SI9300075A - 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido(1,2a)pyrimidin-4-ones, pharmaceutical preparations comprising the same and process pro their preparing - Google Patents

3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido(1,2a)pyrimidin-4-ones, pharmaceutical preparations comprising the same and process pro their preparing Download PDF

Info

Publication number
SI9300075A
SI9300075A SI19939300075A SI9300075A SI9300075A SI 9300075 A SI9300075 A SI 9300075A SI 19939300075 A SI19939300075 A SI 19939300075A SI 9300075 A SI9300075 A SI 9300075A SI 9300075 A SI9300075 A SI 9300075A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
general formula
tetrazol
pharmaceutically acceptable
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
SI19939300075A
Other languages
English (en)
Inventor
Istvan Hermecz
Judit Sipos
Lelle Vasvari-Debreczy
Zoltan Kapui
Agnes Horvath
Maria Balogh
Geza Kereszturi
Kinga Boer
Aniko Pajor
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer-
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer- filed Critical Chinoin Gyogyszer-
Publication of SI9300075A publication Critical patent/SI9300075A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

CHINOIN GYOYSZER- ES VEGYESZETI TERMEKEK GyXrA RT.
3-(lH-tetrazol-5-il)-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-oni, farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo in njihova priprava
Predloženi izum se nanaša na delno nove 3-(lH-tetrazol-5-il)-4H-pirido[l,2a]pirimidin-4-one s splošno formulo (I), na njihove farmacevtsko sprejemljive soli in/ali hidrate in njihovo pripravo. Te spojine imajo pomembno antialergijsko ali antiulkusno učinkovitost
3-(lH-tetrazol-5-il)-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-oni s splošno formulo (I), kjer R predstavlja atom vodika, so opisani v US-PS št. 4122274 in 4209620 kot antialergijska sredstva, medtem ko v US-PS št. 4457932 kot antiulkusna sredstva.
Izhodne snovi in postopki, uporabljeni v zgornjih patentnih opisih, pa niso zelo ugodni za pripravo spojin s splošno formulo (I), kjer R stoji za vodik, ker dajejo zelo nizke dobitke, celo nižje kot je prikazano v opisu in/ali navajajo uporabo nevarnih reaktantov, kot npr. zmesi aluminijevega klorida - natrijevega azida 1:3 v tetrahidrofuranu.
Reaktanti in reakcijski pogoji, navedeni v US-PS št. 4474953 so bolj ugodni, vendar se 60-70 % dobitki, navedeni v primerih ne nanašajo na čiste (lH-tetrazol-5-il)-4Hpirido[l,2-a]pirimidin-4-one s splošno formulo (I), Iger R stoji za vodik. Po ponovitvi postopka smo identificirani in izolirali iz produkta s približno 30 % dobitkom izomemo zmes, ki sestoji iz 3-(2-etil-tetrazol-5-il) derivata s splošno formulo (III) in 3-(l-etil-tetrazol-5-il) derivata s splošno formulo (IV). Ta dva izomera lahko ločimo med seboj s kristalizacijo.
Identifikacijo spojine s splošno formulo (IV) potrdimo z rentgensko difraktometrijo. Tvorbo teh spojin lahko razložimo z reakcijo etiliranja, kjer etanol, ki nastane pri reakciji zapiranja obroča etil-[3-(2-piridilamino)-2-(lH-tetrazol-5-il)akrilatov s splošno formulo (V) v polifosforjevi kislini, alkilira produkte zaprtja obroča, t.j. spojine s splošno formulo (I), kjer R stoji za vodik. Torej poleg spojine s splošno formulo (I) dobimo tudi pomembno količino spojin s splošnimi formulami (III) in (IV).
Osnova našega izuma je nepričakovano odkritje, da akrilnitrile s splošno formulo (II) lahko pretvorimo na enostaven način z dobrim dobitkom in brez tvorbe stranskih produktov v pirido-[l,2-a]pirimidine s splošno formulo (I).
Predmet našega izuma so spojine s splošno formulo (I)
in njihove farmacevtsko sprejemljive soli in/ali hidrati, kjer
R stoji za atom vodika, CM alkilno skupino ali C610 arilno skupino;
R1 stoji za atom vodika, alkilno skupino, atom halogena, hidroksilno skupino, nitro skupino, karboksilno skupino, C2 5 alkoksikarbonilno skupino ali C712 aralkoksi skupino;
R2 predstavlja atom vodika, alkilno skupino ali atom halogena;
in postopek za njihovo pripravo.
Kot uporabljamo tukaj, izraz Cw alkilna skupina pomeni sam kot tak ali v deležih npr. v alkoksi skupinah, ravno ali razvejeno verigo alifatskih nenasičenih ogljikovodičnih skupin z 1 do 4 atomi ogljika (kot npr. metilna, etilna, n-propilna in terc.butilna skupina).
Kot uporabljamo tukaj, izraz C6 W arilna skupina pomeni fenilno skupino ali naftilno skupino, ki v danem primeru nosi ClJ( alkilno skupino.
Spojine s splošno formulo (I) lahko dajo ravnotežno zmes spojin s splošno formulo (IA) kot je prikazano s shemo A.
Shema A
Predloženi izum se nanaša tudi na postopek za pripravo spojin s splošno formulo (I) in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli in/ali hidratov, ki obsega ciklizacijo 3-(2piridilammo)-2-(lH-tetrazol-5-il)akrilnitrila s splošno formulo (II)
(II) (kjer so pomeni za R, R1 in R2 enaki kot je definirano zgoraj) v kislem mediju in pretvorbo tako dobljene spojine s splošno formulo (I) v njeno farmacevtsko sprejemljivo sol ali, če želimo, sprostitev baze iz njene soli ali pretvorbo le-te v njeno drugo sol po postopku znanem po sebi.
Uporaba spojin s splošno formulo (Π) obsega uporabo spojin s splošno formulo (ΠΑ) (Iger so R, R1 in R2 enaki kot je definirano zgoraj), ki predstavljajo tavtomeme ravnotežne zmesi spojin s splošno formulo (II) (glej shemo B) kot tudi tavtomere tetrazolnega obroča spojin s splošnimi formulami (Π) in (ΠΑ) in E-Z geometrične izomere spojin s splošno formulo (II).
Kot kislinska sredstva lahko uporabimo organske in anorganske kisline. Če želimo lahko reakcijo izvedemo v prisotnosti topila prednostno v prisotnosti vode.
Kot organske kisline lahko uporabimo alkankarboksilne kisline in arilsulfonske kisline. Kot neorganske kisline prednostno lahko uporabimo vodikove halogenide, sulfonsko kislino in razne kisline fosforja. Reakcijo lahko izvršimo, če želimo, pri povišani temperaturi. Temperaturo lahko izberemo v skladu z lastnostmi kislinskega sredstva in, če reakcijo izvedemo v prisotnosti topila, v skladu z lastnostmi topila. Reakcijo prednostno izvedemo pri temperaturi, kije različna od sobne temperature.
Spojino s splošno formulo (I), ki jo dobimo pri reakciji, oborimo iz reakcijske zmesi po razredčenju z vodo ali potem, ko naravnamo pH reakcijske zmesi tako, da je nevtralen in jo lahko ponovno dobimo npr. s filtriranjem.
Spojine s splošno formulo (I), če želimo lahko pretvorimo v njihove farmacevtsko sprejemljive soli in/ali hidrate z učinkovanjem kislin ali baz. Baze lahko sprostimo iz soli in, če želimo, pretvorimo v njihove druge soli. S tem postopkom lahko prednostno pripravimo kislinske adicijske soli npr. s klorovodikovo kislino, bromovodikovo kislino, žveplovo kislino, ocetno kislino, citronsko kislino itd. kot tudi natrijeve, kalijeve in kalcijeve soli.
Spojino s splošno formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli lahko terapevtsko uporabimo v obliki farmacevtskih sestavkov, ki vsebujejo aktivni ingridient pomešan z inertnimi netoksičnimi trdnimi ali tekočimi razredčili in nosilci.
Te farmacevtske sestavke lahko formuliramo kot trdne snovi (tableta, kapsula, draže) ali kot tekočine (raztopina, suspenzija, emulzija).
Kot nosilce lahko uporabimo običajne snovi (kot npr. smukec, kalcijev karbonat, magnezijev stearat, vodo, polietilenglikol.
Pripravki, če želimo, lahko vsebujejo dodatne snovi, kot npr. emulgatorje ali snovi za raztapljanje.
Izhodne snovi s splošnimi formulami (Π) in (HA), ki tvorijo tavtomeme ravnotežne zmesi (glej shemo B)
Shema B lahko pripravimo iz malonitrilov s splošno formulo (VI) (kjer so R, R1 in R2 enaki kot so definirani zgoraj), ki dajo tavtomeme ravnotežne zmesi s 3-ciano-4-imino-4Hpirido[l,2-a]pirimidini s splošno formulo (VIA) (glej shemo C)
(VI) (VIA)
Shema C z reakcijo z amonijevim azidom.
Spojine s splošnimi formulami (VI) in (VIA) lahko sintetiziramo na enostaven način znan iz literature [Journal of Organic Chemistry, 1986, 51, 2988] z reakcijo
2-amino-piridinov, malonitrila in ortoestrov, ki so na voljo na tržišču.
R1
Predloženi izum je podrobno prikazan z naslednjimi primeri, ki pa ga ne omejujejo
PRIMERI
Primeri
53.3 g (0,25 mol) 3-(2-piridilamino)-2-(lH-tetrazol-5-il)-akrilnitrila segrevamo v 500 ml konc. klorovodikove kisline ob refluksu 1 uro. Po 10-15 minutnem segrevanju se originalni kristali raztopijo in nastanejo kristali produkta. Nastalo suspenzijo ohladimo, razredčimo s 1000 ml vode in nevtraliziramo s 25 % vodno raztopino amoniaka. Kristale zberemo in izperemo z vodo.
Produkt: 41,48 g (87,9 %) 3-(lH-tetrazol-5-il)-4-okso-4H-pirido[l,2-a]pirimidina.
Tal.: 316°C (razp.)
Analiza za C9H6N6O izrač.: C 50,47%; H 2,82%; N 39,24%;
ugot.: C 49,73%; H 2,77%; N 39,48%.
Primer 2
23,7 g (0,1 mol) 3-[(3-metil-2-piridil)amino]-2-(lH-tetrazol-5-il)-akrilnitrila segrevamo v 200 ml konc. klorovodikove kisline ob refluksu 1 uro. Po 10-15 minutnem segrevanju se originalni kristali raztopijo in nastanejo kristali produkta. Nastalo suspenzijo ohladimo, razredčimo s 400 ml vode in nevtraliziramo s 25 % vodno raztopino amoniaka (pH = 6,5). Kristale zberemo in izperemo z vodo.
Produkt: 19,57 g (85,76 %) 3-(lH-tetrazol-5-il)-9-metil-4-okso-4H-pirido[l,2ajpirimidina.
Tal.: 312°C razp. (dimetilformamid)
Analiza za C10HgN6O izrač.: C 52,62%; H 3,53%; N 36,83%;
ugot.: C 52,66%; H 3,44%; N 37,27%.
Primer 3
13.3 g (0,059 mol) 3-[(6-metil-2-piridil)amino]-2-(lH-tetrazol-5-il)akrilnitrila dodamo ob mešanju k 70 g polifosfoijeve kisline pri 60°C. Reakcijsko zmes segrevamo in mešamo v oljni kopeli pri 130-140°C 2 uri, nato jo ohladimo na 3040°C, previdno razredčimo z 210 ml vode in nevtraliziramo ob hlajenju z ledom s 75 ml 25 % vodne raztopine amoniaka (pH = 6,5-7). Oborjene kristale zberemo in izperemo z vodo.
Produkt: 12,7 g (94,8 %) 3-(lH-tetrazol-5-il)-6-metil-4-okso-4H-pirido[l,2ajpirimidina.
Tal.: 286°C razp. (dimetilformamid)
Analiza za C10HgN6O izrač.: C 52,62 %; H 3,53 %; N 36,83 %;
ugot.: C 52,80%; H 3,48%; N 37,01%.
Primer 4
2,41 g (0,01 mol) 3-metil-3-[(6-metil-2-piridil)-amino]-2-(lH-tetrazol-5il)akrilnitrila dodamo ob mešanju k 20 g polifosforjeve kisline pri 60°C. Reakcijsko zmes segrevamo in mešamo v oljni kopeli pri 130-140°C 4 ure, nato jo ohladimo na 50-60°C, previdno razredčimo z 28 ml vode in nevtraliziramo ob hlajenju z ledom s 28 ml 25 % vodne raztopine amoniaka (pH = 7). Oborjene kristale zberemo in izperemo z vodo.
Produkt: 1,47 g (60,8 %) 3-(lH-tetrazol-5-il)-2,6-dimetil-4-okso-4H-pirido[l,2ajpirimidina.
Tal.: 258-260°C razp. (dimetilformamid)
Analiza za CnH10N6O izrač.: C 54,54%; H 4,16%; N 34,70%;
ugot.: C 54,58%; H 4,12%; N 34,33%.
Primer 5
2,47 g (0,01 mol) 3-[(5-kloro-2-piridil)-amino]-2-(lH-tetrazol-5-il)akrilnitrila dodamo ob mešanju k 12 g polifosforjeve kisline pri 60°C. Reakcijsko zmes segrevamo in mešamo v oljni kopeli pri 130-140°C 1 uro, nato jo ohladimo na 5060°C, previdno razredčimo s 50 ml vode in nevtraliziramo ob hlajenju z ledom s 25 ml 25 % vodne raztopine amoniaka (pH = 6,5-7). Oborjene kristale zberemo in izperemo z vodo.
Produkt: 1,7 g (68,6 %) 3-(lH-tetrazol-5-il)-7-kloro-4-okso-4H-pirido[l,2ajpirimidma.
Tal.: 304°C razp.
Analiza za C9H5N6OC1 izrač.: C 43,48%; H 2,03%; N 33,80%; Cl 14,26%;
ugot.: C 43,71%; H 2,50%; N 33,53% Cl 14,60%.
Primeri
2,27 g (0,01 mol) 3-[(5-metil-2-piridil)-amino]-2-(lH-tetrazol-5-il)akrilnitrila dodamo ob mešanju k 12 g poiifosforjeve kisline pri 60°C. Reakcijsko zmes segrevamo in mešamo v oljni kopeli pri 140°C 1 uro, nato jo ohladimo na sobno temperaturo, previdno razredčimo s 50 ml vode in nevtraliziramo ob hlajenju z ledom s 20 ml 25 % vodne raztopine amoniaka. Oborjene kristale zberemo in izperemo z vodo.
Produkt: 2,3 g (93,5 %) 3-(lH-tetrazol-5-il)-7-metil-4-okso-4H-pirido[l,2ajpirimidina monohidrata.
Tal.: 297°C razp.
Analiza za C10HgN6O.H2O izrač.: C 48,78%; H 4,09%; N 34,13%;
ugot.: C 49,34%; H 4,18%; N 34,57%.
Primer 7
2,27 g (0,01 mol) 3-[(4-metil-2-piridil)-amino]-2-(lH-tetrazol-5-il)akrilnitrila dodamo ob mešanju k 20 g poiifosforjeve kisline pri 60°C. Reakcijsko zmes segrevamo in mešamo v oljni kopeli pri 140°C 1 uro, nato jo ohladimo na sobno temperaturo, previdno razredčimo s 60 ml vode in nevtraliziramo ob hlajenju z ledom z 28 ml 25 % vodne raztopine amoniaka (pH = 6,5-7). Oborjene kristale zberemo in izperemo z vodo.
Produkt: 2,24 g (94,5 %) 3-(lH-tetrazol-5-il)-8-metil-4-okso-4H-pirido[l,2ajpirimidina hemihidrata.
Tal.: 288°C razp.
Analiza za C^H^OJ/^O izrač.: C 50,63%; H 3,82%; N 35,42%;
ugot.: C 50,26%; H 3,90%; N 35,38%.
Primer 8
2,41 g (0,01 mol) 3-[(4,6-dimetil-2-piridil)-amino]-2-(lH-tetrazol-5-il)akrilnitrila dodamo ob mešanju k 12 g polifosforjeve kisline pri 60°C. Reakcijsko zmes segrevamo in mešamo v oljni kopeli pri 140°C 1 uro, nato jo ohladimo na sobno temperaturo, previdno razredčimo s 50 ml vode in nevtraliziramo ob hlajenju z ledom z 18 ml 25 % vodne raztopine amoniaka. Oborjene kristale zberemo in izperemo z vodo.
Produkt: 1,43 g (59,1 %) 3-(lH-tetrazol-5-il)-6,8-dimetil-4-okso-4H-pirido[l,2ajpirimidina.
Tal.: 350°C razp.
Analiza za C^H^N^O izrač.: C 54,54%; H 4,16%; N 34,69%;
ugot.: C 54,35%; H 4,21%; N 33,94%.
Primer 9
2,3 g (0,01 mol) 3-[(3-hidroksi-2-piridil)-amiho]-2-(lH-tetrazol-5-il)akrilnitrila segrevamo v 20 ml konc. klorovodikove kisline ob refluksu 1 uro. Reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo in zlijemo v 30 ml vode ter pH naravnamo na 6,5 s 10 ml 25 % vodne raztopine amonika. Kristale zberemo in izperemo z vodo.
Produkt: 2,4 g (90,2 %) hidrokloridne soli 3-(lH-tetrazol-5-il)-9-hidroksi-4-okso-4Hpirido[l,2-a]pirimidina.
Tal.: 324°C razp.
Analiza za C^N^^HCl izrač.: C 40,54%; H 2,65%; N 31,52%;
ugot.: C 40,82%; H 2,78%; N 31,26%.
Primer 10
1,1 g (0,004 mol) 3-[(3,5-dikloro-2-piridil)-amino]-2-(lH-tetrazol-5-il)akrilnitrila dodamo ob mešanju k 12 g polifosforjeve kisline pri 60°C. Reakcijsko zmes segrevamo in mešamo v oljni kopeli pri 130-140°C 30 minut, nato jo ohladimo na 60°C, previdno razredčimo s 50 ml vode in nevtraliziramo ob hlajenju z ledom s 15 ml % vodne raztopine raztopine amonika (pH = 7). Oborjene kristale zberemo in izperemo z vodo.
Produkt: 1,04 g (90,4 %) 3-(lH-tetrazol-5-il)-dikloro-4-okso-4H-pirido[l,2ajpirimidina.
Tal.: 291°C razp. (dimetilformamid).
Analiza za C9H4N6C12O izrač.: C 38,19%; H 1,42%; N 29,69%; Cl 25,05%;
ugot.: C 37,80%; H 1,58%; N 29,77% Cl 25,02%.
Primeril
1,25 g (4 mmol) 3-(5-bromo-2-piridilamino)-2-(lH-tetrazol-5-il)akrilnitrila segrevamo v 10 ml konc. klorovodikove kisline ob refluksu 1 uro. Reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo in zlijemo v 30 ml vode ter nevtraliziramo z 10 ml 25 % vodne raztopine amoniaka (pH = 7). Kristale zberemo in izperemo z vodo. Produkt: 1,25 g (99,0 %) 3-(lH-tetrazol-5-il)-7-bromo-4-okso-4H-pirido[l,2ajpirimidina.
Tal.: 298-300°C razp.
Analiza za C9H5N6BrO izrač.: C 36,88%; H 1,72%; N 28,67%; Br 27,26%;
ugot.: C 36,76%; H 1,62%; N 28,86% Br 27,13%.
Primer 12
1,41 g (4,6 mmol) 3-fenil-[(6-metil-2-piridil)-amino]-2-(lH-tetrazol-5-il)akrilnitrila dodamo ob mešanju k 12 g polifosfoijeve kisline pri 60°C. Reakcijsko zmes segrevamo in mešamo v oljni kopeli pri 130-140°C 1 uro, nato jo ohladimo na 60°C, previdno razredčimo s 60 ml vode in nevtraliziramo ob hlajenju z ledom s 14 ml 25 % vodne raztopine amonika (pH = 7). Oborjene kristale zberemo in izperemo z vodo. Produkt: 1,05 g (75,0 %) 3-(lH-tetrazol-5-il)-2-fenil-6-metil-4-okso-4H-pirido[l,2ajpirimidina.
Tal.: 280°C razp. (dimetilformamid).
Analiza za C16H12N6O izrač.: C 63,15%; H 3,97%; N 27,62%;
ugot.: C 63,39%; H 3,66%; N 27,72%.
Primer 13
0,65 g (2,5 mmol) 3-(3-nitro-2-piridilamino)-2-(lH-tetrazol-5-il)akrilnitrila segrevamo v 10 ml konc. klorovodikove kisline ob refluksu 1 uro. Reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo in zlijemo v 35 ml vode ter nevtraliziramo z 9 ml 25 % vodne raztopine amoniaka (pH = 7). Kristale zberemo in izperemo z vodo. Produkt: 0,49 g (75,0 %) 3-(lH-tetrazol-5-il)-9-nitro-4-okso-4H-pirido[l,2ajpirimidina.
Tal.: 283-285°C razp.
Analiza za C9H5N7O3 izrač.: C 41,71%; H 1,94%; N 37,83 %;
ugot.: C 41,20%; H 2,30%; N 38,20%.
Primer 14
1,4 g (0,005 mol) 3-[(3-etoksikarbonil-2-piridil)-amino]-2-(lH-tetrazol-5il)akrilnitrila dodamo ob mešanju k 12 g polifosforjeve kisline pri 60°C. Reakcijsko zmes segrevamo in mešamo v oljni kopeli pri 130-140°C 1 uro, nato jo ohladimo na 60°C, previdno razredčimo s 50 ml vode in nevtraliziramo ob hlajenju z ledom s 16 ml 25 % vodne raztopine amonika (pH = 7). Oborjene kristale zberemo in izperemo z vodo.
Produkt: 3-(lH-tetrazol-5-il)-9-etoksikarbonil-6-metil-4-okso-4H-pirido[l,2-a]pirimidin.
Tal.: 247-250°C razp.
Analiza za C12H1QN6O izrač.: C 50,35%; H 3,52%; N 29,36%;
ugot.: C 50,12%; H 3,45%; N 29,87%.
Primer 15
Priprava 50,100,200 in 400 mg tablet.
750 mg kalijeve soli 3-(lH-tetrazol-5-il)-2,6-dimetil-4-okso-4H-pirido[l,2ajpirimidina homogeniziramo s 1050 g kristalne celuloze in 15 g amidopektina.
Zmes granuliramo s 150 g Eudragit-lac raztopine, nato jo posušimo pri 40°C in ponovno granuliramo. Granulat homogeniziramo s praškasto zmesjo, ki sestoji iz 20 g smukca in 20 g magnezijevega stearata, nato jo s postopkom znanim po sebi z ustreznimi pripravami za stiskanje, stisnemo v tablete 50,100,200 in 400 mg.

Claims (7)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojine s splošno formulo (I)
    N-N H
    O (I) ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli in/ali hidrati, kjer
    R stoji za vodik, CM alkil ali C610 aril;
    R1 stoji za vodik, CM alkil, halogen, hidroksil, nitro, karboksil, C2 5 alkoksikarbonil ali C? 12 aralkoksi;
    R2 predstavlja vodik, alkil ali halogen;
    s pridržkom, da če R stoji za vodik, je R1 različen od vodika, alkila ali halogena.
  2. 2. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da kot aktivni ingredient obsega spojino s splošno formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli in/ali hidrate, pri čemer so R, R1 in R2 enaki kot so definirani v zahtevku 1.
  3. 3. Postopek za pripravo spojine s splošno formulo (I) (I) ali njenih farmacevtsko sprejemljivih soli in/ali hidratov, pri čemer
    R stoji za vodik, CM alkil ali C610 aril;
    R1 stoji za vodik, C14 alkil, halogen, hidroksil, nitro, karboksil, C2 5 alkoksikarbonil ali C? 12 aralkoksi;
    R2 predstavlja vodik, CM alkil ali halogen;
    označen s tem, da obsega ciklizacijo 3-(2-piridil-amino)-2-(lH-tetrazol-5-il)-akrilnitrila s splošno formulo (II), pri čemer so pomeni za R, R1 in R2 definirani zgoraj, v kislinskem mediju, in pretvorbo tako dobljene spojine s splošno formulo (I) v njeno farmacevtsko sprejemljivo sol in/ali hidrat ali sprostitev baze iz soli in pretvorbo le-te v drugo sol s postopkom, znanim po sebi.
  4. 4. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da obsega uporabo organskih ali anorganskih kislin, kot npr. alkankarboksilne kisline, arilsulfonske kisline, vodikovega halogenida, žveplove kisline ali fosforjeve kisline kot kislinskega medija.
  5. 5. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da obsega ciklizacijo spojine s splošno formulo (II) (II) pri čemer so pomeni za R, R1 in R2 enaki kot so definirani v zahtevku 1, v prisotnosti topila.
  6. 6. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da obsega uporabo vode kot topila.
  7. 7. Postopek po zahtevkih 3-4, označen s tem, da obsega izvajanje ciklizacije pri temperaturi med 25-50°C.
    Za
    CHINOIN GYOYSZER- ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT.:
    22609-II-93-MD
    PATENTNA PIS&SNA LJUBL^NA zwr
    POVZETEK
    3-(lH-tetrazol-5-il)-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-oni, farmacevcevtski sestavki, ki jih vsebujejo in njihova priprava
    Predloženi izum se nanaša na delno nove 3-(lH-tetrazol-5-il)-4Hpirido[l,2a]pirimidin-4-one s splošno formulo (I) in njihove farmacevtsko sprejemljive soli in/ali hidrate ter njihovo pripravo. Te spojine imajo pomembno antialergijsko ali antiulkusno učinkovitost.
    Predmet našega izuma so spojine s splošno formulo (I) in njihove farmacevtsko sprejemljive soli in/ali hidrati, kjer
    R stoji za vodik, C1-t alkil ali C610 aril;
    R1 stoji za vodik, CM alkil, halogen, hidroksil, nitro, karboksil, C25 alkoksikarbonil ali C712 aralkoksi;
    R2 predstavlja vodik, CM alkil ali halogen;
    in postopek za njihovo pripravo.
    Predloženi izum se nanaša tudi na postopek za pripravo spojin s splošno formulo (I) in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli in/ali hidratov, pri čemer obsega ciklizacijo 3-(2-piridilamino)-2-(lH-tetrazol-5-il)akrilnitrila v kislinskem mediju in pretvorbo tako dobljene spojine s splošno formulo (I) v njeno farmacevtsko sprejemljivo sol ali, če želimo, sprostitev baze iz njene soli ali pretvorbo le-te v drugo njeno sol po postopku znanem po sebi.
SI19939300075A 1992-02-13 1993-02-12 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido(1,2a)pyrimidin-4-ones, pharmaceutical preparations comprising the same and process pro their preparing SI9300075A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9200432A HUT64064A (en) 1992-02-13 1992-02-13 Process for producing puyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9300075A true SI9300075A (en) 1993-09-30

Family

ID=10981335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI19939300075A SI9300075A (en) 1992-02-13 1993-02-12 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido(1,2a)pyrimidin-4-ones, pharmaceutical preparations comprising the same and process pro their preparing

Country Status (7)

Country Link
CN (1) CN1080289A (sl)
AU (1) AU3573793A (sl)
HU (1) HUT64064A (sl)
IL (1) IL104706A0 (sl)
MX (1) MX9300779A (sl)
SI (1) SI9300075A (sl)
WO (1) WO1993016076A1 (sl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU209793B (en) * 1990-09-25 1994-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for the production of pyrido[1,2-a]pyrimidine-derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
ITMI20011764A1 (it) * 2001-08-10 2003-02-10 Dinamite Dipharma Spa Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza
ES2440217T3 (es) * 2002-10-04 2014-01-28 Prana Biotechnology Limited Compuestos neurológicamente activos
EP1818058A3 (en) * 2006-02-13 2007-11-07 Astion Pharma A/S Treatment of mmp-mediated dermatological diseases with pemirolast
WO2007093184A2 (en) * 2006-02-13 2007-08-23 Astion Pharma A/S Treatment of mmp-mediated dermatological diseases with pemirolast
CN104945420A (zh) 2009-06-29 2015-09-30 因塞特公司 作为pi3k抑制剂的嘧啶酮类
US8759359B2 (en) 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
JP5816678B2 (ja) 2010-04-14 2015-11-18 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＰＩ３Ｋδ阻害剤としての縮合誘導体
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
AR084366A1 (es) 2010-12-20 2013-05-08 Incyte Corp N-(1-(fenil sustituido)etil)-9h-purin-6-aminas como inhibidores de pi3k
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
HUE043703T2 (hu) 2011-09-02 2019-09-30 Incyte Holdings Corp Heterociklusos aminok PI3K inhibitorokként
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
TWI764392B (zh) 2015-02-27 2022-05-11 美商英塞特公司 Pi3k抑制劑之鹽及製備方法
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2044796C (en) * 1990-06-21 2001-10-16 Atsunori Sano Process for producing pyrido[1,2-a] pyrimidine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
HUT64064A (en) 1993-11-29
WO1993016076A1 (en) 1993-08-19
HU9200432D0 (en) 1992-04-28
IL104706A0 (en) 1993-06-10
AU3573793A (en) 1993-09-03
MX9300779A (es) 1993-09-30
CN1080289A (zh) 1994-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9300075A (en) 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido(1,2a)pyrimidin-4-ones, pharmaceutical preparations comprising the same and process pro their preparing
US3700673A (en) 3-4-dihydrobenzo(b) (1,7)naphthyridin-1(2h)-ones
JP2001520645A (ja) 新規な化合物
WO1996035689A1 (en) Novel deazapurine derivatives; a new class of crf1 specific ligands
US3920652A (en) Aromatic substituted pyrazola {8 1,5a{9 {0 pyrimidine compounds useful as xanthine oxidase inhibitors
US3993656A (en) 1,8-Naphthyridine compounds
EP0119774B1 (en) Anti-inflammatory pyrazolo pyridines
SU999972A3 (ru) Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров
US5644057A (en) Deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
PL89008B1 (sl)
US4053474A (en) Pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine
SU893134A3 (ru) Способ получени имидазо-2,1-8-тиазолин-или-тиазин-производных в виде смеси или отдельных изомеров или их кислотно-аддитивных солей
FI62085C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a)-pyrimidinderivat
US5728691A (en) Quinolonylcarboxamidocephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS61183286A (ja) ２‐アルコキシ‐ｎ‐（１‐アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン‐３‐イル）アミノベンズアミドの製法
US3992380A (en) 5,8-Dihydro-5-oxo-2-(4-or 3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acids and esters
CA1173445A (en) Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals
US5334718A (en) Chemical process and intermediates used therein
JP2899757B2 (ja) ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体
US4048184A (en) 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines
US3853880A (en) Pyrrolo (3,4-b) pyridine derivatives
PL123812B1 (en) Process for preparing novel derivatives of pyran-4-one
JPH0516437B2 (sl)
CA1049017A (en) Pyrrolo (3,4-b) pyridines and methods for their preparation
JPS6029716B2 (ja) １，４‐オキサチイノ〔２，３‐ｃ〕ピロール誘導体の製造法