po dobu 60 minut ža teploty 37 °C v temnu a zakončí se přídavkem 10 μΐ 10% kyseliny tri fluor octové (TFA). Po následujícím přidáni 115 μΐ 0,1% kyseliny trifluoroctové se vzorky analyzuji vysoko účinnou kapalinovou chromatografii za použití kolony naplněné reversní fází (C18) a gradientově eluují acetonitrilem, vodou a kyselinou trifluoroctovou. Substrát a produkt se sledují na absorbanci při vlnové délce 550 nm a vymývání 4.2 a 5.2 minuty.
IL-ip-proteázové inhibiční aktivity (IC50) pro pyridazin jsou menší než 100 μιηοΐ.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ......——~~1. Sloučenina obecného vzorce I
    7 , A •j i I « ve kterém
    R-^ znamená atom halogenu, odštepitelnou skupinu vázanou přes kyslík, včetně zbytku odvozeného od aromatického etheru, aromatického esteru, alkylsulfonátu, arylsulfonátu, alkylfosfonátu, arylfosfonátu, alkylfošfátu nebo arylfosfátu,
    R2 znamená skupinu vzorce 0R5, NH(CHR5)m-COOR5, ŇHÍCHRgJ^CONfRgjRg, N(R5)Rg nebo ŇH(CHR5)n0H,
    R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
    R4 znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo alkylovou skupinu,
    R5 a R6 znamenají nezávisle ha sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou, heteroarylvou, aralkylovou, heteroaralkylovou skupinu nebo nižší cykloalkylovou skupinu, m představuje číslo 1 až 6 a
    28 n znamená číslo 2 až 6, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde arylovou skupinou je fenyl, naftyl a substituovaná fenylová skupina.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde fenylová skupina je substituována atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, acylaminoskupinou, hydroxy skupinou, nižší alkoxyskupinou, trif luormethylo-? vou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, arylsulfonamidoskupinou, morfolinoethoxyskupinou nebo morfolinosulfonylovou skupinou.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde heteroarylovou skupinou je jako pyridyl, thienyl, furyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazinyl, chinolyl a isochinolyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru sestávajícího z
    3-chlor-4-karboxamido-6-( 4-pyridyl )pyridazinu,
    3 -chlor- 4 -ethoxykarbony 1-6- (4 -pyridyl) pyr ida z inu,
    3-chlor-4-karboxamido-6-( 3-pyridyl Jpyridazinu,
    3-chlor-4-karboxamido-6-(4-bromfenyl)pyridaziňu a 3-chlor-4-karboxamido-6-{ 4-trif luormethylf enyl )pyridazinu.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru sestávajícího z
    3-chlor-4-karboxamido-6- (3,5-dichlorf enyl) pyridazinu,
    3 - chlor - 4 -ka r boxamido - 6 - (2 -naf ty 1) py r ida z i nu, 3-chlor-4-karboxamido-6-{4-nitrofenyl) pyridazinu, 3-chlor-4-karboxamido-6-(3-chlor-4-kyanfenyl)pyridazinu á 3-chlor-4-karboxamido-6-(2-pyrazyl) pyridazinu.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru sestávajícího z . 3-chlor-4-karboxamido-5-methyl-6-(4-chlorfenyl)pyridazinu,
    3-chlor-4-(2,4-dichlorbenzylaminokarbonyl)-6-(4-pyridyl)pyridazinu,
    3-chlor-4-/ (C-ethoxyglycyl) karbonyl/-6-(4-pyridyl) pyridazinu, 3-chlor-4-(2,4-dichlorbenzylaminokarbonyl)-6-/4-(3-chlor)pyridyl/pyridazinu a
    3-chlor-4-karboxamido-6-/4-(p-toluensulfonamido) f enyl/pyridazinu.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru sestávajícího z
    3-chlor-4-karboxamido-6-(4-chinolyl)pyridazinu, 3-chlor-4-karboxamido-6-(fenyl)pyridazinu, 3-chlor-4-karboxamido-6-(4-methoxyfenyl)pyridazinu, 3-chlor-4-karboxamido-6-/3,5-difluor-4-(methylsulfonyl) fenyl/pyridazinu,
    3-chlor-4-karboxamido-6-/3-fluor-4-(methylsulfonyl)-5-(methoxy)fěnyl/pyridažinu,
    3-chlor-4-/(fenylalanylkarbamido)karbonyl/-6-(4-chlorfenyl)- (1. pyridazinu a
    3-chlor-4-karboxaraido-6-(3-chlor-4-fluorfenyl)pyridazinu.
  9. 9. Farmaceutický prostředek pro inhibici interleukin-Ιβ-proteázy, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, podle některého z předcházejících nároků, ve farmaceuticky přijatelné nosné látce.
  10. 10. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, podle některého z nároků 1 až 8, nebo farmaceutického prostředku podle nároku 9 pro výrobu léčiva pro inhibici interleukin-lp-proteázové aktivity 'i !
    u savců potřebujících takové ošetření.
CZ941401A 1993-06-08 1994-06-08 Pyridazines as inhibitors of interleukin-beta converging enzyme CZ140194A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7391493A 1993-06-08 1993-06-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ140194A3 true CZ140194A3 (en) 1995-01-18

Family

ID=22116553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941401A CZ140194A3 (en) 1993-06-08 1994-06-08 Pyridazines as inhibitors of interleukin-beta converging enzyme

Country Status (18)

Country Link
US (3) US6121266A (cs)
EP (1) EP0628550B1 (cs)
JP (1) JPH0769894A (cs)
KR (1) KR950000673A (cs)
AT (1) ATE163412T1 (cs)
AU (1) AU693786B2 (cs)
CA (1) CA2125359A1 (cs)
CZ (1) CZ140194A3 (cs)
DE (1) DE69408598T2 (cs)
DK (1) DK0628550T3 (cs)
ES (1) ES2114654T3 (cs)
FI (1) FI942693A (cs)
HU (1) HUT67413A (cs)
IL (1) IL109918A0 (cs)
NO (1) NO306061B1 (cs)
NZ (1) NZ260698A (cs)
RU (1) RU94019984A (cs)
SK (1) SK69794A3 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210139456A1 (en) * 2018-07-09 2021-05-13 Lieber Institute, Inc. Pyridazine compounds for inhibiting nav1.8

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6008217A (en) * 1995-12-20 1999-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
DE69408598T2 (de) 1993-06-08 1998-09-17 Vertex Pharmaceuticals Inc Cam Pyridazine als Interleukin-1-beta Verwandlungsenzym Inhibitoren
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) * 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
CA2215211A1 (en) * 1995-03-31 1996-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cysteine protease inhibitor
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
GB9715640D0 (en) * 1997-07-24 1997-10-01 M J Highway Technology Limited Road repair material
TWI241295B (en) 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
JP2000247959A (ja) 1999-02-26 2000-09-12 Kowa Co ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
WO2001087328A2 (en) * 2000-05-12 2001-11-22 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
US6664256B1 (en) 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
EP1430033A4 (en) 2001-08-31 2004-12-15 Univ Northwestern PROTEIN KINASE ANTI-INFLAMMATORY AND INHIBITOR COMPOSITION AND METHOD OF USE
TWI314455B (en) * 2002-12-10 2009-09-11 Nippon Kayaku Kk 3-phenyl-cinnoline derivatives and anti-tumor agent containing the same
MXPA05009972A (es) 2003-03-18 2005-11-04 Kowa Co Derivado de fenilpiridazina soluble en agua y medicina que contiene el mismo.
CA2547518A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease
ES2523147T3 (es) * 2004-02-26 2014-11-21 Baylor Research Institute Composiciones y métodos para el tratamiento sistémico de la artritis
CA2566362C (en) * 2004-05-15 2013-09-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating seizures using ice inhibitors
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ATE523199T1 (de) 2004-11-02 2011-09-15 Univ Northwestern Pyridazinverbindungen und verfahren
EP1812408B1 (en) 2004-11-02 2013-10-09 Northwestern University Pyridazine compounds, compositions and methods
CA2650711A1 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
CA2650625A1 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases
WO2007127475A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Pyridazines for demyelinating diseases and neuropathic pain
WO2012075393A2 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 President And Fellows Of Harvard College Activators of proteasomal degradation and uses thereof
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
KR102419136B1 (ko) 2017-06-15 2022-07-08 삼성전자주식회사 다채널 특징맵을 이용하는 영상 처리 장치 및 방법

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1603244A (en) * 1977-05-20 1981-11-18 Max Planck Gesellschaft Medicaments for the suppression of pathological processes
FR2511366A1 (fr) * 1981-08-11 1983-02-18 Sanofi Sa Nouveaux derives de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
US4590194A (en) * 1981-10-05 1986-05-20 Sterling Drug Inc. 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use
DK88186A (da) * 1985-03-01 1986-09-02 Duphar Int Res Benzoylurinstofderivater med antitumoraktivitet
US5055451A (en) * 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
DE4134467A1 (de) * 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5081145A (en) * 1990-02-01 1992-01-14 Merck Frosst Canada, Inc. Indole-2-alkanoic acids compositions of and anti allergic use thereof
AU7775991A (en) * 1990-04-04 1991-10-30 Immunex Corporation Interleukin 1beta protease
EP0519748B1 (en) * 1991-06-21 1998-09-02 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
DE69408598T2 (de) 1993-06-08 1998-09-17 Vertex Pharmaceuticals Inc Cam Pyridazine als Interleukin-1-beta Verwandlungsenzym Inhibitoren

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210139456A1 (en) * 2018-07-09 2021-05-13 Lieber Institute, Inc. Pyridazine compounds for inhibiting nav1.8
US11993581B2 (en) * 2018-07-09 2024-05-28 Lieber Institue, Inc Pyridazine compounds for inhibiting Nav1.8

Also Published As

Publication number Publication date
AU693786B2 (en) 1998-07-09
US6121266A (en) 2000-09-19
JPH0769894A (ja) 1995-03-14
ES2114654T3 (es) 1998-06-01
HU9401714D0 (en) 1994-09-28
NO942133L (no) 1994-12-09
NO306061B1 (no) 1999-09-13
AU6455694A (en) 1994-12-15
CA2125359A1 (en) 1994-12-09
IL109918A0 (en) 1994-10-07
FI942693A0 (fi) 1994-06-08
KR950000673A (ko) 1995-01-03
US20040110725A1 (en) 2004-06-10
EP0628550B1 (en) 1998-02-25
US6995261B2 (en) 2006-02-07
EP0628550A2 (en) 1994-12-14
HUT67413A (en) 1995-04-28
ATE163412T1 (de) 1998-03-15
FI942693A (fi) 1994-12-09
EP0628550A3 (en) 1995-01-18
DE69408598D1 (de) 1998-04-02
NO942133D0 (no) 1994-06-08
DK0628550T3 (da) 1998-09-28
RU94019984A (ru) 1997-04-10
NZ260698A (en) 1996-09-25
US6624166B1 (en) 2003-09-23
SK69794A3 (en) 1995-02-08
DE69408598T2 (de) 1998-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ140194A3 (en) Pyridazines as inhibitors of interleukin-beta converging enzyme
US5250548A (en) Angiotensin II receptor antagonists
EP0623606B1 (en) Peptidic ketones as interleukin-1beta-converting enzyme inhibitors
US5292937A (en) Use of malonic acid derivative compounds for retarding plant growth
AU2018371010B2 (en) Sulfone pyridine alkyl amide-substituted heteroaryl compounds
US8859553B2 (en) Protein kinase inhibitors
CZ137994A3 (en) Peptide phosphonyloxymethyl ketone, pharmaceutical composition containing thereof and the use of such ketone or the pharmaceutical composition
EP0501892A1 (fr) Dérivés hétérocycliques diazotés N-substitués par un groupement biphénylméthyle, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
IL270525B1 (en) Apoptosis signal-regulated kinase 1 inhibitors and methods of using them
WO2016029776A1 (en) Protein kinase inhibitors
KR100300566B1 (ko) 피리미디논유도체와그의제조방법및용도
CZ370189A3 (cs) Kondenzované pyrazol-3-oxo-propannitrilové deriváty, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
EP3999499A1 (en) Prodrugs in the modulation of interleukin
CS198105B2 (en) Process for preparing 1-/mono-o-subst.benzoyl/-3-/subst.pyrazinyl/ureas
EP0446010B1 (en) Imidazole derivatives and antiepileptics comprising said imidazole derivatives as effective ingredients
KR102298546B1 (ko) 신규한 n-(이소프로필-트리아졸릴)피리디닐)-헤테로아릴-카르복사미드 유도체 및 이의 용도
JPH0136820B2 (cs)
KR20020010669A (ko) 시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트의 염
JP2003518105A (ja) １，３−二置換２−ニトログアニジンの製造方法
JP2001114678A (ja) チロシン脱リン酸化酵素阻害剤
KR20070029101A (ko) 염증성 질환 치료용 오르니틴 유도체의 암모늄 염
JPH07316162A (ja) 三環式化合物