HUT64468A - Process for preparing aqueous gel composition containing retinoide - Google Patents
Process for preparing aqueous gel composition containing retinoide Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64468A HUT64468A HU9301114A HU9301114A HUT64468A HU T64468 A HUT64468 A HU T64468A HU 9301114 A HU9301114 A HU 9301114A HU 9301114 A HU9301114 A HU 9301114A HU T64468 A HUT64468 A HU T64468A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- aqueous gel
- gel composition
- tretinoin
- skin
- micronized
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 131
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 36
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 20
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 14
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 10
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 10
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 9
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 9
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 9
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KUXGUCNZFCVULO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nonylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 KUXGUCNZFCVULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol monoethoxylate Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCO)C=C1 JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 claims description 4
- 229950003169 nonoxinol Drugs 0.000 claims description 4
- 229950004053 octoxinol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 3
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 abstract description 7
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 abstract description 7
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 85
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 241000404317 Lindaconus Species 0.000 description 11
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 10
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 9
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 7
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 6
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- -1 retinoid compound Chemical class 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 5
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 5
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 5
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 3
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical compound O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 2
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000349 Acanthosis Diseases 0.000 description 1
- 206010000503 Acne cystic Diseases 0.000 description 1
- 206010002983 Apocrine miliaria Diseases 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 206010008570 Chloasma Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035874 Excoriation Diseases 0.000 description 1
- 208000014771 Fox-Fordyce Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010067155 Reactive perforating collagenosis Diseases 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N Retinaldehyde Chemical compound O=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043957 Tongue geographic Diseases 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002553 anti-keratinizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNZLOUWXSAZGD-UHFFFAOYSA-N benzylperoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COOCC1=CC=CC=C1 KQNZLOUWXSAZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940113174 imidurea Drugs 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000012279 response to vitamin A Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 235000020945 retinal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011604 retinal Substances 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008470 skin growth Effects 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- IHCDKJZZFOUARO-UHFFFAOYSA-M sulfacetamide sodium Chemical compound O.[Na+].CC(=O)[N-]S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IHCDKJZZFOUARO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002266 vitamin A derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
- A61K2800/412—Microsized, i.e. having sizes between 0.1 and 100 microns
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
- A61K2800/75—Anti-irritant
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Birds (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány retinoidot tartalmazó vizes gélkészitményre vonatkozik. Közelebbről, a találmány szerinti gélkészitmény mikronizált retionoid részecskéket, előnyösen tretinoin részecskéket tartalmaz vizes gél hordozóban, amely gélkészitmény topikális alkalmazás esetén alkalmas a retinoid hatóanyag bőrbe juttatására.
A retinoidok (igy például A vitamin és származékai) ismert módon széles biológiai hatás spektrummal rendelkeznek. Közelebbről, ezek az anyagok befolyásolják a sejt növekedését, differenciálódását és szaporodását. A retinoidok befolyásolják számos különböző sejt differenciálódását, fenntartását és szaporodását, legyenek azok akár ektodermális, endotermális vagy mezodermális eredetűek. A retinoidokat klinikailag alkalmazzák például acne vulgáris, komoly cisztás acne, psoriasis, valamint más a keratinizálódással járó betegségek kezelésére. A retinoidok esetleges alkalmazására rákos betegségek megelőzésében vagy kezelésében szintén utaltak már (Pawson, B.A. és mtársai, Retinoids at the Threshold: Their Biological significance and Therapeutic Potential, Journal of Medicinái Chemistry 25, 1269-1277 (1982)).
Ismert bizonyos retinoidok, különösen a tretinoin topikális alkalmazása acne kezelésére (lásd 3 729 568 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A tretinoint topikálisan alkalmazva más, további acne betegségek kezelésére is alkalmazzák, igy például a következők esetében: időskori mitesszerek, anyajegyek, lineáris szemölcsök, talpi szemölcsök, pseudofolliculitis, keratoacanthoma, a végtagok nap okozta elszarusodása, bőrkeményedések, tenyér és talp keratozisa,
-3Darier-féle betegség, ichtysosis, psoriasis, acanthosis nigricans, lichen planus, fertőző szemölcsök, reaktív perforáló collagenosis, melasma, cornealis apithelialis abrasio, lingua geographica, Fox-Fordyce betegség, bőri metasztatikus melanoma és keloidok, valamint hipertropiás hegek (például Thomas, J.R. és mtársai, The Therapeutic uses of Topical Vitamin A Acid, Journal of American Academy of Dermatology 4:505-516 (1981)).
A 4 603 146 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek naptól károsodott humán bőr kezelésére puhító anyagot tartalmazó tretinoin készítményekkel, A 4 877 805 és 4 883 342 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban eljárást ismertetnek naptól károsodott humán bőr kezelésére retinoidok alkalmazásával, az 5 051 449 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a cellulitis kezelését ismertetik retinoidokkal.
A fenti hivatkozásokban ismertetett retinoid készítmények különböző^ nedvesítő hatású készítmények, igy például krémek vagy kenőcsök. A retinoidok, igy például a tretinoin, krémkészitmény formájában bizonyos egyedeknél megfelelő lehet, de más egyedeknél kedvezőtlen hatású. A 90 303 826,3 számú európai szabadalmi bejelentés szerint az illékony hordozóanyagok, igy például alkoholok elkerülését javasolják, amelyek száríthatják vagy más módon károsíthatják a bőrt. Az itt ismertetett tretinoit tartalmazó vizes gélkészitmény glicerint és fehérjeszerü anyagot, igy például oldható állati eredetű kollagént tartalmaz a gélesitőszer stabilizálására. A jelen találmány szerinti megoldásnál nem alkalmazunk glicerint vagy ·♦
-4proteinszerü anyagot a gélkészitmény stabilizálására.
A fentiek alapján találmányunk retinoidot tartalmazó, topikális alkalmazásra alkalmas vizes gélkészitményre vonatkozik, amelynél a bőr irritációja minimális, ugyanakkor a terápiás hatás igen nagyfokú.
A találmány szerinti, retinoid topikális alkalmazására alkalmas vizes gélkészitmény a következőket tartalmazza: mikronizált retinoid részecskék gyógyászatilag hatásos mennyisége; felületaktív anyag olyan mennyiségben, hogy fokozza a retinoid bőrbe való penetrációját; konzerválóanyag; gélesitő kompozíció olyan mennyiségben, hogy a vizes gél fenntartását biztosítsa, továbbá a 100%-ig szükséges mennyiségben viz. A találmány szerinti készítmény egy előnyös kiviteli formájában tömeg%-ban a teljes tömegre kifejezve a következő anyagokat tartalmazza: 0,0001-0,5% mikronizált retinoid részecske, 0,001-1% felületaktív anyag, 0,005-2% konzerválóanyag, 0,01-03% antioxidáns, l%-2% gélesitőszer, pH=4-7 intervallum fenntartásához elgendő mennyiségű bázis, viz, 100%-ig szükséges mennyiségben.
Egy előnyös kiviteli módozatnál a retinoid vegyület tretinoin. Egy további előnyös kiviteli módnál a mikronizált részecskék legalább 90%-ban tartalmaznak 1-40 gm közötti, még előnyösebben 1-30 gm közötti, és különösen előnyösen 1-10 gm közötti átlagos szemcseméretü szemcséket. Egy előnyös kiviteli módnál a vizes gélkészitmény felületaktív anyaga valamely következő anyag: oktoxinol, polietilénglikol, gliceril-sztearát, vagy nonoxinol. Egy előnyös kiviteli formánál a konzerválóanyag például valamely következő vegyület: benzil*
-5• ··
-alkohol, szorbinsav, parabenz, imiadzolidinil-karbamid (imidkarbamid) vagy ezek keveréke, különösen előnyösen benzil-alkohol és szorbinsav kombinációja. A találmány szerinti gélkészitmény gélesitő szerként előnyösen például valamely következő anyagot tartalmazza: szacharóz-allil-éterével vagy pentaeritrollal térhálósított akrilsav, vagy poloxamer. A gélesitő szer előnyösen egy akrilsav polimer, amely a szakterületen karbomer néven ismert. A találmány szerinti készítmények egy előnyös kiviteli formában bázisként nátrium-hidroxidot vagy trietanol-amint, különösen előnyösen nátrium-hidroxidot tartalmaznak a pH 4-7 közötti intervallumra való beállításához, ezek mennyisége lehet például 0,1-0,6%, amely mennyiséggel a pH-t 4,5-5,5 közé állíthatjuk be. A találmány szerinti készítmények antioxidánsként előnyösen például a következőket tartalmazzák: butilezett hidroxi-toluol (BHT), butilezett hidroxi-anizol (BHA) α-tokoferol vagy aszkorbinsav. Egy előnyös találmány szerinti vizes gélkészitmény 0,0001-0,5%, különösen előnyösen 0,01-0,2% retinoidot tartalmaz.
Az előnyös, találmány szerinti vizes gélkész itmények nem tartalmaznak vízben oldható rövid szénláncu alkil-alkoholt.
A találmány szerinti vizes gélkészitmény egy további előnyös kiviteli formájánál poli(vinil-pirrolidont) adagolunk a mikronizált retinoidok kristály növekedésének meggátlására. Egy további előnyös kiviteli módnál kelátképző szert is adagolunk.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá találmány szerinti vizes gélkészitmények alkalmazása, amely során a bőrre topikálisan visszük fel a retinoid részecskéket vizes gél hordozóban tartalmazó készítményt a kívánt helyre. Egy előnyös
-6• · · ·»· · • · · · ♦ · · ·· ········ «· ·· kiviteli módnál a kívánt helyre olyan vizes gél^készitményt viszünk fel, amelynek alkoholtartalma a készítmény teljes tömegére számolva kevesebb mint 2 tömeg% és még előnyösebben olyan készítményt viszünk fel, amely vízben oldható rövid szénláncu alkil-alkoholt egyáltalán nem tartalmaz.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a kezelési eljárás, amely során a retinoid-terápiával kapcsolatos irritációk csökkennek és amely eljárásnál vizes mikronizált retinoid részecskéket tartalmazó vizes gélkészitményt viszünk fel a beteg bőrére. Az eljárás egy előnyös kiviteli módjánál a fentiek szerinti valamely előnyösnek nevezett készítményt alkalmazzuk.
A találmány szerinti készítményeket, valamint kezelési eljárásukat közelebbről a következő, nem korlátozó példákkal illusztráljuk.
A retinoid hatóanyagok közé tartoznak az A vitamin (retinol), valamint származékai, igy például az A vitamin aldehid (retinái) és A vitamin sav (tretinoin), amelyek az A vitamin metabolitjai. A kutatások eredményeképpen azonban a kémiai vegyületek egy igen nagy csoportját nyerték, amelyeket szintén retinoidoknak neveznek az A vitaminhoz hasonló biológiai hatásuk alapján, bár ezek szerkezeti különbségeket mutathatnak. A találmány szerinti készítményeknél felhasználható hatóanyagok lehetnek az A vitamin vagy a retinol-szerü vegyületek természetes és/vagy szintetikus analógjai, amelyek hasonló terápiás hatásúak, mint például a tretinoin. Ennek megfelelően, a találmány értelmében a ” retinoid kifejezés alatt értünk minden olyan természetes vagy szintetikus anyagot,
-7amelyek a retinoinsav vagy a retinolhoz hasonló biológiai választ váltanak ki, azt követően, hogy ismert vagy nem ismert bőrön lévő retinsav receptorokat aktiválnak. A retinoid kifejezés a találmány értelmében magában foglalja a retinoidok sztereoizomerjeit, valamint azoknak pro-durgjait is. Ilyen retinoidokat ismertetnek például a 4 877 805 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
A találmány szerinti, retinoid hatóanyagok topikális alkalmazására alkalmas vizes gélkészitmény terápiás hatása felülmúlja az alkoholos gélkészitmények, valamint olajbázisú hordozóanyagot tartalmazó készítményekét, mivel csökkenti a retinoid felvitelével járó bőr irritációt az arra érzékeny betegek esetében.
A találmány szerinti vizes gélkészitmények továbbá növelik a retinoid topikális alkalmazásának biztonságát, mivel a kívánt helyre mikronizált retinoid részecskéket viszünk fel a vizes gél hordozóanyag segítségével, amely előnyösen rövid szénláncu alkil-alkoholokat nem tartalmaz. A rövid szénláncu alkil-alkoholok elhagyásával csökkenthető a bőr kiszáradásának potenciális problémája, valamint csökkennek a párolgó gőzök is, amelyek kedvezőtlenül belégzésre kerülnek vagy pedig az alkoholos géltermékek használata során égésveszélyt jelentenek.
A találmány szerinti vizes gélkészitmény legalább egy retinoid hatóanyagot tartalmaz a fenti definícióknak megfelelően. Egy előnyös kiviteli formánál retinoidként tretinoint alkalmazunk. A retinoidot előnyösen tretionit mikronizált formában alkalmazzuk, a retinoid részecskék legalább 90%-a 1-40 gm, még előnyösebben 1-30 μια tartományba esik. Különösen ♦ ν· ··· « · · • · · · ···· ·· ···· ···· ·· ··
-8előnyösen a mikronizált retinoid részecskék szemcsemérete 1-10 gm közötti érték. A retinoid részecskék méretét, amelyek általában 40-100 gm közötti értékűek csökkentjük, azaz ismert módon, igy például fluid-energiás malmokban mikronizáljuk.
A találmány szerinti vizes gélkészitmény a készítmény ossz tömegére számolva 0,0001-0,5 tömeg% mikronizált retinoidot, előnyösen tretinoint tartalmaz. Egy még előnyösebb kiviteli formában mikronizált tretinoin mennyisége 0,05-0,2%. Ez a koncentráció tartomány különösen előnyös a retinoid, különösen a tretinoin topikális felvitele esetén, mivel ez az optimálisan hatásos retinoid mennyiséget biztosítja a börfelületen acne és/vagy naptól károsodott bőr kezelése esetén vagy más egyéb terápiás felhasználás esetén. Ha a találmány szerinti készítményekben tretinoint alkalmazunk, annak a mennyisége általában 0,01-0,5, előnyösen 0,05-0,2 tömeg%, más hatásosabb vagy kevésbé hatásosabb retinoidok esetében a megfelelő ekvivalens mennyiségeket alkalmazzuk.
A retinoid, igy például a tretinoin a fentieknél nagyobb mennyiségben való alkalmazása növelheti a bőr irritáció eshetőségét. A megadott értékeknél kevesebb mennyiségű retinoid vagy tretionin feltehetően nem biztosítja a kívánt hatásosságot.
A találmány szerinti retinoidot tartalmazó vizes gélkészitmény 0,001-1 tömeg% mennyiségben tartalmaz felületaktív anyagot a készítmény teljes tömegére számolva. A felületaktív anyag elősegíti a retionoid hatóanyag pentrációját a bőr epidermis rétegébe, továbbá elősegíti a vizes közegben a retinoid részecskék diszpergálását. A diszperzió igen fontos annak érdekében, hogy a hatóanyag felvitelét, valamint a • « ·«· · • · · · « « · ···« · · · · · · ··
-9megfelelő dózis egységet biztosítani lehessen a bőr optimális kezelése érdekében. A találmány szerinti késztiményeknél felületaktiv anyagként példaképpen a következő anyagokat alkalmazhatjuk: oktoxinol (5-15 etilén-oxi-csoportot tartalmazó polietilénglikolok monofp-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenil]-étereinek vízmentes keveréke), polietilénglikol, glicerilsztearát vagy nonoxinol. Különösen előnyös felületaktiv anyag az oktoxinol-13, amely a poli(etilén-oxi) láncban átlagosan 13 etilén-oxi-csoportot tartalmaz.
A találmány szerinti vizes gélkészitmény előnyösen 0,005-2 tömeg% konzerválóanyagot tartalmaz. A konzerváló anyagok célja, hogy meggátolják a vizes gél megromlását a felhasználási idő alatt, amikoris az a környezeti szennyeződéseknek van kitéve, igy például levegőnek vagy pedig a beteg ujjáról a felvitel során a készítménybe kerülő szennyeződésnek. Konzerváló anyagként például a következőket alkalmazhatjuk: benzil-alkohol, szorbinsav, parabens, imid-karbamid vagy ezek keveréke. Különösen előnyösen 0,5-2 tömeg% benzil-alkohol és 0,05-0,5 tömeg% szorbinsav kombinációját alkalmazzuk.
A találmány szerinti vizes gélkészitmény előnyösen még antioxidánst és kelátképző szert is tartalmaz, amelyek meggátolják a retinoid bomlását a vizes gélkészitményben. Antioxidánsként előnyösen például a következőket alkalmazzuk: BHT, BHA, α-tokoferol vagy aszkorbinsav, ezek mennyisége általában 0,01-0,3 tömeg%, különösen előnyösen BHT-t alkalmazunk 0,03-0,1 tömeg% mennyiségben. A kelátképző szert előnyösen 0,01-0,5 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk. A kelátképző szerek közül különösen előnyösek az edetátsók, igy « · · *«« · ··· a ««·· «· ···· ···« ·« ··
-10például a dinátrium-edetát, a citromsav, ezek mennyisége általában 0,01-0,2%, különösen előnyösen 0,02-0,1 tömeg% a készítmény teljes tömegére számolva. A kelátképző szerek célja, hogy kelát formában megkötik a készítményben jelenlévő fémionokat, amelyek a készítmény tárolhatóságát károsan befolyásolják. Bár a BHT és a dinátrium-edetát különösen előnyös antioxidáns és kelátképző szerek, más egyéb alkalmas ekvivalens tulajdonságú antioxidáns vagy kelátképző szer is alkalmazható, mint az a szakterületen jártas szakember számára ismert.
A találmány szerinti vizes gél/készitmények továbbá tartalmaznak még gélesitő szereket, amelyek tartást adnak a vizes gél hordozóanyagnak és diszperzióban tartják a retinoidot a fél-szilárd dózis forma fenntartásával. Gélesitő szerként különösen előnyösen polialkil-szacharózzal térhálósított akrilsav polimereket, valamint poloxamert alkalmazunk. Különösen előnyösen a gélesitő szer egy akrilsav polimer, amely szacharóz-allil-éterrel vagy pentaeritrollal térhálósított, ezeket általában karbomerként ismerik. Karbomereket hoznak forgalomba például Carbopol* néven különböző típusban. A legelőnyösebb típus a 934, 934P, 940, 941, 980, 981 és a 940 típus. Ezek a számok a molekulatömeget, valamint a karboxi-polimetilén-molekulák térhálósságát jelölik. Karbomereket ismertetnek a következő helyen: USP XXII, 1910-1912 (1990). Bár a fentiekben említett gélesitő szereket előnyösként jelöltük meg, más alkalmas ekvivalens tulajdonságú gélesitő szer is felhasználható, mint az a szakterületen jártas szakember számára ismírt.
« · · ··« · ···· ·· ··♦ · · * » · ·· «· — 11—
A találmány szerinti készítmények egy további előnyös kiviteli formájánál a vizes géLzkészitményhez még poli(vinilpirrolidont) is adagolunk a mikronizált retinoid, különösen tretinoin kristály növekedésének meggátlására. Általában 0,1-1%, előnyösen 0,3% poli(vinil-pirrolidont) alkalmazunk a készítmény teljes tömegére számolva. További adalékként még 5-20 tömeg% mennyiségben hidroxi-propil-B-ciklodextrint (HPBCD) is adagolhatunk a készítményhez annak érdekében, hogy növeljük a retinoid hozzáférhetőségét a bőrhöz, valamint csöökentsük az irritációt.
A megfelelően gélesedő készítmény biztosítása érdekében a savas tulajdonságú karbomer komponenst bázis adagolásával semlegesítjük és igy biztosítjuk a gél megfelelő tartását. Egy előnyös kiviteli módnál olyan mennyiségű bázist adagolunk a karbomerrt tartalmazó vizes gél/készitményhez, hogy a pH értéke
4-7, különösen előnyösen 4,5-5,5 közötti érték legyen. Bármilyen alkalmas bázis alkalmazható a vizes gél pH értékének növelésére, a találmány szerinti készítményekben különösen előnyösen nátrium-hidroxidot vagy trietanol-amint alkalmazunk. A nátrium-hidroxid vagy trietanol-amin mennyisége függ a felhasznált karbomer mennyiségétől. Általában a tiszta nátrium-hidroxidot 0,1-0,6 tömeg%-ban alkalmazzuk, e mennyiség felhasználásával a gél/készitmény pH értéke 4-7, előnyösen 4,5-5,5 közötti érték lesz. A nátrium-hidroxidot a vizes gél>készitménybe előnyösen 10%-os vizes oldat formájában adagoljuk a kezelhetőség és a könnyű elkeverhetőség érdekében.
A találmány szerinti vizes gél/készitményeknél előnyösen kiküszöböljük a vízben oldható alkoholok, igy például izopropil-alkohol vagy etanol alkalmazását és ezáltal elkerülhető az ilyen alkoholok esetleges káros hatása, igy például a bőr kedvezőtlen kiszáradása. Mig a benzil-alkohol az alkalmazott 0,5-2 tömeg% mennyiségben előnyös antimikrobás hatású konzerváló anyag, szolubilizáló hatású alkoholként ez nem jön számításba megkülönböztetve a vízben oldható alkil-alkoholoktól, igy például az izopropanoltól vagy etanoltól, amelyek a retinoid hatóanyagokra szolubilizáló hatásúak. A találmány szerinti vizes gél hordzóanyag a mikronizált retinoidot előnyösen diszperzió és nem oldat tornájában tartalmazza.
A mikronizált retinoid és/vagy tretinoin részecskék alklamazása igen fontos jellemzője a találmány szerinti megoldásnak. A mikronizált retinoid részecskék alkalmazása lehetővé teszi a szolubilizáló alkoholt, igy például vízben oldható rövid szénláncu alkil-alkoholt nem tartalmazó vizes gél hordozó alkalmazását és igy biztosítja a bőrön a retinoid topikális hozzáférhetőségét és penetrációját egyébként nem elérhető mennyiségben. Az extrém finom mikronizált részecskék a retinoid jó penetrációját biztosítják a bőrbe anélkül, hogy a bőrön szignifikáns mennyiségű retinoid hladna át.
A találmány szerinti retinoidot tartalmazó gyógyszerkészítményekben más egyéb aktív hatóanyag is alkalmazható. így például a retinoid kombinálható más egyéb acne elleni készítményekkel, igy például a következőkkel: antibakteriális eritromicin, tetraciklin, minociklin, ofloxacin és nátriumszulfacetamid; gomba elleni szerek, igy például: mikonazol, torkonazol, ketokonazol, ekonazol, flukonazol és klotrimazol;
• ·4
-13kortikoszteroidok, így például triamcin, betametazon, és klobetazol; valamint más egyéb hatóanyagok, igy például kén, antralin, azelánsavf α-hidroxi-savak, benzil-peroxid, valamint bőr növekedési faktorok; a fentiek sói és származékai, valamint bármely előzőekben felsorolt hatóanyag kombinációja.
Mint az a következőkben ismertetésre kerülő példákból és azok értékeléséből kiderül, a találmány szerinti vizes gélkész itmények, amelyek mikronizált tretionin részecskéket tartalmaznak diszpergált formában, a humán bőrön való topikális alkalmazásnál a tretinoin megnövekedett terápiás hatásosságát biztosítják. Ez az eredmény igen váratlan és meglepő a technika állásának ismeretében, amely szerint a retinoid topikális készítményei a hatóanyag oldására fókuszálódtak. A találmány szerinti megoldásunk meglepően kiváló topikális penetrációját biztosítja a retinoidnak vizes diszperzió formájában felvive, ugyanakkor csökkenti a káros mellékhatásokat, igy például az irritációt és igy növeli a találmány szerinti készítmény terápiás indexét a technika állása szerint ismert retinoid készítményekhez viszonyítva.
A találmány szerinti megoldást részletesebben példákkal illusztráljuk. Ezen példákkal azonban nem kívánjuk oltalmi körünket korlátozni, ezek csak a találmány jobb megértését célozzák és bemutatják a találmány szerinti készítmények előállítását.
Példák
A következő példákban ismertetésre kerülő hatóanyagok, eljárások és műveletek megfelelnek az előzőekben leírtaknak. A példákban ismertetett eljárások különösen részletesen mutatják ·· «··· • * r ··· · • · · * * « · * *♦ ···» ···« ·· »»
-14be a különböző komponenseket és műveleteket. Mindazonáltal, a gyógyszerkészítmények előállítása terén a szakember számára ismert bármely egyéb eljárás, kiindulási anyag, reagnes vagy adalékanyag szintén alkalmazható akkor is, ha az különösebb részletességgel a példákban nincs említve.
A példákban megadott százalékos értékek minden esetben tömeg%-ot jelentenek a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva .
1. példa
Vizes gélt állítunk elő 0,0001-0,1 tömeg% tretinoin tartalommal a következő előnyös konzerváló rendszer alkalma zásával.
Mikronizált tretinoin 0,0001-0,1%
Oktoxinol-13 (IGEPAL*CA-720) 0,2%
Szorbinsav 0,1%
Benzil-alkohol 1,0%
Dinátrium-edetát 0,05%
Aszkorbinsav 0,1%
Nátrium-metabiszulfit 0,2%
Karbomer (CARBOPOL 940) 1,5%
Nátrium-hidroxid 0,2%
Tisztított viz 100%-ig szükséges mennyiségben.
A fenti 1. példa szerinti vizes gél/készitménytin vivő értékeltünk összehasonlítva az ismert alkoholos gél/készitménnyel. A kereskedelmi forgalomban beszerezhető alkoholos gélkész itményO, 025 tömeg% vagy 0,01 tömeg% tretinoint (A vitaminsav) tartalmaz, butilezett hidroxi-toluol, hidroxi-propil-15• · · ··« » ··· · * · * · *· ·«·· ···« ·· ··
-cellulóz és alkohol komponensekkel együtt. Ezt a gél készítményt alkalmaztuk a további példánkban is és összehasonlító gélkészitményként jelöljük. A találmány szerinti vizes gélkészitmény, valamint az ismert alkoholos gélkészitmény összehasonlítását a 4 487 782 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint a következő irodalmi helyen ismertetett vizsgálati előírás szerint végeztük: (Mezick és mtársai, Topical and Systemic Effects on Horn-Filled Utriculus Size in the Rhino Mouse. A Model to Quantify Antikeratinizing Effects of Retinoids, Journal of Investigative Dermatology, 83:110-113 (1984)).
A következőkben összafoglalásra kerülő vizsgálati eredményekben az ED5Q érték a hatásosságra (utriculus 50%-os csökkenése); az ID5Q érték az irritáció mértékére (a maximális erythema érték (3) 50%-os csökkenése); a rel. hatásosságra és az F.L. érték a fiduciális határra utal.
Utriculus redukció Rhino egereknél Alkoholos gél (összehasonlító)
Utriculus %
Redukció ed50
Rel.hatásosság (95% F.L.)
Dózis
| 0,0001 | 6,5 |
| 0,001 | 21,1 |
| 0,01 | 55,2 |
| 0,05 | 69,5 |
0,008
-16······ · • W ···· t • fr · · · · ·4
M ···· ···· ····
| 1. példa | szerinti vizes Utriculus % | gélkészitmény 1 | Xel.hatásosság |
| Dózis | Redukció | ed50 | (95% F.L.) |
| 0,0001 | 18,1 | ||
| 0,001 | 31,6 | 0,006 | 1,7 (1,2, 2,6) |
| 0,01 | 53,9 | ||
| 0,05 | 69,1 |
Bőrirritáció nyúlaknái
Alkoholos gél (összehasonlitó)
| Dózis | Eritéma mérték | ID50 | Rel.hatásosság (95% F.L.) |
| 0,001 | 0,5 | ||
| 0,01 | 1,3 | 0,007 | 1 |
0,05 2,8
| 1. példa | szerinti vizes | gélkészitmény |
| Dózis | Eritéma | ID5Q Rel.hatásosság |
| mérték | (95% F.L.) | |
| 0,01 | 0,6 | |
| 0,05 | 1,1 | 0,1 0,09(0,5, 0,16) |
| 0,1 | 1,6 |
A fenti adatokból látható, hogy az
1. példa szerinti vizes gélkészítmény hatásosabb az utriculus redukciójában az összehasonlitó alkoholos gélhez hasonlítva, mint azt az alacsonyabb ED5Q értékeke demonstrálják, és kevésbé irritáló a nyulak bőrére, mint az a vizes gélek esetében a nagyobb elviselhető dózis mutatja (ID5Q). A terápiás index a találmány szerinti vizes gél esetében (ID5Q/ED5Q, T.I.) 0,10/0,006=17, mig az összehasonlitó alkoholos gél esetében 0,07/0,08=1.
• · ·
-172. példa
| Tretinoin | 0,025% |
| Oktoxinol-13 (IGEPAL*CA-720) | 0,2% |
| Szorbinsav | 0,1% |
| Benzil-alkohol | 1,0% |
| Dinátrium-edetát | 0,05% |
| a-tokoferol | 0,04% |
| Karbomer (CARBOPOL 940) | 1,5% |
| Nátrium-hidroxid | 0,2% |
| Tisztított viz 100%-ig szükséges | mennyiségben. |
A fenti készítményt in vitro vizsgáltuk a humán bőrbe való penetrációt illetően. Az in vitro bőr permeáció vizsgálatára mind a vizes, mind az alkoholos géLzkészítmények esetében a következő eljárást alkalmaztuk: humán bőr mintákat -70°C hőmérsékleten fagyasztva tároltunk felhasználásig. Ezt megelőzően 30 perccel a mintákat szobahőmérsékletre hagytuk felmelegedni, majd normál sóoldattal leöblítettük. A bőrmintákat megfelelő méretű darabokra vágtuk, megmértük, 1 mm vastagságú filmréteget vittünk fel rájuk, majd a mintákat megmértük. A bőrmintákat ezután diffúziós cellába építettük be (módosított Franz diffúziós cellák, 9 mm nyílás, 10 ml térfogat), amelyeket először receptor médiummal (10% HPBCD vízben) megtöltöttünk. A vizsgálat befejezése után (24 óra) mintát vettünk a receptor médiumból. A felesleges készítményt a bőrfelületről acetonba mártott Kim-Wipe alkalmazásával letöröltük, a bőrfelületet kétszer vízzel és egyszer acetonnal lemostuk és minden mosás után a bőr felületet Kim-Wipe-al letöröltük. A bőrmintákat • ·
ezután lombikba helyeztük és a tretionint kiextraháltuk.
A bőrminták extrahálásához metpol/etil-acetát=l/l elegyet alkalmaztunk, amely még 0,5% BHT-t is tartalmazott. A mintákat ezután 45 percen át ultrahanggal kezeltük és az extraktum egy részét HPLC-vel vizsgáltuk.
Az in vitro bőr permeációs in vitro vizsgálatok eredményeit a következő táblázatban foglaljuk össze, a vizsgálatoknál a 2. példa szerinti készítményt hasonliottuk össze alkoholos géLzkészitménnyel és két másik összehasonlító készítménnyel, amely megegyezik a 2. példa szerinti készítménynyel azzal az eltéréssel, hogy nem tartalmazott felületaktív anyagot, illetve a mikronizált tretinoin részecskéket nem mikronizált részecskékkel helyettesítettük.
Készítmény
A bőrben lévő mennyiség
A bőrön keresztül áthatolt mennyiség
Alkoholos gél (összehasonlító)
2. példa szerinti vizes gél
2. példa szerinti vizes gél felületaktív anyag nélkül
18±2 meg
0,4 meg
30± 1 meg
9,3± 2 meg
0,0 meg (kimutathatósági határ alatt)
0,0 meg
2. példa szerinti vizes gél nem mikronizált tretinoin részecskékkel
18± 2 meg
0,0 meg
A találmány szerinti tretinoint tartalmazó vizes gélkészitményből a tretinoin a humán bőr felső rétegében felszabadul, de kimdátható mennyiség nem vándorol át a bőrön. A • ·
-19találmány szerinti vizes gélxkészítményékből igy a tretionin a bőrben jobban szabaddá válik, mint a kereskedelmi forgalomban beszerezhető alkoholos gélekből anélkül, hogy felesleges mennyiségű hatóanyag jutna keresztül a bőrön és anélkül hogy irritációt okozna.
A találmány szerinti vizes géVkészítmények, amelyek nem tartalmaznak felületaktív anyagot, vagy amelyek nagy szemcséjű, nem mikronizált tretinoin részecskéket tartalmaznak, csökkent bőr-permeációs tulajdonságot mutatnak, ez az érték háromszor, illetve kétszer ross^zbb mint az összehasonlító találmány szerinti készítményé. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a felületaktív anyagok, valamint a mikronizált tretinoin részecskék alkalmazása hozzájárul a találmány szerinti készítmények esetében a tretinoin bőrbe való bejutásának meglepő növekedéséhez.
3. példa
0,0001-0,1% mennyiségű mikronizált tretinoint tartalmazó vizes géL/készitményt állítunk elő poli(vinil-pirrolidonnal) a következő összetétel szerint:
| Mikronizált tretinoin | 0,0001-0,1% |
| Oktoxinol-13 (IGEPAL*CA-720) | 0,2% |
| Meti1-paraben | 0,18% |
| Popil-paraben | 0,02% |
| Benzil-alkohol | 1,0% |
| Dinátrium-edetát | 0,05% |
| Aszkorbinsav | 0,1% |
| poli(vinil-pirrolidon) | 0,3% |
| Karbomer (CARBOPOL*934) | 1,5% |
• · • ·
-20Nátrium-hidroxid
0,16%
Tisztított víz 100%-ig szükséges mennyiségben.
A készítmény kiértékelése: ü^ticulus redukció Rhino egereknél Alkoholos gél (összehasonlító)
| Utriculus % | Rel.hatásosság | ||
| Dózis | Redukció | ed50 | (95% F.L.) |
| 0,0001 | 12,0 | ||
| 0,001 | 28,5 | 0,004 | 1 |
| 0,01 | 64,4 | ||
| 0,05 | 77,1 | ||
| 3. példa | szerinti alkoholos | i gél | |
| Utriculus % | Rel.hatásosság | ||
| Dózis | Redukció | ed50 | (95% F.L.) |
| 0,0001 | 7,9 | ||
| 0,001 | 31,6 | 0,004 | 0,9 (0,7, 1,1) |
| 0,01 | 59,6 | ||
| 0,05 | 76,5 |
Bőrirritáció nyúlaknái Alkoholos gél (összehasonlító)
| Dózis | Eritéma Osztály | Ιθ50 | Rel.hatásosság (95% F.L.) |
| 0,001 | 0,1 | ||
| 0,01 | 0,9 | 0,01 | 1 |
0,05 2,6
3. példa szerinti vizes géV*készitmény
| Dózis | Eritéma Osztály | ID50 | Rel.hatásosság (95% F.L.) |
| 0,001 | 0 | ||
| 0,01 | 0,3 | 0,06 | 0,3 (0,1, 0, |
| 0,05 | 1,9 |
• · · · • · · · · · · • · · · ·»·· • · ········ ·· ··
-21A fenti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti vizes gél/készitmény hatásossága azonos az alkoholos gél készítményével az utriculus redukciójában, de sokkal kevésbé irritáló hatású a nyúl bőrére (vizes gél esetében T.U.=15, alkoholos gél esetében T.1.=2,5).
| 4. példa | |
| Mikronizált tretinoin | 0,0001-0,1% |
| Oktoxinol-13 (IGEPAL*CA-720) | 0,2% |
| Dinátrium-edetát | 0,02% |
| Aszkorbinsav | 0,1% |
| Imidurea (GERMALL* 115) | 0,4% |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 0,3% |
| Hidroxi-propil-béta-ciklodextrin | 10,0% |
| Karbomer (CARBOPOL* 940) | 1,5% |
| Nátrium-hidroxid | 0,18% |
| Tisztított viz 100%-ig szükséges | mennyiségben. |
A készítmény kiértékelése:
üíticulus redukció Rhino egereknél Alkoholos gél (összehasonlító)
Dózis
Utriculus %
Redukció
ED50
Rel.hatásosság (95% F.L.)
0,0001
0,001
0,01
0,05
12,7
26,6
63,9
76,2
0,004 • ·
-224. példa szerinti alkoholos gél
| Utriculus % | Rel.hatásosság | ||
| Dózis | Redukció | ed50 | (95% F.L.) |
| 0,0001 | 12,5 | ||
| 0,001 | 23,2 | 0,005 | 0,9 (0,6, 1,4) |
| 0,01 | 64,8 | ||
| 0,05 | 75,0 |
Bőrirritáció nyulaknál Alkoholos gél (összehasonlító)
| Dózis | Eritéma Osztály | ID50 | Rel.hatásosság (95% F.L.) |
| 0,001 | 0,1 | ||
| 0,01 | 0,9 | 0,01 | 1 |
0,05 2,6
4. példa szerinti vizes gél/készÍtmény
| Dózis | Eritéma Osztály | Ιθ50 | Rel.hatásosság (95% F.L.) |
| 0,001 | 0 | ||
| 0,01 | 0,3 | 0,12 | 0,2 (0,08, 0 |
| 0,1 | 1,6 |
A fenti vizes gél/készítmény ugyanolyan hatásos, mint az
| alkoholos gél/készítmény az utriculus | redukciójára, de a nyúl |
| bőrére sokkal kevésbé irritáló hatású | (vizes gél T.1.=24, |
alkoholos gél/készitmény T.1.=2,5).
5. példa
| Mikronizált tretinoin | 0,0001-0,5% |
| Oktoxinol-13 (IGEPAL*CA-720) | 0,2% |
| Szorbinsav, NF | 0,1% |
| Benzil-alkohol, NF | 1,0% |
| Dinátrium-edetát, NF | 0,05% |
• · · · * 4 » « • · · · · · · • · · · · · · • · ··«····« · · « «
-23Citromsav 0,1%
Butilezett hidroxi-toluén, NF 0,05%
Karbomer (CARBOPOL* 940),NF 1,5%
Nátrium-hidroxid, USP 0,2%
Tisztított víz 100%-ig szükséges mennyiségben.
A fenti összetételű vizes gélkészitmény várhatóan ugyanolyan előnyös tulajdonságokkal rendelkezik, mint az előzőekben ismertetett és kiértékelt készítmények.
A fenti vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti készítmények esetében növekszik a hatásos terápiás index, azaz az IDsq/EDsq érték a retinoid hatóanyagok, különösen a tretinoin bőrön való topikális alkalmazásakor. A megnövekedett terápiás indexet az biztosítja, hogy nagyobb hatóanyag mennyiség tartozik az irritációs küszöbértékhez (ID50) és kisebb hatóanyag mennyiséggel biztosítható a hatásos küszöbérték (ED50).
A találmány oltalmi köre nem korlátozódik a leírásra és a példákra és a találmány lényegétől nem eltérő módosítások szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. így például a találmány szerinti készítményeket a fentiekben említett területektől eltérő területeken is alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti készítményeket és azok gyógyászati vagy gyógyszerészeti alkalmazását bármely ismert klinikai, gyógyászati és gyógyszerészeti eljárás és technika szerint végezhetjük, amelyek jelenleg a szakemberek számára ismertek. Ily módon ezek bármilyen, a találmány lényegétől nem eltérő módosítása is a találmány oltalmi körébe tartozik.
• · · · • · · · · « · * * · ··· · ···* ·· ···· ···· ·· «·
-24Szabadalmi igénypontok
Claims (30)
- Szabadalmi igénypontok1. Tretinoint tartalmazó, a tretinoin bőrön való topikális alaklmazására alkalmas gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy a következőket tartalmazza: mikronizált tretinoin részecskék gyógyászatilag hatásos mennyiségben; felületaktív anyag olyan mennyiségben, amely növeli a tretinoin bőrbe való penetrációját; konzerválónyag; gélesitő anyag, amely elegendő a vizes gél fenntartására; viz 100%-ig szükséges mennyiségben.
- 2. A tretinoin bőrön való topikális alkalmazására alkalmas tretinoint tartalmazó vizes gélkészítmény, azzal jellemezve, hogy a következőket tartalmazza: 0,001-0,5 tömeg% mikronizált tretinoin részecske; 0,01-1 tömeg% felületaktív anyag; 0,05-2 tömeg% konzerváló anyag; 0,01-0,3 tömeg% antioxidáns; 1-2 tömeg% gélesitő szer, elegendő bázis a pH=4-7 intervallum biztosítására; 100%-ig szkséges mennyiségben viz.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vizes gélkészitmény, azzal jellemezve, hogy felületaktív anyagként valamely következő anyagot tartalmaz: oktoxinol, polietilénglikol, gliceril sztearát, vagy nonoxinol.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vizes gélkészitmény, azzal jellemezve, hogy konzerváló anyagként valamely következő anyagot tartalmaz: benzil-alkohol, szorbinsav, parabens, imid-karbamid vagy ezek keveréke.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vizes gélkészitmény, azzal jellemezve, hogy gélesitő szerként valamely következő anyagot tartalmazza: szacharóz allil-éterével vagy pentaeritrollal térhálósított akrilsav polimer vagy poloxamer.• · » ·
- 6. Az 1. igénypont szerinti vizes gélkészítmény, azzal jellemezve, hogy a mikronizált tretinoin részecskék legalább 90%-a 1-30 gm közötti méretű.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vizes gélkészitmény, azzal jellemezve, hogy a mikronizált tretinoin részecskék átlagos szemcsemérete 1-10 μνα közötti érték.
- 8. Az 1. igénypont szerinti vizes gélkészitmény, azzal jellemezve, hogy még poli(vinil-pirrolidont) is tartalmaz a mikronizált tretinoin kristály növekedésének gátlására.
- 9. A 2. igénypont szerinti vizes gélkészitmény, azzal jellemezve, hogy a mikronizált tretinoin 0,05-0,2 tömeg%-ben tartalmazza.
- 10. A 2. igénypont szerinti vizes gélkészitmény, azzal jellemezve, hogy a felületaktív anyagot 0,01-0,5 tömeg%-ban tartalmazza.
- 11. Az 1. igénypont szerinti vizes gélkészitmény, azzal jellemezve, hogy még kelátképő szert is tartalmaz.
- 12. Az 1. igénypont szerinti vizes gélkészitmény, azzal jellemezve, hogy még hidroxi-propil-B-ciklodextrint is tartalmaz.
- 13. A 2. igénypont szerinti vizes gélkészitmény, azzal jellemezve, hogy a pH=4-7 intervallum beállításához nátrium-hidroxidot vagy trietanol-amint alkalmazunk.
- 14. Az 1. igénypont szerinti vizes gélkészitmény, azzal jellemezve, hogy a pH=4,5-5,5 tartomány beállításához 0,1-0,6 tömeg% nátrium-hidroxidot adagolunk.
- 15. A 2. igénypont szerinti vizes gélkészitmény, azzal jellemezve, hogy antioxidánsként valamely következő anyagot ···· «4 « • · « « « · • · « · · · • · · * ·-26tartalmaz: α-tokoferol, butilezett hidroxi-toluol, butilezett hidroxi-anizol, vagy aszkorbinsav.
- 16. Az 1. igénypont szerinti vizes gélkészitmény, azzal jellemezve, hogy vízben oldható rövid szénláncu alkil-alkoholt nem tartalmaz.
- 17. Eljárás a tretinoin terápiás hatásosságának fokozására bőrön történő topikális alkalmazásnál, azzal jellemezve, hogy a bőr kívánt ehylére mikronizált tretinoint viszünk fel vizes gél hordozóban.
- 18. Eljárás a tretinoin terápiás hatásosságának növelésére a bőrön való topikális alkalmazásnál, azzal jellemezve, hogy a kívánt helyre mikronizált tretinoint viszünk fel valamely 1. igénypont szerinti vizes gélkészitmény formájában.
- 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vizes gélkészitményt alkalmazunk, amely nem tartalmaz vízben oldható rövid szénláncu alkil-alkoholt.
- 20. Eljárás a bőrön topikálisan adagolt tretinoin bőrbe való penetrációjának növelésére, azzal jellemezve, hogy a mikronizált tretinoint az 1. igénypont szerinti vizes gélkészitménnyé alakítjuk, és a kapott vizes gélkészitményt a beteg bőrére visszük fel.
- 21. Eljárás a tretinoin topikális alkalmazásával kapcsolatos irritáció csökkentésére, azzal jellemezve, hogy a mikronizált tretinoint az 1. igénypont szerinti vizes gélkészitménnyé alakítjuk, és a kapott vizes gélkészitményt a beteg bőrére visszük fel.
- 22. Retinoidot tartalmazó vizes gélkészitmény retinoid bőrön való topikális alkalmazására, azzal jellemezve, hogy a • * · · · · ·*·· ···*·* ♦ • · · 9 * ·· • w · ····« • · ·♦·· ·*»· »4««-27következőket tartalmazza: mikronizált retinoid részecskék gyógyászatilag hatásos mennyisége; felületaktív anyag olyan mennyiségben, amely növeli a retinoid bőrbe való penetrációját;» egy konzerváló anyag; egy gélesitő szer, olyan mennyiségben, amely biztosítja a vizes gél megtartását és viz 100%-ig szükséges mennyiségben.
- 23. Retinoidot tartalmazó vizes gélkészitmény retinoid bőrön való topikális alkalmazására, azzal jellemezve, hogy a következőket tartalmazza: 0,001-0,5 tömeg% mikronizált retinoin részecske; 0,01-1 tömeg% felületaktív anyag; 0,05-2 tömeg% konzerváló anyag; 0,01-0,3 tömeg% antioxidáns; 1-2 tömeg% gélesitő szer, elegendő bázis a pH=4-7 intervallum biztosítására; 100%-ig szükséges mennyiségben viz.
- 24. A 22. igénypont szerinti vizes gélkészitmény, azzal jellemezve, hogy felületaktív anyagként a következőket tartalmazza: oktoxinol, polietilénglikol, gliceril-sztearát és nonoxinol.
- 25. A 22. igénypont szerinti vizes gélkészitmény, azzal jellemezve, hogy a mikronizált retinoid részecskék legalább 90%-a 1-30 μιη közötti méretű.
- 26. A 22. igénypont szerinti vizes gélkészitmény, azzal jellemezve, hogy a mikronizált retinoid részecskék átlagos szemcsemérete 1-10 μη közötti érték.
- 27. A 22. igénypont szerinti vizes gélkészitmény, azzal jellemezve, hogy még kelátképző szert is tartalmaz.
- 28. A 23. igénypont szerinti vizes gélkészitmény, azzal jellemezve, hogy kelátképző szerként dinátrium-edetátot vagy citromsavat tartalmaz.• ·«
- 29. Eljárás a retinoid terápiás hatásosságának növeléséi a bőrön való topikális alkalmazásnál, azzal jellemezve, hogy^ bőr kívánt helyére mikronizált retinoidot viszünk fel vizes horodzóban.
- 30. A 29. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan vizes gél hordozót alkalmazunk, amely vízben old’a.'^/ó rövid szénláncu alkil-alkoholt nem tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86968492A | 1992-04-16 | 1992-04-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301114D0 HU9301114D0 (en) | 1993-07-28 |
| HUT64468A true HUT64468A (en) | 1994-01-28 |
Family
ID=25354073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301114A HUT64468A (en) | 1992-04-16 | 1993-04-16 | Process for preparing aqueous gel composition containing retinoide |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5643584A (hu) |
| EP (1) | EP0566405B1 (hu) |
| JP (1) | JP2779303B2 (hu) |
| KR (1) | KR970007901B1 (hu) |
| AT (1) | ATE163540T1 (hu) |
| AU (1) | AU670777B2 (hu) |
| CA (1) | CA2094084C (hu) |
| DE (1) | DE69317139T2 (hu) |
| DK (1) | DK0566405T3 (hu) |
| ES (1) | ES2114588T3 (hu) |
| FI (1) | FI931717A (hu) |
| GR (1) | GR3026597T3 (hu) |
| HU (1) | HUT64468A (hu) |
| IL (1) | IL105413A (hu) |
| MX (1) | MX9302244A (hu) |
| MY (1) | MY111791A (hu) |
| NO (1) | NO303816B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ247387A (hu) |
| SG (1) | SG52276A1 (hu) |
| TW (1) | TW429152B (hu) |
| ZA (1) | ZA932653B (hu) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69029804T2 (de) * | 1989-06-07 | 1997-09-04 | Gail S Bazzano | VEHIKEL MIT LANGSAMER FREISETZUNG ZUR VERMINDERUNG DER HAUTREIZUNG TOPISCHER retinoidhaltiger MITTEL |
| US5646186A (en) * | 1994-05-17 | 1997-07-08 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Retinoid composition |
| AU688757B2 (en) * | 1993-05-27 | 1998-03-19 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Retinoid composition |
| FR2718021B1 (fr) * | 1994-04-05 | 1996-06-28 | Fabre Pierre Cosmetique | Composition topique à base de rétinal. |
| ZA954599B (en) * | 1994-06-07 | 1996-01-26 | Allergan Inc | Stable gel formulation for topical treatment of skin conditions |
| US5863560A (en) * | 1996-09-11 | 1999-01-26 | Virotex Corporation | Compositions and methods for topical application of therapeutic agents |
| JP3940209B2 (ja) | 1996-11-14 | 2007-07-04 | 株式会社資生堂 | 可溶化化粧料 |
| US6008254A (en) | 1997-05-09 | 1999-12-28 | Kligman; Douglas E. | Method of treating skin disorders with high-strength tretinoin |
| SE9801647D0 (sv) * | 1998-05-12 | 1998-05-12 | Interhealth Ab | Therapeutic composition |
| FR2781371B1 (fr) * | 1998-07-21 | 2001-04-27 | Oreal | Composition cosmetique aqueuse transparente a une seule phase |
| US20020006418A1 (en) * | 1998-10-13 | 2002-01-17 | John Kung | Composition to enhance permeation of topical skin agents |
| CN1328443A (zh) * | 1998-11-23 | 2001-12-26 | 宝洁公司 | 皮肤除臭和卫生消毒组合物 |
| US6656456B2 (en) | 1998-11-23 | 2003-12-02 | The Procter & Gamble Company | Skin deodorizing compositions |
| US6262117B1 (en) * | 1999-02-18 | 2001-07-17 | Allergan Sales, Inc. | Method and composition for treating acne |
| US6114348A (en) * | 1999-03-10 | 2000-09-05 | Weber; Paul J. | Method of treating warts using tazarotene |
| US20030206958A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-11-06 | Cattaneo Maurizio V. | Chitosan biopolymer for the topical delivery of active agents |
| FR2807662A1 (fr) * | 2000-04-12 | 2001-10-19 | Cll Pharma | Procede pour stabiliser la granulometrie d'un principe actif verulent disperse dans un liquide et ses applications |
| US7179483B2 (en) * | 2000-04-26 | 2007-02-20 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
| AU2001253782B2 (en) * | 2000-04-26 | 2006-06-29 | Allergan Sales, Llc | Minimizing adverse experience associated with oxybutynin therapy |
| US7029694B2 (en) * | 2000-04-26 | 2006-04-18 | Watson Laboratories, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
| US20040033253A1 (en) * | 2002-02-19 | 2004-02-19 | Ihor Shevchuk | Acyl opioid antagonists |
| US20040087520A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Chowdhury Dipak K. | Compositions and methods for delivery of therapeutic agents |
| JP2006510652A (ja) * | 2002-12-12 | 2006-03-30 | ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント・エス・エヌ・セ | フェノール誘導体およびレチノイド含有水−アルコール脱色ゲル |
| US20070099996A1 (en) * | 2003-05-20 | 2007-05-03 | Shashikanth Isloor | Pharmaceutical compositions of acitretin |
| WO2005048929A2 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Plant-derived protein extract compositions and methods |
| US20060141046A1 (en) * | 2004-05-06 | 2006-06-29 | Ivrea Pharmaceuticals, Inc. | Particles for the delivery of active agents |
| WO2005107710A2 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Ivrea Pharmaceuticals, Inc. | Particles for the delivery of active agents |
| US7662855B2 (en) | 2004-05-11 | 2010-02-16 | Imaginative Research Associates, Inc. | Retinoid solutions and formulations made therefrom |
| WO2006065991A2 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Dispersion for delivering active agents |
| EP4005601A1 (en) * | 2004-12-22 | 2022-06-01 | Nitto Denko Corporation | Drug carrier and drug carrier kit for inhibiting fibrosis |
| JP2009221164A (ja) | 2008-03-17 | 2009-10-01 | Nitto Denko Corp | 肺線維症処置剤 |
| US20120269886A1 (en) | 2004-12-22 | 2012-10-25 | Nitto Denko Corporation | Therapeutic agent for pulmonary fibrosis |
| FR2879459B1 (fr) * | 2004-12-22 | 2007-02-16 | Galderma Res & Dev | Composition comprenant de l'adapalene solubilise avec des cyclodextrines |
| JP5342834B2 (ja) * | 2008-09-05 | 2013-11-13 | 日東電工株式会社 | 骨髄線維症処置剤 |
| US9572886B2 (en) | 2005-12-22 | 2017-02-21 | Nitto Denko Corporation | Agent for treating myelofibrosis |
| WO2008001204A2 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions of pramipexole having enhanced permeation properties |
| US7803357B2 (en) * | 2006-10-30 | 2010-09-28 | John V Cappello | Topical and transdermal treatments using urea formulation |
| US20090098191A1 (en) * | 2007-10-16 | 2009-04-16 | Anderson Christopher G | Use of bases to stabilize transdermal formulations |
| WO2009051839A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Aqueous retinoid and benzoyl peroxide gel |
| US20100029765A1 (en) * | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Ranbaxy Labortories Limited | Topical aqueous composition comprising tretinoin |
| US10022348B2 (en) | 2009-05-20 | 2018-07-17 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Topical solution of isotretinoin |
| MX2011012233A (es) | 2009-05-20 | 2012-04-19 | Ranbaxy Lab Ltd | Soluciones de retinoide topicas. |
| US20110117182A1 (en) * | 2009-07-30 | 2011-05-19 | Allergan, Inc. | Combination of dapsone with other anti-acne agents |
| US11419329B2 (en) | 2010-03-12 | 2022-08-23 | Monsanto Technology Llc | Agrochemical gel compositions |
| JP5950428B2 (ja) | 2010-08-05 | 2016-07-13 | 日東電工株式会社 | 線維化組織から正常組織を再生するための組成物 |
| EP3360560A1 (en) | 2012-03-17 | 2018-08-15 | The Regents of the University of California | Composition for treating acne |
| JP6340162B2 (ja) | 2012-12-20 | 2018-06-06 | 日東電工株式会社 | アポトーシス誘導剤 |
| RU2016117298A (ru) | 2013-10-31 | 2017-12-06 | Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед | Фармацевтические композиции на основе ацитретина для местного применения |
| CN106164089B (zh) | 2014-04-02 | 2020-11-03 | 日东电工株式会社 | 靶向分子及其用途 |
| CN106133024B (zh) | 2014-04-07 | 2019-07-05 | 日东电工株式会社 | 用于疏水性药物递送的新颖的基于聚合物的助水溶物 |
| EP3108875A1 (en) * | 2015-06-23 | 2016-12-28 | Galderma Research & Development | Compositions comprising water dispersible nanoparticles of a retinoid compound |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3729568A (en) * | 1969-09-23 | 1973-04-24 | Johnson & Johnson | Acne treatment |
| US3906108A (en) * | 1973-10-12 | 1975-09-16 | Johnson & Johnson | Stabilized tretinoin cream emulsion |
| IN142640B (hu) * | 1975-01-17 | 1977-08-06 | Johnson & Johnson | |
| US4247547A (en) * | 1979-03-19 | 1981-01-27 | Johnson & Johnson | Tretinoin in a gel vehicle for acne treatment |
| DE3119383A1 (de) * | 1981-05-15 | 1982-12-02 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von feinverteilten, pulverfoermigen carotinodpraeparaten |
| US4826871A (en) * | 1985-03-13 | 1989-05-02 | Gressel Philip D | Topical ophthalmic compositions containing one or more retinoids |
| US4966773A (en) * | 1986-11-25 | 1990-10-30 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic compositions containing microfine retinoid particles |
| MY105521A (en) * | 1989-04-17 | 1994-10-31 | Healthpoint Ltd | Moisturizing vehicle for topical application of vitamin a acid. |
| US5476852A (en) * | 1989-05-03 | 1995-12-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Method of topically treating acne vulgaris, hyperkeratotic dermatoses, and photo-aging of the skin |
| FR2647015B1 (fr) * | 1989-05-17 | 1994-05-06 | Cird | Gel aqueux a base d'acide retinoique et son utilisation en medecine humaine et en cosmetique |
| DE69029804T2 (de) * | 1989-06-07 | 1997-09-04 | Gail S Bazzano | VEHIKEL MIT LANGSAMER FREISETZUNG ZUR VERMINDERUNG DER HAUTREIZUNG TOPISCHER retinoidhaltiger MITTEL |
-
1993
- 1993-04-08 AU AU36858/93A patent/AU670777B2/en not_active Expired
- 1993-04-14 KR KR1019930006179A patent/KR970007901B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 NZ NZ247387A patent/NZ247387A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 ZA ZA932653A patent/ZA932653B/xx unknown
- 1993-04-15 IL IL10541393A patent/IL105413A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 JP JP5111186A patent/JP2779303B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-15 CA CA002094084A patent/CA2094084C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-15 NO NO931390A patent/NO303816B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 DE DE69317139T patent/DE69317139T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-15 MY MYPI93000691A patent/MY111791A/en unknown
- 1993-04-15 ES ES93302926T patent/ES2114588T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-15 EP EP93302926A patent/EP0566405B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-15 FI FI931717A patent/FI931717A/fi unknown
- 1993-04-15 SG SG1996001777A patent/SG52276A1/en unknown
- 1993-04-15 AT AT93302926T patent/ATE163540T1/de active
- 1993-04-15 DK DK93302926T patent/DK0566405T3/da active
- 1993-04-16 MX MX9302244A patent/MX9302244A/es unknown
- 1993-04-16 HU HU9301114A patent/HUT64468A/hu unknown
- 1993-05-29 TW TW082104264A patent/TW429152B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-18 US US08/444,145 patent/US5643584A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-10 GR GR980400793T patent/GR3026597T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5643584A (en) | 1997-07-01 |
| KR970007901B1 (ko) | 1997-05-17 |
| AU670777B2 (en) | 1996-08-01 |
| AU3685893A (en) | 1993-10-21 |
| CA2094084A1 (en) | 1993-10-17 |
| NO931390L (no) | 1993-10-18 |
| DE69317139T2 (de) | 1998-08-20 |
| EP0566405A3 (en) | 1993-12-15 |
| NO931390D0 (no) | 1993-04-15 |
| EP0566405B1 (en) | 1998-03-04 |
| SG52276A1 (en) | 1998-09-28 |
| NZ247387A (en) | 1996-02-27 |
| ZA932653B (en) | 1994-10-15 |
| TW429152B (en) | 2001-04-11 |
| DE69317139D1 (de) | 1998-04-09 |
| FI931717A (fi) | 1993-10-17 |
| CA2094084C (en) | 1998-06-30 |
| IL105413A0 (en) | 1993-08-18 |
| MY111791A (en) | 2001-01-31 |
| JPH06100443A (ja) | 1994-04-12 |
| GR3026597T3 (en) | 1998-07-31 |
| ATE163540T1 (de) | 1998-03-15 |
| EP0566405A2 (en) | 1993-10-20 |
| HU9301114D0 (en) | 1993-07-28 |
| NO303816B1 (no) | 1998-09-07 |
| DK0566405T3 (da) | 1998-09-28 |
| FI931717A0 (fi) | 1993-04-15 |
| MX9302244A (es) | 1994-05-31 |
| JP2779303B2 (ja) | 1998-07-23 |
| IL105413A (en) | 1999-09-22 |
| KR930021210A (ko) | 1993-11-22 |
| ES2114588T3 (es) | 1998-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT64468A (en) | Process for preparing aqueous gel composition containing retinoide | |
| US9872842B2 (en) | Administration of 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoic acid for the treatment of dermatological disorders | |
| JP3947215B2 (ja) | 安定な局所レチノイド組成物 | |
| EP1858503B1 (en) | Topical gels compositions | |
| JP2000501429A (ja) | 局所治療用および化粧用製剤の組成物基剤 | |
| JPH07291847A (ja) | イミダゾール類を含有するスキンケア組成物 | |
| KR19980081207A (ko) | 약제학적 화합물의 투과성을 증가시키기 위한 용매 시스템 | |
| KR101007161B1 (ko) | 피부병 치료를 위한 아다팔렌의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |