HUT57717A - Process for producing halogen-substituted diphenyl sulfides and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing halogen-substituted diphenyl sulfides and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT57717A HUT57717A HU903486A HU348690A HUT57717A HU T57717 A HUT57717 A HU T57717A HU 903486 A HU903486 A HU 903486A HU 348690 A HU348690 A HU 348690A HU T57717 A HUT57717 A HU T57717A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutically acceptable
- compound
- compounds
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/17—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás halogén-szubsztituált difenil-szulfidők és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen depresszió kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
Bizonyos 2-hidroxi-metil-difenil-szulfidokat, mint antidepresszáns hatású vegyületeket leírtak az 1 561 072 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban, ami megfelel a 4 056 632 számú USA-beli szabadalmi leírásnak. A szerotonin felvételt gátló vegyületeket írnak le a 4 194 009 számú ÜSA-beli szabadalmi leírásban. A szerotonin felvételt gátló inhibitorok alkalmazását depresszió kezelésére Benfíeld és munkatársai írták le a kővetkező irodalmi helyen: Drugs 32, 481 (1986) és Burrows és munkatársai a következő irodalmi helyen: J. Clin. Psychiatry, 49 Suppl, 18, (1988).
A találmány szerint előállított vegyületek szelektíven gátolják a szerotonin felvételt az agyban, mégpedig meglepően jobb fokon, mint az 1 561 072 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban leirt vegyületek. Ezért a jelen találmány szerinti vegyületek emlősök depressziójának kezelésére alkalmasak.
A találmány szerint különösen (I) általános képletü vegyületeket állítunk elő, ahol
Z jelentése halogénatom, például fluor-, bróm-, jódatom, előnyösen klóratom, és
R és R1 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil- 3 csoport, előnyösen metilcsoport, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható észterei és sói.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen jó antidepresszáns tulajdonságokkal rendelkeznek, amikor R és R1 hidrogénatom és metilcsoport közül való, és Z jelentése klóratom, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható észterei és sói.
Az (I) általános képletű gyógyászatilag elfogadható észterek közé tartoznak a karbonsav-észterek, amelyeknél az észtercsoport nem karbonilcsoportja egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport lehet, például metil-, η-propil-, terc-butilcsoport, vagy alkoxi-alkil-csoport, például metoxi-metil-csoport, aralkilcsoport, például benzilcsoport, aril-oxi-alkil-csoport, például fenoxi-metil-csoport, arilcsoport, például fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, nitro- vagy aminocsoporttal, továbbá szulfonát-észterek, például alkil-szulfonil- vagy alkil-aril-szulfonil-csoport, például metán-szulfonil- vagy tozil-szulfonil-csoport, és aminosav-észterek, például alifás és aromás aminosav-észterek, például Gly, Alá, Val, Leu, Ile, Phe, Tyr és Trp, és más természetes előfordulású aminosav-észterek, valamint β-alanin-észterek. Az észterek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói közül a találmányhoz tartoznak azok a sók, ahol az észter-csoport önmaga aminocsoportot tartalmaz, ezek a di-sav addiciós sók. A fenti észtercsoportokban az alkilcsoportok és az alkoxicsoportok
1-12, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaznak, és árucsoportok előnyösen fenil- vagy naftilcsoportok lehetnek.
Az (I) általános képletü savaddiciós sók előállítására is kiterjed a találmány. Az ilyen sók közé tartoznak azok a sók, amelyeket alkalmazhatunk a közbenső termékek előállítása során, és amelyek a végső gyógyászati termékekben is elfogadhatók. Ilyen gyógyászatilag elfogadható sók állíthatók elő például sósavból, kénsavból, foszforsav, toluol-szulfonsavból, maleinsavból, fumársavból, borkősavból, citromsavból, borostyánkösavból, salétromsavból és pamsavból (4,4«-metilén-bisz(3-hidroxi-2-naftálin)-karbonsav).
Az (I) általános képletü vegyületek szerotonin felvételi inhibitorok, ezt azon képességükkel mutattuk ki, hogy mennyire képesek gátolni a patkány szinaptoszomális készítményekben a biogén aminok felvételét. Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik tehát emlősök - beleértve az emberek - depressziójának kezelésére alkalmasak.
A találmány szerint tehát olyan (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét állítjuk elő, amelyek a gyógyászatban használhatók. így előállítunk gyógyászati készítményeket is, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét tartalmazzák, és ez • · « «
- 5 a készítmény depresszió kezelésére alkalmas. Előnyős (I) általános képletű vegyületek a következők:
5-klór-2-((2-((dimetil-amino)-metil)-fenil)-tio)-benzil-alkohol,
5-klór-2-((2 - ((metil-amino)-metil)-fenil)-tio)-benzil-alkohol és gyógyászatilag elfogadható sói és észterei, előnyösen
5-klór-2-((2 - ((dimeti1-amino)-metil)-fenil) -tio) -benzi1-acetát.
Az (I) általános képletű vegyületek a szakember számára ismert módon szintetizálhatók például az 1. reakcióvázlat szerint, ahol
L jelentése kilépöcsoport, például klóratom,
Z, R és R1 jelentése a fenti, és adott esetben a gyógyászatilag elfogadható észtereket vagy sókat képezzük a kapott vegyületből.
A (IV) általános képletű vegyületet megfelelő poláros oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban vagy dimetil-szulfoxidban állíthatjuk elő bázis, például kálium-karbonát jelenlétében 20-200 °C közötti hőmérsékleten. A (IV) általános képletű vegyületeket (I) általános képletű vegyületté hidrid redukálószer, például diborán vagy litium-aluminium-hidrid segítségével redukáljuk 20-70 aC közötti hőmérsékleten. A redukció a (VA) és/vagy (VB) képletű intermedieren keresztül megy végbe, és ez utóbbi intermediert kívánt esetben izoláljuk. Előnyös azonban, ha a • ·
- 6 (IV) általános képletű vegyületet egylépésben redukáljuk (I) általános képletű vegyületté.
A (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő alkohol oxidálásával állíthatjuk elő, és az alkoholt önmagát a megfelelő karbonsav redukálásával kapjuk. A (III) általános képletű vegyületeket a megfelelő karbonsav amidálásával állítjuk elő, és a karbonsavat pedig az aldehid oxidálásával kapjuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületeket Bondinell és munkatársai módszere szerint állíthatjuk elő: J. Med. Chem. 23(5), 506 (1980) és Schindlbaner módszere szerint: Monatsh. Chem., 99(5), 1799 (1963).
A (IV), (VA) és (VB) általános képletű vegyületek újak, és hasznos intermedierek, amelyek előállítása szintén a találmány tárgyát képezi.
Az (I) általános képletű vegyületek észtereit ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy az alkoholt savhalogeniddel kezeljük megfelelő savmegkötöszer, például trietilamin jelenlétében. A savaddiciós sókat megfelelő oldószerben állíthatjuk elő savval reagáltatva.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításának másik módja a 2. reakcióvázlat alapján történik, ahol Z jelentése a fenti, és kivánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R és R» hidrogénatomot jelent, másik (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, és kivánt esetben gyógyászatilag elfogadható észtert vagy sót képezhetünk.
• «
-ΊΑ (VIII) általános képletű vegyülethez vezető reakciót megfelelő poláros aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban végezzük alkálifém rövidszénláncu alkoxid, például nátrium-metoxid vagy kálium-karbonát jelenlétében.
A (VIII) általános képletű vegyületet például diborán vagy litium-aluminium-hidrid alkalmazásával 20-100 °C-on (I) általános képletű vegyületté redukálhatjuk. A redukciós a (IXA) és/vagy (IXB) általános képletű intermediereken keresztül megy végbe, amelyeke kivánt esetben izolálhatunk, azonban előnyös, hogyha az R és R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket egylépésben kapjuk a (VIII) általános képletű vegyületekből.
A (I) általános képletű vegyület (I) általános képletű vegyületté alakítását kivánt esetben ismert módon hajthatjuk végre, például ha R vagy R1 metilcsoport, akkor aldehiddel, például formaldehiddel reagáltatjuk a kapott vegyületet sav, például hangyasav jelenlétében.
A (VIII), (IXA) és (IXB) általános képletű vegyületek újak, és hasznos intermedierek, amelyek előállítása szintén a találmány tárgyát képezi.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható észtereit és sóit a fent leirt módon állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható észtereit és sóit három fö tipusu depresszió ke9 ·
- 8 zelésére alkalmazhatjuk, ilyenek a neurotikus vagy reaktív depresszió, amely szorongással, szomatikus problémával és feszültséggel jár; pszichotikus vagy endogén depresszió, amely emociónális visszahúzódással, mozgás lelassulással, tompa érzelmekkel, bűntudattal, fogalmi zavarokkal jár; és neurotikus és pszichotikus depresszióval járó állapot, amely ellenséges és gyanakvás érzéssel kapcsolódik. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható észtereit és sóit tehát szorongásos állapotok, alkoholizmus és gyötrö kényszerképzettel együttjáró rendellenességek kezelésére alkalmazhatjuk. Ezenkívül a vegyületeket és észtereit, valamint sóit használhatjuk a morfin fájdalomcsillapító hatásának fokozására (lásd Diagnostics and Statistical Manual of Mentái Disorders, 3. kiadás, módosítva 1987).
A találmány szerint előállított vegyületeket vagy gyógyászatiig elfogadható észtereit vagy sóit adagolhatjuk orálisan, parenterálisan vagy rektálisan, az antidepresszáns dózis parenterális adagolásnál előnyösen bázisra kalkulálva 0,5-40 mg/testsuly kg naponta, még előnyösebben 1-10 mg/testsuly kg naponta.
Az orális és rektális adagolásnál az előnyös antidepresszáns dózis az (I) általános képletű vegyületnél bázisra kalkulálva 1-50 mg/testsuly kg naponta, még előnyösebben 1-20 mg/testsuly kg naponta. Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható észtereit vagy sóit előnyösen naponta négyszer adagoljuk, bár a napi adago lások száma és az ossz dózis a kezelendő emlőstől függ, és a meghatározása az orvos feladata. így például a humán gyógyászatban depresszió kezelésére az előnyős egységdózis az (I) általános képletü vegyületből vagy gyógyászatilag elfogadható észteréből vagy sójából bázisként kalkulálva orális adagolásnál vagy kúpként történő adagolásnál 1-200 mg, előnyösebb 5-100 mg, és a legelőnyösebb egységdózis 10-50 mg-ig terjed. A fenti dózisokat mind tömegben adjuk meg, és bázis formájában, de a fenti információból kitűnik, hogy a vegyületeket előnyösen gyógyászatilag elfogadható észterek vagy sók formájában adagoljuk.
Az előnyös dózis a szorongás és a gyötrő kényszerképzetekkel kapcsolatos rendellenességek, valamint alkoholizmus esetén ugyanolyanok, mint a depresszió kezelésénél. A morfin mennyiségének csökkentésére fájdalomcsillapítás céljából az előnyös dózis az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható észterei vagy sói esetében bázisként kalkulálva 3-4-szer olyan nagy, mint a depresszió, a szorongásos állapot vagy a gyötrő kényszerképzettel kapcsolatos rendellenesség esetén szükséges dózis.
A találmány szerint gyógyászati készítményt is állítunk elő előnyösen egységdózis formájában, amely (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható észterét vagy sóját tartalmazza, és előállítható tabletta, kapszula, ampulla (azaz injekció), kúp vagy liposzoma formájában, amelyek mindegyike hatásos antidepresszáns, nemtoxikus meny10 nyiségben tartalmaznak (I) általános képletü vegyületet és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozót. Az (I) általános képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható észtere vagy sója 5-95 tömeg%-ban van jelen a készítményben.
A gyógyszerkészítményeket előállíthatjuk orális egységdózis formájában, például tabletta, kapszula vagy ostyátok formájában, gyógyászatilag elfogadható hordozóként szilárd hígítókat, például laktózt, kukoricakeményitöt, mikronizált szilikagélt használhatunk, vagy pedig alkalmazhatunk kapszulahéjat és más segédanyagokat, amelyek erre a célra ismeretesek. A gyógyszerkészítmények lehetnek továbbá rektális alkalmazásra alkalmasak, például kúp formájuak, amelyek a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozókat, például kakaóvajat tartalmaznak. A parenterális alkalmazásra szolgál az ampulla, amely egy steril oldatot vagy vizes szuszpenziót tartalmaz, vagy más gyógyászatilag elfogadható folyadékot hordozóként, vagy pedig steril port tartalmazó ampulla, amelyet gyógyászatilag elfogadható folyadékkal lehet hígítani. A fenti komponenseken kívül a gyógyszerkészítmények egy vagy több további komponenst is tartalmazhatnak, például hígítót, puffért, ízesítőt, kötőanyagot, felületaktív anyagot, süritöszert, csuszáselösegitöszert, konzerválószert, stb. A készítményeket más hatóanyaggal is összekeverhetjük szükség esetén, a kapott tömeget formálhatjuk, és megfelelő konténerbe tölthetjük.
Az alábbi példák a találmány további részleteit szem-
- 11 léltetik.
1. példa
2-((4-Klór-2-formil-feníl)-tio)-N.N-dimetil-benzamid
27,6 g kálium-karbonátot hozzáadunk 30,2 g 2,5-diklór-benzaldehid (Bondinell és munkatársai: J. Med. Chem., 23(5), 506, (1980)) és 36,3 g 2-tio-N,N-dimeti1-benzamid (Schindlbauer: Monatsch. Chem. 99(5), 1799 (1968)) 500 ml dimetil-formamidos oldatához. A reakcióelegyet 160 °C-on óra hosszat keverjük, hozzáadunk 2,5 liter hideg vizet, és etil-acetáttal extrahálva 50,2 g cserszinü szilárd anyagot kapunk. Aceton és hexán elegyéből átkristályositva
43,5 g (80 %) 2-((4-klór-2-formil-fenil)-tio)-N,N-dimetil-benzamidot kapunk, op. : 87-88 “C.
Elemanalizis a ClöHi^Cl NO^S összegképletre:
számított: C 60,09 % H 4,41 % N 4,38 % S 10,03 % talált: C 60,16 % H 4,42 % N 4,36 % S 9,97 %.
2, példa
5-Klór-2~C(2-dimetil-amino)-metill-fenil-tio-benzil-alkohol g 2-((4-klór-2-formil-fenil)-tio)-N,N-dimetil-benzamidot feloldunk 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és nitrogénáramban hozzáadjuk szobahőmérsékleten 80 ml (1 mól) diboránhoz. A reakcióelegyet 2 óra hosszat melegítjük viszszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékleten 17 óráig keverjük. Az elegyet 100 ml 50 %-os sósavval kezeljük, vízfürdőn 1 óra hosszat melegítjük, és vákuumban bepároljuk. Szi12 lárd nátrium-hidroxiddal kezeljük, etil-acetáttal extraháljuk, és igy sárga olaj formájában kapjuk a szabad bázist. A bázist éterben feloldjuk, a kapott tiszta oldathoz éteres sósav feleslegét adjuk. A kapott hidroklorid-sót metanol és etil-acetát elegyböl átkristályositjuk, és igy 7,4 g (70 ti 5-klór-2-[((2-dimetil-amino)-metil)-fenil-tio3-benzil-alkohol-hidrokloridot kapunk. Op. : 176-177 °C.
Elemanalizis a C1<s,HiejCl NOS. HC1 összegképletre: számított: C 55,81 % H 5,56 % N 4,07 % S 9,31 % talált: C 55,73 % H 5,59 % N 4,06 % S 9,25 %.
HNMR (Me^SO-d^, δ ppm): 10,98 (S,1,NH), 6,96-7,93 (m, 7H, aromás), 5,60 (s,l,OH), 4,54 (s, 2H, OCH-J ,
4,42 (s,2H,NCH2), 2,73 (s,6H,NMea).
3. példa
2-Karboxi-4-klór-2»-ciano-di fenil-szulfid
81,2 g 2-bróm-benzonitrilt feloldunk 125 ml dimetil-acetamidban, és hozzáadjuk 78,3 g 2-tio-5-klór-benzoesav és
44,8 g nátrium-metoxid 700 ml dimeti1-acetamiddal készített 80 CTC-os meleg oldatához, és 17 óra hosszat 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 2 liter hideg vízhez adjuk, sósavval megsavanyitjuk, leszűrjük, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonáttal eldörzsöljük, leszűrjük, és szárítjuk. 108,7 g 90 %-os 2-karboxi-4~klór-2·-ciano-difenil-szulfidot kapunk, op.: 197-200 eC.
’*· ··« * * • · · · · · · t · · · · · · 1 · ·
4, példa
2-Amino-metil-2’-hidroxi-metil-4^-klór-difeni1-szulfid g 2-karboxi-4-klór-2»-ciano-difenil-szulfidőt feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, és nitrogénáramban hozzáadjuk 156 ml 1 mólos diborán jéggel hütött oldatához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, és szobahőmérsékleten keverjük 17 óra hosszat. A reakcióelegyet 100 ml 50 %-os sósavval kezeljük, gőzfürdőn 1 óra hosszat melegítjük, és vákuumban bepároljuk. Szilárd nátrium-hidroxiddal kezeljük, majd etil-acetáttal extraháljuk, és narancsszínű olaj formájában 30 g szabad bázist kapunk. Ezt feloldjuk éterben, és a kapott tiszta oldathoz éteres sósav feleslegét adjuk. A hidroklorid sót metanol és etil-acetát elegyböl átkristályositjuk, és 35,9 g (82 %) 2-amino-metil-2'-amino-metil-2’-hidroxi-metil-4'·-klór-difenil-szulf időt kapunk. Op: 192-194 CTC.
Elemanalizis a Cl^Hi^C1 NOS. HC1 összegképletre: számított: C 53,17 % H 4,78 % N 4,46 % talált: C 53,15 « H 4,86 % N 4,54 %.
5, példa
5-Klór-2-((2-((metil-amino)-metil)-fenil)-tio)-benzil-alkohol
1,5 g (96 %) hangyasavat és 3,4 g ecetsavanhidridet összekeverünk, és 60 °C-on 2 óra hosszat melegítünk. 7,9 g 2-amino-meti 1-2»-hidroxi-meti1-4»-klór-di feni1-szulf időt « «
- 14 feloldunk 25 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot hozzáadjuk, és szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az elegyet vízzel hígítjuk, 50 «-os nátrium-hidroxiddal meglugositjuk, etil-acetáttal extraháljuk. Vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, 1,1 g litium-aluminium-hidridet adunk hozzá 100 ml tetrahidrofuránban. Az elegyet 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, és hozzáadunk 120 ml telített vizes nátrium-szulfát oldatot. A szerves fázist elkülönítjük, bepároljuk, szilikagélen kromatografáljuk. Metanollal eluáljuk, 4 g szabad bázist kapunk. A bázist feloldjuk, éterben, a kapott oldathoz éteres sósav feleslegét adjuk. A hidroklorid sót metanol és etil-acetát elegyéböl átkristályositva 3,1 g (34 %) 5-klór-2-C(2-((metil-amino)-metil)-fenil)-tio]-benzil-alkoholt kapunk. Op.: 163-164 °c.
Elemanalizis a CiaHi^ClNOs-S. HC1 összegképletre: számított: C 52,53 % H 4,39 % N 4,07 % S 9,31 % talált: C 52,18 % H 4,49 % N 3,98 % S 9,21
6, példa
5-Klór~2-((2-((dimetil-amino)-metil)-fenil)-tio)-benzil-acetát
2,5 g aceti1-klorid 50 ml acetonitriles oldatát hozzácsepegtetjük 9,8 g 5-klór-2-[((2-dimeti1-amino)-metil)-fenil-tio]-benzi1-alkohol 25 ml trietilaminnal és 200 ml acetonitrillel készített oldatához. A reakcióelegyet 3 óra hoszszat keverjük szobahőmérsékleten, leszűrjük, és vákuumban
bepárolva sárga olajat kapunk. Ezt az olajat szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk. Az oldószerek lepárlása után 3,8 g (34 X) 5-klór-2-C(2-((dimetil-amino)-metil) -fenil)-tio]-benzil-acetátot kapunk halványsárga olaj formájában. Állás hatására az olaj bézsszinü szilárd anyaggá kristályosodik, amely 41-44 “C-on olvad.
Elemanalzis a CiaH=oCl NO=S összegképletre:
számított: C 61,79 % H 5,76 % N 4,00 % S 9,17 % talált: C 61,75 % H 5,79 % N 3,95 % S 9,11 36.
7. példa
2-C(4-Fluor-2-formil-fenil)-tio]-N.N-dimeti1-benzamid
21,3 g kálium-karbonátot hozzáadunk 19,8 g 2,5-difluor-benzaldehid és 27,9 g 2-tio-N,N-dimetil-benzamid 500 ml dimetil-formamiddal készített oldatához. A reakcióelegyet 100 °C-on 3 óra hosszat keverjük, hozzáadjuk 1,4 liter hideg vizhez, és etil-acetáttal extraháljuk. 31,8 g vörös olajat kapunk, az olajat szilikagélen kromatografáljuk, és 60 % toluolt, 40 36 etil-acetátot tartalmazó eleggyel eluáljuk. 21,09 g piros olajat kapunk.
8. példa
C 5-Fluor-2-((2-dimeti1-amino)-metil)-fenil)-tioJbenzil-alkohol g 2-C(4-fluor-2-formil-feni1)-tio]-N,N-dimetil-benzamidot feloldunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és nitrogénáramban szobahőmérsékleten 120 ml 1 mólos diboránt hozzáadunk. A reakcióelegyet 90 percig melegítjük visz16 szafolyató hűtő alatt, szobahőmérsékletre hütjük, és 200 ml 50 %-os sósavval kezeljük, gőzfürdőn melegítjük 1 óra hoszszat, és vákuumban bepároljuk. Vizes nátrium-hidroxiddal kezeljük, etil-acetáttal extraháljuk, és a szabad bázist sárga olaj formájában kapjuk. A bázist feloldjuk dietil-éterben, éteres sósavval megsavanyitjuk, és bézsszinü szilárd anyagot kapunk. A hidroklorid sót meleg acetonnal eldörzsölve 10,9 g (48 %) 5-fluor-2-C((2-dimeti1-amino)-metil)-fenil)-tio]-benzil-alkoholt kapunk. Op. : 148-150 °C.
Elemanali2is a Ci^HiaFNOS. HC1 összegképletre: számított: C 58,62 % H 5,84 % N 4,27 % S 9,78 % talált: C 58,67 % H 5,86 % N 4,31 % S 9,70 %.
9. DéIda
Hatástani vizsgálatok ^H-biogén aminok felvétele nyers szinaptoszomális patkány hipotalamus és striatum készítményeken
Ferris és munkatársai (J. Pharm. Exp. Ther., 181. 407 (1972)), valamint Patrick és munkatársai (J. Pharm. Exp. Ther. 241. 152 (1987)) módszere szerint előállított nyers szinaptoszomális készítmény 0,5 ml-es alikvotját inkubáltnk 10 ml iproniazidot, 1 mól aszkorbátot és 0,1 pmól ^H-dopamint, vagy ^H-l-norepinefrint vagy -Ή-szerotonint tartalmazó standard inkubáló közegben. A végső térfogat 3 ml.
Valamennyi inkubálást 3 percig folytattuk 95 % oxigént és 5% széndioxidot tartalmazó atmoszférában. Mindegyik kísérletben
meghatároztuk a 0 °C-on és 37 °C-on tapasztalt felvételt, és a kettő közötti különbség a ’H-amin akkumulációja, amelyet a hőmérsékletfüggő felvételi eljárás okoz. A tesztvegyületeket feloldottuk a standard inkubáló közegben és 5 percig elöinkubáltuk a nyers szinaptoszomális készítménnyel, mielőtt hozzáadtuk a jelzett anyagot. A reakciókat úgy állítottuk le, hogy hozzáadtunk 2 ml jéghideg 0,32 mól-os szacharózt, amely 25 mmól trisz-puffért tartalmaz pH = 7,4 értéken, és gyorsan leöntöttük jégfürdön. A mintákat 10 percig centrifugáltuk 49600 x g mellett. A kapott pelletet 5 ml 0,9 %-os fiziológiás sóoldattal mostuk, majd ismét centrifugáltuk. A mosott pelletet 2 ml 0,4 n perklórsavban ismét szuszpendáltuk, és a kívánt protein eltávolítására centrifugáltuk. A felüluszó 1 ml-es alikvotját vettük a radioaktivitás meghatározása céljából.
II. táblázat
Biogén amin felvétel gátlás ICDo (moláris) Vegyület Norepinefrin Dopamin*Szerotonin
2. példa 5,511,0x10“» 15% 10“»-nél 2,110,4x10—*’
5. példa 1,113,9x10-’' 38% 10“®-nél 2,111,0x10-» *: A gátlási % három kísérlet átlagát jelenti, ahol
S.E.M. < 15 %.
10. példa
Készítmény
A. Tabletta
Komponens_________________Tablettánként! mennyiség (I) általános képletű ve-
| gyület bázis formájában | 150 | mg |
| laktóz | 85 | mg |
| kukoricakeményitő | 50 | mg |
| mikronizált szilikagél | 10 | mg |
| pol(vinil-pirrolidon) | 5 | mg . |
Az (I) általános képletii vegyületet, a laktózt, a kukoricakeményitőt összekeverjük, és poli(vinil-pirrolidon) alkoholos oldatával mint megkötővel granuláltjuk. Granulákat kapunk, ezeket 16-20 mesh szitán engedjük keresztül, majd levegőn szárítjuk, mikronizált szilikagéllel összekeverjük mint csúszást elősegítő anyaggal, és tablettákká préseljük. Kívánt esetben filmbevonatot alkalmazhatunk.
B. Kapszula
Komponens____________________Tablettánként! mennyiség (I) általános képletű vegyület bázisként
150 mg,
laktóz 125 mg kukoricakeményitö 125 mg.
A fenti komponenseket összekeverjük, és két darabból álló kemény zselatin kapszulába töltjük.
C. Parenterális oldat
Komponens (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható só formájában steril injekciós viz tetszés
Tablettánként! mennyiség
125 mg (szabad bázisra számítva) szerint 1 ml-ig
Az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját steril vízben steril körülmények között oldjuk fel 1 ml oldatig, az oldatot ezután lezárt steril ampullába csomagoljuk, és igy egységdózist kapunk, vagy pedig többszörös dózisra alkalmas steril fiolába töltjük. Ha a készítményt többszörös dózisu fiolába csomagoljuk, kívánatos 0,2-0,5 tömeg/térfogat* fenol hozzáadása mint bak térium sztatikum.
- 20 D. Kud
150 mg (I) általános képletü hidroklorid sót összekeverünk 250 mg lágy vagy sózott kakaóvajjal, és a kúpot hűtéssel és formában történő alakítással képezzük.
Claims (8)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyület, ahol
R és R* azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport és
Z jelentése halogénatom, vagy gyógyászatilag elfogadható észtere vagy sója előállítására, azzal j ellemezve , hogy
a) egy (VA) és/vagy (VB) képletű vegyületet, ahol
Z jelentése halogénatom,
R és R1 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport , redukálunk, vagy
b) egy (IXA) és/vagy (IXB) képletű vegyületet, ahol
Z jelentése halogénatom, redukálunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
R és R1 hidrogénatom, más (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben az igy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig elfogadható észterré vagy sóvá alakítjuk.
···· « ·· ··<·
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R és R1 helyén azonos vagy különböző hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek vagy sói vagy észterei előállítására, azzal j ellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás Z helyén klóratomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 5-klór-2-C(2 - ( (dimetil-amino)-metil)-fenil)-tioJ-benzil-alkohol, vagy gyógyászatilag elfogadható észtere vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 5-klór-2-C(2-((metil-amino)-metil)-fenil)-tio]-benzil-alkohol vagy gyógyászatilag elfogadható észtere vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 5-klór-2-C(2-((dimetil-amino)-metil)-fenil)-tio]-benzi1-acetát vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 5-klór-2-C(2-((dimetil-amino)-metil)-fenil)rtio]-benzil-al• ·· ··<· • · · · · • · · · • · · · · ··· ·♦ ·· kohol-hidroklorid sója előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltat juk.
8. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint kapott (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható észterét vagy sóját - ahol R, R1 és Z jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898912971A GB8912971D0 (en) | 1989-06-06 | 1989-06-06 | Halogen substituted diphenylsulfides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU903486D0 HU903486D0 (en) | 1990-10-28 |
| HUT57717A true HUT57717A (en) | 1991-12-30 |
Family
ID=10657952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU903486A HUT57717A (en) | 1989-06-06 | 1990-06-05 | Process for producing halogen-substituted diphenyl sulfides and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5095039A (hu) |
| EP (1) | EP0402097A1 (hu) |
| JP (1) | JPH0324052A (hu) |
| KR (1) | KR910000630A (hu) |
| AU (1) | AU636892B2 (hu) |
| CA (1) | CA2018307A1 (hu) |
| DD (1) | DD294935A5 (hu) |
| FI (1) | FI902801A0 (hu) |
| GB (1) | GB8912971D0 (hu) |
| HU (1) | HUT57717A (hu) |
| IL (1) | IL94620A0 (hu) |
| MX (1) | MX9203419A (hu) |
| NO (1) | NO902474L (hu) |
| NZ (1) | NZ233929A (hu) |
| PH (1) | PH27095A (hu) |
| PL (1) | PL285487A1 (hu) |
| PT (1) | PT94273A (hu) |
| ZA (1) | ZA904313B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8912971D0 (en) * | 1989-06-06 | 1989-07-26 | Wellcome Found | Halogen substituted diphenylsulfides |
| GB9126311D0 (en) * | 1991-12-11 | 1992-02-12 | Wellcome Found | Substituted diphenylsulfides |
| CZ293595A3 (cs) * | 1995-11-09 | 1999-12-15 | Farmak A. S. | Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích |
| ES2264259T3 (es) * | 1999-04-30 | 2006-12-16 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Agentes de obtencion de imagenes por spect (tomografia por emision de foton unico) para transportador de serotonina. |
| US6921840B1 (en) | 1999-04-30 | 2005-07-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | SPECT imaging agents for serotonin transporters |
| US6448293B1 (en) | 2000-03-31 | 2002-09-10 | Pfizer Inc. | Diphenyl ether compounds useful in therapy |
| US6610747B2 (en) | 2000-08-31 | 2003-08-26 | Pfizer Inc. | Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs |
| US6630504B2 (en) | 2000-08-31 | 2003-10-07 | Pfizer Inc. | Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs |
| US7041851B2 (en) | 2002-03-14 | 2006-05-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Fluorinated phenyl thiophenyl derivatives and their use for imaging serotonin transporters |
| JP4667366B2 (ja) * | 2003-04-04 | 2011-04-13 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | セロトニン再取り込み阻害剤としての４−（２−フェニルスルファニル−フェニル）−ピペリジン誘導体 |
| UA81300C2 (en) * | 2003-04-04 | 2007-12-25 | Lundbeck & Co As H | Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture |
| TWI347183B (en) | 2003-12-23 | 2011-08-21 | Lundbeck & Co As H | 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives |
| EP1701940B1 (en) | 2003-12-23 | 2008-05-28 | H.Lundbeck A/S | 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as ssri |
| AR052308A1 (es) | 2004-07-16 | 2007-03-14 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto |
| AR054393A1 (es) * | 2005-06-17 | 2007-06-20 | Lundbeck & Co As H | Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos. |
| US7629473B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-12-08 | H. Lundbeck A/S | 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3254125A (en) * | 1963-11-29 | 1966-05-31 | Universal Oil Prod Co | Preparation of aminodiphenyl sulfides |
| US4194009A (en) * | 1974-01-10 | 1980-03-18 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect |
| DE2516382A1 (de) * | 1974-04-18 | 1975-11-06 | Ciba Geigy Ag | Phenyl-aralkyl-aether, -thioaether und -amine |
| US4055665A (en) * | 1974-11-25 | 1977-10-25 | Merck & Co., Inc. | Treating arrythmia with phenylthioaralkylamines |
| US4056632A (en) * | 1975-07-21 | 1977-11-01 | Burroughs Wellcome Co. | 2-Hydroxymethyl-2'-aminomethyl-diphenylsulfides and method of use |
| US3997540A (en) * | 1975-07-21 | 1976-12-14 | Burroughs Wellcome Co. | O [(O-piperazinocarbonyl-phenyl)-thio]-benzoates |
| CS261295B1 (cs) * | 1987-07-17 | 1989-01-12 | Karel Sindelar | Amidiny a amidoximy difenylsulfidové řady á jejich soli |
| EP0396827A1 (en) * | 1989-05-09 | 1990-11-14 | SPOFA Spojené Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu | 2-Phenylthiobenzylamine dervivatives and acid addition salts thereof |
| GB8912971D0 (en) * | 1989-06-06 | 1989-07-26 | Wellcome Found | Halogen substituted diphenylsulfides |
-
1989
- 1989-06-06 GB GB898912971A patent/GB8912971D0/en active Pending
-
1990
- 1990-06-05 DD DD90341317A patent/DD294935A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-05 JP JP2145566A patent/JPH0324052A/ja active Pending
- 1990-06-05 HU HU903486A patent/HUT57717A/hu unknown
- 1990-06-05 NZ NZ233929A patent/NZ233929A/en unknown
- 1990-06-05 US US07/533,613 patent/US5095039A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-05 NO NO90902474A patent/NO902474L/no unknown
- 1990-06-05 AU AU56841/90A patent/AU636892B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-05 KR KR1019900008336A patent/KR910000630A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-06-05 PH PH40618A patent/PH27095A/en unknown
- 1990-06-05 CA CA002018307A patent/CA2018307A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-05 ZA ZA904313A patent/ZA904313B/xx unknown
- 1990-06-05 PT PT94273A patent/PT94273A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-06-05 EP EP90306097A patent/EP0402097A1/en not_active Ceased
- 1990-06-05 FI FI902801A patent/FI902801A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-06-05 PL PL28548790A patent/PL285487A1/xx unknown
- 1990-06-05 IL IL94620A patent/IL94620A0/xx unknown
-
1991
- 1991-06-28 US US07/725,384 patent/US5104897A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203419A patent/MX9203419A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5104897A (en) | 1992-04-14 |
| EP0402097A1 (en) | 1990-12-12 |
| US5095039A (en) | 1992-03-10 |
| GB8912971D0 (en) | 1989-07-26 |
| JPH0324052A (ja) | 1991-02-01 |
| DD294935A5 (de) | 1991-10-17 |
| KR910000630A (ko) | 1991-01-29 |
| PH27095A (en) | 1993-02-26 |
| PT94273A (pt) | 1991-02-08 |
| NO902474L (no) | 1990-12-07 |
| FI902801A0 (fi) | 1990-06-05 |
| NO902474D0 (no) | 1990-06-05 |
| AU636892B2 (en) | 1993-05-13 |
| AU5684190A (en) | 1990-12-13 |
| PL285487A1 (en) | 1991-01-28 |
| MX9203419A (es) | 1992-07-01 |
| IL94620A0 (en) | 1991-04-15 |
| HU903486D0 (en) | 1990-10-28 |
| ZA904313B (en) | 1992-02-26 |
| NZ233929A (en) | 1992-05-26 |
| CA2018307A1 (en) | 1990-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT57717A (en) | Process for producing halogen-substituted diphenyl sulfides and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JP2559699B2 (ja) | 新規なアリ−ル誘導体 | |
| AU600336B2 (en) | Lipoxygenase inhibiting compounds | |
| CS227019B2 (en) | Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine | |
| EP0047536A2 (en) | Substituted propylamines | |
| PL90695B1 (hu) | ||
| US4375479A (en) | Indanyl derivatives and use | |
| EP0094886B1 (en) | Aminoalkadiene derivative | |
| WO1993012080A1 (en) | Substituted diphenylsulfides as serotonin uptake inhibitors | |
| JPH032116A (ja) | ベンゼン誘導体、その調製およびこれを含有する薬学的組成物 | |
| FR2460294A1 (fr) | Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| NZ228636A (en) | Aminopropanol derivatives and their pharmaceutical compositions | |
| SK282423B6 (sk) | Benzénsulfónamidové deriváty, spôsob ich prípravy, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom | |
| FR2525221A1 (fr) | Derives du furanne et sels d'addition de ces derives, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| US4292305A (en) | Antiallergic imidodisulfamides | |
| US6894188B1 (en) | Tamsulosin derivative | |
| KR100503518B1 (ko) | 2-(4-알킬-1-피페라지닐)-벤즈알데하이드 및 -벤질리데닐화합물의 제조 방법 | |
| US5216028A (en) | Therapeutic uses of a diphenylsulfide compound to treat depression and effect serotonin uptake | |
| JPS61271280A (ja) | 新規アゾ−ル誘導体、その製造方法と用途 | |
| US5177102A (en) | Polyisoprene compounds and salts thereof | |
| JPH07165681A (ja) | １，３−ベンゼンジメタンアミン誘導体 | |
| AU641712B2 (en) | Polycyclic nitrile compounds and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4127572A (en) | Method of using 2(1H)-quinazolinethiones | |
| JP2003507323A (ja) | １，４−ジアザシクロヘプタン化合物、その製造方法およびその薬剤としての使用 | |
| US7115780B2 (en) | Propanolaminomethyltetralines, their preparation and pharmaceutical composition comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |