CZ271193A3

CZ271193A3 - Iodinated aromatic compounds

Info

Publication number: CZ271193A3
Application number: CZ932711A
Authority: CZ
Inventors: Edward R Bacon; Carl R Illig; Baldev Singh
Original assignee: Eastman Kodak Co
Priority date: 1992-12-14
Filing date: 1993-12-10
Publication date: 1995-09-13
Also published as: CA2102269A1; FI935307A0; HUT66332A; AU670458B2; NZ250063A; IL107795A; EP0603923A1; MX9306937A; NO934316D0; AU5046793A; FI935307A; KR940014288A; SK141793A3; ES2105088T3; NO934316L; DE69313088D1; MY141505A; EP0603923B1; US5384107A; DE69313088T2

Description

Jodované aromatické sloučeniny í ^r- ⁰

I I<š s - Oblast techniky ~

Tento vynález se týká jodovaných aromatických sloučenin, které jsou zvláště vhodné jako kontrastní činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením.

Dosavadní stav techniky

Zobrazování pomocí rentgenového zářeni je dobře známo a jde o mimořádné hodnotné opatřeni pro včasnou detekci a diagnózu různých chorobných stavů v lidském těle. Použiti kontrastních činidel pro zlepšení obrazu při lékařských procedurách zobrazování rentgenovým zářením je široce rozšířeno. Vynikající souhrn jodovaných a jiných kontrastních činidel pro vytvoření obrazu v medicíně uvádí D. P. Swanson a kol. v Pharmaceuticals in Medical Imaging, MacMillan Publishing Company /1990/.

Jako kontrastní činidla pro zobrazeni rentgenovým zářením se používají různé jodované amidy a estery, které jsou rozpustné nebo jsou nerozpustné ve vodě. Například US patent č. 3 097 228 popisuje deriváty 2,4,6-trijodbenzoyloxyalkanových kyselin, které máji strukturu vyjádřenou obecným vzorcem

COOR⁴

ve kterém

R³· znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,

R znamena atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu,

R³ znamená atom vodíku nebo alkanoylaminoskupinu a

R⁴ představuje nižší alkylovou skupinu.

US patent č. 3 144 479 popisuje estery jodované kyseliny benzoové obecného vzorce

COOH

I

ve kterém

X znamená atom jodu nebo aminoskupinu a

R je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, to znamená skupinu vzorce -{CH₂)m-O-R, kde R znamená alkylovou skupinu a m představuje číslo 1 nebo 2, fenyl a zvláště jodovanou aromatickou skupinu.

Avšak v těchto odkazech nejsou uvedeny nebo navrženy sloučeniny, které obsahuji aromatickou skupinu vázanou přes alkylenovou skupinu k esterové skupině na jodovaném aromatic- , kém kruhu.

Publikovaná evropská patentová přihláška č.

498 482A popisuje nanopartikulárni kontrastní činidla pro zobrazováni způsobené rentgenovým zářením, u kterých bylo vyzkoušeno, že jsou mimořádné výhodná pro lékařské zobrazování. Avšak kontrastní činidla ve formě částic v určitých případech při aplikacích in vivo mohou projevovat méně než zcela uspokojující enzymatickou degradovatelnost, například v lymfatických tekutinách, plasmě nebo krvi.

Bylo by žádoucí získat sloučeniny použitelné jako kontrastní činidla pro zobrazováni způsobené rentgenovým zářením, která máji zlepšenou enzymatickou degradovatelnost a/nebo vhodné profily rozpustnosti.

Podstata vynálezu

Byly nalezeny a vyrobeny nové jodované aromatické sloučeniny, které jsou vhodné jako kontrastní činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením. Sloučeniny se vyznačují aromatickou skupinou vázanou přes alkylenovou skupinu k esterové skupině na jodovaném aromatickém kruhu.

Podle tohoto vynálezu se zejména získávají sloučeniny, jejichž struktura odpovídá obecnému vzorci I

II (z -H c~ ο-

(i) ve kterém (Z)-COO znamená zbytek jodované aromatické kyseliny, n

představuje celé číslo od 0 do 6,

Ovodáku, íalkyjlovoíu, b i ιΛ ' C < ^π·

R-^a R² představují nezávisle na sobě atom i i i fluoralkylovou, cykloalkylovou, arylovou-,—araJkyl_OV_ou^· skupinu, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu,

R² a R^ představují nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou, fluoralkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, acylaminoskupinu, acetamidoalkylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu nebo kyanoskupinu,

Q znamená atomy nezbytné ke kompletování karbocyklického nebo heterocyklického, nenasyceného monocyklického nebo bicyklického aromatického kruhu a

R⁵ představuje atom vodíku, alkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkoxyalkylovou, fluoralkylovou, acetamidoalkylovou, COO-alkylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxamidoskupinu, sulfonátový zbytek, sulfonamidoskupinu, ureidoskupinu nebo karbamoylovou skupinu.

Tento vynález se dále týká kontrastního činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, které obsahuje svrchu popsanou sloučeninu.

Způsob lékařského diagnostického zobrazovaní způsobe něho rentgenovým zářením spočívá v podáni svrchu popsaného kontrastního činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením v množství vytvářejícím účinný kontrast do těla savce.

Výhodným znakem tohoto vynálezu je, že poskytuje nové

4a sloučeniny, které jsou zvláště užitečné jako kontrastní činidla pro zobrazováni způsobené rentgenovým zářením.

Jiným výhodným znakem tohoto vynálezu je, že skýtá sloučeniny, které mají vhodné profily rozpustnosti a zlepšenou enzymatickou degradovatelnost.

Dále se popisuji výhodná provedení.

Ve struktuře obecného vzorce I uvedeného výše, (Z)-COO znamená zbytek jodované aromatické kyseliny. Jodovaná aromatická kyselina může obsahovat jeden, dva, tři nebo větší počet atomů jodu na molekulu. Výhodné druhy obsahují alespoň dva a výhodněji nejméně tři atomy jodu na molekulu. Jodované sloučeniny mohou obsahovat substituenty, které nemají škodlivý účinek na schopnost sloučeniny zvýšit kontrast.

Ilustrativní příklady vhodných aromatických kyselin zahrnují:

kyselinu diatrizoovou, kyselinu metrizoovou, kyselinu urokonovou, kyselinu iothalamovou, kyselinu trimesovou, kyselinu ioxaglovou (hexabrix), kyselinu ioxitalamovou, kyselinu tetrajodtereftalovou, jodipamid a podobné sloučeniny.

Při výhodných provedeních (Z)-COO znamená zbytek substituované kyseliny Lrijodbenzoové, jako kyseliny trijodbenzoové, která je substituována acylovou skupinou, karbamoylovou skupinou a/nebo acylaminoskupinou.

V obecném vzorci I R^· a R² představují nezávisle na sobě atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující výhodné od 1 do 20 atomů uhlíku, obzvláště výhodně od 1 do 8 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl a podobně, fluoralkylovou skupinu obsahující od 1 do (2m + 1) atomů fluoru, kde m představuje počet atomů uhlíku v alkylové skupině, přičemž alkylová část této skupiny je obdobná jak popsáno výše, jako je trifluormethyl, cykloalkylovou skupinu, výhodně obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl, arylovou skupinu, výhodně obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, jako je fenyl a naftyl, aralkylovou skupinu, výhodně obsahující od 7 do 12 atomů uhlíku, jako je benzyl, alkoxyskupinu, jejíž alkylová část obsahuje od 1 do 20 atomů uhlíku, jak popsáno výše, nebo aryloxyskupinu, jejíž arylová část výhodně obsahuje od 6 do 10 atomů uhlíku, jak je popsáno výše.

R³ a R⁴ znamenají nezávisle na sobě substituent, jako je vymezen pro R¹ výše a dále atom halogenu, jako je atom chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, acylaminoskupinu, to znamená skupinu vzorce acetamidoalkylovou skupinu, tó znamená skupinu

NHCO-alkylovou, ve které alkylová část má význam vymezený pro r! výše, -COO-alkylovou skupinu, ve které alkylová část má význam vymezený pro R¹ výše, nebo kyanoskupinu a podobně, přičemž R° a R znamenají nezávisle na sobě substituent jako je vymezen pro R³ a R⁴ výše, alkoxyxalkylovou skupinu, přičemž alkylová a alkoxylová část této skupiny mají významy jako jsou vymezeny výše pro R , nebo R° a R^z tvoří dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, čtyřčlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující atom dusíku, jako je piperidinyl, piperízinyl, pyrrolidinyl a podobně.

Reaktivní substituenty, jako je atom halogenu, hydroxyskupina nebo acylaminoskupina, však nejsou výhodné na atomu uhlíku připojeném ke karbocyklickému nebo heterocyklickému aromatickému kruhu.

Q znamená atomy, které jsou nezbytné ke kompletování karbocyklického nebo heterocyklického, nenasyceného aromatického zbytku. Aromatickým zbytkem může být monocyklická nebo bicyklická skupina a výhodně obsahuje od 5 do 12 atomů uhlíku v kruhu. Heterocyklický zbytek výhodně obsahuje jeden nebo několik atomů siry, dusíku nebo kyslíku jako heteroatomy. Příklady výhodných karbocyklických aromatických zbytků zahrnuji fenyl a naftyl. Příklady výhodných heterocyklických aromatických zbytků zahrnují thienyl, furanyl, pyridyl, pyrrolyl, chinolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl a podobně. Při zvláště výhodném provedeni Q představuje atomy, které jsou nutné ke kompletaci fenylového zbytku.

R je jeden nebo větší počet substituentů, výhodně od 1 do 3 a obzvláště výhodně jeden substituent, který je zvolen z atomu vodíku, alkylové, cykloalkylové, arylové, aralkylové skupiny, alkoxyskupiny nebo aryloxyskupiny, jak jsou definovany pro R¹ výše, dále atomu halogenu, jako atomu fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, to znamená skupiny vzorce

K⁸ /

-N \

Q Q * kde R a R jsou substituenty zvolené nezávisle na sobě ze substituentů definovaných pro R⁶ a R⁷ výše, acylaminoskupiny, jejíž aminová část má význam jaký je popsán výše, alkoxyalkylové skupiny, kde alkylová a alkoxylová část mají významy jako jsou vymezeny pro R¹ výše, fluoralkylové skupiny, jak je vymezena pro R¹ výše, acetamidoalkylově skupiny, to znamená skupiny vzorce

O

II —NH—C—alkyl, kde alkylová část má význam vemezený pro R¹ výše,

-COO-alkylové skupiny, jejíž alkylová část má význam vymezený pro R výše, kyanoskupiny, karboxamidoskupiny, sulfonátového zbytku, sulfonamidoskupiny, ureidoskupiny nebo karbamoylové skupiny a podobně.

Alkylové, cykloalkylové, arylové, aralkylové skupiny a alkoxyskupiny v substituentech R¹ až R⁵ v obecném vzorci I uvedeném výše mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány různými substituenty, které nemají nepříznivý účinek na stabilitu nebo účinnost sloučenin- jako kontrastních činidel pro zobrazováni způsobené rentgenovým zářením, jako je alkylová, cykloalkylová, arylová, aralkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, acyloxyskupina, atom halogenu, jako atom chloru, bromu a jodu, acylaminoskupina, karbalkoxyskupina, alkylkarbonylová skupina, karbamoylová skupina a podobně.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět tím, že se uvede do styku karboxylát odvozený od jodované aromatické kyseliny nebo její soli, jako je sodná sůl, s funkcionalizovaným derivátem obecného vzorce

ve kterém znamená odštěpítelnou skupinu a

IR., n, Q a R až R mají významy uvedené výše.

Mezi vhodné odštěpitelné skupiny se zahrnuje atom halogenu, jako atom bromu, chloru a jodu, a sulfonyloxyskupí na, jako methansulfonyloxyskupina a toluensulfonyloxyskupina Karboxyláty odvozené od jodovaných aromatických kyselin a funkcionalizované deriváty, používané jako výchozí sloučeniny při výrobě sloučenin podle tohoto vynálezu, jsou známé sloučeniny a/nebo se mohou vyrobit technickými postupy známými v oboru. Například vhodné funkcionalizované deriváty zahrnují ty deriváty, které jsou formou příkladů uvedeny dále. Obecné reakční schéma je toto;

Reakce může probíhat při různých teplotách v rozmezí od -78 do 100 ’C, výhodně od -40 do 50 ’C, v závislosti především na zvolených výchozích sloučeninách. Obvykle reakce může probíhat za teploty místnosti, avšak zahřívání může usnadnit ukončení reakce.

Obvykle se reakce provádí při atmosférickém tlaku, avšak může se uvažovat s vyššími nebo nižšími tlaky.

Reakce se múze provádět v libovolném vhodném rozpouštědle. Mezi vhodná rozpouštědla se zahrnuje N,N-dimethy1formamid (DMF).

Dále se uvádějí zvláštní ilustrativní příklady výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu, které byly vyrobeny:

- (ethoxykarbonyl)fenyl-/3,5-bis(acetylamino )-2,4,6-trijodbenzoát/,

- (2-propoxykarbonyl)feny1-/3,5-bis(acetylamino) -2,4,6-trijodbenzoát/,

4-methoxyfeny1-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/ ,

4-kyanfenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/ ,

3,4,5-trimethoxyfenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/, (3,5-dijod-4-methoxy)fenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/,

4-methoxyfenyl-/3-acetylamino-5-acetyl(methyl)amino-2,4,6-tri jodbenzoát/, benzyl-/3,5-bis{acetylamino)-2,4,6-tri jodbenzoát/ a benzyl-Ν,Ν¹-di-n-hexvl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-tri jodbenzoát/.

Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu vyhovují obecnému vzorci I uvedenému výše, ve kterém R¹ a R² znamenají atomy vodíku, Q představuje fenyl a n značí nulu, a jsou shrnuty dále.

Sloučenina Z

CH3CONH

NHCOCH3

4-CO2C2H5

4-CO₂CH(CH₃)2

4-OCH3

4-CN

3,4,5-(OCH₃) 2,6-(I); 4-OCH3

I,

CH3COHN

NCOCH3 ch₃

4-OCH3 (n-C₆H₁₃)

CHiCON

I

NCOCH3 ^(n-C₆H₁₃)

Pokud se sloučenina podle tohoto vynálezu použije jako kontrastní činidlo pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, výhodně obsahuje nejméně okolo 35 % hmotnostních,

Ί ótiQ » Ί o c· v“v/-» n A Π S- orxrln

W i “IV íf HUtL· VJ ij trii X Vil f J Vt »

Při výhodných provedeních se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou zpracovávat na partikulární kontrastní činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, výhodně na nanopartikulární kontrastní činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, jak je popsáno v publikované evropském patentovém přihlášce č. 0 498 482A. Takové nanopartikulárni prostředky se mohou vyrábět dispergováním sloučenin podle tohoto vynálezu v kapalném dispergačním prostředí a mletím sloučeniny na mokro v přítomnosti tuhého mlecího prostředí a povrchového modifíkátoru, za vzniku nanočástic. Podle jiného provedeni se povrchový modifikátor muže uvést do styku se sloučeninou po rozetření.

Kontrastní prostředky pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením podle tohoto vynálezu obsahují sloučeniny popsané výše, výhodně ve formě částic, a pro ně fyziologicky přijatelnou nosnou látku. Například se částice mohou dispergovat ve vodné kapalině, která slouží jako nosná látka kontrastního činidla pro rentgenové zářeni. Me2i jiné vhodné nosné látky se zahrnuji kapalné nosné látky, jako smíšená vodná a nevodná rozpouštědla, například směsi vody s alkoholem, a vhodná nevodná rozpouštědla, jako jsou alkoholy, gely, plyny, jako vzduch, a prášky.

Kontrastní činidlo pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením může obsahovat od přibližně 1 do 99,9 % hmotnostních, s výhodou od 2 do 45 % hmotnostních a zvláště výhodně od 10 do 25 % hmotnostních částic svrchu popsaných částic, přičemž zbytek činidla tvoří nosná látka, přísady a podobně. Uvažuje se s činidly obsahujícími až do přibližně 100 % hmotnostních částic, pokud je činidlo v lyofilizované formě.

Dávka kontratního činidla určeného k podáváni se může zvolit podle techniky známé odborníkovi v oboru tak, že se dosáhne dostatečně zvýšeného kontrastního účinku. Obvyklé dávky mohou být v rozmezí od 50 do 350 mg jodu na kilogram tělesné hmotnosti pacienta pro řadu aplikací zobrazení. Pro určitá použití, například pro lymfografii, mohou být účinné nižší dávky, například od 0,5 do 20 mg jodu na kilogram.

Kontrastní činidlo pro zobrazováni způsobené rentgenovým zářením může obsahovat jednu nebo větší počet obvyklých přísad používaných k řízení a/nebo zlepšeni vlastností kontrastního činidla pro zobrazování způsobené rentgenový zářením. Například se mohou používat zahustovací prostředky, jako je dextran nebo lidský sérový albumin, pufry, činidla regulující viskozitu, suspendačni činidla, peptizační činidla, prostředky působící proti srážlivosti krve, mísící prostředky, jiné léčivé látky a podobně.

Částečný soupis určitých zvláštních přísad zahrnuje gumy, cukry, jako je dextran, lidský sérový albumin, želatinu, alginát sodný, agar, dextin, pektin a natriumkarboxymethylcelulózu. Takové přísady, povrchově aktivní látky, konzervační přísady a podobně, se mohou vpravit do činidel podle tohoto vynálezu.

Využiti

Způsob diagnostického zobrazování pro použití v lékařských procedurách podle tohoto vynálezu spočívá v zavedení do těla savce, vyžadujícího takové vyšetřeni rentgenovým zářením, svrchu popsaného kontrastního činidla pro zobrazováni způsobené rentgenovým zářením, v množství vytvářejícím účinný kontrast pro rentgenové záření. Kromé lidí jako pacientů se mezi vyšetřované jedince zahrnují jiné druhy savců, jako jsou králíci, psi, kočky, opice, ovce, prasata, koně, hovězí dobytek a podobně. Poté se alespoň část těla, obsahujícího podané kontrastní činidlo, vystaví rentgenovému záření za vzniku charakteristického obrazu způsobeného rentgenovým zářením, který odpovídá na přítomnost kontrastního činidla. Obraz se potom může vizualizovat. Například se obvyklým způsobem může použít vizualizační technický postup pro rentgenové záření, výhodně vysoce kontrastní technický postup, jako je počítačová tomografie.

Podle jiného provedení se charakteristické zobrazení může pozorovat přímo na kombinaci fosforové obrazovky sensitivni pro rentgenové zářeni a fotografického filmu na bázi halogenidu stříbrného.

Činidla podle tohoto vynálezu se mohou podávat různými cestami v závislosti na typu procedury a anatomické orientaci tkáně určené k vyšetření. Vhodnými aplikačními ces tami jsou intravaskulární (arteriální nebo venózni) podání, podání sondou, intravenózni injekce, rektální podáni, subkutánni podání, intramuskulární podání, podaní do místa zranění, intrathekální podáni, intracisternálni podání, orální podání, podání cestou inhalace, podáni přímo do tělesné dutiny, například arthrografie a podobně.

Kromě výhodných aplikaci, například pro zobrazeni krevního řečiště, jater, sleziny a lymfatických uzlin, jsou kontrastní činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením podle tohoto vynálezu také neočekávaně vhodné jako kontrastní činidla pro libovolnou orgánovou nebo tělesnou dutinu. Například činidla podle tohoto vynálezu jsou mimořádně vhodná jako angiografická, urografická, myelografická, gastrointestinálni, cholecystografická, cholangiografická, arthrografická, hysterosalpingografická, orální a bronchografická kontrastní prostředí.

Příklady provedeni vynálezu

Vynález bude nyní ilustrován následujícími příklady, které v žádném případě nejsou zamýšleny jako omezení tohoto vynálezu.

Přiklad 1

Způsob výroby 4-methoxyfenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-tri jodbenzoátu/ - sloučeniny 3

K míchanému roztoku 25 g (39 mmol) sodné soli kyseliny diatrizoové ve 200 ml dimethylformamidu se přidá 5,8 ml (42 mmol) 4-methoxybenzylchloridu během 30 minut. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Poté se přidá další 1 ml 4-methoxybenzylchloridu a směs se míchá po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dostane se bílý tuhý odparek, který se suspenduje ve 300 ml destilované vody. Surová látka se zachytí, promyje vodou a suší za teploty 70 až 75 °C, aby se dostala tuhá látka, která se potom digeruje 400 ml směsi chloroformu a isopropanolu v poměru 1:1. Po ochlazeni se tuhá látka zachytí a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 80 až 85 ’C. Tak se dostane 24,3 g vyráběné sloučeniny, jako tuhé látky ve formě granuli o teplotě tání 244 až 246 ’C. CI-MS: MH⁺ 735. ¹H HMR spektrální údaje (300 MHz) jsou v souladu s hodnotami pro požadovanou látku. Výtěžek odpovídá 85 % teorie.

Analýza pro :

vypočetno: 31,09 % C, 2,33 % H, 51,86 % I, 3,82 % N, nalezeno: 31,05 % C, 2,23 % H, 51,84 % I, 3,84 % N.

Přiklad 2

Způsob výroby 4-(ethoxykarbonyl)fenyl-/3,5-bis (acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoátu/ - sloučeniny 1

a) Způsob výroby ethyl-(4-brommethylbenzoátu)

Směs 32,8 g (0,2 mol) ethyl-(4-methylbenzoátu), 40 g (0,22 mol) N-bromsukcinimidu a 0,5 g benzoylperoxidu v 200 ml chloridu uhličitého se vaří pod zpětným chladičem po dobu 75 minut a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbývající směs se rozdělí mezi 200 ml vody a 200 ml dichlormethanu.

Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Tak se dostane 52,6 g světle žlutého oleje. Olej se rozpustí ve 200 ml hexanu, filtruje a vysuší síranem horečnatým. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a získá se 49,2 g surové látky ve formě světle žlutého oleje, která se použije v následujícím stupni bez čistění. Výtěžek odpovídá 100 % teorie. ¹H HNM spektrální údaje (300 MHz) jsou v souladu s hodnotami pro požadovanou látku, která obsahuje okolo 10 % nezreagovaného esteru kyseliny benzoové.

b) Způsob výroby 4-(ethoxykarbonyl)fenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoátu/

Směs 25 g (39 mmol) sodné soli kyseliny diatrizoové a 12,2 g (50 mmol) surového ethyl-(4-brommethylbenzoátu), popsaného výše, ve 200 ml dimethylformamidu se míchá za teploty místnosti po dobu 6 hodin a potom se odpaří dosucha za sníženého tlaku poté, co se reakční směs nechala stát přes noc. Odparek se suspenduje ve 300 ml vody a výsledná nerozpustná tuhá látka se zachytí, promyje vodou a usuší na vzduchu. Surová látka se digeruje 300 ml ethanolu, zachytí a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 105 až 110 ’C,

Dostane se 27,6 g analyticky čisté sloučeniny, která má teplotu tání 234 až 236 ’C (za rozkladu). CI-MS: MH⁺ 777. ²H HNM spektrální údaje (300 MHz) jsou v souladu s hodnotami pro

požadovanou	látku.	Výtěžek odpovídá 91	% teorie
Analýza pro	^C21^H19	I₃N₂°₆:
vypočetno:	32,50	% C, 2,47 % H, 3,61	% N,
nalezeno:	32,73	% C, 2,35 % H, 3,41	% N.

Příklady 3 až 7

Podobným způsobem jako je popsán v příkladech 1 a 2 výše, se provede syntéza vedoucí k těmto dále uvedeným sloučeninám:

4-(2-propoxykarbonyl)feny1-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/,

4-kyanfeny1-/3,5-bis{acetylamino)-2,4,6-tri jodbenzoát/ ,

3,4,5-trimethoxyfenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-tri jodbenzoát/, (3,5-di jod-4-methoxy)feny1-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/ a

4-methoxyfeny1-/3-acetylamino-5-acetyl(methyl)amino-2,4,6-trijodbenzoát/.

V každém případě, NMR spektrální údaje (300 MHz), Cl hmotnostní spektrum a elementární analýza jsou v souladu s požadovanou sloučeninou.

Příklad 8

Benzyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/ se vyrobí stejným způsobem jako v přikladu 1 s tím rozdílem, že se použije benzylbromidu na místo 4-methoxybenzylchloridu.

H HMR a ^JC NMR spektrální údaje jsou v souladu s hodnotami pro požadovanou sloučeninu.

Přiklad 9

Benzyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-tri jodbenzoát/ se deprotonuje působením 2,1 ekvivalentů natriumhydridu v dimethylformamidu a poté se provede zpracování s 2,1 ekvivalenty 1-bromhexanu. Tak se dostane benzyl-N,N¹-di-n-hexyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/. HMR a ¹³C NMR spektrální údaje a Cl hmotnostní spektrum (MH⁺ = 873) jsou v souladu s hodnotami pro požadovanou sloučeninu, kterou tvoři amid ve formě směsi rotačních isomerů.

Claims

1. Sloučenina., ér obecnému vzore o

It

R¹ R^Ji t I

-QII I t I \ ' ( Z )— C— O— C-r C )-' * | ' | ' n i i

R² R'¹ ' ve kterém (Z)-COO znamená zbytek jodované aromatické kyseliny, n představuje celé číslo od 0 do 6,

1 9

R a R představuji nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou, fluoralkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu,

R³ a R⁴ představuji nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou, fluoralkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, acylaminoskupinu, acetamidoalkylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu nebo kyanoskupinu,

R představuje atom vodíku, alkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkoxyalkylovou, fluoralkylovou, acetamidoalkylovou, COO-alkylovou

2.

jodované kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny skupinu, kyanoskupinu, karboxamidoskupinu, sulfonátový zbytek, sulfonamidoskupinu, ureidoskupinu nebo karbamoylovou skupinu.

Sloučenina podle nároku l, kde Z-(COO) je zbytek aromatické kyseliny zvolené z diatrizoové, metrizoové, urokonové, iothalamové, trimesové, ioxagalové, ioxitalamové, tetrajodtereftalové a jodipamidu.

3. Sloučenina podle nároku 1, kde Z-(COO) je zbytek kyseliny diatrizoové.

4. Sloučenina podle nároku 1, kde Q znamená atomy nezbytné ke kompletování fenylového kruhu.

5. Sloučenina podle nároku 1, kde a R² znamenají vždy atom vodíku a n představuje nulu.

6. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru zahrnujícího

4-(ethoxykarbony1)feny1-/3,5-bis(ačetylamino )-2,4,6-tri jodbenzoát/,

4-(2-propoxykarbonyl)feny1-/3,5-bis(ačetylamino)-2,4,6-tríjodbenzoát/,

4-methoxyfenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/,

4-kyanfenyl-/3,5-bis(acetylamino )-2,4,6-trijodben21 zoát/,

3,4,5-trimethoxyfeny1-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/, ( 3,5-dijod-4-methoxy)feny1-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/,

4-methoxyfeny1-/3-acetylamino-5-acetyl(methyl)amino-2,4,6-tri jodbenzoát/, benzyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát/ a benzyl-Ν,Ν'-di-n-hexyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-tri jodbenzoát/.

7. Kontrastní prostředek pro zobrazení způsobené rentgenym zářením, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z předcházejících nároků.

8. Kontrastní prostředek pro zobrazení způsobené fí-/ rentgenym zářením podle nároku 7,vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.