HUT64064A - Process for producing puyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing puyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64064A HUT64064A HU9200432A HU9200432A HUT64064A HU T64064 A HUT64064 A HU T64064A HU 9200432 A HU9200432 A HU 9200432A HU 9200432 A HU9200432 A HU 9200432A HU T64064 A HUT64064 A HU T64064A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutically acceptable
- compound
- water
- tetrazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Találmányunk részben új (I) általános képletű 3-(lHtetrazol-5-il)-4H.-pirido[l,2-ajpirimidin-4-onok és gyógyászatilag alkalmas sóik és/vagy hidrátjaik előállítására vonatkozik. Ezek a vegyületek jelentős antiallergiás, illetve ulkusz-ellenes hatással rendelkeznek.
A 4122274 és a 4209620 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű 3-(lH-tetrazol-5-il)-41H-pirido[l,2-aJpirimidin-
4-onokat, mint antiallergiás anyagokat, a 4457932 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás pedig, mint ulkusz-ellenes anyagokat írják le.
Ezen szabadalmi leírásokban megadott kiindulási anyagok, illetve előállítási módszerek nem a legalkalmasabbak az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű. vegyületek előállítására, mivel igen alacsony hozamot, a szabadalmi leírásokban megadott 19-51%-os kitermelésnél is gyengébbet eredményeznek, és/vagy veszélyes reaktánsokat - mint az 1:3 arányú alumínium-klorid:nátrium-azid tetrahidro-furánban - használnak.
A 4474953 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadott reaktánsok és reakciókörülmények kedvezőbbek, de a példákban szereplő 60-70%-os kitermelés nem egyértelműen az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű 3(lH-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-onokra vonatkozik. Az eljárást megismételve és a kinyert termékeket elemezve ugyanis • · ·
- 2 kb. 30%-ban - a kristályosítással elválasztható - (III) általános képletű 3-(2-etil-tetrazol-5-il) és (IV) általános képletű 3-(letil-tetrazol-5-il)-4]H-pirido[l,2-_a jpirimidin-4-onok izomerelegyét sikerült izolálni. A (IV) általános képletű vegyület azonosítását röntgendiffrakciós vizsgálatokkal is elvégeztük. Keletkezése azzal magyarázható, hogy a szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint az (V) általános képletű etil-[3-(2piridil-amino)-2-(lH-tetrazol-5-il)-akrilátokJ polifoszforsavban R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké történő gyűrűzárása során, a gyűrűzáráskor kilépő etanol a keletkezett, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket etilezi. Az (I) általános képletű vegyűletek mellett így jelentős mennyiségben (III) és (IV) általános képletű vegyűletek is keletkeznek.
Találmányunk alapja az a nem várt felismered hogy a (II) általános képletű akrilnitrilek melléktermék képződése nélkül jó hozammal, egyszerű úton alakíthatók az (I) általános képletű pirido [1,2-a_']pirimidin-4-onokká.
Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik és/vagy hidrátjaik előállítására, (mely képletben
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport,
R^· jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, karboxilcsoport, 2-5 szénato• · · ·
- 3 mos alkoxi-karbonil-csoport vagy 7-12 szénatomos aralkoxicsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom.
A leírásban használt 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezésen - önmagában vagy összetételekben például alkoxicsoport-ban egyenes vagy elágazó láncú alifás telített 1-4 szénatomos szénhidrogén-csoportok értendők (például metil-, etiln-propil- tercier-butil-csoport). A leírásban használt 6-10 szénatomos arilcsoport kifejezésen adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy naftilcsoport értendők. A leírásban használt 7-12 szénatomos aralkilcsoport kifejezésen adott esetben az alkilcsoporton 1-4 szénatomos alkilcsoportot viselő fenilalkoxicsoport vagy naftilalkoxicsoport értendők.
Az (I) általános képletű vegyületek adott esetben egyensúlyt alkotnak az (IA) általános képletű vegyületekkel, amelyet az A reakcióséma szemléltet.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóit és/vagy hidrátjait oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 3-(2-piridil-amino)-2-(lH-tetrazol-5-il)akrilnitrilt (mely képletben R, R^· és R2 jelentése a fent megadott) savas közegben gyűrűzárjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon gyógyászatilag alkalmazható sójává alakítjuk, vagy sójából felszabadítjuk, vagy egy eltérő sójává alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületek alkalmazása magában foglalja a vele tautomer egyensúlyban lévő (HA) általános képletű vegyületek (mely képletben R, R^· és R^ jelentése a fent megadott) (lásd B reakcióséma) és a tetrazolgyűrűben tautomer formák, továbbá az E-Z geometriai izomerek alkalmazását is.
Savas ágensként szerves és szervetlen savakat egyaránt alkalmazhatunk. Kívánt esetben a reakciót oldószerben, előnyösen víz jelenlétében, valósítjuk meg. ·
Szerves savként alkánkarbonsavakat és arilszulfonsavakat alkalmazhatunk. Szervetlen savként'előnyösen hidrogén-halogenideket, kénsavat és különböző foszforsavakat alkalmazhatunk.
A reakciót kívánt esetben magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. A választott reakcióhőmérséklet függhet az alkalmazott savas ágenstől, és amennyiben oldószert alkalmazunk,-a választott oldószertől is. Előnyösen szobahőmérsékletettől eltérő hőmérsékleten hajtjuk végre a reakciót.
A keletkezett (I) általános képletű vegyületet például a reakcióelegy vízzel történő hígításával, és az oldat pH-jának semlegesre történő állítása során leváló kristályok elkülönítésével, például szűrésével nyerhetjük ki.
Az (I) általános képletű vegyületekből kívánt esetben savakkal, vagy bázisokkal gyógyászatilag alkalmazható sóikat és/vagy hidrátjait állíthatjuk elő. A sókból a bázis felszabadítható, és a kívánt esetben más sóvá alakítható. Ily módon előnyösen állíthatjuk elő például a sósavas, hidroaén-bromidos,
- 5 kénsavas, ecetsavas, citromsavas stb. illetve a nátrium, kálium, kalcium sót.
Az (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag alkalmazható sóit, mint hatóanyagot, iners, nem toxikus szilárd, vagy folyékony hígító- vagy hordozó anyagot tartalmazó készítményekben alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd (pl.tabletta, kapszula, drazsé), vagy folyékony (pl.oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban alkalmazhatjuk.
Hordozó anyagként e célra használatos anyagokat (pl.talkumot, kalciumkarbonátot, magnéziumsztearátot, vizet, polietilén-glikolt stb.) alkalmazhatunk. A készítmények kívánt esetben szokásos adalékanyagokat (pl.emulgeáló szereket, szétesést elősegítő anyagokat stb.) is tartalmazhatnak.
A kiindulási (II) általános képletű vegyületek, és a velük tautomer egyensúlyt alkotó (IIA) általános képletű vegyületek (lásd B reakció sémát) a (VI) általános képletű malonitrilekből (mely képletben R, R^ és R^ jelentése a fent megadott), és a velük tautomer egyensúlyt alkotó (VIA) általános képletű 3-ciano-
4-imino-4H-pirido[l,2-aJpirimidinekből (lásd C reakció sémát), ammónium-aziddal való reakcióval : állíthatók elő. A (VI) és (VIA) általános képletű vegyületek az irodalomból ismert módon (Journal of Organic Chemistry, 1986, 21, 2988) egyszerű úton állíthatók elő, általában a kereskedelemben kapható 2-aminopiridinek, malononitril és ortoészterek reagáltatásával.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
- 6 PÉLDÁK
1. példa
53,3 g (0,25 mól) 3-(2-piridil-amino)-2-(lH-tetrazol-5il)-akrilnitrilt 500 ml koncentrált sósavban 1 órán át visszafolyós hűtőn forralunk. 10-15 perc forralás után az eredeti kristály beoldódik, majd hamarosan új anyag válik ki. A drapp kristályos szuszpenziót hűtjük, 1000 ml vízzel hígítjuk, majd 25%-os ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük (pH=7). A kristályos anyagot üvegszűrőn leszívatjuk, vízzel mossuk. 41,48g (87,9%) 3-(lH-tetrazol-
5-il)-4-oxo-4H-pirido[l,2-aJpirimidint kapunk, amely 316 °C -on bomló kristályos anyag.
Elemanalízis a C^H^N^O képlet alapján: számított: C 50,47%; H 2,82%; N 39,24%;
talált: C 49,73%; H 2,77%; N 39,48%.
2. példa
22,7g (0,1 mól) 3-[(3-metil.-2-piridil)-aminoJ-2-(lH-tetrazol-5-il)-akrilnitrilt 200 ml koncentrált sósavban 1 órán át visszafolyós hűtőn forralunk. 15-20 perces forralás után az eredeti kristály beoldódik, és az oldatból új anyag válik ki. Hűtés után a sárga kristályos szuszpenziót 400 ml vízzel hígítjuk, majd külső hűtés mellett 25%-os ammónium-hidroxid oldattal semlegesítjük (pH=6,5).
A kristályokat szűrjük, vízzel mossuk.
19,57g (85,76%) 3-(lH-tetrazol-5-il)-9-metil-4-oxo-4Hpirido 1,2-a pirimidint kapunk, amely dimetil-formamidból kristályosítva 312 °C-on bomló kristályos anyag.
Elemanalízis a C|gHgN^0 képlet alapján.· számított: C 52,62%; H 3,53%; N 36,83%; talált: C 52,66%; H 3,44%; N 37,27%.
3. példa
13,3g (0,059 mól) 3-[(6-metil-2-piridil)-aminoj-2-(lHtetrazol-5-il)-akrilnitrilt állandó keverés közben beadagolunk 70g 60 °C-ra melegített polifoszforsavba, majd a reakcióelegyet 2 órán át 130-140 °C-os olajfürdőról melegítjük. Továbbkevertetve 30-40 °C-ra hűtjük, és óvatosan 210 ml vízzel hígítjuk, majd külső jeges-vizes hűtés közben 75 ml 25%-os ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük (pH=6,5-7). A kivált anyagot 2-3 órai állás után üvegszűrőn leszivatjuk, vízzel mossuk. 12,76g (94,8%) 3(lH-tetrazol-5-il)-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a~jpirimidint kapunk, amely dimetil-:formamidban történő kristályosítás után 286 °C-on bomló kristályos anyag.
Elemanalízis a C^gHgNgO képlet alapján: számított: C 52,63%; H 3,53%; N 36,83%; talált: C 52,80%; H 3,48%; N 37,01%.
- Β -
4. példa
2,41g (C,01 mól) 3-metil-3-[(6-metil-2-piridil)-amino]-2-(llH-tetrazol-5-il)-akrilnitrilt állandó keverés közben 20g 60 °C-ra melegített polifoszforsavba adagolunk, majd a reakcióelegyet 4 órán át 130-140 °C-os olajfürdőről melegítjük. Továbbkevertetve 50-60 °C-on 40 ml vízzel óvatosan hígítjuk, majd külső jeges-vizes hűtés közben 28 ml 25%-os ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük (pH=7). A levált anyagot néhány órai állás után < üvegszűrőn leszivatjuk, vízzel mossuk. l,47g (60,8%) 3(lH-tetrazol-5-il)-2,6-dimetil-4-oxc-4H-pirido [1,2-aJpirimidint kapunk, amely dimetil-formamidból történő kristályosítás után 258-260 °C-on bomló anyag. Elemanalízis a C^H^pN^O képlet alapján: számított: C 54,54%; H 4,16%; N 34,7 %;
talált: C 54,58%; H 4,12%; N 33,33%.
5. példa
2,47g (0,01 mól) 3- £(5-klór-2-piridil)-aminoJ -2-(lH-tetrazol-5-il)-akrilnitrilt állandó keverés közben 12g °C-ra felmelegített polifoszforsavba adagoljuk, majd 1 órán át a reakcióelegyet 130-140 °C-os olajfúróéról melegítjük. Továbbkevertetve 50-60 °C-on óvatosan 50 ml vízzel hígítjuk, és külső jeges-vizes hűtés közben 20 ml 25?ó-os ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük (pH=6,5-7). A levált anyagot 2 órai állás után üvegszűrőn
- 9 leszivatjuk, kevés vízzel mossuk. l,7g (68,6%) 3-(lH-tetrazol-5-il)-7-klór-4-oxo-4H-pirido [1,2-aJpirimidint kapunk, amely 304 °C-on bomló kristály.
Elemanalízis a C^N^OCl képlet alapján:
számított; C 43,48%; H 2,03%; N 33,8 %; Cl 14,26%; talált: C 43,71%; H 2,50%; N 33,53%; Cl 14,60%.
6. példa
2,27g (0,01 mól) 3-L(5-metil-2-piridil)-áminq]-2-(lH-tetrazol-5-il)-akrilnitrilt állandó keverés közben beadagoljuk 12g 60 °C-ra előmelegített polifoszforsavba, majd a reakcióelegyet 1 órán át 140 °C-os olajfürdóról melegítjük. Továbbkevertetve szobahőmérsékletre hűtjük, és óvatosan 50 ml vízzel hígítjuk, majd külső jeges-vizes hűtés közben 20 ml 25%-os ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A kivált anyagot , 1-2 órai állás után üvegszűrőn leszívatjuk, vízzel mossuk.
2,3g (93,5%) 3-(lH-tetrazol-5-il)-7-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a.]pirimidint kapunk, amely 1 mól kristályvizet tartalmaz, és 297 °C-on bomló kristályos anyag. Elemanalízis a C^gHgNgO . t^O képlet alapján: számított: C 48,78%; H 4,09%; N 34,13%;
talált: C 49,34%; H 4,18%; N 34,57%.
7. példa
2,27g (0,01 mól) 3- [(4-metil-2-piridil)-aminoJ-2-(lH-tet-
razol-5-il)-akrilnitrilt állandó keverés közben beadagoljuk a 20g 60 DC-ra előmelegített polifoszforsavba, majd a reakcióelegyet 1 órán át 140 °C-os olajfürdőről melegítjük. Továbbkevertetve szobahőmérsékletre hűtjük, és óvatosan 60 ml vízzel hígítjuk, majd külső jeges-vizes hűtés közben 28 ml 25%-os ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. (pH=6,5-7). A kivált anyagot néhány órás állás után üvegszűrőn leszívatjuk, vízzel mossuk. 2,24g (94,51%) 3-(lH-tetrazol-5-il)-8-metil-4-oxo-4H.-pirido[l ,2-aJpirimidint kapunk, amely 1/2 mól kristályvizet tartalmaz, és 288 °C-on bomló kristályos anyag.
Elemananlízis a Cj_QHgNgO . 1/2 H2O képlet alapján: számított: C 50,63%; H 3,82%; N 35,42%; talált: C 50,26%; H 4,10%; N 35,38%.
8. példa
2,41g (0,01 mól) 3-[(4,6-dimetil-2-piridil)amino]-2-(lHtetrazol-5-il)-akrilnitrilt állandó keverés közben 12g 60 °C -ra előmelegített polifoszforsavba adagoljuk, majd a reakcióelegyet 1 órán át 140 °-os olajfürdőről melegítjük. Továbbkevertetve szobahőmérsékletre hűtjük, és 50 ml vízzel hígítjuk, majd külső jeges-vizes hűtés közben 18 ml 25%-os ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük.
l,43g (59,1%) 3-(lH_-tetrazol-5-il)-6,8-dimetil-4-oxo-4Hpirido[l,2-aJpirimidint kapunk, amely 350 °C-on bomló anyag.
« · V 4 · · » · · «·· ·*· ··· · · · ♦ • · ·· ··
- η Elemanalízis a Cj^H^qN^Q képlet alapján:
számított: C 54,54%; H 4,16%; N 34,69%;
talált: C 54,35%; H 4,21%; N 33,94%.
9. példa
2,3g (0,01 mól) 3-[,(3-hidoxi-2-piridil)aminoJ-2-(lH-tetrazol-5-il)-akrilnitrilt 20 ml konc, sósavban 1 órán át visszafolyós hűtőn forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml vízre öntjük, és jeges-vizes hűtés közben 20 ml 25%-os aramónium-hidroxid oldattal semlegesítjük. 2,40g (90,2%) '3-(lH-tetrazol-5-il)-9-hidroxi4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin sósavas sót kapunk, amely 324 °C -on bomló kristály.
Elemanalízis a . HC1 képlet alapján*:
számított: C 40,54%; H 2,65%; N 31,52%; talált: C 40,82%; H 2,78%; N 31--26%.
10. példa
50, 100, 200 és 400 mg-os tabletta előállítása 750g 3tetrazol-5-il)-2,6-dimetil-4-oxo-4H-pirido[l,2-aJpirimidin káliumsót 1050g kristályos cellulózzal és 15g amidopektinnel homogenizáljuk. Ezt követően 150g Endragit lakk oldattal granulálva, majd 40 °C-on szárítás és újbóli qranulálás után 20g talkum és 20g magnézium-stearát porkeverékkel homogenizálva önmagában ismert módon, a megfelelő méretű nyomószerszámok alkalmazásával 50, 100, 200 vagy 400 mg-os tablettákat készítünk.
- 12 hidrátjaik
R jelentése
RÍ jelentése
R jelentése előállítására,
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletű vegyűletek és gyógyászatilag al- kalmazható sóik és/vagy- mely képletben hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy6-10 szénatomos arilcsoport, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxílcsoport, nitrocsoport, karboxilcsoport 2-5 szénatomos alkoxikarbonilcsoport vagy 7-12 szénatomos aralkoxicsoport; hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű J-(2-piridil-amino)-2-(lH-tetrazol-5-il)-akrilnitrilt - mely képletben R, és R^ jelentése a tárgyi körben megadott - savas közegben gyűrúzárjuk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon gyógyászatilag alkalmazható sójává és/vagy hidrátjává alakítjuk, vagy sójából felszabadítjuk és más sójává alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy savas közegként szerves vagy szervetlen savat, így alkánkarbonsavat, arilszulfonsavat, hidrogén-halogenidet, kénsavat ····- 13 vagy foszforsavat alkalmazzunk.
- 3. Az 1-2. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület - mely képletben R, R·*· és R^ jelentése az 1.igénypontban megadott - gyűrűzárását oldószeres közegben végezzük.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként vizet alkalmazzunk.
- 5. Az 1-4. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzárást 25-150 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
- 6. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, ezzel jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját és/vagy hidrátját - mely képletben R, R^ és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverjük, és ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
- 7. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmaz ható sóik és/vagy hidrátjai - mely képletbena) haR jelentése hidrogénatom;Rl jelentése hidroxilcsoport, nitrocsoport, karboxilcsoport,- 14 2-5 szénatomos alkoxikarboxil-csoport vagy 7-12 • ·· ··· t · szénatomos aralkoxicsoport ésR? jelentése az 1. igénypontban megadott, vagyb) haR jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport;RÍ és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 8. Gyógyászati készítmény azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet, vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy hidrátját tartalmazza - mely képletben R, R1 és R^ jelentése a 7. igénypontban megadott.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9200432A HUT64064A (en) | 1992-02-13 | 1992-02-13 | Process for producing puyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
| MX9300779A MX9300779A (es) | 1992-02-13 | 1993-02-12 | 3-(1h-tetrazol-5-y1)-4h-pyrido[1,2-a]pirimidina-4-onas composiciones farmaceuticas que las contienen y su preparacion de las mismas |
| AU35737/93A AU3573793A (en) | 1992-02-13 | 1993-02-12 | 3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidine-4-ones pharmaceutical compositions containing the same and the preparation thereof |
| SI19939300075A SI9300075A (en) | 1992-02-13 | 1993-02-12 | 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido(1,2a)pyrimidin-4-ones, pharmaceutical preparations comprising the same and process pro their preparing |
| PCT/HU1993/000009 WO1993016076A1 (en) | 1992-02-13 | 1993-02-12 | 3-(1h^_-tetrazol-5-yl)-4h^_-pyrido[1,2-a^_]pyrimidine-4-ones, pharmaceutical compositions containing the same and the preparation thereof |
| IL104706A IL104706A0 (en) | 1992-02-13 | 1993-02-12 | 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-4-ones and process for the preparation thereof |
| CN93102959.7A CN1080289A (zh) | 1992-02-13 | 1993-02-13 | 3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，含有该化合物的药物组合物及其制备 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9200432A HUT64064A (en) | 1992-02-13 | 1992-02-13 | Process for producing puyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9200432D0 HU9200432D0 (en) | 1992-04-28 |
| HUT64064A true HUT64064A (en) | 1993-11-29 |
Family
ID=10981335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200432A HUT64064A (en) | 1992-02-13 | 1992-02-13 | Process for producing puyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1080289A (hu) |
| AU (1) | AU3573793A (hu) |
| HU (1) | HUT64064A (hu) |
| IL (1) | IL104706A0 (hu) |
| MX (1) | MX9300779A (hu) |
| SI (1) | SI9300075A (hu) |
| WO (1) | WO1993016076A1 (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU209793B (en) * | 1990-09-25 | 1994-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for the production of pyrido[1,2-a]pyrimidine-derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| ITMI20011764A1 (it) * | 2001-08-10 | 2003-02-10 | Dinamite Dipharma Spa | Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza |
| MXPA05003607A (es) * | 2002-10-04 | 2005-11-17 | Prana Biotechnology Ltd | Compuestos neurologicamente activos. |
| EP1818058A3 (en) * | 2006-02-13 | 2007-11-07 | Astion Pharma A/S | Treatment of mmp-mediated dermatological diseases with pemirolast |
| WO2007093184A2 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-23 | Astion Pharma A/S | Treatment of mmp-mediated dermatological diseases with pemirolast |
| SI2448938T1 (sl) | 2009-06-29 | 2014-08-29 | Incyte Corporation Experimental Station | Pirimidinoni kot zaviralci pi3k |
| WO2011075643A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors |
| US9193721B2 (en) | 2010-04-14 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors |
| WO2011163195A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors |
| JP5961187B2 (ja) | 2010-12-20 | 2016-08-02 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのｎ−（１−（置換フェニル）エチル）−９ｈ−プリン−６−アミン |
| US9108984B2 (en) | 2011-03-14 | 2015-08-18 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors |
| WO2012135009A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Incyte Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors |
| CA2846652C (en) | 2011-09-02 | 2019-11-05 | Incyte Corporation | Heterocyclylamines as pi3k inhibitors |
| AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
| WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
| ES2843522T3 (es) | 2015-02-27 | 2021-07-19 | Incyte Corp | Sales del inhibidor de PI3K y procesos para su preparación |
| WO2016183063A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a pi3k inhibitor |
| WO2016183060A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2044796C (en) * | 1990-06-21 | 2001-10-16 | Atsunori Sano | Process for producing pyrido[1,2-a] pyrimidine derivative |
-
1992
- 1992-02-13 HU HU9200432A patent/HUT64064A/hu unknown
-
1993
- 1993-02-12 MX MX9300779A patent/MX9300779A/es unknown
- 1993-02-12 IL IL104706A patent/IL104706A0/xx unknown
- 1993-02-12 AU AU35737/93A patent/AU3573793A/en not_active Withdrawn
- 1993-02-12 SI SI19939300075A patent/SI9300075A/sl unknown
- 1993-02-12 WO PCT/HU1993/000009 patent/WO1993016076A1/en active Application Filing
- 1993-02-13 CN CN93102959.7A patent/CN1080289A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI9300075A (en) | 1993-09-30 |
| CN1080289A (zh) | 1994-01-05 |
| WO1993016076A1 (en) | 1993-08-19 |
| MX9300779A (es) | 1993-09-30 |
| IL104706A0 (en) | 1993-06-10 |
| AU3573793A (en) | 1993-09-03 |
| HU9200432D0 (en) | 1992-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT64064A (en) | Process for producing puyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| CN105829307B (zh) | 用作tnf活性调节剂的四氢咪唑并吡啶衍生物 | |
| DE69030206T2 (de) | Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| KR890001196B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| JPH0788386B2 (ja) | 新規複素環誘導体 | |
| Santilli et al. | 2-Oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives with potent gastric antisecretory properties | |
| JPH03135973A (ja) | アミノチアゾリル酢酸類 | |
| DE60016198T2 (de) | Antibakterielle verbindungen | |
| BR112014030940B1 (pt) | Benzimidazóis que modulam tnf-alfa e composição farmacêutica compreendendo os mesmos | |
| CN101228161A (zh) | 适用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶类 | |
| HU183125B (en) | Process for producing 4-amino-3-bracket-carboxy or cyano-bracket closed-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphtridine derivatives | |
| CH661733A5 (de) | Cephemverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| JPH06145170A (ja) | ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有する高血圧及びうつ血性心不全治療用医薬組成物 | |
| JPH0215556B2 (hu) | ||
| Winn et al. | 2-(Alkylamino) nicotinic acid and analogs. Potent angiotensin II antagonists | |
| DE69418218T2 (de) | Chinolonylcarboxamidocephalosporin-derivate und diese enthaltende arzneimittel | |
| JPS6110584A (ja) | イミダゾイソキノリン化合物およびその製造方法 | |
| FR2496106A1 (fr) | Derives d'acide 7-acylaminocephalosporanique et procede pour leur preparation | |
| AU651264B2 (en) | Chemical process | |
| DE3889198T2 (de) | Cephalosporinverbindungen und antibakterielle Mittel. | |
| JPS62158291A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| JPH0516437B2 (hu) | ||
| US4496564A (en) | Amide derivatives | |
| JP2848707B2 (ja) | 中枢神経系に作用する薬剤その製造工程及びそれを含む薬剤組成物 | |
| JPS63211286A (ja) | β−ラクタム誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment | ||
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |