CZ271193A3 - Iodinated aromatic compounds - Google Patents
Iodinated aromatic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CZ271193A3 CZ271193A3 CZ932711A CZ271193A CZ271193A3 CZ 271193 A3 CZ271193 A3 CZ 271193A3 CZ 932711 A CZ932711 A CZ 932711A CZ 271193 A CZ271193 A CZ 271193A CZ 271193 A3 CZ271193 A3 CZ 271193A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acetylamino
- alkyl
- bis
- coo
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-M amidotrizoic acid anion Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- NDLMWGWUFPOLOC-UHFFFAOYSA-N benzyl 3,5-diacetamido-2,4,6-triiodobenzoate Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1I NDLMWGWUFPOLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- DHRKGOPQYXFERH-UHFFFAOYSA-N CC(=O)C1=C(C(C(C(=C1I)NC(=O)C)I)(C(=O)O)N(C)C2=CC=C(C=C2)OC)I Chemical compound CC(=O)C1=C(C(C(C(=C1I)NC(=O)C)I)(C(=O)O)N(C)C2=CC=C(C=C2)OC)I DHRKGOPQYXFERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IIWJZAJTCMVBQI-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NC1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)O)I)N(C2=CC=C(C=C2)OC)C(=O)C)I Chemical compound CC(=O)NC1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)O)I)N(C2=CC=C(C=C2)OC)C(=O)C)I IIWJZAJTCMVBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- FFINMCNLQNTKLU-UHFFFAOYSA-N adipiodone Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(O)=O)C(I)=CC=2I)I)=C1I FFINMCNLQNTKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical group CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940029355 iodipamide Drugs 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 abstract description 25
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 abstract description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHICGSRPXLQGMJ-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NC1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)O)I)N(C2=CC=C(C=C2)C#N)C(=O)C)I Chemical compound CC(=O)NC1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)O)I)N(C2=CC=C(C=C2)C#N)C(=O)C)I AHICGSRPXLQGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- QMKYBPDZANOJGF-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3,5-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 QMKYBPDZANOJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- TWQLMAJROCNXEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 TWQLMAJROCNXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- ZEYOIOAKZLALAP-UHFFFAOYSA-M sodium amidotrizoate Chemical compound [Na+].CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I ZEYOIOAKZLALAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZGFLUUZLELNE-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-triiodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC(I)=C1I ZMZGFLUUZLELNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHDYASLFWQVOL-WZTVWXICSA-N 3-[[2-[[3-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodo-5-(methylcarbamoyl)benzoyl]amino]acetyl]amino]-5-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodobenzoic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC(=O)C1=C(I)C(N(C)C(C)=O)=C(I)C(C(=O)NCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NCCO)C(I)=C(C(O)=O)C=2I)I)=C1I HUHDYASLFWQVOL-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N Iotalamic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960005223 diatrizoic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NWPWRAWAUYIELB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NWPWRAWAUYIELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLAOYPRJVHUHCF-UHFFFAOYSA-N iooxitalamic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(=O)NCCO)=C1I OLAOYPRJVHUHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000929 iotalamic acid Drugs 0.000 description 1
- TYYBFXNZMFNZJT-UHFFFAOYSA-N ioxaglic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(N(C)C(C)=O)=C(I)C(C(=O)NCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NCCO)C(I)=C(C(O)=O)C=2I)I)=C1I TYYBFXNZMFNZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001707 ioxaglic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003781 ioxitalamic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GGGDNPWHMNJRFN-UHFFFAOYSA-N metrizoic acid Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I GGGDNPWHMNJRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004712 metrizoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- BZWKPZBXAMTXNQ-UHFFFAOYSA-N sulfurocyanidic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C#N BZWKPZBXAMTXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000007794 visualization technique Methods 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/88—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom and to a carbon atom of a six-membered aromatic ring wherein at least one ortho-hydrogen atom has been replaced
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/55—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and esterified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Jodované aromatické sloučeniny í r- 0
I I<š s - Oblast techniky ~
Tento vynález se týká jodovaných aromatických sloučenin, které jsou zvláště vhodné jako kontrastní činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením.
Dosavadní stav techniky
Zobrazování pomocí rentgenového zářeni je dobře známo a jde o mimořádné hodnotné opatřeni pro včasnou detekci a diagnózu různých chorobných stavů v lidském těle. Použiti kontrastních činidel pro zlepšení obrazu při lékařských procedurách zobrazování rentgenovým zářením je široce rozšířeno. Vynikající souhrn jodovaných a jiných kontrastních činidel pro vytvoření obrazu v medicíně uvádí D. P. Swanson a kol. v Pharmaceuticals in Medical Imaging, MacMillan Publishing Company /1990/.
Jako kontrastní činidla pro zobrazeni rentgenovým zářením se používají různé jodované amidy a estery, které jsou rozpustné nebo jsou nerozpustné ve vodě. Například US patent č. 3 097 228 popisuje deriváty 2,4,6-trijodbenzoyloxyalkanových kyselin, které máji strukturu vyjádřenou obecným vzorcem
COOR4
ve kterém
R3· znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
R znamena atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo alkanoylaminoskupinu a
R4 představuje nižší alkylovou skupinu.
US patent č. 3 144 479 popisuje estery jodované kyseliny benzoové obecného vzorce
COOH
I
ve kterém
X znamená atom jodu nebo aminoskupinu a
R je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, to znamená skupinu vzorce -{CH2)m-O-R, kde R znamená alkylovou skupinu a m představuje číslo 1 nebo 2, fenyl a zvláště jodovanou aromatickou skupinu.
Avšak v těchto odkazech nejsou uvedeny nebo navrženy sloučeniny, které obsahuji aromatickou skupinu vázanou přes alkylenovou skupinu k esterové skupině na jodovaném aromatic- , kém kruhu.
Publikovaná evropská patentová přihláška č.
498 482A popisuje nanopartikulárni kontrastní činidla pro zobrazováni způsobené rentgenovým zářením, u kterých bylo vyzkoušeno, že jsou mimořádné výhodná pro lékařské zobrazování. Avšak kontrastní činidla ve formě částic v určitých případech při aplikacích in vivo mohou projevovat méně než zcela uspokojující enzymatickou degradovatelnost, například v lymfatických tekutinách, plasmě nebo krvi.
Bylo by žádoucí získat sloučeniny použitelné jako kontrastní činidla pro zobrazováni způsobené rentgenovým zářením, která máji zlepšenou enzymatickou degradovatelnost a/nebo vhodné profily rozpustnosti.
Podstata vynálezu
Byly nalezeny a vyrobeny nové jodované aromatické sloučeniny, které jsou vhodné jako kontrastní činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením. Sloučeniny se vyznačují aromatickou skupinou vázanou přes alkylenovou skupinu k esterové skupině na jodovaném aromatickém kruhu.
Podle tohoto vynálezu se zejména získávají sloučeniny, jejichž struktura odpovídá obecnému vzorci I
II (z -H c~ ο-
(i) ve kterém (Z)-COO znamená zbytek jodované aromatické kyseliny, n
představuje celé číslo od 0 do 6,
Ovodáku, íalkyjlovoíu, b i ιΛ ' C < π·
R-^a R2 představují nezávisle na sobě atom i i i fluoralkylovou, cykloalkylovou, arylovou-,—araJkyl_OV_ou^· skupinu, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu,
R2 a R^ představují nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou, fluoralkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, acylaminoskupinu, acetamidoalkylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu nebo kyanoskupinu,
Q znamená atomy nezbytné ke kompletování karbocyklického nebo heterocyklického, nenasyceného monocyklického nebo bicyklického aromatického kruhu a
R5 představuje atom vodíku, alkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkoxyalkylovou, fluoralkylovou, acetamidoalkylovou, COO-alkylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxamidoskupinu, sulfonátový zbytek, sulfonamidoskupinu, ureidoskupinu nebo karbamoylovou skupinu.
Tento vynález se dále týká kontrastního činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, které obsahuje svrchu popsanou sloučeninu.
Způsob lékařského diagnostického zobrazovaní způsobe něho rentgenovým zářením spočívá v podáni svrchu popsaného kontrastního činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením v množství vytvářejícím účinný kontrast do těla savce.
Výhodným znakem tohoto vynálezu je, že poskytuje nové
4a sloučeniny, které jsou zvláště užitečné jako kontrastní činidla pro zobrazováni způsobené rentgenovým zářením.
Jiným výhodným znakem tohoto vynálezu je, že skýtá sloučeniny, které mají vhodné profily rozpustnosti a zlepšenou enzymatickou degradovatelnost.
Dále se popisuji výhodná provedení.
Ve struktuře obecného vzorce I uvedeného výše, (Z)-COO znamená zbytek jodované aromatické kyseliny. Jodovaná aromatická kyselina může obsahovat jeden, dva, tři nebo větší počet atomů jodu na molekulu. Výhodné druhy obsahují alespoň dva a výhodněji nejméně tři atomy jodu na molekulu. Jodované sloučeniny mohou obsahovat substituenty, které nemají škodlivý účinek na schopnost sloučeniny zvýšit kontrast.
Ilustrativní příklady vhodných aromatických kyselin zahrnují:
kyselinu diatrizoovou, kyselinu metrizoovou, kyselinu urokonovou, kyselinu iothalamovou, kyselinu trimesovou, kyselinu ioxaglovou (hexabrix), kyselinu ioxitalamovou, kyselinu tetrajodtereftalovou, jodipamid a podobné sloučeniny.
Při výhodných provedeních (Z)-COO znamená zbytek substituované kyseliny Lrijodbenzoové, jako kyseliny trijodbenzoové, která je substituována acylovou skupinou, karbamoylovou skupinou a/nebo acylaminoskupinou.
V obecném vzorci I R^· a R2 představují nezávisle na sobě atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující výhodné od 1 do 20 atomů uhlíku, obzvláště výhodně od 1 do 8 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl a podobně, fluoralkylovou skupinu obsahující od 1 do (2m + 1) atomů fluoru, kde m představuje počet atomů uhlíku v alkylové skupině, přičemž alkylová část této skupiny je obdobná jak popsáno výše, jako je trifluormethyl, cykloalkylovou skupinu, výhodně obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl, arylovou skupinu, výhodně obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, jako je fenyl a naftyl, aralkylovou skupinu, výhodně obsahující od 7 do 12 atomů uhlíku, jako je benzyl, alkoxyskupinu, jejíž alkylová část obsahuje od 1 do 20 atomů uhlíku, jak popsáno výše, nebo aryloxyskupinu, jejíž arylová část výhodně obsahuje od 6 do 10 atomů uhlíku, jak je popsáno výše.
R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě substituent, jako je vymezen pro R1 výše a dále atom halogenu, jako je atom chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, acylaminoskupinu, to znamená skupinu vzorce acetamidoalkylovou skupinu, tó znamená skupinu
NHCO-alkylovou, ve které alkylová část má význam vymezený pro r! výše, -COO-alkylovou skupinu, ve které alkylová část má význam vymezený pro R1 výše, nebo kyanoskupinu a podobně, přičemž R° a R znamenají nezávisle na sobě substituent jako je vymezen pro R3 a R4 výše, alkoxyxalkylovou skupinu, přičemž alkylová a alkoxylová část této skupiny mají významy jako jsou vymezeny výše pro R , nebo R° a Rz tvoří dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, čtyřčlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující atom dusíku, jako je piperidinyl, piperízinyl, pyrrolidinyl a podobně.
Reaktivní substituenty, jako je atom halogenu, hydroxyskupina nebo acylaminoskupina, však nejsou výhodné na atomu uhlíku připojeném ke karbocyklickému nebo heterocyklickému aromatickému kruhu.
Q znamená atomy, které jsou nezbytné ke kompletování karbocyklického nebo heterocyklického, nenasyceného aromatického zbytku. Aromatickým zbytkem může být monocyklická nebo bicyklická skupina a výhodně obsahuje od 5 do 12 atomů uhlíku v kruhu. Heterocyklický zbytek výhodně obsahuje jeden nebo několik atomů siry, dusíku nebo kyslíku jako heteroatomy. Příklady výhodných karbocyklických aromatických zbytků zahrnuji fenyl a naftyl. Příklady výhodných heterocyklických aromatických zbytků zahrnují thienyl, furanyl, pyridyl, pyrrolyl, chinolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl a podobně. Při zvláště výhodném provedeni Q představuje atomy, které jsou nutné ke kompletaci fenylového zbytku.
R je jeden nebo větší počet substituentů, výhodně od 1 do 3 a obzvláště výhodně jeden substituent, který je zvolen z atomu vodíku, alkylové, cykloalkylové, arylové, aralkylové skupiny, alkoxyskupiny nebo aryloxyskupiny, jak jsou definovany pro R1 výše, dále atomu halogenu, jako atomu fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, to znamená skupiny vzorce
K8 /
-N \
Q Q * kde R a R jsou substituenty zvolené nezávisle na sobě ze substituentů definovaných pro R6 a R7 výše, acylaminoskupiny, jejíž aminová část má význam jaký je popsán výše, alkoxyalkylové skupiny, kde alkylová a alkoxylová část mají významy jako jsou vymezeny pro R1 výše, fluoralkylové skupiny, jak je vymezena pro R1 výše, acetamidoalkylově skupiny, to znamená skupiny vzorce
O
II —NH—C—alkyl, kde alkylová část má význam vemezený pro R1 výše,
-COO-alkylové skupiny, jejíž alkylová část má význam vymezený pro R výše, kyanoskupiny, karboxamidoskupiny, sulfonátového zbytku, sulfonamidoskupiny, ureidoskupiny nebo karbamoylové skupiny a podobně.
Alkylové, cykloalkylové, arylové, aralkylové skupiny a alkoxyskupiny v substituentech R1 až R5 v obecném vzorci I uvedeném výše mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány různými substituenty, které nemají nepříznivý účinek na stabilitu nebo účinnost sloučenin- jako kontrastních činidel pro zobrazováni způsobené rentgenovým zářením, jako je alkylová, cykloalkylová, arylová, aralkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, acyloxyskupina, atom halogenu, jako atom chloru, bromu a jodu, acylaminoskupina, karbalkoxyskupina, alkylkarbonylová skupina, karbamoylová skupina a podobně.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět tím, že se uvede do styku karboxylát odvozený od jodované aromatické kyseliny nebo její soli, jako je sodná sůl, s funkcionalizovaným derivátem obecného vzorce
ve kterém znamená odštěpítelnou skupinu a
IR., n, Q a R až R mají významy uvedené výše.
Mezi vhodné odštěpitelné skupiny se zahrnuje atom halogenu, jako atom bromu, chloru a jodu, a sulfonyloxyskupí na, jako methansulfonyloxyskupina a toluensulfonyloxyskupina Karboxyláty odvozené od jodovaných aromatických kyselin a funkcionalizované deriváty, používané jako výchozí sloučeniny při výrobě sloučenin podle tohoto vynálezu, jsou známé sloučeniny a/nebo se mohou vyrobit technickými postupy známými v oboru. Například vhodné funkcionalizované deriváty zahrnují ty deriváty, které jsou formou příkladů uvedeny dále. Obecné reakční schéma je toto;
Reakce může probíhat při různých teplotách v rozmezí od -78 do 100 ’C, výhodně od -40 do 50 ’C, v závislosti především na zvolených výchozích sloučeninách. Obvykle reakce může probíhat za teploty místnosti, avšak zahřívání může usnadnit ukončení reakce.
Obvykle se reakce provádí při atmosférickém tlaku, avšak může se uvažovat s vyššími nebo nižšími tlaky.
Reakce se múze provádět v libovolném vhodném rozpouštědle. Mezi vhodná rozpouštědla se zahrnuje N,N-dimethy1formamid (DMF).
Dále se uvádějí zvláštní ilustrativní příklady výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu, které byly vyrobeny:
- (ethoxykarbonyl)fenyl-/3,5-bis(acetylamino )-2,4,6-trijodbenzoát/,
- (2-propoxykarbonyl)feny1-/3,5-bis(acetylamino) -2,4,6-trijodbenzoát/,
4-methoxyfeny1-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/ ,
4-kyanfenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/ ,
3,4,5-trimethoxyfenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/, (3,5-dijod-4-methoxy)fenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/,
4-methoxyfenyl-/3-acetylamino-5-acetyl(methyl)amino-2,4,6-tri jodbenzoát/, benzyl-/3,5-bis{acetylamino)-2,4,6-tri jodbenzoát/ a benzyl-Ν,Ν1-di-n-hexvl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-tri jodbenzoát/.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu vyhovují obecnému vzorci I uvedenému výše, ve kterém R1 a R2 znamenají atomy vodíku, Q představuje fenyl a n značí nulu, a jsou shrnuty dále.
Sloučenina Z
CH3CONH
NHCOCH3
4-CO2C2H5
4-CO2CH(CH3)2
4-OCH3
4-CN
3,4,5-(OCH3) 2,6-(I); 4-OCH3
I,
CH3COHN
NCOCH3 ch3
4-OCH3 (n-C6H13)
CHiCON
I
NCOCH3 ^(n-C6H13)
Pokud se sloučenina podle tohoto vynálezu použije jako kontrastní činidlo pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, výhodně obsahuje nejméně okolo 35 % hmotnostních,
Ί ótiQ » Ί o c· v“v/-» n A Π S- orxrln
W i “IV íf HUtL· VJ ij trii X Vil f J Vt »
Při výhodných provedeních se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou zpracovávat na partikulární kontrastní činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, výhodně na nanopartikulární kontrastní činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, jak je popsáno v publikované evropském patentovém přihlášce č. 0 498 482A. Takové nanopartikulárni prostředky se mohou vyrábět dispergováním sloučenin podle tohoto vynálezu v kapalném dispergačním prostředí a mletím sloučeniny na mokro v přítomnosti tuhého mlecího prostředí a povrchového modifíkátoru, za vzniku nanočástic. Podle jiného provedeni se povrchový modifikátor muže uvést do styku se sloučeninou po rozetření.
Kontrastní prostředky pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením podle tohoto vynálezu obsahují sloučeniny popsané výše, výhodně ve formě částic, a pro ně fyziologicky přijatelnou nosnou látku. Například se částice mohou dispergovat ve vodné kapalině, která slouží jako nosná látka kontrastního činidla pro rentgenové zářeni. Me2i jiné vhodné nosné látky se zahrnuji kapalné nosné látky, jako smíšená vodná a nevodná rozpouštědla, například směsi vody s alkoholem, a vhodná nevodná rozpouštědla, jako jsou alkoholy, gely, plyny, jako vzduch, a prášky.
Kontrastní činidlo pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením může obsahovat od přibližně 1 do 99,9 % hmotnostních, s výhodou od 2 do 45 % hmotnostních a zvláště výhodně od 10 do 25 % hmotnostních částic svrchu popsaných částic, přičemž zbytek činidla tvoří nosná látka, přísady a podobně. Uvažuje se s činidly obsahujícími až do přibližně 100 % hmotnostních částic, pokud je činidlo v lyofilizované formě.
Dávka kontratního činidla určeného k podáváni se může zvolit podle techniky známé odborníkovi v oboru tak, že se dosáhne dostatečně zvýšeného kontrastního účinku. Obvyklé dávky mohou být v rozmezí od 50 do 350 mg jodu na kilogram tělesné hmotnosti pacienta pro řadu aplikací zobrazení. Pro určitá použití, například pro lymfografii, mohou být účinné nižší dávky, například od 0,5 do 20 mg jodu na kilogram.
Kontrastní činidlo pro zobrazováni způsobené rentgenovým zářením může obsahovat jednu nebo větší počet obvyklých přísad používaných k řízení a/nebo zlepšeni vlastností kontrastního činidla pro zobrazování způsobené rentgenový zářením. Například se mohou používat zahustovací prostředky, jako je dextran nebo lidský sérový albumin, pufry, činidla regulující viskozitu, suspendačni činidla, peptizační činidla, prostředky působící proti srážlivosti krve, mísící prostředky, jiné léčivé látky a podobně.
Částečný soupis určitých zvláštních přísad zahrnuje gumy, cukry, jako je dextran, lidský sérový albumin, želatinu, alginát sodný, agar, dextin, pektin a natriumkarboxymethylcelulózu. Takové přísady, povrchově aktivní látky, konzervační přísady a podobně, se mohou vpravit do činidel podle tohoto vynálezu.
Využiti
Způsob diagnostického zobrazování pro použití v lékařských procedurách podle tohoto vynálezu spočívá v zavedení do těla savce, vyžadujícího takové vyšetřeni rentgenovým zářením, svrchu popsaného kontrastního činidla pro zobrazováni způsobené rentgenovým zářením, v množství vytvářejícím účinný kontrast pro rentgenové záření. Kromé lidí jako pacientů se mezi vyšetřované jedince zahrnují jiné druhy savců, jako jsou králíci, psi, kočky, opice, ovce, prasata, koně, hovězí dobytek a podobně. Poté se alespoň část těla, obsahujícího podané kontrastní činidlo, vystaví rentgenovému záření za vzniku charakteristického obrazu způsobeného rentgenovým zářením, který odpovídá na přítomnost kontrastního činidla. Obraz se potom může vizualizovat. Například se obvyklým způsobem může použít vizualizační technický postup pro rentgenové záření, výhodně vysoce kontrastní technický postup, jako je počítačová tomografie.
Podle jiného provedení se charakteristické zobrazení může pozorovat přímo na kombinaci fosforové obrazovky sensitivni pro rentgenové zářeni a fotografického filmu na bázi halogenidu stříbrného.
Činidla podle tohoto vynálezu se mohou podávat různými cestami v závislosti na typu procedury a anatomické orientaci tkáně určené k vyšetření. Vhodnými aplikačními ces tami jsou intravaskulární (arteriální nebo venózni) podání, podání sondou, intravenózni injekce, rektální podáni, subkutánni podání, intramuskulární podání, podaní do místa zranění, intrathekální podáni, intracisternálni podání, orální podání, podání cestou inhalace, podáni přímo do tělesné dutiny, například arthrografie a podobně.
Kromě výhodných aplikaci, například pro zobrazeni krevního řečiště, jater, sleziny a lymfatických uzlin, jsou kontrastní činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením podle tohoto vynálezu také neočekávaně vhodné jako kontrastní činidla pro libovolnou orgánovou nebo tělesnou dutinu. Například činidla podle tohoto vynálezu jsou mimořádně vhodná jako angiografická, urografická, myelografická, gastrointestinálni, cholecystografická, cholangiografická, arthrografická, hysterosalpingografická, orální a bronchografická kontrastní prostředí.
Příklady provedeni vynálezu
Vynález bude nyní ilustrován následujícími příklady, které v žádném případě nejsou zamýšleny jako omezení tohoto vynálezu.
Přiklad 1
Způsob výroby 4-methoxyfenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-tri jodbenzoátu/ - sloučeniny 3
K míchanému roztoku 25 g (39 mmol) sodné soli kyseliny diatrizoové ve 200 ml dimethylformamidu se přidá 5,8 ml (42 mmol) 4-methoxybenzylchloridu během 30 minut. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Poté se přidá další 1 ml 4-methoxybenzylchloridu a směs se míchá po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dostane se bílý tuhý odparek, který se suspenduje ve 300 ml destilované vody. Surová látka se zachytí, promyje vodou a suší za teploty 70 až 75 °C, aby se dostala tuhá látka, která se potom digeruje 400 ml směsi chloroformu a isopropanolu v poměru 1:1. Po ochlazeni se tuhá látka zachytí a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 80 až 85 ’C. Tak se dostane 24,3 g vyráběné sloučeniny, jako tuhé látky ve formě granuli o teplotě tání 244 až 246 ’C. CI-MS: MH+ 735. 1H HMR spektrální údaje (300 MHz) jsou v souladu s hodnotami pro požadovanou látku. Výtěžek odpovídá 85 % teorie.
Analýza pro :
vypočetno: 31,09 % C, 2,33 % H, 51,86 % I, 3,82 % N, nalezeno: 31,05 % C, 2,23 % H, 51,84 % I, 3,84 % N.
Přiklad 2
Způsob výroby 4-(ethoxykarbonyl)fenyl-/3,5-bis (acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoátu/ - sloučeniny 1
a) Způsob výroby ethyl-(4-brommethylbenzoátu)
Směs 32,8 g (0,2 mol) ethyl-(4-methylbenzoátu), 40 g (0,22 mol) N-bromsukcinimidu a 0,5 g benzoylperoxidu v 200 ml chloridu uhličitého se vaří pod zpětným chladičem po dobu 75 minut a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbývající směs se rozdělí mezi 200 ml vody a 200 ml dichlormethanu.
Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Tak se dostane 52,6 g světle žlutého oleje. Olej se rozpustí ve 200 ml hexanu, filtruje a vysuší síranem horečnatým. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a získá se 49,2 g surové látky ve formě světle žlutého oleje, která se použije v následujícím stupni bez čistění. Výtěžek odpovídá 100 % teorie. 1H HNM spektrální údaje (300 MHz) jsou v souladu s hodnotami pro požadovanou látku, která obsahuje okolo 10 % nezreagovaného esteru kyseliny benzoové.
b) Způsob výroby 4-(ethoxykarbonyl)fenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoátu/
Směs 25 g (39 mmol) sodné soli kyseliny diatrizoové a 12,2 g (50 mmol) surového ethyl-(4-brommethylbenzoátu), popsaného výše, ve 200 ml dimethylformamidu se míchá za teploty místnosti po dobu 6 hodin a potom se odpaří dosucha za sníženého tlaku poté, co se reakční směs nechala stát přes noc. Odparek se suspenduje ve 300 ml vody a výsledná nerozpustná tuhá látka se zachytí, promyje vodou a usuší na vzduchu. Surová látka se digeruje 300 ml ethanolu, zachytí a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 105 až 110 ’C,
Dostane se 27,6 g analyticky čisté sloučeniny, která má teplotu tání 234 až 236 ’C (za rozkladu). CI-MS: MH+ 777. 2H HNM spektrální údaje (300 MHz) jsou v souladu s hodnotami pro
požadovanou | látku. | Výtěžek odpovídá 91 | % teorie |
Analýza pro | C21H19 | I3N2°6: | |
vypočetno: | 32,50 | % C, 2,47 % H, 3,61 | % N, |
nalezeno: | 32,73 | % C, 2,35 % H, 3,41 | % N. |
Příklady 3 až 7
Podobným způsobem jako je popsán v příkladech 1 a 2 výše, se provede syntéza vedoucí k těmto dále uvedeným sloučeninám:
4-(2-propoxykarbonyl)feny1-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/,
4-kyanfeny1-/3,5-bis{acetylamino)-2,4,6-tri jodbenzoát/ ,
3,4,5-trimethoxyfenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-tri jodbenzoát/, (3,5-di jod-4-methoxy)feny1-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/ a
4-methoxyfeny1-/3-acetylamino-5-acetyl(methyl)amino-2,4,6-trijodbenzoát/.
V každém případě, NMR spektrální údaje (300 MHz), Cl hmotnostní spektrum a elementární analýza jsou v souladu s požadovanou sloučeninou.
Příklad 8
Benzyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/ se vyrobí stejným způsobem jako v přikladu 1 s tím rozdílem, že se použije benzylbromidu na místo 4-methoxybenzylchloridu.
H HMR a JC NMR spektrální údaje jsou v souladu s hodnotami pro požadovanou sloučeninu.
Přiklad 9
Benzyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-tri jodbenzoát/ se deprotonuje působením 2,1 ekvivalentů natriumhydridu v dimethylformamidu a poté se provede zpracování s 2,1 ekvivalenty 1-bromhexanu. Tak se dostane benzyl-N,N1-di-n-hexyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/. HMR a 13C NMR spektrální údaje a Cl hmotnostní spektrum (MH+ = 873) jsou v souladu s hodnotami pro požadovanou sloučeninu, kterou tvoři amid ve formě směsi rotačních isomerů.
Claims (8)
1. Sloučenina., ér obecnému vzore o
It
R1 RJ i t I
-QII I t I \ ' ( Z )— C— O— C-r C )-' * | ' | ' n i i
R2 R'1 ' ve kterém (Z)-COO znamená zbytek jodované aromatické kyseliny, n představuje celé číslo od 0 do 6,
1 9
R a R představuji nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou, fluoralkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu,
R3 a R4 představuji nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou, fluoralkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, acylaminoskupinu, acetamidoalkylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu nebo kyanoskupinu,
Q znamená atomy nezbytné ke kompletování karbocyklického nebo heterocyklického, nenasyceného monocyklického nebo bicyklického aromatického kruhu a
R představuje atom vodíku, alkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkoxyalkylovou, fluoralkylovou, acetamidoalkylovou, COO-alkylovou
2.
jodované kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny skupinu, kyanoskupinu, karboxamidoskupinu, sulfonátový zbytek, sulfonamidoskupinu, ureidoskupinu nebo karbamoylovou skupinu.
Sloučenina podle nároku l, kde Z-(COO) je zbytek aromatické kyseliny zvolené z diatrizoové, metrizoové, urokonové, iothalamové, trimesové, ioxagalové, ioxitalamové, tetrajodtereftalové a jodipamidu.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde Z-(COO) je zbytek kyseliny diatrizoové.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde Q znamená atomy nezbytné ke kompletování fenylového kruhu.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde a R2 znamenají vždy atom vodíku a n představuje nulu.
6. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru zahrnujícího
4-(ethoxykarbony1)feny1-/3,5-bis(ačetylamino )-2,4,6-tri jodbenzoát/,
4-(2-propoxykarbonyl)feny1-/3,5-bis(ačetylamino)-2,4,6-tríjodbenzoát/,
4-methoxyfenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/,
4-kyanfenyl-/3,5-bis(acetylamino )-2,4,6-trijodben21 zoát/,
3,4,5-trimethoxyfeny1-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/, ( 3,5-dijod-4-methoxy)feny1-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/,
4-methoxyfeny1-/3-acetylamino-5-acetyl(methyl)amino-2,4,6-tri jodbenzoát/, benzyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/ a benzyl-Ν,Ν'-di-n-hexyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-tri jodbenzoát/.
7. Kontrastní prostředek pro zobrazení způsobené rentgenym zářením, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z předcházejících nároků.
8. Kontrastní prostředek pro zobrazení způsobené fí-/ rentgenym zářením podle nároku 7,vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US99030692A | 1992-12-14 | 1992-12-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ271193A3 true CZ271193A3 (en) | 1995-09-13 |
Family
ID=25536008
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ932711A CZ271193A3 (en) | 1992-12-14 | 1993-12-10 | Iodinated aromatic compounds |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5384107A (cs) |
EP (1) | EP0603923B1 (cs) |
JP (1) | JPH06228068A (cs) |
KR (1) | KR940014288A (cs) |
AT (1) | ATE156805T1 (cs) |
AU (1) | AU670458B2 (cs) |
CA (1) | CA2102269A1 (cs) |
CZ (1) | CZ271193A3 (cs) |
DE (1) | DE69313088T2 (cs) |
ES (1) | ES2105088T3 (cs) |
FI (1) | FI935307A (cs) |
HU (1) | HUT66332A (cs) |
IL (1) | IL107795A (cs) |
MX (1) | MX9306937A (cs) |
MY (1) | MY141505A (cs) |
NO (1) | NO934316L (cs) |
NZ (1) | NZ250063A (cs) |
SK (1) | SK141793A3 (cs) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5527926A (en) * | 1990-11-26 | 1996-06-18 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
IT1256248B (it) * | 1992-12-24 | 1995-11-29 | Bracco Spa | Formulazioni iniettabili acquose per radiodiagnostica comprendenti miscele di composti aromatici iodurati utili come agenti opacizzanti ai raggi x |
US5316755A (en) * | 1993-02-02 | 1994-05-31 | Sterling Winthrop Inc. | Compositions of iodophenoxy alkanes and iodophenyl ethers for visualization of the gastrointestinal tract |
NO940115D0 (no) * | 1994-01-13 | 1994-01-13 | Nycomed Imaging As | Kontrastmidler for roentgen- og magnettomografisk avbildning |
MX9603611A (es) * | 1994-02-25 | 1997-04-30 | Nycomed Imaging As | Composiciones de contraste para rayos x, que contienen derivados de celulosa. |
US5488133A (en) * | 1994-03-10 | 1996-01-30 | Eastman Kodak Company | Iodinated aroyloxy ketones |
WO1995028969A1 (en) * | 1994-04-21 | 1995-11-02 | Nycomed Imaging As | X-ray contrast compositions containing pharmaceutically acceptable clays |
NL9400762A (nl) * | 1994-05-09 | 1995-12-01 | T G Wiersma | Vaginaal contrastmiddel voor röntgendiagnostisch onderzoek en werkwijze voor de bereiding ervan. |
GB9419206D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
GB9419203D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
UA72189C2 (uk) | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
EP1450863A4 (en) * | 2001-11-07 | 2009-01-07 | Imcor Pharmaceutical Company | PROCESS FOR IMAGING VESSELS WITH NANOTEHTIC CONTAINERS |
US20040076586A1 (en) * | 2002-03-28 | 2004-04-22 | Reinhard Koening | Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates |
WO2016205334A1 (en) * | 2015-06-16 | 2016-12-22 | Vascular Strategies Llc | Drug delivery and imaging chemical conjugate, formulations and methods of use thereof |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL239757A (cs) * | 1958-06-03 | |||
US3144479A (en) * | 1958-08-07 | 1964-08-11 | Chemie Linz Ag | New iodine-containing benzoic acid esters |
NL7102816A (cs) * | 1970-03-12 | 1971-09-14 | ||
US4018783A (en) * | 1970-09-09 | 1977-04-19 | Beecham Group Limited | Esters of metrizoic acid |
GB8900376D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Nycomed As | Iodinated esters |
US5330739A (en) * | 1992-12-04 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated benzoyl acetals and ketals for x-ray imaging |
-
1993
- 1993-10-26 NZ NZ250063A patent/NZ250063A/en unknown
- 1993-11-02 CA CA002102269A patent/CA2102269A1/en not_active Abandoned
- 1993-11-05 AU AU50467/93A patent/AU670458B2/en not_active Ceased
- 1993-11-05 MX MX9306937A patent/MX9306937A/es unknown
- 1993-11-08 KR KR1019930023588A patent/KR940014288A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-11-19 JP JP5290977A patent/JPH06228068A/ja active Pending
- 1993-11-26 ES ES93203302T patent/ES2105088T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 DE DE69313088T patent/DE69313088T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-26 EP EP93203302A patent/EP0603923B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 AT AT93203302T patent/ATE156805T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-29 FI FI935307A patent/FI935307A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-11-29 NO NO934316A patent/NO934316L/no unknown
- 1993-11-29 IL IL107795A patent/IL107795A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 MY MYPI93002577A patent/MY141505A/en unknown
- 1993-12-10 CZ CZ932711A patent/CZ271193A3/cs unknown
- 1993-12-13 HU HU9303559A patent/HUT66332A/hu unknown
- 1993-12-14 SK SK1417-93A patent/SK141793A3/sk unknown
-
1994
- 1994-08-03 US US08/285,595 patent/US5384107A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO934316D0 (no) | 1993-11-29 |
NO934316L (no) | 1994-06-15 |
IL107795A (en) | 1997-09-30 |
JPH06228068A (ja) | 1994-08-16 |
ES2105088T3 (es) | 1997-10-16 |
US5384107A (en) | 1995-01-24 |
IL107795A0 (en) | 1994-02-27 |
SK141793A3 (en) | 1994-07-06 |
EP0603923B1 (en) | 1997-08-13 |
FI935307A (fi) | 1994-06-15 |
MY141505A (en) | 2010-05-14 |
KR940014288A (ko) | 1994-07-18 |
DE69313088T2 (de) | 1998-01-29 |
CA2102269A1 (en) | 1994-06-15 |
DE69313088D1 (de) | 1997-09-18 |
NZ250063A (en) | 1996-03-26 |
EP0603923A1 (en) | 1994-06-29 |
AU670458B2 (en) | 1996-07-18 |
AU5046793A (en) | 1994-06-23 |
MX9306937A (es) | 1994-06-30 |
HUT66332A (en) | 1994-11-28 |
FI935307A0 (fi) | 1993-11-29 |
ATE156805T1 (de) | 1997-08-15 |
HU9303559D0 (en) | 1994-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ274893A3 (en) | Iodinated aroyloxy esters | |
CZ68894A3 (en) | Iodized aromatic propanedioates | |
CZ271193A3 (en) | Iodinated aromatic compounds | |
KR100300358B1 (ko) | 아이오드화아로일옥시카복사미드 | |
US5330739A (en) | Iodinated benzoyl acetals and ketals for x-ray imaging | |
US5670136A (en) | 2,4,6-triiodo-5-substituted-amino-isophthalate esters useful as x-ray contrast agents for medical diagnostics imaging | |
US5488133A (en) | Iodinated aroyloxy ketones | |
SK120693A3 (en) | Iodinated wetting agents | |
WO1996000211A1 (en) | Alpha-(cycloalkyl, aryl and aralkyl)substituted polyiodinated aroyloxy compounds |