HUT63764A - Process for producing pharmaceutical composition comprising benzopyran derivatives - Google Patents

Description

SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG

76591-903 ΤΟ

A találmány tárgya új gyógyászati készítmény, amely káliumcsatorna-aktivátort (KCs) és angiotenzin-ll-receptor antagonistát (ARA) tartalmaz.

Előnyösek az (I) általános képletű káliumcsatornaaktivátorok; az (I) általános képletben

X-Y jelentése =CH-CHR⁸-, =CR⁴-CR³A- vagy =CH-CA(OA)képletü csoport, valamint - ha az R⁵ csoport nincs hidrogénezve sem részlegesen, sem teljesen =CR⁴-CHR³- vagy CH-CH(OA)- képletű csoport is lehet,

RÍ jelentése A,

R² és R⁸ jelentése H vagy A,

R¹ és R² együttesen 3-6 szénatomos alkiléncsoportot is alkothat,

R³ jelentése OH vagy OAc csoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, vagy

R³ és R⁴ együtt vegyi kötést alkot, és

R⁵ jelentése szubsztituálatlan vagy A-csoporttal, fluor-,klór-,bróm-, jódatommal, OA, 0H-, OAc-, NH2^-, NO2, AcNH-, COOH- és/vagy AOOC-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, oxo-dihidropiridil-, oxo-dihidro-piridazinil-, oxo-dihidropirimidinil-, oxo-dihidro-pirazinil-, 3H- vagy 2H-l-ftalazinon-2-il-, 3H-4-kinazolinon-3-il- vagy ΙΗ-2-tiopiridon-l-il-csoport, amely részben vagy teljesen hidrogénezve is lehet,

R⁸ és R⁷ jelentése hidrogénatom, A, 0H-, AO, CHO-, ACO-,

ÁCS-,COOH—, AOOC-, AOCS-, ACOO-, A-CS-O-, hidroxialkil-, merkaptoalkil-, nitro-, amino-, NHA-, NA₂-,

CN-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, , trifluormetilcsoport, ASO-, ASO₂-, AO-SO-, AO-SO₂-, AcNH-,

AO-CO-NH-, H₂NSO-, HANSO-, A₂NSO-, H₂NSO₂-,

HANSO₂-, A₂NCS-, ASONH-, ASO₂NH-, AOSONH-, AOSO₂NH-, ACO-alkil-, nitroalkil-, cianoalkil-, A-C-(=NOH)vagy A-C-(=NH₂)-csoport,

Z jelentése vegyikötés, -0-, -S- vagy NH=,

R⁷ jelentése piridil-, piridazinil-, pirimidinil- vagy pirazinilkcsoport is lehet,

A 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, mégpedig több

A jelű csoport egymástól eltérő alkilcsoportokat is képviselhet,

-alk- 1-6 szénatomos alkiléncsoportot és

Ac 1-8 szénatomos alkanoilcsoportot vagy 7-11 szénatomos aroilcsoportot jelent és a fenti vegyületek fiziológiailag elviselhető sói.

Az (I) általános képletű vegyületeknek egy része ismert (pl. a 37 26 261 sz német közrebocsátási iratból) .

Előnyben részesítjük az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R¹ és R² metilcsoportot, R⁷ hidrogénatomot és/vagy R⁶ CN-csoportot jelent, és az R⁶ csoport előnyösen 6-helyzetü. Az X-Y csoport előnyös jelentése =CR⁴-CR³A-, különösen =CH-C(0H)A- vagy =C=A- képletű csoport, vagy amennyiben az R⁵ csoport nincs sem részlegesen, sem teljesen hidrogénezve, =CR⁴-CHR³-, különösen =CH-CHOH- vagy =C-CH- képletű csoport is.

Az R⁵-Z képletű csoport előnyösen ΙΗ-2-piridon-l-il-, 2-hidroxi-4-piridil-oxi-, 6-hidroxi-3-piridazinil-oxy-, 1,6dihidro-l-metil- vagy 1,6-dihidro-l-etil-6-oxo-3-piridazinil-oxi-csoportot jelent.

Előnyös (I) általános képletű vegyületek példáiként az alábbiakat soroljuk fel: 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-3-kromanol (la), főleg annak (-)-enantiomerje, 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromén (Bimakalim, Ib), 2,2-dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-kromanol, főleg annak (-)-enantiomerje, 2,2,3-trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi) -6-ciano-3kromanol, főleg annak (-)-enantiomerje, 2,2-dimetil-4-(l,6-. dihidro-l-metil-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3-kromanol (Ic), főleg annak (-)-enantiomerje.

ARA, főleg az 1-es altípusú AR antagonisták (ΑΤχantagonisták: olyan anyagok, amelyek az angiotenzin II hormont kiszorítják saját receptorából (AT^-receptor). Az AR antagonisték, főleg az 1-es altipusúak, csökkentik a vérnyomást abban az esetben, ha a magas vérnyomás a reninangiotenzin-rendszer fokozott aktivitásával függ össze.

Előnyös AR antagonisták, valamint előállításukra irányuló eljárások például az alábbi irodalomban találhatók:

DE-40 06 693,

EP-28	833,	EP-230	922,	EP-245	637,	EP-253	310,	EP-323	841,
EP-324	377,	EP-392	317,	EP-399	731,	EP-400	835,	EP-400	974,
EP-401	030,	EP-403	158,	EP-403	159,	EP-407	102,	EP-407	342,
EP-409	332,	EP-411	507,	EP-411	766,	EP-412	594,	EP-415	886,
EP-419	048,	EP-420	237,	EP-424	317,	EP-425	211,	EP-425	921,

ΕΡ-426 021,

ΕΡ-432 737,

ΕΡ-438 869,

ΕΡ-446 062,

ΕΡ-427 463

ΕΡ-434 038

ΕΡ-442 473

ΕΡ-449 699

- 5 ΕΡ-429 257

ΕΡ-434 249

ΕΡ-443 568

ΕΡ-450 566

ΕΡ-430 300

ΕΡ-435 827

ΕΡ-443 983

ΕΡ-453 210

ΕΡ-430 709,

ΕΡ-437 103,

ΕΡ-445 811,

ΕΡ-454 831,

EP-45	>6 4	42, E	íP-456	510	, EP-	459 13	6,
US-4	880	804,	US-4	916	129,	US-5	041
US-5	049	565,	US-5	053	329,	WO-83	03
WO-91	00	277,	WO-91	00	281,	WO-91	07
WO-91	10	140,	WO-91	11	909,	WO-91	11
WO-91	12	002,	WO-91	12	271,	WO-91	13
WO-91	14	679,	WO-91	15	206,	WO-91	15
WO-91	16	313,	WO-91	17	148.

ΕΡ-461 039, ΕΡ-461 040,

552, US-5 045 540,

250, WO-87 05 029,

404, WO-91 09 847,

999, WO-91 12 001,

088, WO-91 14 367,

209, WO-91 15 479,

További előnyös AR antagonisták a (II) általános képletnek felelnek meg, amelyben R jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) képletű csoport, ahol r9 jelentése legfeljebb 6 szénatomos A, alkenil— vagy alkinilcsoport, rIO jelentése hidrogénatom, COOH, COOA, CN, NO₂, NH₂,

NHCOR¹³ vagy ΙΗ-5-tetrazolilcsoport, r11 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, A OA vagy NO₂, r12 jelentése hidrogénatom, R³-³, az alk-részben legfeljebb 6 szénatomot tarrtalmazó ciano-alk-, AOOCalk-, karboxi-alk-, ΙΗ-5-tetrazolil-alk-, Ar-alk-, _R13__co-alk-, Ar-CO-alk-, Het-CO-alk-, Het-alk-, alkenil- vagy alkinilcsoport vagy (f) általános képletű csoport;

·« ·· ♦· « ·· • · · · · ·· · · ······ • · · · · r13 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely adott esetben fluoratommal vagy -atomokkal egyszeresen vagy többszeresen szubsztituált,

R¹⁴ jelentése hidrogén-, vagy halogénatom, r15 jelentése hidrogénatom, COOH, COOA, CHO, N0₂,

CH₂R¹⁹, CH₂OR²⁰, -NR²¹R²², CONR^21R22 vagy 1H-5tetrazolilesöpört, r16 jelentése hidrogénatom vagy A,

R¹⁷, R¹⁸ és R²¹ jelentése hidrogénatom, A, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, Ar vagy Ar-alk-,

R¹⁹ hidrogénatom, halogénatom, A, Ar, CN, COOH, COOA,

CH₂COOH, CH₂COOA vagy ΙΗ-5-tetrazolilcsoport,

R²⁰ jelentése hidrogénatom, A, Ar, Ar-alk-, COA, COAr,

COOA, COOAr, CONR²³R²⁴, COO-alk-Ar vagy Α-0-alk-,

R²¹ jelentése hidrogénatom, A, amely adott esetben fluoratommal (-atomokkal) egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált; Ar-, Ar-alk-, CO-A, CO-Ar, CO-alk-Ar, COOA, COOAr, COO-alk-Ar vagy CONR²³R²⁴,

NR²¹R²² azonban együttesen öirrolidino-, piperidino-, morfolino-, szukcinimido- vagy ftálimidocsoportot is alkothat, r23 r24 jelentése hidrogénatom, A, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport vagy Ar,

W vagy nincs, vagy -C0-, -0-, -NH-CO-, -CO-NH-,

-CH₂O-, -O-CH₂-, -O-CH(COOH)-NH-CH(COOH)-, -NACH(COOH)—, -CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)- vagy

-CH=C(ΙΗ-5-tetrazolil)-csoport,

Q jelentése oxigén- vagy kénatom,

Az jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, R¹³, 0H-, -OR¹³, -COOH, -COOR¹³, -CN, -N02, ~NH2, -NHA, -N(A)2, -NHCOR¹³, -NHCOOA, -NHSO2R¹³ és/vagy ΙΗ-5-tetrazolilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,

Hét jelentése 5- vagy 6-tagú, heteroaromás gyűrű, amely

1-3 N-, O- és/vagy S-atomot tartalmaz és benzolvagy piridingyürühöz lehet kondenzálva;

Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, mig

A és -alk- jelentése az )1= általános képlettel kapcsolatban már megadott, és a fenti vegyületek sói.

További előnyös AR antagonisták a (III) általános képletnek felelnek meg, amelyben r25 jelentése (g) általános képletű csoport,

R²⁶ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, -COOH, -CONH₂,

-CHO, -CN, -NH₂ vagy ΙΗ-5-tetrazolilcsoport,

R²⁷ jelentése hidrogénatom, -COOH, COOR²⁸, -CN, -N0₂,

-NHCOCF3, -NHSO₂CF3 vagy ΙΗ-5-tetrazolilcsoport, r28 jelentése hidrogénatom, A, legfeljebb 6 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport,

-A-B-C-D- jelentése az alábbi csoportok közül valamelyik: -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-CO-NR^{2 9}“,-CH=CH-NR^{2 9}-CO-, -CO-NR²⁹-CH=CH- vagy -NR²⁹-CO-CH=CH-, ahol a CHcsoportok H-atomojai halogénatommal, A, COOR²⁸, -CN és/vagy ΙΗ-5-tetrazolilcsoporttal lehetnek szubszti-

tuáltak, r29 jelentése hidrogénatom, A, ciano-alk-, R²⁸OOC-alk-,

ΙΗ-5-tetrazolil-alk- vagy Ar-alk-csoport, és

A, -alk-, Ar és Hal jelentése az (I) és (II) általános képlettal kapcsolatban megadottal egyezik.

Néhány előnyös AR antagonistát felsorolunk:

2-butil-4-klór-5-hidroximetil-l- [2 ' - (ΙΗ-5-tetrazolil) bifenilil-4-metil]imidazol és káliumsója (DUP 753);

6-butil-l, 2-dihidro-2-oxo-l-[2 ’ - (ΙΗ-5-tetrazolil) -bifenilil-4-metil]-piridin (op. 138 °C); valamint az alábbi 2-butil-4,5-dihidro-4-oxo-3-[2'-(ΙΗ-5-tetrazolil) -bifenili1-4-metil] -3H-imidazo[4.5-c]piridinek:

5-o-fluorbenzil- (op. 118 °C)

5-(2-tienilmetil)- (op. 145 °C)

5-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)(op. 203 °C)

5-(o-metoxi-fenacil)(op. 137 °C)

5-(o-metoxi-karbonil-benzil)(op. 124 °C)

Az említett káliumcsatornaaktivátorok vérnyomáscsökkentő hatását az AR antagonista egyidejű adagolása meglepő módon fokozza. A kombináció hatása erősebb, mint ahogy ez az egyes komponensek hatásának felmérése után várható lett vol na. Ez a hatás például altatott vagy éber patkányon, kutyán, macskán, majmon vagy minisertésen végzett rutin testekkel mutatható ki (tesztek lásd. pl. a 0 271 271 sz. európai szabadalmi leírás).

Az új gyógyászati készítményt pl. úgy állíthatjuk • «······*« • · ♦ · · « • · · · · elő, hogy egy AR antagonistát és legalább egy káliumcsatornaaktivátort, előnyösen (I) általános képletű vegyületet legalább egy szilárd, félig szilárd vagy folyékony hordozó vagy egyéb segédanyaggak összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Az így kapott gyógyszerkészítmény a humán és az állatgyógyászatban gyógyszerként főleg a vérnyomás csökkentésére alkalmazható. A hordozó lehet szerves vagy szervetlen anyag, amely enterális (pl. orális, szublingvális vagy rektális), továbbá parenterális vagy topikus (pl. transzdermális) alkalmazásra használható, valamint a hatúanyaggal ne lépjen reakcióba, például: víz, növényi eredetű olaj, benzilalkoholok, polietilénglikolok, glicerintriacetát, egyéb zsírsavgliceridek, zselatin, szójalecitin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz. Orális alkalmazásra főleg tabletták, drazsék, szörp, oldat és cseppek, rektális alkalmazásra végbélkupak, parenterális alkalmazásra olajos vagy vizes oldatok, szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, topikus alkalmazásra főleg kenőcsök, krémek és tapaszok kerülnek. A hatóanyagokat liofilizálhatjuk is, és a kapott liofilizátumot pl. injekciós készítmények előállítására alkalmazhatjuk. A készítményt sterilizálhatjuk is, továbbá segédanyagokat így tartósító-, stabilizáló- és/vagy nedvesítő anyagokat, emulgeáló anyagokat, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókat pufferanyagot, színező vagy ízesítő anyagot adagolhatunk.

A készítmény továbbá egyéb hatóanyagot is tartalmazhat, pél10

dául más vérnyomáscsökkentő vagy diuretikus hatású vegyületet .

A találmány szerinti készítmények a vérnyomás csökkentésére vagy betegségek kezelésére alkalmazhatók. Általában asztma megelőzésére és/vagy kezelésére, a szív- és érrendszer zavarai, különösen dekompenzált szívelégtelenség, Angina pectoris, perifériás és agyi érbetegségek, valamint magas vérnyomással járó betegségek ellen alkalmazzuk a találmány szerinti készítményeket, egyéb vérnyomáscsökkentő anyagokhoz, így az AR antagonistákhoz hasonló módon. A KCsA dózisa adagolási egységként előnyösen mintegy 0,01 mg és 50 mg közötti, különösen előnyösen 0,02 mg és 5 mg, főleg 0,1 és 1 mg közötti. Egy adagolási egység az AR antagonistát előnyösen 0,5 és 500 mg, különösen előnyösen 1 és 200 mg közötti mennyiségben tartalmazza A fent felsorolt AR antagonisták előnyös dózisa 2-200 mg, előnyösen 5-100 mg adagolási egységként. A KCsA napi dózisa előnyösen mintegy 0,0001 és 1, különösen előnyösen 0,0002 és 0,1 mg/kg testtömeg, az AR antagonistáé előnyösen mintegy 0,01 és 10 mg/kg között van. Az adott betegnek megfelelő adag azonban számos tényezőtől függ, például az alkalmazott vegyület hatásosságától, a beteg életkorától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, a diétától, az adagolás időpontjától és módjától, a kiválasztás sebességétől, a megbetegedés súlyosságától stb. Az orális alkalmazást előnyben részesítjük.

Az új gyógyászati készítmény hatóanyagait előnyösen kombináltan adagoljuk, de lehetséges az is, hogy a hatóanyagokat külön-külön, egyszerre vagy egymás után adjuk be.

A találmányt az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük.

1. példa: tabletták g KCsA hatóanyag, pl. la, 0,4 kg AR antagonista (például DUP 753, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő,

0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát elegyét a szokásos módon tablettává préseljük. Egy tabletta 1 mg KCsA hatóanyagot és 20 mg AR antagonistát tartalmaz.

2. példa: drazsék

Az 1. példa szerint tablettákat préselünk, amelyeket utána a szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezékből álló bevonattal látunk el.

3. példa: kapszulák g KCsA hatóanyagg (pl. Ib), 1 kg AR antagonista és kg laktóz keverékét megszitáljuk, majd kemény zselatinkapszulákba töltjük úgy, hogy mindegyik kapszulába 0,3 mg KCsA hatóanyag és 10 mg AR antagonista jusson.

4. példa: ampullák g KCsA hatóanyag (pl. Ic) és 0,1 kg AR antagonista 30 ml duplán desztillált vízzel készített oldatát sterilre szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, majd az ampullákat lezárjuk. Mindegyik ampulla 0,1 mg KCsA hatóanyagot és 5 mg AR antagonistát tartalmaz.

Claims (3)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Gyógyászati készítmény, amely káliumcsatornaaktivátort és angiotenzin-II-receptor antagonistát tartalmaz .
2. 2. Az 1. igénypont szerintikészítmény, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű káliumcsatorna-aktivátort tartalmaz, mely képletében

   X-Y jelentése =CH-CHR⁸-, =CR⁴-CR³A- vagy =CH-CA(OA)képletü csoport, valamint - ha az R⁵ csoport nincs hidrogénezve sem részlegesen, sem teljesen =CR⁴-CHR³- vagy CH-CH(OA)- képletű csoport is lehet, RÍ jelentése A,

   R² és R⁸ jelentése H vagy A,

   RÍ és R² együttesen 3-6 szénatomos alkiléncsoportot is alkothat,

   R³ jelentése OH vagy OAc csoport,

   R⁴ jelentése hidrogénatom, vagy

   R³ és R⁴ együtt vegyi kötést alkot, és r5 jelentése szubsztituálatlan vagy A-csoporttal, fluor-,klór-,bróm-, jódatommal, OA, 0H-, OAc-, NH₂-, NO₂, AcNH-, COOH- és/vagy AOOC-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, oxo-dihidropiridil-, oxo-dihidro-piridazinil-, oxo-dihidropirimidinil-, oxo-dihidro-pirazinil-, 3H- vagy 2H-l-ftalazinon-2-il-, 3H-4-kinazolinon-3-il- vagy ΙΗ-2-tiopiridon-l-il-csoport, amely részben vagy teljesen hidrogénezve is lehet,

   R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom, A, 0H-, AO, CHO-, ACO-,

   ACS-,COOH—, AOOC-, AOCS-, ACOO-, A-CS-O-, hidroxialkil-, merkaptoalkil-, nitro-, amino-, NHA-, NA2-, CN-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, , trifluormetilcsoport, ASO-, ASO2-, AO-SO-, AO-SO₂-, AcNH-, AO-CO-NH-, H₂NSO-, HANSO-, A₂NSO-, H₂NSO₂-,

   HANSO₂-, A₂NCS-, ASONH-, ASO₂NH-, AOSONH-, AOSO₂NH-,

   ACO-alkil-, nitroalkil-, cianoalkil-, A-C-(=NOH)vagy A-C-(=NH₂)-csoport,

   Z jelentése vegyikötés, -0-, -S- vagy NH=,

   R⁷ jelentése piridil-, piridazinil-, pirimidinil- vagy pirazinilkcsoport is lehet,

   A 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, mégpedig több

   A jelű csoport egymástól eltérő alkilcsoportokat is képviselhet,

   -alk- 1-6 szénatomos alkiléncsoportot és

   Ac 1-8 szénatomos alkanoilcsoportot vagy 7-11 szénatomos aroilcsoportot jelent vagy sóját tartalmazza.
3. 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy káliumcsatorna-aktivátort és egy angiotenzin-II-receptor antagonistát a gyógyszeriparban szokásos hordozó és egyéb segédanyagokkal összekeverünk es gyógyászati készítménnyé alakítunk.