CN1076357A - 药物组合物 - Google Patents

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D·道彻
R·格里科
M·鲍姆加斯
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R·伯格曼
N·贝耶尔
I·卢斯
K·O·明克
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Abstract

本发明涉及一种含钾离子通道激活剂和血管紧 张素II受体拮抗剂的药物组合物。

Description

本发明涉及一种新的药物组合物，其中包含钾离子通道激活剂（PcA）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（AR）。
该药物组合物以含式Ⅰ表示的PcA或其药用盐为特征：
Figure 931020190_IMG2
其中：
x-y：是-CH-CHR8-，-CR4-CR3A-或-CH-CA（OA）-，和，如果基团R5未被完全或部分氢化，可为-CR4-CHR3或-CH-CH（OA）-，
R1：是A，
R2和R8：分别是H或A，
R1和R2一起是3-6个碳的链烯基，
R3：是OH或OAC，
R4：是H，
R3和R4一起也可是一个键，
R5是吡啶基，哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基，氧代-二氢吡啶基、氧代-二氢哒嗪基、氧代-二氢嘧啶基、氧代-二氢吡嗪基、3H或5H-2-吡咯酮-1-基，2H-1-异喹啉酮-3基，2H-1-酞嗪酮-2-基，3H-4-喹啉酮-3-基，或1H-2-硫代吡啶酮-1-基，每种基团未被取代或被A、F、Cl、Br、I、OH、OA、OAC、NO2、NH2、ACNH，HOOC和/或AOOC一或二取代，这些基团也可完全或部分被氢化，
R6和R7：分别是H，A，HO，AO，CHO，ACO，ACS，HOOC，AOOC，AO-CS，ACOO，A-CS-O，羟基-alk-，巯基-alk，NO2、NH2，NHA，NA2，CN，F，Cl，Br，I，CF3，ASO，ASO2，AO-SO，AO-SO2，ACNH，AO-CO-NH，H2NSO，HANSO，A2NSO，H2NSO2、HANSO2、A2NSO2、H2NCO，HANCO，A2NCO，H2NCS，HANCS，A2NCS，ASONH，ASO2NH2，AOSONH，AOSO2NH，ACO-Alk，硝基-alk-，氰基-ALK-，A-C（＝NOH）或AC（＝NH2），
Z：是一个键，O，S或NH，
R7：是吡啶基，哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
A：是1-6碳的烷基（这里的一些基团A是彼此独立的不同基团），
-alk-：是1-6碳的亚烷基，
Ac：是1-8碳的烷酰基或7-11碳的芳酰基。
一些式Ⅰ化合物是已知的（如，与OE-A-3，726，261比较）。
更优选的式Ⅰ化合物中，R1和R2分别为甲基，R7为氢/或R6为氰基，R6更适合于6位。x-y优选为-CR4-CR3A-（尤其为-CH-C（OH）A-或-C＝CA-），或者，如果R5未被完全或部分氢化，可为-CR4-CHR3-（尤其是-CH-CHOH-或-CC＝CH-）。
基团R5-Z优选为1H-2-吡啶酮基，2-羟基-4-吡啶基-氧，6-羟基-3-哒嗪基-氧，1，6-二氢-1-甲基或1，6-二氢-1-乙基-6-氧-3-哒嗪基-氧。
特别优选的式Ⅰ化合物是2，2-二甲基-4-（1H-2-吡啶酮-1基）-6-氰基-3-苯并二氢吡喃醇（Ia），尤其是它的（-）对映体;2，2-二甲基-4-（（1H-2-吡啶酮-1-基）-6-氰基-2-氢-苯并吡喃（必那克林＊，Ib）;2，2-二甲基-4-（6-羟基-3-哒嗪基-氧）-6-氰基-3-苯并二氢吡喃醇，尤其是它的（-）对映体;2，2，3-三甲基-4-（6-羟基-3-哒嗪基-氧）-6-氰基-3-苯并二氢吡喃醇，尤其是它的（-）对映体;和2，3-二甲基-4-（1，6-二氢-1-甲基-6-氧-3-哒嗪基-氧）-6-氰基-3-苯并二氢吡喃醇，尤其是它的（-）对映体。
AR，特别是血管紧张素Ⅱ亚型1的受体拮抗（AT1拮抗剂），是从血管紧张素Ⅱ受体替代血管紧张素的物质，当高血压是因肾素-血管紧张素系统活性增高引起时，AR，尤其是AT1拮抗剂可降低血压。
更优选的AR及其制备方法可见于以下专利，
DE-4006693,EP-28833,EP-230922,
EP-245637,EP-253310,EP-323841,EP-324377,
EP-392317,EP-399731,EP-400835,EP-400974,
EP-401030,EP-403158,EP-403159,EP-407102,
EP-407342,EP-409332,EP-411507,EP-411766,
EP-412594,EP-415886,EP-419048,EP-420237,
EP-424317,EP-425211,EP-425921,EP-426021,
EP-427463,EP-429257,EP-430300,EP-430709,
EP-432737,EP-434038,EP-434249,EP-435827,
EP-437103,EP-438869,EP-442473,EP-443568,
EP-443983,EP-445811,EP-446062,EP-449699,
EP-450566,EP-453210,EP-454831,EP-456442,
EP-456510,EP-459136,EP-461039,EP-461040,
US-4880804,US-4916129,US-5041552,US-5045540,
US-5049565,US-5053329,WO-8303250,WO-8705029,
WO-9100277,WO-9100281,WO-9107404,WO-9109847,
WO-9110140,WO-9111909,WO-9111999,WO-9112001,
WO-9112002,WO-9112271,WO-9113088,WO-9114367,
WO-9114679,WO-9115206,WO-9115209,WO-9115479,
WO-9116313,WO-9117148.
更加优选的AR或其药用盐对应于式Ⅱ：
R9：是A，烷烯基或炔基，其中碳原子数最多达6个，
R10：是H，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHCOR13，NHSO2R13，或1H-5-四唑基，
R11：是H，Hal，A，OA或NO2，
R12：是H，R13，氰基-alk-，AOOC-alk-，羧基-alk-，1H-5-四唑基-alk-，Ar-alk-，R13-CO-alk，Ar-CO-alk，Het-CO-alk-，Het-alk，链烯基或炔基，其中含碳数最多达6个碳或
Figure 931020190_IMG4
R13：是1-4碳的烷基，其中一个或多个氢可被F取代;
R14：是H或Hal，
R15：是H，COOH，COOA，CHO，CN，NO2，CH2R19，CH2OR20，NR21R22，CH2NR21R22，CONR21R22或1H-5-四唑基，
R16：是H或A，
R17，R18和R21：分别为H，A，2-6碳的链烯基，2-6碳的炔基，Ar或Ar-alk-，
R19：是H，Hal，A，Ar，CN，COOH，COOA，CH2COOH，CH2-COOA或1H-5-四唑基，
R20：是H，A，Ar，Ar-alk-，COA，COAr，COOA，COOAr，CONR23R24，COO-alk-Ar或A-O-alk，
R21：是H，A，单或多F取代的A，Ar，Ar-alk-，CO-A，CO-Ar，CO-alk-Ar，COOA，COOAr，COO-alk-Ar或CONR23，R24，
NR21R22：是吡咯烷并、哌啶子基、吗啉代、琥珀酰亚氨基或苯二酰亚氨基，
R23和R24：分别是H，A，3-8碳的烷基，2-6碳的链烯基，2-6碳的炔基或Ar，
W：不存在或是-CO-，-O-，-NH-CO-，-CO-NH-，-CH2-O-，-O-CH2-，-O-CH（COOH）-，-NH-CH（COOH）-，-NA-CH（COOH）-，-CH＝C（COOH）-，-CH＝C（CN）-或-CH＝C（1H-5-四唑基）-，
Q：是O或S，
Ar：是苯基，其可未了代或单或双取代，取代基是Hal，R13，OH，OR13，COOH，COOR13。CN，NO2，NH2，NHA，N（A）2，NHCOR13，NHCOOA，NHSO2R13和/或1H-5-四唑基，
Het：是含1-3个N，O.和/或S原子的五员或六员芳香杂环，它可与苯或吡啶环缩合，
Hal：是F，Cl，Br或I，和
A和-alk-的意义与式Ⅰ相同。
另外的更合适的Ar对或其药用盐对应于式Ⅲ：
Figure 931020190_IMG5
其中：
R25：是基团
R26是H，Hal，COOH，CONH2，CHO，CN，NH2或1H-5-四唑基，
R27：是H，COOH，COOR28，CN，NO2，NH2，NHCOCF3，NHSO2CF3或1H-5-四唑基，
R28：是H，A，链烯或炔基，其中含碳数可达6个碳，
-A-B-C-D-是以下基团之一：-CH＝CH-CH＝N-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CN＝CH-H＝CH-，-CH＝CH-CO-NR29-，-CH＝CH-NR29-CO，-CO-NR29-CH＝CH-或-NR29-CO-CH＝CH-，其中-CH-的H原子可被A，Hal，COOR28，CN或/和1H-5-四唑基取代，
R29：是H，A，氰基-alk-，R28OOC-alk-，1H-5-四唑基-alk-或Ar-alk-和
A，-alk-，Ar和Hal的含意与式Ⅰ和式Ⅱ中相同，
一些特别合适的AR是：2-丁基-4-氯-5羟甲式-1-[2′-（（1H-5-四唑基）二苯基-4-甲基]-咪唑及其钾盐（“DuP753”）;6-丁基-1，2-二氢-2-氧-1-[2′-（1H-5-四唑基）-二苯基-4-甲基]-吡啶（熔点138℃）;和2-丁基-4，5-二氢-4-氧-3-[2′-（1氢-5-四唑基）-二苯基-4-甲基]-3H-咪唑并（4，5-C）-吡啶
5-氧-氟苄基-（熔点118℃）
5-（2-噻吩基甲基）-（熔点145℃）
5-（3，3-二甲基-2-氧-丁基）-（熔点203℃）
5-（O-甲氧羰基苄基）-（（熔点：124℃）
5-（O-甲氧苯甲酰甲基）-（（熔点137℃）
很明显，同时服用AR可增强PcA的降低血压，心率和肾素-血管紧张素系统活性的作用。这种作法可在麻醉或清醒的大鼠、狗、猫、猴或微型锗的标准试验（如EP-A2-0，27，271描述的方法）中发现。
这种新的药物组合物可通过将（至少）一种PccA和（至少）一种AR一起与至少一种固体、液体或半液体载体或辅助剂制成合适的剂型来制备。该组合物既可人用也可兽用，尤其是用于降低血压。合适的载体是适用于肠道（如口服或肛用）、非肠道或局部用药的有机或无机物质，而且不与水、植物油、苄醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯以及其他脂肪酸甘油酯、明胶、大豆磷脂、乳糖或淀粉等碳水化合物、硬脂酸镁、滑石或纤维素等反应。口服的有片剂、糖衣片、胶囊、糖浆、溶液或滴液;肛用的有栓剂;非肠道用的有溶液，特别是油状或水状溶液，还有悬浮液，乳液或移植物;局部用药的有软膏，乳剂或硬膏。有效成份可制成冻干剂用于制备注射液。该组合物可被消毒灭菌和/或含有辅助剂如防腐剂、稳定剂和/或湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐类、缓冲剂、着色剂和/或调味剂。也可包含其他活性物质，如其他降压药或利尿剂。
按照本发明，该组合物一般用于治疗或预防心血管系统疾病，特别是失代偿性心力衰竭、心绞痛、外周或脑血管疾病和与高血压有关的病理状态，其作用与已知和降压药特别是AR本身相似。PcA用药剂量的每一剂量单位为0.01mg至50mg，特别是以0.02至5mg为宜，而以0.1至1mg最为合适。AR用药剂量的每一剂量单位在0.5和500mg之间，而以1至100mg为单位剂量最合适。PcA的每日用药在0.0001至1mg之间，以0.0002至0.1mg/kg体重最合适，AR的最适量为0.01至10mg/kg体重。但对每一具体病人的具体用药时取决于诸多因素，如所用具体化合物的活性，年龄、体重、机体的一般状态、性别、进食量、用药的时间和途径、药物消失率、联合用药和所治疗的具体疾病的严重程度。优选口服用药。
这种新的药物组合物的成份更适于联合用药，但是它们也可单独、同时或错开用。
实例A：片剂
20gPcA活性成份（如Ia），0.4kg  AR活性成份（如DuP753），4g乳糖、1.2g土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物用常规方法压成片，每片中含1mgPcA活性成份和20mgAR活性成份。
实例B：糖衣片
与实例A相似制成片剂，然后用常规方法加上糖衣，其成份包括蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄著胶和着色剂。
实例C：胶囊
含30gPcA活性成份（如Ib），1kg  AR活性成份和6kg乳糖的过筛混合物用常规方法装入硬胶囊，每丸胶囊中含0.3mgPcA活性物和10mgAR活性物。
实例D：安瓿剂
含2gPcA活性成份（如Ic）和0.1kgAR活性成份的30l二次蒸留水溶液过滤消毒后，分装入安瓿中，在无菌条件下冻干封口，每安瓿中含0.1mgPA活性成份和5mgAR活性成份。

Claims (4)

1、药物组合物包含一种钾离子通道激活剂和一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。
2、权利要求1的药物组合物，其特征是包括式Ⅰ的钾离子通道激活剂或其药用盐：
Figure 931020190_IMG1
其中：x-y：是-CH-CHR8-，-CR4-CR3A-或-CH-CA（OA）-，和，如果基团R5不被完全或部分氢化，可为-CR4-CHR3或-CH-CH（OA）-，
R1：是A。
R2和R8：分别是H或A，
R1和R2一起是3-6个碳的链烯基，
R3：是OH或OAC，
R4：是H，
R3和R4一起也可是一个键，
R5是吡啶基，哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基，氧代-二氢吡啶基、氧代-二氢哒嗪基、氧代-二氢嘧啶基、氧代-二氢吡嗪基、3H或5H-2-吡咯酮-1-基，2H-1-异喹啉酮-3基，2H-1-二氮杂萘酮-2-基，3H-4-喹啉酮-3-基，或1H-2-硫代吡啶酮-1-基，每种基团未被取代或被A、F、Cl、Br、I、OH、OA、OAC、NO2、NH2、ACH，HOOC和/或AOOC一或二取代，这些基团也可完全或部分被氢化，
R6和R7：分别是H，A，HO，AO，CHO，ACO，ACS，HOOC，AOOC，AO-CS，ACOO，A-CS-O，羟基-alk-，巯基-alk，NO2、NH2，NHA，NA2，CN，F，Cl，Br，I，CF3，ASO，ASO2，AO-SO，AO-SO2，ACNH，AO-CO-NH，H2NSO，HANSO，A2NSO，H2NSO2、A2NSO2、H2NCO，HANCO，A2NCO，H2NCS，HANCS，A2NCS，ASONH，ASO2NH2，AOSONH，AOSO2NH，ACO-Alk，硝基-alk-，氰基-alk-，A-C（＝NOH）或AC（＝NH2），
Z：是一个键，O，S或NH，
R7：是吡啶基，哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
A：是1-6碳的烷基（这里的一些基团A是彼此独立的不同基团），
-alk-：是1-6碳的亚烷基，
Ac：是1-8碳的烷酰基或7-11碳的芳酰基。
3、制备权利要求1的药物组合物的方法，其特征是：将钾离子通道激活剂和备管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与至少一种固体，液体或半液体载体或辅助剂一同转变成一种适用的剂型。
4、权利要求1的药物组合物用于降低血压。
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