SK141793A3

SK141793A3 - Iodinated aromatic compounds

Info

Publication number: SK141793A3
Application number: SK1417-93A
Authority: SK
Inventors: Edward R Bacon; Carl R Illig; Baldey Singh
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1992-12-14
Filing date: 1993-12-14
Publication date: 1994-07-06
Also published as: KR940014288A; MX9306937A; FI935307A; HU9303559D0; DE69313088D1; IL107795A; DE69313088T2; EP0603923B1; EP0603923A1; AU670458B2; JPH06228068A; NO934316D0; MY141505A; IL107795A0; ATE156805T1; US5384107A; CA2102269A1; AU5046793A; HUT66332A; FI935307A0

Description

Jódované aromartické zlúčeniny

Oblasť techniky . Tento vynález sa týka jódovaných aromatických zlúčenín, ktoré sú veími vhodné ako kontrastné činidlá na zobrazovanie spôsobené róntgenovým žiarením.

Doterajší stav techniky

Zobrazovanie pomocou rôntgenového žiarenia je dobre známe a ide o mimoriadne hodnotné opatrenie na včasnú detekciu a diagnózu rôznych stavov v íudskom tele. Použitie kontrastných činidiel na zlepšenie obrazu pri lekárskych procedúrach zobrazovania róntgenovým žiarením je veími rozšírené. Vynikajúci súhrn jódovaných a iných kontrastných činidiel na vytvorenie obrazu v medicíne uvádza D. P. Swanson a kol. v Pharmaceuticals in Medical Imaging, Mac Millan Publishing Company (1990).

Ako kontrastné činidlá na zobrazenie róntgenovým žiarením sa používajú rôzne jódované amidy a estery, ktoré sú rozpustné alebo sú nerozpustné vo vode. Napríklad US patent č. 3 097 288 popisuje deriváty 2,4,6-trijódbenzoyloxyalkanových kyselín, ktoré majú štruktúru vyjadrenú všeobecným vzorcom

COOR⁴

COOCH

I

R¹

I, ,1

Κv ktorom znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu

R² znamená atóm vodíka alebo alkanoylovú skupinu

O

R znamena atóm vodíka alebo alkanoylaminoskupinu

R⁴ predstavuje nižšiu alkylovú skupinu.

US patent č. 3 144 479 popisuje estery jódovanej kyseliny benzoovej všeobecného vzorca

COOH

I

v ktorom

X znamená atóm jódu alebo aminoskupinu

R je zvolený zo súboru obsahujúceho atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, to zmámená skupinu vzorca -(CH₂)m-O-R, kde R znamená alkylovú skupinu m predstavuje číslo 1 alebo 2, fenyl a najmä jódovanú aromatickú skupinu.

V týchto odkazoch však nie sú uvedené alebo navrhnuté zlúčeniny, ktoré obsahujú aromatickú skupinu viazanú cez alkenylovú skupinu k esterovej skupine na jódovanom aromatickom kruhu.

Publikovaná európska patentová prihláška č. 0 498 282A popisuje nanopartikulárne kontrastné činidlá na zobrazovanie spôsobené róntgenovým žiarením, pri ktorých bolo vyskúšané, že sú mimoriadne výhodné na lekárske zobrazovanie. Kontrastné činidlá však vo forme častíc v určitých prípadoch pri apliká3 ciach in vivo môžu prejavovať menej alebo úplne uspokojujúcu enzymatickú degradovatelnosť, napríklad v lymfatických tekutinách, plazme alebo krvi.

Bolo by žiadúce získať zlúčeniny použiteľné ako kontrastné činidlá na zobrazovanie spôsobené róntgenovým žiarením, ktoré majú zlepšenú enzymatickú degradovatelnosť a/alebo vhodné profily rozpustnosti.

Podstata vynálezu

Boli nájdené a vyrobené nové jódované aromatické zlúčeniny, ktoré sú vhodné ako kontrastné činidlá na zobrazovanie spôsobené róntgenovým žiarením. Zlúčeniny sa vyznačujú aromatickou skupinou viazanou cez alkylenovú skupinu k esterovej skupine na jódovanom aromatickom kruhu.

Podľa tohoto vynálezu sa získavajú najmä zlúčeniny, ktorých štruktúra zodpovedá všeobecnému vzorcu I v ktorom

II

R¹ R³I / I (z·)—c—o—c-^c)I '|'n i ,

R² R⁴ - (Z)-COO znamená zbytok jódovanéj aromatickej kyseliny, n predstavuje celé číslo od 0 do 6,

R¹ a R² predstavujú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú, fluóralkylovú, cykloalkylovú, arylovú, aralkylovú skupinu, alkoxyskupinu alebo aryloxyskupinu,

R³ a R⁴ predstavujú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú, fluóralkylovú, cykloalkylovú, arylovú, aralkylovú skupinu alebo aryloxyskupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, acylaminoskupinu, acetamidoalkylovú skupinu, COO-alkylovú skupinu alebo kyaniskupi4 nu,

Q znamená atómy nevyhnutné na kompletovanie karbocyklického alebo heterocyklického, nenasýteného monocyklického alebo bicyklického aromatického kruhu a

R⁵ predstavuje atóm vodíka, alkyiovú, cykloalkylovú, arylovú, aralkylovú skupinu, alkoxyskupinu alebo aryloxyskupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyalkylovú, fluóralkylovú, acetamidoalkylovú, COO-alkylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxamidoskupinu, sulfonátový zvyšok, sulfonamidoskupinu, ureidoskupinu alebo karbamoylovú skupinu.

Tento vynález sa ďalej týka kontrastného činidla na zobrazovanie spôsobené rôntgenovým žiarením, ktoré obsahuje hore popísanú zlúčeninu a spôsobu lekárskeho diagnostického zobrazovania spôsobeného rôntgenovým žiarením, ktorý spočíva v podaní hore uvedeného kontrastného činidla na zobrazovanie rôntgenovým žiarením v množstve vytvárajúcom kontrast v tele cicavca.

Výhodou tohoto vynálezu je, že poskytuje nové zlúčeniny, ktoré sú veľmi užitočné ako kontrastné činidlá na zobrazovanie spôsobené rôntgenovým žiarením.

Iným výhodným znakom tohoto vynálezu je, že poskytuje zlúčeniny, ktoré majú vhodné profily rozpustnosti a zlepšenú enzymatickú degradovanosť.

Ďalej sú popísané výhodné vyhotovenia.

V štruktúre horeuvedeného všeobecného vzorca I (Z)-COO znamená zvyšok jódovanej aromatickej kyseliny. Jódovaná aromatická kyselina môže obsahovať jeden, dva, tri alebo väčší počet atómov jódu na molekulu. Výhodné druhy obsahujú aspoň dva a výhodnejšie najmenej tri atómy jódu na molekulu. Jódované zlúčeniny môžu obsahovať substituenty, ktoré nemajú škodlivý účinok na schopnosť zlúčeniny zvýšiť kontrast.

Ilustratívnymi príkladmi vhodných aromatických kyselín su:

kyselina diatrizoová, kyselina metrizoová, kyselina urokonová, kyselina ionthalamová, kyselina trimesová, kyselina ioxaglová (hexabrix), kyselina ioxitalamová, kyselina tetrajódtereftalová, jódipadamid a podobné zlúčeniny.

Pri výhodných vyhotoveniach (Z)-COO znamená zvyšok substituovanej kyseliny trijódbenzoovej, ako kyseliny trijódbenzoovej, ktorá je substituovaná acylovou skupinou, karbamoylovou skupinou a/alebo acylaminoskupinou.

Vo všeobecnom vzorci I R¹ a R² predstavujú nezávisle na sebe atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, obsahujúcu s výhodou od 1 do 20 atómov uhlíka., najmä výhodne od 1 do 8 atómov uhlíka, ako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl a podobne, fluóra1kylovú skupinu obsahujúcu od 1 do (2m + 1) atómov fluóru, kde m predstavuje počet atómov uhlíka v alkylovej slupine, pričom alkylová časť tejto skupiny je obdobná ako je popísané vyššie, ako je trifluórmethyl, cykloalkylovú skupinu, výhodne obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl, arylovú skupinu, výhodne obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ako fenyl a naftyl, aralkylovú skupinu, výhodne obsahujúcu od 7 do 12 atómov uhlíka, ako je benzyl, alkoxyskupinu, ktorej alkylová časť obsahuje od 1 do 20 atómov uhlíka, ako je popísané vyššie, alebo aryloxyskupinu, ktorej arylová časť výhodne obsahuje od 6 do 10 atómov uhlíka, ako je popísané vyššie.

R³ a

R⁴ znamenajú nezávisle na sebe substiuent, ako je vyššie vymedzený pre R¹, a ďalej atóm halogénu, ako je atóm chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, acylaminoskupinu, to znamená skupinu vzorca acetamidoalkylovú skupinu, to znamená skupinu NHCO-alkylovú, v ktorej alkylová časť má význam vyššie vymedzený pre R³·, -COO-alkylovú skupinu, v ktorej alkylová časť má vyššie vymedzený význam pre R¹, alebo kyanoskupinu a podobne, pričom R° a R znamenajú nezávisle na sebe substituent ako je vyššie vymedzený pre R³ a R⁴, alkoxyxalkylovú skupinu, pričom alkylová a alkoxylová časť tejto skupiny majú významy T Ύ ako sú vyššie vymedzené pre R^x, alebo R° a R tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, štvorčlenný až sedemčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci atóm dusíka, ako je piperidinyl, piperizinyl, pyrrolidinyl a podobne.

Reaktívne substituenty, ako je atóm halogénu, hydroxyskupina alebo acylaminoskupina, však nie sú výhodné na atóme uhlíka pripojenom ku karbocyklickému alebo heterocyklickému aromatickému kruhu.

Q znamená atómy, ktoré sú nevyhnutné na kômpletovanie karbocyklického alebo heterocyklického nenasýteného aromatického zvyšku. Aromatickým zvyškom môže byť monocyklická alebo bicyklická skupina a výhodne obsahuje od 5 do 12 atómov uhlíka v kruhu. Heterocyklický zvyšok výhodne obsahuje jeden alebo niekoľko atómov síry, dusíka alebo kyslíka ako heteroatómy. Príkladmi výhodných karbocyklických aromatických zvyškov sú fenyl a naftyl. Príkladmi výhodných aromatických zvyškov sú thienyl, furanyl, pyridyl, pyrrolyl, chinolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl a podobne. Pri velmi výhodnom uskutočnení Q predstavuje atómy, ktoré sú potrebné na kompletáciu fenylového zvyšku.

r5 je jeden alebo väčší počet substituentov, výhodne od 1 do 3 a zvlášt výhodne jeden sibstituent, ktorý je zvolený z atómov vodíka, alkylovej, cykloalkylovej, arylovej, arylkylovej skupiny, alkoxyskupiny alebo aryloxyskupiny, ako sú vyššie definované pre R¹, ďalej atómu halogénu, ako atómu flóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydrxyskupiny, aminoskupiny, to znamená skupiny vzorca

R⁸ /

r \

kde R⁸ a R⁹ sú substituenty zvolené nezávisle na sebe zo fi 7 substituentov uvedených vyššie pre R a R , acylaminoskupiny, ktorej amínová časť má vyššie popísaný význam, alkoxyalkylové skupiny, kde alkylová a alkoxylová čast majú významy ako sú vyššie vymedzené pre R¹, fluoralkylové skupiny, ako je vyššie vymedzená pre R¹, acetamidoalkylové skupiny, to znamená skupiny vzorca

II

-NH-C-alkyl _# kde alkylová čast má význam vyššie vymedzený pre R¹,

-COO-alkylové skupiny, ktorých alkylová čast má význam vyššie vymedzený pre R^, _: kyanoskupiny, karboxamidoskupiny, sulfonátového zvyšku, sulfonamidoskupiny, ureidoskupiny alebo karbomoylové skupiny a podobne.

Alkylové, cykloalkylové, arylové, aralkylové skupiny a alkoxyskupiny v substituentoch R¹ až R⁵ vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci I môžu byt nesubstituovaná alebo môžu byt substituované rôznymi substituentami, ktoré nemajú nepriaznivý účinok na stabilitu alebo účinnost zlúčenín ako kontrastc ných činidiel na zobrazovanie spôsobené rôntgenovým žiarením, ako je alkylová, cykloalkylová, arylová, aralkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, acyloxyskupina, atóm halogénu, ako atóm chlóru, brómu a jódu, acylaminoskupina, karboxyskupina, alkylkarbonylová skupina, karbamoylová skupina a podobne .

Zlúčeniny podlá tohoto vynálezu sa môžu vyrábať tak, že karboxylát odvodený od jódovanej aromatickej kyseliny alebo jej soli, ako je sodná sol, reaguje s funkcionalizovaným derivátom všeobecného vzorca

R¹ R³f I x—c4c4—

I I n R² R⁴

Q'

R⁵ v ktorom x znamená odštiepitelnú skupinu a n, Q a R¹ až R⁵ majú vyššie uvedené významy.

K vhodným odštiepitelným skupinám patria atóm halogénu, ako je atóm brómu, chlóru a jódu, a sulfonyloxyskupina, ako methansulfonyloxyskupina a toluensulfonyloxyskupina. Karboxyláty odvodené od jódovaných aromatických kyselín a funkcionalizované deriváty, používané ako východiskové zlúčeniny pri výrobe zlúčenín podlá tohoto vynálezu, sú známe zlúčeniny a/alebo sa môžu vyrobiť technickými postupmi známymi v odbore. Napríklad medzi vhodné funkcionalizované deriváty patria tie deriváty, ktoré sú dalej uvedené formou príkladov. Všeobecná reakčná schéma je

1 Q ~·

R¹ R³ , x ( z)-coo- + x-c4cVi

R² R^{4 V} '

Reakcia môže prebiehať pri rôznych teplotách v rozmedzí od -78 do 100 °C, výhodne od -40 do 50 °C, v závislosti najmä od zvolených východiskových zlúčenín. Obvykle môže reakcia prebiehať pri izbovej teplote, ale zahrievanie môže ulahčiť ukončenie reakcie.

Zvyčajne sa reakcia uskutočňuje pri atmosférickom tlaku, môže sa však uvažovať s vyšším alebo nižším tlakom.

Reakcia sa môže vykonávať v lubovolnom vhodnom rozpúšťadle. Medzi vhodné rozpúšťadlá sa patrí

Ν,Ν-dimethyl-formamid (DMF).

Ďalej sú uvedené zvláštne príklady výhodných zlúčenín podlá tohto vynálezu, ktoré boli vyrobené:

4-(ethoxykarbonyl)fenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijódbenzoát/,

4-(2-propoxykarbonyl)fenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6trij ódbenzoát/,

4-methoxyfenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijódbenzoát/,

4-kyanfenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trij ódbenzoát/,

3,4,5-trimethoxyfenyl-3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trij ódbenzoát/, (3,5-di j ód-4-methoxy)fenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6trijódbenzoát/,

4-methoxyfenyl-/3-acetylamino-5-acetyl(methyl)amino-2,4 , 6-trijódbenzoát/, benzyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trij ódbenzoát/ a benzyl-N,N'-di-n-heyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trij ód benzoát/.

Výhodné zlúčeniny podlá tohto vynálezu vyhovujú všeobec. - - 1 9 nemu vzorcu I uvedenemu vyššie, v ktorom R a R znamenajú atómy vodíka, Q predstavuje fenyl a n znamená nulu, a sú zhrnuté ďalej.

Zlúčenina Z

CH3CONH

L,

4-CO₂C₂H₅

4-CO₂CH(CH₃)2 4-OCH3 4-CN

3,4,5-(OCH₃) 2,6-(1); 4-OCH

H

(n-C₆H₁₃)

4-OCH3

Ak sa zlúčenina podlá tohto vynálezu použije ako kontrastné činidlo na zobrazovanie spôsobené rôntgenovým žiarením, je výhodne, ak obsahuje najmenej 35 % hmotnostných, lepšie aspoň 40 % hmotnostných, jódu.

Pri výhodných realizáciách sa zlúčeniny podlá tohto vynálezu môžu spracovávať na partikulárne kontrastné činidlá na zobrazovanie spôsobené rôntgenovým žiarením, výhodne na nanopartikulárne kontrastné činidlá na zobrazovanie spôsobené rôntgenovým žiarením, ako je popísané v publikovanej európskej patentovej prihláške č. 0 498 482A. Takéto nanopartikulárne prostriedky sa môžu vyrábať dispergovaním zlúčenín podlá tohto vynálezu v kvapalnom dispergačnom prostredí a mletím zlúčenín na mokro v prítomnosti tuhého mlecieho prostredia a povrchového modifikátora pri vzniku nanočastíc. Podía inej realizácie sa povrchový modifikátor môže priviesť do styku so zlúčeninou po rozotrení.

Kontrastné prostriedky na zobrazovanie spôsobené rôntgenovým žiarením podía tohto vynálezu obsahujú zlúčeniny popísané vyššie, výhodne vo forme častíc, a pre nich fyziologicky prijateínú nosnú látku. Častice sa môžu napríklad dispergovať vo vodnej kvapaline, ktorá slúži ako nosná látka kontrastného činidla pre róntgenové žiarenie. Inými vhodnými nosnými látkami sú kvapalné nosné látky, ako zmiešané vodné a nevodné rozpúšťadlá, napríklad zmesi vody s alkoholom, a vhodné nevodné rozpúšťadlá, ako sú alkoholy, gély, plyny, ako vzduch, a prášky.

Kontrastné činidlo na zobrazovanie spôsobené rôntgenovým žiarením môže obsahovať od približne 1 do 99,9 % hmotnostných, výhodne od 2 do 45 % hmotnostných a zvlášť výhodne od 10 do 25 % hmotnostných častíc vyššie popísaných, pričom zbytok činidla tvorí nosná látka, prísady a podobne. Uvažuje sa o činidlách obsahujúcich až do približne 100 % hmotnostných častíc, ak je činidlo v lyofilizovanej forme.

Dávka kontrastného činidla určeného na podávanie sa môže zvoliť podlá techniky známej odborníkovi v odbore tak, že sa dosiahne dostatočne zvýšený kontrastný účinok. Zvyčajné dávky môžu byť v rozmedzí od 50 do 350 mg jódu na kilogram telesnej hmotnosti pacienta pre rad aplikácií zobrazenia. Na určité použitie, napríklad na lymfografiu, môžu byť účinné nižšie dávky, napríklad od 0,5 do 20 mg jódu na kilogram.

Kontrastné činidlo na zobrazovanie spôsobené rôntgenovým žiarením môže obsahovať jednu alebo väčší počet zvyčajných prísad používaných na riadenie a/alebo zlepšenie vlastností kontrastného činidla na zobrazovanie spôsobené rôntgenovým žiarením. Napríklad sa môžu používať zahusťovacie prostriedky, ako je dextran alebo ludský sérový albumín, pufre, činidlá regulujúce viskozitu, suspendačné činidlá, pepti12 začné činidlá, prostriedky pôsobiace proti zrážanlivosti krvi, miešacie prostriedky, iné liečivé látky a podobne. Čiastočný súpis určitých zvláštnych prísad obsahuje gumy, cukry, ako je dextran, ludský sérový albumín, želatínu, alginát sodný, agar, dextín, pektín a natriumkarboxylmethylcelulózu. Takéto prísady, povrchovo aktívne látky, konzervačné prísady a podobne, sa môžu aplikovať do činidiel podlá tohto vynálezu.

Využitie

Spôsob diagnostického zobrazovania na použitie v lekárskych procedúrach podlá tohto vynálezu spočíva v zavedení do tele cicavca, vyžadujúceho takéto vyšetrenie rontgenovým žiarením, vyššie popísané kontrastné činidlo na zobrazovanie spôsobené rontgenovým žiarením, v množstve vytvárajúcom účinný kontrast pre róntgenové žiarenie. Okrem ludí ako pacienti medzi vyšetrované jedince patria iné druhy cicavcov ako sú králiky, psi, mačky, opice, ovce, prasatá, kone, hovädzí dobytok a podobne. Potom sa aspoň časť tela, obsahujúca podané kontrastné činidlo, vystaví rôntgenovému žiareniu počas vzniku charakteristického obrazu spôsobeného rontgenovým žiarením, ktorý reaguje na prítomnosť kontrastného činidla. Obraz sa potom môže vizualizovat. Napríklad sa zvyčajným spôsobom môže použiť vizualizačný technický postup na rôntgenové žiarenie, výhodne vysoko kontrastný technický postup ako je počítačová tomografia. Podlá inej realizácie sa charakteristické zobrazenie môže pozorovať priamo na kombinácii fosforovej senzitívnej obrazovky na róntgenové žiarenie a fotografického filmu na báze halogenidu strieborného.

Činidlá podlá tohto vynálezu sa môžu podávať rôznymi cestami v závislosti od druhu procedúry a anatomickej orientácii tkaniva určeného na vyšetrenie. Vhodnými aplikačnými cestami sú intravaskulárne (arteriálne alebo venózne) podávania, podanie sondou, intravenózne injekcie, rektáine podanie, podanie do miesta zranenia, intrathekálne podanie, intracisternálne podanie, orálne podanie, podanie cestou inhalácie, podanie priamo do telesnej dutiny, napríklad arthrografia a podobne.

Okrem výhodných aplikácií, napríklad na zobrazenia krvného riečišťa, pečene, sleziny a lymfatických uzlín sú kontrastné činidlá na zobrazovanie spôsobené róntgenovým žiarením podlá tohto vynálezu tiež neočakávane vhodné ako kontrastné činidlá pre lubovolnú orgánovú alebo telesnú dutinu. Napríklad činidlá podlá tohto vynálezu sú mimoriadne vhodné ako angiografické, urografické, myelografické, gastrointestinálne, cholecystografické, cholangiografické, arthrografické, hysterosalpingografické, orálne a bronchografické kontrastné prostredie.

Príklady realizácie vynálezu

Vynález bude ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré v žiadnom prípade nie sú mýslené ako obmedzenie tohto vynálezu.

Príklad 1

Spôso výroby 4-methoxyfenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijódbenzoátu/ - zlúčeniny 3

K miešanému roztoku 25 g (39 mmol) sodnej soli kyseliny diatrizóovej v 200 ml ďimethylformamidu sa pridá 5,8 ml (42 mmol) 4-methoxylbenzylchloridu počas 30 minút... Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Potom sa pridá ďalši 1 ml 4-methoxylbenzylchloridu a zmes sa mieša počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa biely tuhý zvyšok po odparovaní, ktorý sa suspenduje v 30Ό ml destilovanej vody. Surová látka sa zachytí, premyje vodou a suší pri teplote 70 až 75 °C, aby sa získala tuhá látka, ktorá sa potom digeruje 400 ml zmesou chloroformu a izopropanolu v pomere 1:1. Po ochladení sa tuhá látka zachytí a vysuší pri zníženom tlaku a teplote 80 až 85 °C. Tak sa získa 24,3 g vyrábanej zlúčeniny ako tuhej látky vo forme granúl pri teplote topenia 244 až 246 °C. CI-MS: MH⁺ 735. HMR spektrálne údaje (300 MHz) sú v súlade s hodnotami pre požadovanú látku.

31,09 % C, 2,33 % H, 51,86 % I, 3,82 % N

31,05 % C, 2,23 % H, 51,84 % I, 3,84 % N

Výťažok zodpovedá 85 % teórie

Analýza pre C_igH₁₇I₃N₂O₅:

vypočítané: nájdené:

Príklad 2

Spôsob výroby 4-(ethoxykarbonyl)fenyl-/3,5-bis(acetylamino)2,4,6-trijódbenzoátu/ - zlúčeniny 1

a) Spôsob výroby ethyl-(4-brommethylbenzoátu)

Zmes 32,8 g (0,2 mol) ethyl-(4-methylbenzoátu), 40 g (0,22 mol) N-bromsukcinimidu a 0,5 g benzoylperoxidu v 200 ml chloridu uhličitého sa varí pod spätným chladičom počas 75 minút a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Zostávajúca zmes sa rozdelí medzi 200 ml vody a 200 ml dichlórmethanu. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Tak sa získa 52,6 g svetlo-žltého oleja. Olej sa rozpusti v 200 ml hexánu, filtruje a vysuší síranom horečnatým. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa 49,2 g surovej látky vo forme svetlo-žltého oleja, ktorá sa použije pri nasledujúcom stupni bez čistenia. Výťažok zodpovedá 100 % teórii. ^H HNM spektrálne údaje (300 MHz) sú v súlade s hodnotami pre požadovanú látku, ktorá obsahuje okolo 10 % nezreagovaného esteru kyseliny benzoovej.

b) Spôsob výroby 4-(ethoxykarbonyl)fenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trij ódbenzoátu/

Zmes 25 g (39mmol) sodnej soli kyseliny diatrizoovej a 12,2 g (50 mmol) surového ethyl-(4-brómmethylbenzoátu), popísaného vyššie, v 200 ml dimethylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti 6 hodín a odparí do sucha pri zníženom tlaku potom, čo sa reakčná zmes nechala štát cez noc. Odparok sa suspenduje v 300 ml vody a výsledná nerozpustná tuhá látka sa zachytí, premyje vodou a usuší na vzduchu, surová látka sa digeruje 300 ml ethanolom, zachytí a vysuší pri zníženom tla15 ku a teplote 105 až 110 °C. Získa sa 27,6g analyticky čistej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 234 až 236 °C(pri rozklade). CI-MS: MH⁺ 777. ³H HNM spektrálne údaje (300 MHz) sú v súlade s hodnotami pre požadovanú látku. Výťažok zodpovedá 91 % teórie.

Analýza pre θ21^Η19^Ι3^Ν2°6^: vypočítané: 32,50 % C, 2,47 % H, 3,61 % N, nájdené: 32,73 % C, 2,35 % H, 3,41 % N.

Príklady 3 až 7

Podobným spôsobom ako je popísaný vyššie v príkladoch 1 a 2 sa urobí syntéza, ktorou sa získajú dalej uvedené zlúčeniny:

4-(2-propoxykarbonyl)fenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6trij ód-benzoát/,

4-kyanfenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijódbenzoát/,

3,4,5-trinethoxyfenyl-3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trij ódbenzoát/, (3,5-dijód-4-methoxy)fenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6trijódbenzoát/,

4-inethoxyf enyl-/3-acetylamino-5-acetyl (methyl) amino-2,4, 6-trij ódbenzoát/.

V každom prípade, ¹H NMR spektrálne údaje (300 MHz), Cl hmotnostné spektrum a elementárna analýza vyhovejú požadovanej zlúčenine.

Príklad 9

Benzyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijódbenzoát/ sa deprotonuje pôsobením 2,1 ekvivalentov nátriumhydridu v dimethylformamide a potom sa spracuje s 2,1 ekvivalentami 1-brómhexanu. Tak sa získa benzyl-N,N'-di-n-hexyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijódbenzoát/. ¹H HMR a ¹³C NMR spektrálne údaje a Cl hmotnostné spektrum (MH⁺=873) sú v súlade s hodno16 tami pre požadovanú zlúčeninu, ktorú tvorí amid vo forme zrne si rotačných izomérov.

Claims

Zlúčenina, ktorej štruktúra

0 R¹ R³ ^{11 1} t ¹ \ ' (Zj-c-o—c4c—'

1 ' pn i R² R⁴ '

QR^s v ktorom (Z)-COO znamená zvyšok jódovanej aromatickej kyseliny, n predstavuje celé číslo od 0 do 6,

R¹a R² predstavujú nezávislé na sebe atóm vodíka, alkylovú, fluóralkylovú, cykloalkylovú, arylovú, aralkylovú skupinu, alkoxyskupinu alebo aryloxyskupinu,

R³ a R⁴ predstavujú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú, fluóralkylovú, cykloalkylovú, arylovú, aralkylovú skupinu, alkoxyskupinu alebo aryloxyskupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, acylaminoskupinu, acetamidoalkylovú skupinu, COO-alkylovú skupinu alebo kyanoskupinu,

Q znamená atómy nevyhnutné na kompletizovanie karbocyklického alebo heterocyklického, nenasýteného monocyklického alebo bicyklického aromatického kruhu a

R⁵ prestavuje atóm vodíka, alkylovú, cykloalkylovú, arylovú, aralkylovú skupinu, alkoxyskupinu alebo acyloxyskupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkoxyalkylovú, fluóralkylovú, acetamidoalkylovú, COO-alkylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxamidoskupinu, sulfonátový zvyšok, sulfonamidoskupinu, ureidoskupinu alebo karbamoylovú skupinu.

Zlúčenina podía nároku 1, kde Z-(COO) je zvyšok jódovanej aromatickej kyseliny zvolenej z kyseliny diatrizoovej, kyseliny metrizoovej, kyseliny urokonovej, kyseliny iothalamovej, kyseliny trimesovej, kyseliny ioxagalovej, kyseliny ioxitalamovej, kyseliny tatrajódteraftalovej a jodipamidu.
3. Zlúčenina podlá nároku 1, kde Z-(COO) je zvyšok kyseliny diatrizoovej.
4. Zlúčenina podía nároku 1, kde Q znamená atómy nevyhnutné na komplizovanie fenylového okruhu.
5. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R^x a R^z' znamenajú vždy atóm vodíka a n predstavuje nulu.
6. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru obsahuj úceho

4- (ethoxykarbonyl) f enyl-/3,5-bis (acetylamino )-2,4,6-trijódbenzoát/,

4- (2-propoxykarbonyl) f enyl-/3,5-bis (acetylamino )-2,4,6trij ódbenzoát/,

4-methoxyf enyl-/3,5-bis (acetylamino )-2,4,6-trij ódbenzoát/ 4-kyanfenyl-/3,5-bis (acetylamino )-2,4,6-tri j ódbenzoát/, 3,4,5-trimethoxyf enyl-3,5-bis (acetylamino )-2,4,6-trijódbenzoát/, (3,5-dijód-4-roethoxy)fenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6trij ódbenzoát/,

4-methoxyf enyl-/3-acetylamino-5-acetyl (methyl) amino-2,4, 6-trijódbenzoát/, benzyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijódbenzoát/ a benzyl-N,N'-di-n-heyl-/3,5-bis (acetylamino)-2,4,6-tr i j ódbenzoát/.
7. Kontrastný prostriedok na zobrazenie spôsobené rôntgenovým žiarením, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá niektorého z predchádzajúcich nárokov.
8. Kontrastný .prostriedok na zobrazenie spôsobené róntgenovým žiarením podlá nároku 7, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje farmaceutický prijatelnú nosnú látku.
9. Spôsob lekárskeho diagnostického zobrazovania rôntgenovým žiarením, vyznačujúci sa tým, že sa do tela skúšaného jedinca podáva kontrastný prostriedok na zobrazenie spôsobené rôntgenovým žiarením podlá niektorého z nárokov 7 a 8 v množstve vytvárajúcom účinný kontrast.