HUT66332A - Iodinated aromatic compounds which are useful as contrast agents, contrast compositions and process to prepare them - Google Patents

Iodinated aromatic compounds which are useful as contrast agents, contrast compositions and process to prepare them Download PDF

Info

Publication number
HUT66332A
HUT66332A HU9303559A HU9303559A HUT66332A HU T66332 A HUT66332 A HU T66332A HU 9303559 A HU9303559 A HU 9303559A HU 9303559 A HU9303559 A HU 9303559A HU T66332 A HUT66332 A HU T66332A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
acetylamino
bis
alkyl
triiodobenzoate
Prior art date
Application number
HU9303559A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9303559D0 (en
Inventor
Edward R Bacon
Baldev Singh
Carl R Illig
Original Assignee
Eastman Kodak Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eastman Kodak Co filed Critical Eastman Kodak Co
Publication of HU9303559D0 publication Critical patent/HU9303559D0/hu
Publication of HUT66332A publication Critical patent/HUT66332A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/88—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom and to a carbon atom of a six-membered aromatic ring wherein at least one ortho-hydrogen atom has been replaced
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/55—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and esterified hydroxy groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

A találmány tárgya röntgensugaras képalkotásnál kontrasztanyagként alkalmazható jódozott aromás vegyületek, valamint eljárás előállításukra.
A röntgensugaras képalkotás az emberi test különböző betegségeinek korai jelzésére és diagnosztizálására alkalmas rendkívül értékes eljárás. A képi megjelenítés kontrasztanyagokkal való fokozása a gyógyászati röntgensugaras képalkotási eljárások széleskörben alkalmazott módja. A gyógyászati röntgensugaras képalkotásban alkalmazható, a technika állását képező jódozott és egyéb kontrasztanyagok kiváló összefoglalását találjuk D.P. Swanson és tsai Pharmaceuticals in Medical Imagin, (1990), MacMillan Publishing Company irodalmi helyen.
Röntgensugaras képalkotásban alkalmazható kontrasztanyagként különböző vízoldható és vízben oldhatatlan jódozott amidokat alkalmaznak. A 3 097 228 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban például olyan (1) általános képletű 2,4,6-trijód-benzoil-oxi-alkánsavakat ismertetnek, amelyeknek képletében
R1 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport ;
R2 jelentése hidrogénatom vagy alkanoilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy alkanoil-amino-csoport;
és
R4 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
A 3 144 479 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan (2) általános képletű jódozott benzoe-3sav-észtereket ismertetnek, amelynek képletében
X jelentése jódatom vagy aminocsoport; és
R jelentése hidrogénatom, alkil- vagy alkoxi-alkil-csoport, azaz olyan -(CH2)m-0-R általános képletű csoport, amelyben R jelentése alkilcsoport és m jelentése 1 vagy 2; vagy fenilcsoport; vagy egy speciálisan jódozott aromás csoport.
A fenti irodalmi hivatkozások egyikében sem ismertetnek olyan vegyületeket, amelyek egy jódozott aromás gyűrűn lévő észtercsoporthoz egy alkiléncsoporton keresztül kapcsolódó aromás csoportot tartalmaznának.
A 498 482 számú európai közrebocsátási iratban nanométeres mérettartományú részecskés röntgensugaras képalkotásban alkalmazható kontrasztanyag készítményeket ismertetnek.
Azonban a részecske formájú kontrasztanyagok bizonyos in vivő alkalmazásoknál, például nyirok, plazma vagy vér folyadékokban nem kielégítő enzimatikus bonthatóságot mutatnak.
Emiatt olyan kontrasztanyagokra van szükség a röntgensugaras képalkotásban, amelyek enzimatikus bonthatósága a korábbiakénál jobb és megfelelő oldhatósági profilt mutatnak.
Munkánk során olyan új jódozott aromás vegyületeket állítottunk elő, amelyek röntgensugaras képalkotásban kontrasztanyagokként (a továbbiakban röntgensugaras kontrasztanyagok) alkalmazhatók. A találmányunk szerinti új vegyületekben egy aromás csoport egy alkiléncsoporton keresztül
-4kapcsolódik egy jódozott aromás gyűrűn lévő észtercsoporthoz .
Közelebbről a találmány tárgya olyan (I) általános képletú vegyületek, amelyek képletében (Z)COO jelentése jódozott aromás savmaradék;
n értéke 0-6 közötti egész szám;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, fluor-alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, alkoxi- vagy aril-oxi-csoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függgetlenül hidrogén- vagy halogénatom vagy alkil-, fluor-alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkilo-, alkoxi- vagy aril-oxi-csoport, vagy hidroxil-, acil-amino-, acetamido-alkil-, COO-alkilvagy cianocsoport;
Q jelentése karbociklusos vagy heterociklusos telítetlen mono- vagy biciklusos aromás gyűrű teljessé tételéhez szükséges atomok;
r5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, aril-oxi- hidroxil-, amino-, acil-amino-, alkoxi-alkil-, fluor-alkil-, acetamido-alkil-, COO-alkil-, ciano-, karboxamido-, szulfonát-, szulfonamid-, ureido- vagy karbamilesöpört.
A találmány további tárgya a hatóanyagként a fentiekben ismertetett vegyületet tartalmazó röntgensugaras képalkotásban alkalmazható kontrasztanyag készítmény, valamint az olyan röntgensugár átvilágítással végzett diagnosztikus el
-5járás is, amelyben egy emlős testében kontrasztanyagként hatásos mennyiségű fentiekben ismertetett készítményt alkalmazunk.
A találmány szerinti új vegyületek különösen jól alkalmazhatók röntgen kontrasztanyagként a röntgensugaras képalkotásban.
A találmány szerinti új vegyületek további előnyös jellemző tulajdonsága, hogy oldhatósági profiljuk megfelelő és enzimatikus bonthatóságuk az eddig ismert vegyületekénél jobb.
A fentiekben ismertetett (I) általános képletű vegyületek képletében (Z)COO jelenléte jódozott savmaradék. A jódozott aromás savak molekulánként egy, két, három vagy több jódatomot tartalmazhatnak. Ezek közül előnyösek a molekulánként legalább két, és még előnyösebbek a molekulánként legalább három jódatomot tartalmazók. A jódozott vegyületek olyan helyettesítő csoportokat tartalmazhatnak, amelyek a vegyületek kontrasztjavító hatását nem csökkentik.
A megfelelő aromás savakra példaként a következő vegyületeket említjük meg:
diatrizonsav, metrizonsav, urokonsav, iotalaminsav, trimezinsav, ioxaglinsav, (hexabrix) ioxitalaminsav,
-6tetrajód-tereftálsav, iodipamid.
A találmány egyik előnyös változatában a (Z)COO-savmaradék egy helyettesített trijód-benzoesav, mint például egy acil-, karbamil- és/vagy acil-amino-helyettesített trijód—benzoesav maradéka.
Az (I) általános képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy lineáris vagy elágazó láncú, előnyösen 1-20 szénatomos, még előnyösebben 1-8 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport; vagy fluor-alkil-coport, ahol a fluoratomok száma 1 és (2m + 1) közötti, ahol m értéke az alkilcsoport szénatomszáma és ahol az alkilcsoport azonos a fentiekben meghatározottakkal, mint például trifluor-metil-csoport; vagy előnyösen 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, mint például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport; vagy előnyösen 6-10 szénatomos arilcsoport, mint például fenilvagy naftilcsoport; vagy előnyösen 7-12 szénatomos aralkilcsoport, mint például benzilcsoport; vagy az alkoxicsoport, amelyben az alkilcsoport 1-20 szénatomos a fentiekben meghatározottakkal azonos; vagy előnyösen 16 szénatomos, fentiekben meghatározott arilrészt tartalmazó aril-oxi-csoport,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül például az R1 jelentésénél fentiekben meghatározott csoport; halogén » ·
-7atom, mint például klór-, bróm- vagy jódatom; hidroxilcsoport; vagy csoport; vagy (a) általános képletü acil—amino-csoport; NH-CO-alkil- általános képletü acetamido-alkil-csoport, amelyben alkil- jelentése azonos az R1 jelentésénél a fentiekben meghatározottakkal; vagy olyan -COO-alkil- általános képletü csoport, amelyben az alkil- jelentése azonos az R1 jelentésénél fentiekben meghatározottakkal; vagy cianocsoport,
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül például azonos az r3 és R4 jelentésénél fentiekben meghatározottakkal; alkoxi-alkil-csoport, amelyben az alkil- és alkoxirész azonos az R1 jelentésénél fentiekben meghatározottakkal; vagy R6 és R7 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy 4-7 tagú, telített vagy telítetlen, nitrogénatomot tartalmazó gyűrűt alkotnak, mint például piperidinil-, piperizinil- vagy pirrolidonilcsoport.
A karbociklusos vagy heterociklusos aromás gyűrűvel szomszédos szénatom azonban előnyösen nem tartalmaz reakcióképes helyettesítő csoportot, mint például halogénatomot, hidroxil- vagy acil-amino-csoportot.
Q egy karbo- vagy heterociklusos telítetlen aromás csoport felépítéséhez szükséges atomokat jelenti. Az aromás csoport egy vagy két gyűrűs lehet, és előnyösen 5-12 szénatomot tartalmaz. A heterociklusos csoport heteroatomként előnyösen egy vagy több kén-, nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmaz. Előnyös karbociklusos aromás csoport például a
-8fenil- vagy naftilcsoport. Előnyös heterociklusos aromás csoport például a tienil-, furanil-, piridil-, pirrolil-, kinolil-, tiazolil-, imidazolil-, pirimidil- vagy pirazinilcsoport. Egy különösen előnyös változatban a Q jelentése egy fenilcsoport kiegészítéséhez szükséges atom.
R5 jelentése például egy vagy több, előnyösen 1-3, és még előnyösebben egy helyettesítő csoport, amely lehet hidrogénatom, vagy egy, az R1 jelentésénél a fentiekben meghatározott alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, alkoxi- vagy aril-oxi-csoport; vagy halogénatom, mint például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; hidroxilcsoport vagy (b) általános képletű aminocsoport - a képletben R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül azonos az R6 és R7 jelentésnél fentiekben meghatározottakkal; vagy acil-amino-csoport, ahol az aminocsoport a fentiekben meghatározottakkal azonos, vagy olyan alkoxi-alkil-csoport, amelyben az alkil- és alkoxicsoport azonos az R1 jelentésénél fentiekben meghatározottakkal; vagy az R1 jelentésénél fentiekben meghatározott fluoralkil-csoport; vagy -NH-C(O)-alkil általános képletű acetamido-alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport jelentése azonos az R1 jelentésénél fentiekben meghatározottakkal; vagy COO-alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport jelentése azonos az R1 jelentésénél a fentiekben meghatározottakkal; vagy cianocsoport; karboxamidocsoport; szulfonátcsoport; szulfonamidocsoport; ureidocsoport; vagy karbamilesöpört.
Az (I) általános képletű vegyületek R1-R5 szubsztituenseiben az alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil- és alkoxicso-
portok lehetnek helyettesítetlen vagy olyan csoportokkal helyettesítettek, amelyek a röntgensugaras képalkotásban kontrasztanyagként alkalmazható vegyületek stabilitását vagy hatását járulékosan nem befolyásolják. Ilyen helyettesítő csoportok lehetnek például alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, hidroxil-, acil-oxi-csoportok vagy halogénatom, mint például klór-, bróm- vagy jódatom; vagy acilamino-, karboalkoxi-, alkil-karbonil- vagy karbamilesöpört.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy jódozott aromás sav karboxilátszármazékát vagy sóját, mint például nátriumsóját egy (II) általános képletű funkcionalizált vegyülettel reagáltatjuk, ahol a képletben X jelentése távozó csoport, és n értéke, Q és R^-R5 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal. Megfelelő távozó csoport például egy halogénatom, mint például bróm-, klórés jódatom vagy egy szulfonil-oxi-csoport, mint például metánszulfonil-oxi és toluolszulfonil-oxi-csoport. A találmány szerinti vegyületek előállításához kiindulási anyagként alkalmazható jódozott aromás savak karboxilátszármazékai és a (II) általános képletű funkcionalizált származékok ismert vegyületek és/vagy a szakterületen ismert eljárásokkal előállíthatok. Megfelelő funkcionalizált származékok például a következőkben ismertetésre kerülő vegyületek.
A reakciót az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A reakcióhőmérséklet elsősorban a kiindulási anyagok függvényében, különböző tartományokban, például -78°C-tól 100°C-ig, előnyösen -40°C-tól 50°C-ig változhat. A reakciót • 44» 44 ··»4 • ······ *·· ·· · · ··
4···· • · · ·4 4444
-10kényelmesen szobahőmérsékleten játszatjuk le, azonban a reakció elősegítésére melegítést alkalmazhatunk.
A reakciónyomás kényelmesen atmoszférikus nyomás, azonban ettől kisebb vagy nagyobb nyomást is alkalmazhatunk.
A reakciót megfelelő oldószerben játszathatjuk le.
Ilyen oldószer például az Ν,Ν-dimetil-formamid (DMF).
A találmány szerinti előnyös vegyületek a következők:
4-(etoxi-karbonil)-fenil-3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6trij ód-benzoát,
4-(2-propoxi-karbonil)-fenil-3,5-bisz(acetil-amino)—2,4,6-trij ód-benzoát,
4-metoxi-fenil-3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoát,
4-ciano-fenil-3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoát,
3,4,5-trimetoxi-fenil-3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoát, (3,5-dijód-4-metoxi)-fenil-3,5-bisz(acetil-amino)—2,4,6-trij ód-benzoát,
4-metoxi-fenil-3-acetil-amino-5-acetil-(metil)-amino—2,4,6-trijód-benzoát, benzil-3,5-bisz (acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoát és benzil-N,N-di-n-hexil-3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoát.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek olyan előnyös képviselőit, amelyek képletében R1 és R2 jelentése hidrogénatom, Q jelentése fenilcsoport és n értéke • « ·
-11* ······ * · · · · · · ·· • · · · · · ··« ·· ·· · ·
0, a következő táblázatban foglaljuk össze: táblázat
1 2 (c) (c) általános képletű csoport általános képletű csoport 4-C02C2H5 4-C02CH(CH3)2
3 (C) általános képletű csoport 4-OCH3
4 (c) általános képletű csoport 4-CN
5 (c) általános képletű csoport 3,4,5-(OCH3)
6 (C) általános képletű csoport 2,6-(1); 4-OCH3
7 (C) általános képletű csoport H
8 (d) általános képletű csoport 4-OCH3
9 (e) általános képletű csoport H
A találmány szerinti vegyületek röntgensugaras kontrasztanyagként való felhasználásakor ezek a vegyületek előnyösen legalább 35 tömeg% és még előnyösebben legalább 40 tömeg% jódot tartalmaznak.
A találmány egyik előnyös változatában a találmány szerinti vegyületeket szemcsés röntgensugaras kontrasztanyag készítmény, előnyösen olyan nanométeres mérettartományú részecskékből álló kontrasztanyag készítmény formájában állítjuk elő, amilyeneket a 498 482 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetnek. Az ilyen nanoszemcsés készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületeket egy folyékony diszperziós közegben diszpergáljuk, majd * ····«· · · ·· * · ··
-12egy kemény őrlő közeg és egy felületmódosító segédanyag jelenlétében nedvesen megőrüljük, és így nanométeres mérettartományú részecskékből álló anyagot kapunk. A felületmódosító segédanyag hatóanyaghoz való társítását az őrlés után is végezhetjük.
A találmány szerinti, röntgensugaras, kontrasztanyag készítmények hatóanyagként a fentiekben ismertett, előnyösen szemcsés vegyületeket és egy fiziológiailag elfogadható hordozót tartalmaznak. A szemcséket például vizes közegben diszpergálhatjuk, és ebben az esetben a röntgensugaras kontrasztanyag hordozója a víz.
Egyéb, megfelelő hordozóként alkalmazhatunk például vizes és nemvizes oldószer elegyeket, mint például alkoholokat, géleket, gázokat, mint például levegőt vagy porokat.
A röntgensugaras kontrasztanyag készítmény 1-99,9 tömeg%, előnyösen 2-45 tömeg% és még előnyösebben 10-25 tömeg% fentiekben ismertetett szemcsés hatóanyagot és a többi részben hordozót és adalékanyagokat tartalmaz. Ha liofilizált készítményt állítunk elő, ezek hatóanyagtartalma 100 tömeg%—ig is felmehet.
A kontrasztanyag alkalmazott mennyiségét a kezelési eljárás függvényében úgy választjuk meg, hogy megfelelő kontrasztnövelő hatást érjünk el. A tipikusan alkalmazott mennyiség a legtöbb képalkotó eljárás esetén a vizsgált személy testtömegére számítva 50-350 mg jód/kg. Néhány esetben, például a limfográfiás vizsgálatoknál alacsonyabb dózisokat, így például 0,5-20 mg I/kg dózist alkalmazhatunk.
···· ·· ·· · · • ···*«· 4·· ·9 · · ·« • · · · · ·
-13A röntgensugaras kontrasztanyag készítmény a röntgensugaras kontrasztanyag hatásának szabályozására és/vagy tulajdonságainak javítására egy vagy több hagyományos adalékanyagot is tartalmazhat, így például sürítő szereket, mint például dextránt vagy humán szérum albumint, puffereket, viszkozitás szabályozó szereket, szuszpendáló szereket, peptizáló szereket, tömörödésgátló szereket, elegyítő szereket és egyéb gyógyszereket. Bizonyos speciális adalékanyagként a készítmény tartalmazhat gumikat, cukrokat, mint például dextránt, humán szérum albumint, zselatint, nátrium-alginátot, agart, dextrint, pektint és nátrium-karboxi-metil-cellulózt. Ezek az adalékanyagok, felületaktív anyagok, konzerválószerek és egyéb anyagok a találmány szerinti készítménnyel társítva alkalmazhatók.
A találmány szerinti gyógyászati célú diagnosztizáló eljárásban a röntgenvizsgálat előtt álló emlős testébe megfelelő kontraszt eléréséhez hatásos mennyiségű fentiekben ismertetett röntgensugaras kontrasztanyagot adunk. A vizsgálandó egyed a humán betegeken kívül lehet emlős állat, mint például nyúl, kutya, macska, majom, juh, sertés, ló vagy borjú is. Ezután a test legalább a kontrasztanyagot tartalmazó részét röntgen besugárzásnak tesszük ki a jelenlévő kontrasztanyagnak megfelelő röntgenkép előállítására. A röntgenkép értékelése vizuálisan történhet. A röntgensugaras megjelenítési technika, előnyösen az erős kontrasztú technikák, mint például a számítógépes tomográfia, szokásos módon alkalmazhatók.
·· · · • · • ·«<·«· · * · · ·· · · ·· • · · · · · ··· ·« ·« ··
-14A röntgenkép értékelését közvetlen röntgensugárzásra érzékeny foszforos ernyő ezüst-halogenid fotográfiai film kombináció alkalmazásával is végezhetjük.
A találmány szerinti készítmény alkalmazását az alkalmazási eljárástól és a vizsgálandó szövet anatómiai elhelyezkedésétől függően végezzük. Megfelelő alkalmazási eljárás például az intravaszkuláris (artériás vagy vénás), katéteres, intravénás injekciós, rektális, szubkután, intramuszkuláris, intralesionális, endotrachealis, intraciszternális, orális, belégzéses alkalmazás vagy a test üregeibe való közvetlen beadagolás, például artrográfiás alkalmazás.
A találmány szerinti röntgensugaras kontrasztanyag készítmények az előnyös alkalmazási eljárások, azaz a vérgyülem, máj, lép vagy nyirokcsomó megjelenítés mellett várhatóan bármilyen szervben vagy testüregben jól alkalmazhatók kontrasztanyagként. Várhatóan hatásosan alkalmazhatók például angiográfiás kontrasztanyagként, urográfiás kontrasztanyagként, mielográfiás kontrasztanyagként, gasztrointesztinális kontrasztanyagként, kolecisztográfiás és kolangiográfiás kontrasztanyagként, artrográfiás kontrasztanyagként, uterosalpingográfiás kontrasztanyagként, orális kontrasztanyagként és bronchográfiás kontrasztanyagként is.
A következő példákat a találmány részletesebb bemutatására ismertetjük.
♦ · ·· »· ·· * · * ··«··>
♦ ·· ·· « · ·« • · · · · · ··· ·· ·« ··
1. példa
4-Metoxi-fenil-3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoát (3. számú vegyület) előállítása
200 ml DMF-ben oldott 25g (39 mmol) nátrium-diatrizoáthoz keverés közben, 30 perc alatt 5,8 ml (42 mmól) 4-metoxi—benzil-kloridot adunk.
A kapott reakció elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután további 1 ml 4-metoxibenzil-kloridot adunk, és 24 órán át keverjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott fehér szilárd maradékot 300 ml desztillált vízben szuszpendáljuk. A nyers terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, és 70-75°C-on vízmentesítjük. A kapott szilárd anyagot 400 ml 1:1 térfogatarányú kloroform/izopropanol elegyben digeráljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, vákuumban 80-85°C-on szárítjuk és így 24,3 g (hozam: 85%) fehér, granulált szilárd anyagot kapunk .)
Olvadáspont: 244-246°C;
CI-MS: MH+ 735;
^-H-NMR-spektrum (3 00 MHz) : az elemzés eredményei a kívánt termék adataival egyezetek;
Elemanalízis a C19H17I3N2O5 összegképlet alapján: számított: C% 31,09, H% 2,33, 1% 51,86, N% 3,82; talált: C% 31,05, H% 2,23, 1% 51,84, N% 3,84.
·« *
2. példa
4-(Etoxi-karbonil)-fenil-3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoát (1. számú vegyület) előállítása
a) 4-bróm-metil-benzoesav-etil-észter előállítása
200 ml szén-tetrakloridban 32,8 g (0,2 mól) etil-4-metil-benzoátot, 40 g (0,22 mól) N-bróm-szukcinimidet és 0,5 g benzoil-peroxidot tartalmazó elegyet viosszafolyatással melegítünk 75 percen át, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot 200 ml víz és 200 ml diklór-metán hozzáadásával kirázzuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk, és így 52,6 g világossárga olajat kapunk. Az olajat 200 ml hexánban feloldjuk, leszűrjük, és magnézium-szulfáton vízmentesítjük. A szűrletet vákuumban koncentráljuk, így 49,2 g (hozam: 100%) világossárga, olajos nyers terméket kapunk, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználunk.
Az ÍH-NMR-spektrum (300 MHz): az elemzés eredményei 10 tömeg% reagálatlan benzoát-észtert tartalmazó termék adataival egyezőek.
b) (Etoxi-karbonil)-fenil-3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoát előállítása
200 ml DMM-ben 25 g (39 mmol) nátrium-diatrizoátot és
12,2 g (50 mmol) 4-bróm-metil-benzoátot szobahőmérsékleten keverünk 6 órán át, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml vízben szuszpendáljuk, a kapott oldhatatlan szilárd anyagot összegyűt jük, vízzel mossuk, és levegőn vízmen- «··· »4 ···· < 4 « Μ W *· • *· ·< t ··· • 4 · · ·· • 4 4 «· * «4 ·
-17tesítjük. A nyers terméket 300 ml etanolban digeráljuk, összegyűjtjük, és vákuumban 100-105°C-on megszárítjuk. így
27,6 g (hozam: 91%) terméket kapunk.
Olvadáspont: 234-236°C (bomlik);
CI-MS: MH+ 777
Az 1H-NMR-spektrum (300 MHz) az elemzés eredményei a kívánt termék adataival egyezóek.
Elemanalízis a C2iHi9l3N2O6 összegképlet alapján:
számított: C% 32,50, H% 2,47, N% 3,61;
talált: C% 32,73, H% 2,35, N% 3,41.
3-7. példák
Az 1. vagy 2. példákban ismertetett eljárással a következő vegyületeket állítjuk elő:
4-(2-propoxi-karbonil)-fenil-3,5-bisz(acetil-amino)—2,4,6-trijód-benzoát,
4-ciano-fenil-3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoát,
3,4,5-trimetoxi-fenil-3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijódbenzoát, (3,5-dijód-4-metoxi)-fenil-3,5-bisz(acetil-amino)—2,4,6-trijód-benzoát és
4-metoxi-fenil-3-acetil-amino-5-acetil-(metil)-amino—2,4,6-trij ód-benzoát.
A kapott termékek ÍH-NMR-spektrum (300 MHz) adatai CI-MS, és elemanalízis eredményei minden esetben a kívánt terméknek megfelelőek.
·» · · ·· ·♦· ·« 9 C · ο • · « « » · • · · « « 4 · · ·
-18θ. példa
Benzil-3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoátot állítunk elő az 1. példa szerinti eljárással, azzal a különbséggel, hogy a 4-metoxi-benzil-klorid helyett benzilbromidot alkalmazunk. A kapott termék 3H-NMR és 13C-NMR elemzési eredményei a kívánt terméknek megfelelőek.
9. példa
Benzil-3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoátot 2,1 ekvivalens nátrium-hidriddel DMF-ben protonmentesítünk, és 2,1 ekvivalens 1-bróm-hexánnal kezelünk és így Ν,Ν'-di-n—hexil-3,5-bisz (acetil-amino) -2,4,6-trijód-benzoátot kapunk.
A termék 3H-NMR és 13C-NMR elemzési eredményei, valamint MH+ 873 adata a kívánt terméknek, mint forgató amid-izomerelegynek megfelelő.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében (Z)COO jelentése jódozott aromás savmaradék;
    értéke 0-6 közötti egész szám;
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, fluor-alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, alkoxi- vagy aril-oxi-csoport;
    R3 és R4 jelentése egymástól függgetlenül hidrogén- vagy halogénatom vagy alkil-, fluor-alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, alkoxi- vagy aril-oxi-, hidroxil-, acil-amino-, acetamido-alkil-, COO-alkil- vagy cianocsoport;
    jelentése karbociklusos vagy heterociklusos telítetlen mono- vagy biciklusos aromás gyűrű teljessé tételéhez szükséges atomok;
    R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, aril-oxi-, hidroxil-, amino-, acil-amino-, alkoxi-alkil-, fluoralkil-, acetamido-alkil-, COO-alkil-, ciano-, karboxamido-, szulfonát-, szulfonamid-, ureido- vagy karbamilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a (Z)COO a következő jódozott aromás savakból származó savmaradék:
    diatrizonsav, metrizonsav,
    -20•••4 99 ·*··
    9 ··«»»· «V* ·· » ···
    9 9 9 9 9· «·· 4» ···· urokonsav, iotalaminsav, trimezinsav, ioxaglinsav, ioxitalaminsav, tetrajód-tereftálsav, iodipamid.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a (Z)COO diatrizonsavból származó savmaradék.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a Q jelentése egy fenilgyűrű felépítéséhez szükséges atomok.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az R1 = R2 = hidrogénatom és n értéke 0.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a következő vegyületek valamelyike:
    4-(etoxi-karbonil)-fenil-3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6—trij ód-benzoát,
    4-(2-propoxi-karbonil)-fenil-3,5-bisz(acetil-amino)—2,4,6-trijód-benzoát,
    4-metoxi-fenil-3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoát,
    4-ciano-fenil-3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoát,
    3,4,5-trimetoxi-fenil-3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoát, (3,5-dijód-4-metoxi)-fenil-3,5-bisz(acetil-amino) -21«··« f· 99 • · · · fr *· ··· ·♦ · 999
    9 9 9 9 99 —2,4,6—trijód-benzoát,
    4-metoxi-fenil-3-acetil-amino-5-acetil-(metil)-amino—2,4,6-trijód-benzoát, benzil-3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoát és benzil-N,N-di-n-hexil-3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoát .
  7. 7. Röntgensugaras kontrasztanyag készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy a fenti igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti röntgensugaras kontrasztanyag készítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag elfogadható hordozót is tartalmaz.
  9. 9. Eljárás az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Z)COO savmaradékot tartalmazó jódozott aromás sav-karboxilátot vagy ennek sóját, egy oldószer jelenlétében (II) általános képletű funkcionalizált vegyülettel, ahol a képletben X jelentése távozó csoport; n értéke, Q és Rl-R5 jelentése azonos a hivatkozott igénypontokban meghatározottakkal, reagáltatunk .
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -78°C és 100°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -40°C és 50°C közötti hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson játszatjuk le.
  12. 12. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, • · ···♦ « · c t *· ·· · ··· • · · ·a ·· ···«
    -22hogy oldószerként Ν,Ν-dimetil-formamidot alkalmazunk.
  13. 13. Eljárás röntgensugaras kontrasztanyag készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinálunk.
  14. 14. Eljárás gyógyászati diagnosztikus röntgensugaras képalkotásra, azzal jellemezve, hogy a vizsgálandó alany testébe megfelelő kontraszt kialakítására hatásos mennyiségben 7-8. igénypontok bármelyike szerinti röntgensugaras kontrasztanyag készítményt adagolunk be.
HU9303559A 1992-12-14 1993-12-13 Iodinated aromatic compounds which are useful as contrast agents, contrast compositions and process to prepare them HUT66332A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99030692A 1992-12-14 1992-12-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9303559D0 HU9303559D0 (en) 1994-04-28
HUT66332A true HUT66332A (en) 1994-11-28

Family

ID=25536008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303559A HUT66332A (en) 1992-12-14 1993-12-13 Iodinated aromatic compounds which are useful as contrast agents, contrast compositions and process to prepare them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5384107A (hu)
EP (1) EP0603923B1 (hu)
JP (1) JPH06228068A (hu)
KR (1) KR940014288A (hu)
AT (1) ATE156805T1 (hu)
AU (1) AU670458B2 (hu)
CA (1) CA2102269A1 (hu)
CZ (1) CZ271193A3 (hu)
DE (1) DE69313088T2 (hu)
ES (1) ES2105088T3 (hu)
FI (1) FI935307A (hu)
HU (1) HUT66332A (hu)
IL (1) IL107795A (hu)
MX (1) MX9306937A (hu)
MY (1) MY141505A (hu)
NO (1) NO934316L (hu)
NZ (1) NZ250063A (hu)
SK (1) SK141793A3 (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5527926A (en) * 1990-11-26 1996-06-18 Bracco International B.V. Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures
IT1256248B (it) * 1992-12-24 1995-11-29 Bracco Spa Formulazioni iniettabili acquose per radiodiagnostica comprendenti miscele di composti aromatici iodurati utili come agenti opacizzanti ai raggi x
US5316755A (en) * 1993-02-02 1994-05-31 Sterling Winthrop Inc. Compositions of iodophenoxy alkanes and iodophenyl ethers for visualization of the gastrointestinal tract
NO940115D0 (no) * 1994-01-13 1994-01-13 Nycomed Imaging As Kontrastmidler for roentgen- og magnettomografisk avbildning
AU1816395A (en) * 1994-02-25 1995-09-11 Nycomed Imaging As X-ray contrast compositions containing cellulose derivatives
US5488133A (en) * 1994-03-10 1996-01-30 Eastman Kodak Company Iodinated aroyloxy ketones
AU1897795A (en) * 1994-04-21 1995-11-16 Nycomed Imaging As X-ray contrast compositions containing pharmaceutically acceptable clays
NL9400762A (nl) * 1994-05-09 1995-12-01 T G Wiersma Vaginaal contrastmiddel voor röntgendiagnostisch onderzoek en werkwijze voor de bereiding ervan.
GB9419206D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Nycomed Innovation Ab Contrast media
GB9419203D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Nycomed Innovation Ab Contrast media
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
EP1450863A4 (en) * 2001-11-07 2009-01-07 Imcor Pharmaceutical Company PROCESS FOR IMAGING VESSELS WITH NANOTEHTIC CONTAINERS
WO2003082213A2 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Imcor Pharmaceutical Company Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates
CA2988593C (en) * 2015-06-16 2023-10-24 Nanophagix LLC Drug delivery and imaging chemical conjugate, formulations and methods of use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL239757A (hu) * 1958-06-03
US3144479A (en) * 1958-08-07 1964-08-11 Chemie Linz Ag New iodine-containing benzoic acid esters
NL7102816A (hu) * 1970-03-12 1971-09-14
US4018783A (en) * 1970-09-09 1977-04-19 Beecham Group Limited Esters of metrizoic acid
GB8900376D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Nycomed As Iodinated esters
US5330739A (en) * 1992-12-04 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Iodinated benzoyl acetals and ketals for x-ray imaging

Also Published As

Publication number Publication date
FI935307A0 (fi) 1993-11-29
AU5046793A (en) 1994-06-23
ES2105088T3 (es) 1997-10-16
IL107795A0 (en) 1994-02-27
AU670458B2 (en) 1996-07-18
MY141505A (en) 2010-05-14
IL107795A (en) 1997-09-30
EP0603923A1 (en) 1994-06-29
JPH06228068A (ja) 1994-08-16
EP0603923B1 (en) 1997-08-13
CZ271193A3 (en) 1995-09-13
NZ250063A (en) 1996-03-26
HU9303559D0 (en) 1994-04-28
US5384107A (en) 1995-01-24
FI935307A (fi) 1994-06-15
CA2102269A1 (en) 1994-06-15
SK141793A3 (en) 1994-07-06
DE69313088T2 (de) 1998-01-29
KR940014288A (ko) 1994-07-18
ATE156805T1 (de) 1997-08-15
MX9306937A (es) 1994-06-30
NO934316D0 (no) 1993-11-29
DE69313088D1 (de) 1997-09-18
NO934316L (no) 1994-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5322679A (en) Iodinated aroyloxy esters
US5264610A (en) Iodinated aromatic propanedioates
HUT66332A (en) Iodinated aromatic compounds which are useful as contrast agents, contrast compositions and process to prepare them
US5260478A (en) Iodinated aroyloxy carboxamides
US5330739A (en) Iodinated benzoyl acetals and ketals for x-ray imaging
US5670136A (en) 2,4,6-triiodo-5-substituted-amino-isophthalate esters useful as x-ray contrast agents for medical diagnostics imaging
US5488133A (en) Iodinated aroyloxy ketones
JPH06211764A (ja) 湿潤剤として有用なヨウ素化された芳香族化合物及びそれを含むｘ線造影組成物
JPH10502084A (ja) アルファ−（シクロアルキル，アリール及びアラルキル）置換ポリヨード化アロイルオキシ化合物

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: EASTMAN KODAK COMPANY, US

DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NANOSYSTEMS L.L.C., US

DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee