HUT57233A - Process for producing peptones and pharmaceutical preparatives containing them as active substance - Google Patents

Process for producing peptones and pharmaceutical preparatives containing them as active substance Download PDF

Info

Publication number
HUT57233A
HUT57233A HU911619A HU161991A HUT57233A HU T57233 A HUT57233 A HU T57233A HU 911619 A HU911619 A HU 911619A HU 161991 A HU161991 A HU 161991A HU T57233 A HUT57233 A HU T57233A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
substituted
lower alkyl
carbamoyl
carboxyl
Prior art date
Application number
HU911619A
Other languages
English (en)
Inventor
Keiji Hemmi
Masahiro Neya
Naoki Fukami
Masashi Hashimoto
Hirokazu Tanaka
Natsuko Kayakiri
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27265085&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUT57233(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB909010740A external-priority patent/GB9010740D0/en
Priority claimed from GB909026254A external-priority patent/GB9026254D0/en
Priority claimed from GB919104064A external-priority patent/GB9104064D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HUT57233A publication Critical patent/HUT57233A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0217—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -C(=O)-C-N-C(=O)-N-C-C(=O)-
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

A jelen találmány tárgya eljárás uj peptldek, és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására.
Részletesebben, a találmány tárgya eljárás olyan uj peptidek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyeknek bizonyos farmakológiai hatásaik vannak, igy például endotelin antagonista hatást, és más, hasonló hatásokat mutatnak. A találmány tárgya továbbá eljárás az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E vegyületeket és e készítményeket a gyógyászatban az endotelin által médiáit (közvetített) betegségek, mint például a magas vérnyomás és más, hasonlók kezelésére és megelőzésére használhatjuk.
így a jelen találmány tárgya egyrészt eljárás olyan uj és hasznos peptidek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, amelyeknek bizonyos farmakológiai hatásaik vannak, igy például endotelin antagonista hatást, és más, hasonló hatásokat mutatnak.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely emlitett pepiidet, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.
Az emlitett vegyületeket és készítményeket az endotelin által médiáit betegségek, mint például a magas vérnyomás és más, hasonlók kezelésére és megelőzésére használhatjuk.
A jelen -találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol az (I) általános képletben
jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, adott esetben helyettesitett, árucsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, vagy adott esetben helyettesített, heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, jelentése adott esetben helyettesített, heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, vagy adott esetben helyettesített, arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben helyettesitett rövidszénláncu alkilcsoport, jelentése karboxilcsöpört, védett karboxilcsoport, karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, vagy védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport , jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkil csoport, és • · · ·
A jelentése oxigénatom, -NH- képletü csoport, rövidszénláncu alkil-imino-csoport vagy rövidszénláncu alkiléncsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha p
R jelentése (S)-izobutil-csoport,
R3 jelentése N-(diklór-benziloxi-karbonil)-indol-3-il-metil-csoport,
R4 jelentése metilcsoport,
R jelentese metoxi-karbonil-csoport,
R^ jelentése hidrogénatom,
R jelentése hidrogénatom, és
A jelentése -NH- képletü csoport, akkor az (I) általános képlet részét képező (a) általános l általáno s) képletü szerkezeti elem abszolút konfigurációját a (bjYképlettel Írhatjuk le.
Endotelin antagonista hatásuk és más, hasonló hatásaik révén értékesebbek különösen az (I*) általános képletü vegyületek, ahol
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és A jelentése a fenti.
A legerősebb hatást mutató (I) általános képletü vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhet jük, ahol
R1, R4, R5, R7 és A
jelentése a fenti, jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, és jelentése adott esetben a nitrogénatomon helyettesített indolil-metil-csoport.
A jelen találmány értelmében az (I) általános képletii uj peptideket és ezek sóit az A) - L) reakciőváz lattal szemléltetett a) - 1) eljárásváltozattal állíthatjuk elő. Az említett reakcióvázlatokban szereplő általános képletekben
R1, R2, R3,
R4, R5, R6, R7 és A jelentése a fenti,
R1 a
jelentése védett aminocsoporttal helyettesített acilcsoport, Rb jelentése aminocsoporttal helyettesített acilcsoport ,
R7 c
R2 a és
R3 a
jelentése jelentése acilcsoport, egyaránt adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített, és védett iminocsoportot tartalmazó, heterociklusos csőes z
es
-L A '3 ’· egy vagy több alkalmas csoporttal
a
heterociklusos csoporttal helyettesített rcvidszénléncu alkilcsoport, jelentése védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, jelentése karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, jelentése védett karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, jelentése karboxilcsoport vagy karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcso port, fí' jelentése karboxilcsoport vagy észteresitett karboxilcsoport, és jelentése amidéit karboxilcsoport.
A fenti eljárásváltozatokban használt bizonyos kiindulási vegyületek újak, ezeket az M- és N-reakcióvázlattal szemléltetett m) és n) eljárásváltozattal, és/vagy az alábbi példákban leirt módon, vagy önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az M- és N-re akció vázlat bán szereplő általános képletekben
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és A jelentése a fenti, r8 jelentése amin-védőcsoport, és
jelentése védett karfaoxilcsoport.
A jelen leírás teljes egészében az aminosavakat, peptideket, védőcsoportokat, kondenzálószereket és más, hasonlókat az IUPAC-IUB Biológiai Nevezéktan! Bizottsága által megadott, és a szakmában szokásosan alkalmazott rövidítésekkel jelöljük.
Ezenkívül, ha külön másképp nem adjuk meg, akkor az ilyen rövidítésekkel jelzett aminosavak és az ezekből leszármaztatható csoportok L-konfigurációju vegyületek és csoportok, míg a D-konfigurációju vegyületek és az ezekből leszármaztatható csoportok jele elé D-jelzést teszünk.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek alkalmas, gyógyászatilag elfogadható sói a szokásos, önmagában ismert, nem-toxikus sók lehetnek, ilyenek például a savaddiciós sók, mint például a szerves savakkal képzett sók (például acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, fumarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, formiát, toluol-szulfonát és más, hasonlók), a szervetlen savakkal képzett sók (például hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, szulfát, nitrát, foszfát és más, hasonlók), továbbá a bázisokkal képzett sók, mint például az aminosavakkal (például argininnel, aszparaginsawal, glutaminsawal és más, hasonlókkal) képzett sók, az alkálifémsók (például nátriumsó, káliumsó és más, hasonlók), az alkáli-földfémsók (például kalciumsó, magnéziumsó és más, hasonlók), az ammóniumsók, valamint a szerves bázisokkal képzett sók (például trimetil-aminnal, trietil-aminnal, piridinnel, pikolinnal, diciklohexil-aminnal, N,N’-dibenzil-etilén-diaminnal és más, hasonlókkal képzett sók) és más, hasonló sók.
A jelen leírásban a fentiekben és a továbbiakban szereplő, és a jelen találmány oltalmi körét megszabó meghatározásokat alkalmas példákkal szemléltetjük, és ezeket az alábbiakban részletesen ismertetjük.
A rövidszénláncu” kifejezés 1-6, és előnyösen
1-4 szénatomot tartalmazó csoportokat jelöl, mig a hosszuszénláncu kifejezés 6-nál több, és előnyösen 7-12 szénatomot tartalmazó csoportokat jelöl, ha külön másképp nem adjuk meg.
Egy alkalmas ”acilcsoport lehet például egy alifás acilcsoport, aromás acilcsoport, heterociklusos acilcsoport vagy olyan alifás acilcsoport, amely aromás és/vagy heterociklusos csoporttal helyettesített, és az említett acilcsoportokát karbonsavakból, szénsav-származékokból, karbaminsavakból vagy szulfonsavakból származtathatjuk le.
- 9 Az alifás acilcsoport lehet például egy telitett vagy telítetlen, nyiltláncu vagy gyűrűs ilyen csoport, például karbamoilcsoport, rövidszénláncu alkanoilcsoport (például formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, izobutirilcsoport, 3,3-dimetil-butiril-csoport, 4,4-dimetil-valeril-csoport, valerilcsoport, izovalerilcsoport, pivaloilcsoport, hexanoilcsoport, 3-metil-valeril-csoport és más, hasonlók), rövidszénláncu alkán-szulfonil-csoport (például mezilcsoport, etán-szulfonil-csoport, propán-szulfonil-csoport és más, hasonlók), rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, propoxi-karbonil-csoport, butoxi-karbonil-csoport, tercier-butoxi-karbonil-csoport és más, hasonlók), rövidszénláncu alkenoilcsoport (például akriloilcsoport, metakriloilcsoport, krotonoilcsoport és más, hasonlók), 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkán-karbonil-csoport (például ciklohexán-karbonil-csoport és más, hasonlók), 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport (például ciklohexil-acetil-csoport és más, hasonlók), amidinocsoport, védett karboxi-karbonil-csoport, mint például rövidszénláncu alkoxalilcsoport (például metoxalilcsoport, etoxalilcsoport, tercier-butoxalil-csoport és más, hasonlók), 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi-karbonil-caoport (például cikiohexiloxi-karbonil-csoport éa más, hasonlók), heterociklusos acilcsoporttal helyettesitett
4··4 · ·«·· • * » · * rövidszénláncu alkanoilcsoport, ahol az említett heterociklusos acilcsoport lehet valamely, az alábbiakban említett ilyen csoport, mint például egy morfolinil-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport (például 3-morfolinil-karbonil-propanoil-csoport és más, hasonlók), rövidszénláncu vagy hosszuszénláncu alkil-karbamoil-csoport (például metil-karbamoil-csöpört, etil-karbamoil-csoport, propil-karbamoil-csoport, izopropil-karbamoil-csoport, butil-karbamoil-csoport, 2-metil-butil-karbamoil-csoport, pentil-karbamoil-csoport, 1,3-dimetil-butil-karbamoil-csoport, hexil-karbamoil-csoport, heptil-karbamoil-csoport, oktil-karbamoil-csoport, nonil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoport (például N-metil-N-etil-karbamoil-csoport, dimetil-karbamoil-csoport, dietil-karbamoil-csoport, dipropil-karbamoil- csoport, diizopropil-karbamoil-csoport, dibutil-karbamoil-csoport, diizobutil-karbamoil-csoport, dihexil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport (például ciklopropil-karbamoil-csoport, ciklobutil-karbamoil-csoport, ciklopentil-karbamoil-csoport, ciklohexil-karbamoil-csoport, cikloheptil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), a nitrogénatomon rövidszénláncu alkilcsoporttál és 3“7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport (például N-metil-N-ciklopropil-karbamoil-csoport, N-metil-N-ciklohexil-karbamoil-csoport, N-etil-N-ciklohexil-karbamoil-csoport,
N-propil-N-hexil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), két, egyenként 3-7 szénatomot tartalmazó ciklohexilcsoporttal helyettesitett karbamoilcsöpört (például diciklopropil-karbamoil-csoport, diciklopentil-karbamoil-csoport, diciklohexil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), a nitrogénatomon di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoporttal helyettesített és 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(1vagy 4-dimetil-karbamoil-oiklohexil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített és 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-[1(vagy 4-)(dimetil-karbamoil-metil)-ciklohexil]-karbamoil~ -csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon karbamoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoportot viselő karbamoilcsoport [például N-(1-karbamoil-2-metil-butil)-karbamoil-csöpört és más, hasonlók], a nitrogénatomon N-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoportot viselő karbamoilcsoport [például N-(1-izopropil-karbamoil-2-metil-butil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon N,N-(rövidszénláncu alkilén)-karbamoil-csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-[2-metil-1-(piperidinil-karbonil)-butil]-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon N,N-di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csopőrtot viselő rövidszénLáncu alkilcsoporttál helyettesített karbamoilcsoport [például N-(dimetil-karbamoil-metil)-karbamoil-csoport, N-[ 1( vagy 2-)(dimetil-karbamoil)-etil]-karbamoil-csoport, N-[1-(dimetil-karbamoil)-2-metil-propil]-karbamoil-csoport, N-[2,2-dimetil-1-(dimetil-karbamoil)-propil]-karbamoil-csoport, N-[2-metil-1-(dimetil-karbamoil)-butil]-karbamoil-csoport, N-[2-metil-1-(dietil-karbamoil)-butil]-karbamoil-csoport, N-[3-metil-1-(dimetil-karbamoil)-butil ]-karbamoil-csoport, N-(1-dimetil-karbamoil-pentil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttál, másrészt N,N-di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-metil-N-[1-dimetil-karbamoil-2-metil-butil]-karbamoil-csoport, N-metil-N-[1-dimetil-karbamoil-3-metil-butil]-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon N-(rövidszénláncu. cikloalkil)-karbamoil-csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(l-ciklohexil-karbamoil-2-metil-butil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], és más, hasonlók.
Az aromás acilcsoport lehet például egy 6-10 szénatomot tartalmazó aroilcsoport (például benzoilcsoport, toluilcsoport, xiloilcsoport, naftoilcsoport és más, hasonlók) , 6-10 szénatomot tartalmazó aril-szulfonil-csoport
- 13 (például benzol-szulfonil-csoport, tozilcsoport és más, hasonlók) , 6-10 szénatomot tartalmazó aril-karbamoil-csoport (például fenil-karbamoil-csöpört, tolíl-karbamoil-csoport és más, hasonlók), 6-10 szénatomot tartalmazó ariloxalilcsoport (például fenil-oxalil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók.
A heterociklusos acilcsoport, ahol az említett heterociklusos csoport lehet valamely, az alábbiakban említett csoport, lehet például egy heterociklusos karbonsavból leszármaztatható acilcsoport (például furoilcsoport, tenoilcsoport, 2-(3- vagy 4-)-piridil-karbonil-csoport, tiazolil-karbonil-csoport, tiadiazolil-karbonil-csoport, tetrazolil-karbonil-csoport, piperazinil-karbonil-csoport, morfolinil-karbonil-csoport, tiomorfolinil-karbonil-csoport, indolil-karbonil-csoport és más, hasonlók), rövidszénláncu vagy hosszuszénláncu alkilén-amino-karbonil-csoport (például aziridin-1-il-karbonil-csoport, azetidin-1-il-karbonil-csoport, pirrolidin-1-il-karbonil-csöpört, piperidin-1-il-karbonil-csoport, hexahidro-1H-azepin-1-il-karbonil-csoport, oktahidro-azocin-1-il-karbonil-csoport, tetrahidro-kinolin-karbonil-csoport, tetrahidro-izokinolin-karbonil-csoport, dihidro-piridin-karbonil-csoport, tetrahidro-piridin-karbonil-csoport és más, hasonlók), heterociklusos karbamoilcsoport, ahol az említett heterociklusos csoport lehet valamely, az alábbiakban említett csoport (például piridil-karbamoil-csoport, piperidil-karbamoil-csoport, hexahicLro-1H-azepinil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók.
Az egy vagy több aromás csoporttal helyettesített alifás acilcsoport lehet például 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport, mint például fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport (például fenil-acetil-csoport, fenil-propionil-csoport, fenil-hexanoil-csoport, naftil-aoetil-csoport és más, hasonlók), 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport, mint például fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport (például benziloxi-karbonil-csoport, fenil-etoxi-karbonil-csoport és más, hasonlók), fenoxicsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport (például fenoxi-acetil-csoport, fenoxi-propionil-csoport és más, hasonlók), 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxalilcsöpört, mint például fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxalilcsoport (például benzil-oxalil-csoport és más, hasonlók),
6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkenoilcsoport, mint például fenilcaoporttal helyettesített rövidszénláncu alkenoilcsoport (például cinnamoilosoport és más, hasonlók), 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-szulfonil-csoport (például benzil-szulfonil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók.
Az egy vagy több heterociklusos csoporttal helyettesített alifás acilcsoport lehet például heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport, ahol az említett heterociklusos csoport lehet valamely, az alábbiakban említett csoport (például tienil-acetil-csoport, imidazolil-acetil-csoport, furil-acetil-csoport, tetrazolil-acetil-csoport, tiazolil-acetil-csoport, tiadiazolil-acetil-csoport, tienil-propionil-csoport, tiadiazolil-propionil-csoport, piridil-acetil-csoport és más, hasonlók), heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport, ahol az említett heterociklusos csoport lehet valamely, az alábbiakban említett csoport (például piridil-metil-karbamoil-csoport, morfolinil-etil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók.
Ezen acilcsoportok viselhetnek további egy vagy több, előnyösen 1-3 alkalmas helyettesítő csoportot, ilyen helyettesitő csoportok például a hidroxilcsoport, rövidszénláncu alkilcsoport (például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, tercier-butil-csoport, pentilcsoport, hexilcsoport és más hasonlók), halogénatom (például klóratom, brómatom, jódatom, fluoratom), karbamoilcsoport, oxocsoport, di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csöpört, aminócsoport, védett aminocsoport, mint például a rövidszénláncu alkanoil-amino-csoport (például formamidocsoport, acetamidocsoport, propionamiclocsoport éa más, hasonlók), rövidszénláncu alkoxi-karbonil-amino-csoport (például tercier-butoxi-karbonil-amino-csoport éa más, hasonlók), rövidszénláncu alkil-szulfonil-csoport (például metil-szulfonil-csoport és más, hasonlók), aril-szulfonil-csoport (például fenil-szulfonil-csoport, tozilcsoport és más, hasonlók), arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például benzilcsoport és más, hasonlók), rövidszénláncu alkoxicsoport (például metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, bútoxicsoport, tercier-butoxi-csoport és más, hasonlók), karboxilcsoport, valamely, az alábbiakban említett, védett karboxilcsoport, karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például karboxi-metil-csöpört, karboxi-etil-csoport és más, hasonlók), védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például tercier-bútoxi-karbonil-metil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók.
A fenti, további egy vagy több, előnyösen 1-3 alkalmas helyettesitőt viselő acilcsoportok alkalmas példái lehetnek az alábbiak: halogénezett fenilcsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkanoilesöpört (például 2-klór-fenil-acetil-csoport és más, hasonlók), amino-fenil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport (például 4-amino-fenil-acetil-csoport és más, hasonlók), rövidszénláncu alkoxi-karbonil-amino-csoportot viselő fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport [például 4-(tercier-butoxi-karbonil-amino)-fenil-acetil-csoport és más, hasonlók), aminocsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport (például
2-amino-3-metil-pentanoil-csoport és más, hasonlók), rövidszénláncu alkoxi-karbonil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport [például 2-(tercier-butoxi-karbonil-amino)-3-metil-pentanoil-csöpört és más, hasonlók], egy vagy több alkalmas csoporttal, például fenilcsoporttal, aminocsoporttál, rövidszénláncu alkoxi-karbonil-amino-csoporttál és/vagy más, hasonlókkal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport [például
2-amino-2-fenil-acetil-csoport, 2-(tercier-butoxi-karbonil-amino)-2-fenil-acetil-csoport és más, hasonlók], di-(rövidszénláncu alkil)-piperidinil-karbonil-csoport [például 2,6-(vagy 3,5-)dimetil-piperidin-1-il-karbonil-csoport és más, hasonlók], di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-piperidinil-karbonil-csoport [például 4-(dimetil-karbamoil)-piperidin-1-il-karbonil-csoport és más, hasonlók], di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-pirrolidinil-karbonil-csoport [például 2-(dimetil-karbamoil)-pirrolidin-1-il-karbonil-csoport és más, hasonlók], egy vagy több alkalmas csoporttal, például rövidszénláncu alkilcsoporttal, oxocsoporttal és/vagy más, hasonlókkal helyettesített piperazinil-karbonil-csoport [például 4-metil-3-oxo-2-(1-metil-propil)-piperazin-1-il-karbonil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttál, másrészt hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-metil-N-(2-hidroxi-etil)~karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-[1-(hidroxi-metil)-3-metil-butil]-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon 3~7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(ciklohexil-metil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon karboxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(1-karboxi-2-metil-butil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(1-metoxi-karbonil-2-metil-butil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], oxocsoportot viselő heterociklusos csoporttal helyettesített karbamoilcsoport, ahol az enűitett heterociklusos csoport lehet valamely, az alábbiakban említett csoport, mint például [oxo-(hexahidro-IH-azepinil) ]-karbamoil-csoport (mint például az epszilon-kaprolaktám-3-il-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók, a nitrogénatomon N-(rövidszénláncu alkoxi-karbonil)-piperidinil-csoporttál helyettesített karbamoilcsoport [például N-(N-etoxi-karbonil-piperidin-4-il)-karbamoil-csoport és más, hasonlók],
C- adott egetbes/ a nitrogénatomomfenilcsoporttál vagy rövidszénláncu cikloalkilcsoporttaXííelyettesitett r· N,N-di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-[1-(N,N-dimetil-karbamoil)-1-fenil-metil]-karbamoil-csoport, N-[1- ( N,N-dimetil-karbamoil)-1-ciklohexil-met il]-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon hidroxilcsoportot viselő, és 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(4-hidroxi-ciklohexil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon rövidszénláncu alkoxi-fenil-csoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(4-metoxi-fenil) -karbamoil-csoport és más, hasonlók], N-(rövidszénláncu alkanoil-amino)-karbamoil-csoport [például N-(2-metil-propanoil-amino)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], és más, hasonlók.
Az acilcsoport előnyösen lehet például karbamoilcsoport, rövidszénláncu alkanoilcsoport (például formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, izobutirilcsoport, 3,3-dimetil-b.utiril-csoport, 4,4-dimetil-valeril-csoport, valerilcsoport, izovalerilcsoport, pivaloilcsoport, hexanoilcsoport, 3-metil-valeril-csoport és más, hasonlók), rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csopőrt, propoxi-karbonil-csoport, bútoxi-karbonil-csöpört, tercier-butoxi-karbonil-csoport és más, hasonlók], rövidszénláncu alkenoilcsoport (például akriloilcsoport, metakriloilcsoport, krotonoilcsoport és más, hasonlók), 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkán-karbonil-csoport (például ciklohexán-karbonil-csoport és más, hasonlók), 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport (például ciklohexil-acetil-csoport és más, hasonlók), 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkiloxi-karboníl-csoport (például cikiohexiloxi-karbonil-csoport és más, hasonlók), morfolinil-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport (például 3-morfolinil-karbonil-propanoil-csoport és más, hasonlók), rövidszénláncu vagy hosszuszénláncu alkil-karbamoil-csoport (például metil-karbamoil-csoport, etil-karbamoil-csoport, propil-karbamoil-csoport, izopropil-karbamoil-csoport, butil-karbamoil-csoport, 2-metil-butil-karbamoil-csoport, pentil-karbamoil-csoport, 1,3-dimetil-butil-karbamoil-csoport, hexil-karbamoil-csoport, heptil-karbamoil-csoport, oktil-karbamoil-csoport, nonil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoport (például N-metil-N-etl-karbamoil-csoport, dimetil-karbamoil-csoport, dietil-karbamoil-csoport, dipropil-karbamoil-csoport, diizopropil-karbamoil-csoport, dibutil-karbamoil-csoport, diizobutil-karbamoil-csoport, dihexil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbamoil-csoport (például ciklopropil-karbamoil-csoport, ciklobutil-karbamoil-csoport, ciklopentil-karbamoil-csoport, ciklohexil-karbamoil-csoport, cikloheptil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttal, másrészt 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesitett karbamoilcsoport (például N-metil-N-ciklopropil-karbamoil-csoport, N-metil-N-ciklohexil-karbamoil-csoport, N-etil-N-ciklohexil-karbamoil-csoport, N-propil-N-hexil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), di-(3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil)-karbamoil-csoport (például diciklopropil-karbamoil-csoport, diciklopentil-karbamoil-csoport, diciklohexil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), a nitrogénatomon di-(rövidszénláncu alkil) -karbamoil-csoportot viselő és 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(l-(vagy 4-)dimetil-karbamoil-ciklohexil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoportot viselő és 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-[l-(vagy 4-)(dimetil-karbamoil-metil)-ciklohexil]-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon karbamoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoportot viselő karbamoilcsoport [például N-[1-karbamoil-2-metil-butil]-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon N-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoportot viselő rövidszénláncu alkil— • · ♦ · · • · · · · * ·«·· ·«· · ·*· ·· csoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-( 1-izopropil-karbamoil-2-metil-butil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon N,N-(rövidszénláncu alki1én)-karbamoil-csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-[2-metil-1-(piperidinil-karbonil)-butil]-karbamoil-csoport és más, hasonlók], ,a nitrogénatomon N,N-di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(diniét il-karbamoil-metil) -karbamoil-csoport , N-[l-(vagy 2-)(dimetil-karbamoil)-etil]-karbamoil-csoport, N-[1-(dimetil-karbamoil)-2-metíl-propil]-karbamoil-csoport, N-[2,2-dimetil-1-(dimetil-karbamoil)-propil-karbamoil-csoport, N-[2-metil-1-(dimetil-karbamoil)-butil]-karbamoil-csoport, N-[2-metil-1-(dietil-karbamoil)-butil]-karbamoil-csoport, N-[3-metil-1-(dimetil-karbamoil)-butil]-karbamoil-csoport, N-(1-dimetil-karbamoil-pentil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttal, másrészt N,N-di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például lí-metil-N-[ 1-dimetil-karbamoil-2-metil-butil]-karbamoil-csoport, N-metil-N-[1-dimetil-karbamoil-3-metil-butil]-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon N-(rövidszénláncu cikloalkil)-karbamoil-csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport « · •· ·· •« • ·· ·
- 23[például N-( 1-ciklohexil-karbamoil-2-metil-butil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], 6-10 szénatomot tartalmazó aroilcsoport [például benzoilcsoport, toluilcsoport, xiloilcsoport, naftoilcsoport és más, hasonlók], 6-10 szénatomot tartalmazó aril-karbamoil-csoport (például ienil-karbamoil-csoport, tolil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxalil-csoport (például fenil-oxalil-csoport és más, hasonlók), furoilcsoport, tenoilcsoport, 2-(3- vagy 4-)piridil-karbonil-csoport, tiazolil-karbonil-csoport, tiadiazolil-karbonil-csoport, tetrazolil-karbonil-csoport, plperazinil-karbonil-csoport, morfolinil-karbonil-csoport, tiomorfolinil-karbonil-csoport, indolil-karbonil-csoport, rövidszénláncu alkilén-amino-karbonil-csoport (például aziridin-1-il-karbonil-csoport, azetidin-1-il-karbonil-csoport, pirrolidin-1-il-karbonil-csoport, piperidin-1-il-karbonil-csoport, hexahidro-1H-azepin-1-il-karbonil-csoport, oktahidro-azocin-1-il-karbonil-csoport, tetrahidro-kinolin-karbonil-csoport, tetrahidro-izokinolin-karbonil-csoport, dihidro-piridin-karbonil-csoport, tetrahidro-piridin-karbonil-csoport és más, hasonlók), piridil-karbamoil-csoport, piperidil-karbamoil-csöpört, hexahidro-1H-azepinil-karbamoil-csoport, 6-10 szénatomot tartalmazó árucsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport, mint például fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport [például ·· * »
- 24 fenil-acetil-csoport, fenil-propionil-csoport, fenil-hexanoil-csoport, naftil-acetil-csoport és más, hasonlók), 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport, mint például fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport (például benziloxi-karbonil-csoport, fenil-etoxi-karbonil-csoport és más, hasonlók), 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxalilcsoport, mint például fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxalilcsoport (például benzil-oxalil-csoport és más, hasonlók), 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkenoilcsoport, mint például íenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkenoilcsoport (például cinnamoilcsoport és más, hasonlók), 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-szulfonil-csoport (például benzil-szulfonil-csoport és más, hasonlók), tienil-acetil-csoport, imidazolil-aeetil-csoport, furil-acetil-csoport, tetrazolil-acetil-csoport, tiazolil-acetil-csoport, tiadiazolil-acetil-csoport, tienil-propionil-csoport, tiadiazolil-propionil-csoport, piridil-acetil-csoport, piridil-metil-karbamoil-csoport, morfolinil-etil-karbamoil-csoport, halogénezett fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkenoilcsoport (például 2-klór-fenil-acetil-csoport és más, hasonlók), amino-fenil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport (például 4-amino-fenil-acetil-csoport és más, hasonlók), rövidszénláncu alkoxi-karbonil-amino-csoportot viselő fenilcsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport [például 4-(tercier-butoxi-karbonil-amino)-fenil-acetil-csoport és más, hasonlók], aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport (például 2-amino-3-metil-pentanoil-csoport és más, hasonlók) , rövidszénláncu alkoxi-karbonil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport [például
2-(tercier-butoxi-karbonil-amino)-3-metil-pentanoil~csöpört és más, hasonlók], egy vagy több alkalmas csoporttal, például fenilcsoporttál, aminocsoporttal és/vagy rövidszénláncu alkoxi-karbonil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport [például 2-amino-2-fenil-acetil-csoport, 2-(tercier-butoxi-karbonil-amino)-2-fenil-acetil-csoport és más, hasonlók], és más, hasonlók, di-(rövidszénláncu alkil)-piperidinil-karbonil-csoport [például 2,6-(vagy 3,5-)dimetil-piperidin-1-il-karbonil-csoport és más, hasonlók], di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-piperidinil-karbonil-csoport [például 4-(dimetil-karbamoil)-piperidin-1-il-karbonil-csoport és más, hasonlók], di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-pirrolid.inil-karb onil-csoport [például 2-(dimetil-karbamoil) -pirrolidin-1-il-karbonil-csoport és más, hasonlók], egy vagy több alkalmas csoporttal, például rövidszénláncu • · · *«·· « «»*« • · · · ·· * • 9 ·* • « «« * » ·»« 9 ·««·*
- 26 alkilcsoporttal, oxocsoporttal és/vagy más, hasonlókkal helyettesített piperazinil-karbonil-csoport [például
4-metil-3-oxo-2-(1-metil-propil)-piperazin-1-il-karbonil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttal, másrészt hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-metil-N-(2-hidroxi-etiX)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-[1-(hidroxi-metil)-3-metil-butil]-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(ciklohexil-metil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon karboxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(1-karboxi-2-metil-butil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(1-metoxi-karbonil-2-metil-butil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon oxocsoportot viselő heterociklusos csoporttal helyettesitett karbamoilcsoport, mint például [oxo-(hexahidro-1H-azepinil)]-karbamoil-csoport (például epszilon-kaprolaktám-3-il-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók, a nitrogénatomon N-(rövidszénláncu alkoxi-karbonil)-piperidinil-csoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(N-etoxi-karbonil-piperidin-4-il)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon N,N~ -di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttál helyettesített karbamoilcsoport, amely helyettesitőként fenilcsoportot vagy rövidszénláncu cikloalkilcsoportot visel [például N-[1-(N,N-dimetil-karbamoil)-1-fenil-metil]-karbamoil-csoport, N-[1-(N,N-dimet il-karbamoil)-1-ciklohexil-met il]-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon hidroxilcsoportot viselő és 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttál helyettesített karbamoilcsoport [például N-(4-hidroxi-ciklohexil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon rövidszénláncu alkoxi-fenil-csoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(4-metoxi-fenil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon rövidszénláncu alkanoil-amino-csoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(2-metil-propanoil-amino)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], és más, hasonlók.
Egy alkalmas rövidszénláncu alkilcsoport lehet valamely egyenes vagy elágazó szénláncu ilyen csoport, mint például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, tercier-butil-csoport, pentilcsoport, hexilcsoport és más, hasonlók, ahol
R jelentése legelőnyösebben például izobutilcsoport, 1-metil-propil-csoport, N-butil-csoport vagy 2,2-dimetil-propil-csoport, és
R legelőnyösebb jelentése például metilcsoport.
Egy alkalmas ‘'rövidszénláncu alkiléncsöpört ” lehet például valamely egyenes vagy elágazó szénláncu ilyen csoport, mint például metiléncsoport, etiléncsoport, propiléncsoport, trimetiléncsoport, tetrametiléncsoport, pentametiléncsoport, hexametiléncsoport és más, hasonlók, ahol a legelőnyösebb ilyen csoport például metiléncsoport lehet.
Egy alkalmas védett karboxilcsoport lehet például valamely, a fentiekben említett észteresitett karboxilcsoport vagy amidéit karboxilcsoport.
Az észteresitett karboxilcsoport lehet valamely, az alábbiakban említett csoport.
Észteresitett karboxilcsoportként szereplő alkalmas észtercsoport lehet például egy rövidszénláncu alkil-észter (például metil-észter, etil-észter, propil-észter, izopropil-észter, butil-észter, izobutil-észter, tercier-butil-észter, pentil-észter, hexil-észter és más, hasonlók), amely viselhet legalább egy alkalmas helyettesitőt, ilyen helyettesített észter például egy rövidszénláncu alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-észter [például acetoxi-metil-észter,
44·» * ···· · ·· · • ·· • ·4 ···· ···· • 4·
-29propioniloxi-metil-észter, butiriloxi-metil-észter, valeriloxi-metil-észter, pivaloiloxi-metil-észter, hexanoiloxi-metil-észter, 1-(vagy 2-)acetoxi-etil-észter, 1-(2vagy 3-)acetoxi-propil-észter, 1-(2- vagy 3- vagy 4-)acetoxi-butil-észter, 1-(vagy 2-)propioniloxi-etil-észter,
1-(2- vagy 3-)propioniloxi-propil-észter, 1-(vagy 2-)butiriloxi-etil-észter, 1-(vagy 2-)izobutiriloxi-etil-észter,
1-(vagy 2-) pivaloiloxi-etil-észter, 1-(vagy 2-)hexanoiloxi-etil-észter, izobutiriloxi-metil-észter, 2-etil-butiriloxi-metil-észter, 3,3-d.imetil-butiriloxi-metil-észter,
1-(vagy 2-)pentanoiloxi-etil-észter és más^ hasonlók], aroilcsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkil-észter, mint például egy benzoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-észter (például fenacil-észter és más, hasonlók), rövidszénláncu alkán-szulfonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-észter (például 2-mezil-etil-észter és más, hasonlók), egy, két vagy három halogénatommal helyettesített, rövidszénláncu alkil-észter (például 2-jód-etil-észter, 2,2,2-triklór-etil-észter és más, hasonlók); rövidszénláncu alkoxi-karboniloxi-csoporttál helyettesített rövidszénláncu alkil-észter [például metoxi-karboniloxi-metil-észter, etoxi-karboniloxi-metil-észter, propoxi-karboniloxi-metil-észter, tercier-butoxi-karboniloxi-metil-észter, 1-(vagy 2-)metoxi-karboniloxi-etil-észter, 1-(vagy 2-)etoxi-karboniloxi-etil-észter, 1-(vagy 2-)izopropoxi-karboniloxi-etil-észter • · és más, hasonlók], ftalidilidéncsoporttal helyettesitett rövidszénláncu alkil-észter vagy (5-rövidszénláncu alkil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-észter [például (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil-észter, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxol-k-il)-metil-észter, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-etil-észter és más, hasonlók]; rövidszénláncu alkenil-észter (például vinil-észter, allil-észter és más, hasonlók); rövidszénláncu alkinil-észter (például etinil-észter, propinil
-észter és más, hasonlók) ;Vlegalább egy alkalmas csoport tal helyettesített, arilcsoportot viselő rövidszénláncu alkil-észter (például benzil-észter, 4-metoxi-benzil-észter, 4-nitro-benzil-észter, fenil-etil-észter, tritil-észter, benzhidril-észter, bisz(metoxi-fenil)-metil-észter, 3,4-dimetoxi-benzil-észter, 4-hidroxi-3,5-di-tercier-butil-benzil-észter és más, hasonlók); aril-észter, amely viselhet legalább egy alkalmas helyettesitőt (például fenil-észter, 4-klór-fenil-észter, tolil-észter, tercier-butil-fenil-észter, xilil-észter, mezitil-észter, kumenil-észter és más, hasonlók); ftalidil-észter; és más, hasonlók.
Az igy meghatározott észteresitett karboxilcsoport előnyös példái a következők: rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport, fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport, és a benzoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport, ahol a legelőnyösebb ilyen csoportok a metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, benziloxi-karbonil-csoport és a fenaciloxi-karbonil-csoport.
Egy alkalmas karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport lehet valamely olyan, a fentiekben emlitett rövidszénláncu alkilcsoport, amely helyettesitőként karboxilcsoportot visel, ahol
jelentése előnyösen lehet például karboxi-metil-csoport, karboxi-etil-csoport, karboxi-propil-csoport vagy karboxi-butil-csoport.
Egy alkalmas védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport lehet valamely olyan, a fentiekben emlitett rövidszénláncu alkilcsoport, amely helyettesitőként valamely, ugyancsak a fentiekben említett védett karboxilcsoportot visel, ahol jelentése előnyösebben lehet például egy rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, fenilcsoportot viselő rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, vagy benzoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport, és jelentése legelőnyösebben lehet például metoxi-karbonil-metil-csoport, metoxi-karbonil-etil-csoport, metoxi-karbonil-propil-csoport, metoxi-karbonil-butil-csoport,
- 32 fenaciloxi-karbonil-metil-csoport, fenaciloxi-karbonil-etil-csoport, fenaciloxi-karbonil-propil-csoport vagy fenaciloxi-karbonil-butil-csoport.
Az említett amidéit karboxilcsoport” lehet valamely, az alábbiakban megadott csoport.
Egy alkalmas amidéit karboxilcsoport lehet például
- karbamoilcsoport,
- egy vagy két rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport, ahol a rövidszénláncu alkilcsoport lehet valamely, a fentiekben említett csoport (például metil-karbamoil-csoport, etil-karbamoil-csoport, izopropil-karbamoil-csoport, butil-karbamoil-csoport,
3-metil-butil-karbamoil-csoport, izobutil-karbamoil-csoport, pentil-karbamoil-csoport, dimetil-karbamoil-csoport, dietil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), továbbá, ahol az említett rövidszénláncu alkilcsoport valamely alábbi csoporttal helyettesített lehet:
karboxilcsöpört; valamely, a fentiekben említett védett karboxilcsoport, mint például rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport és más, hasonlók), árucsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport, és előnyösen fenilcsoporttal helyettesitett rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport (például benziloxi-karbonil-csoport és más, hasonlók), aroilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport, és előnyösen benzoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport (például fenaciloxi-karbonil-csoport és más, hasonlók); arilcsoport (például fenilcsoport, naftilcsoport és más, hasonlók) ; valamely, az alábbiakban említett heterociklusos csoport, például egy telített vagy telítetlen, 5- vagy 6-tagu,
1-4 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport (például piridilcsoport, pirrolidinilcsoport és más, hasonlók) , ahol az említett heterociklusos csoport további egy vagy több alkalmas csoporttal, például oxocsoporttal, karboxilcsoporttal, a fentiekben említett védett karboxilcsoporttal és/vagy karbamoilcsoporttal helyettesített lehet, ilyen helyettesített heterociklusos csoportok például a karboxilcsoporttal, rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttal vagy karbamoilcsoporttal helyettesített oxo-pirrolidinil-csoportok [például 2-oxo-5-karboxi-pirrolidinil-csoport, 2-oxo-5-ét oxi-karbonil-pirrolidinil-csoport, 2-oxo-5-karbamoil34
-pirrolidinil-csoport és más, hasonlók];
adott esetben karboxilcsoporttál vagy valamely, a fentiekben említett védett karboxilcsoporttal, mint például rövidszéhánou alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített és 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport (például karboxi-ciklohexil-csoport, etoxi-karbonil-ciklohexil-csoport és más, hasonlók);
- 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbamoil-csoport (például ciklohexil-karbamoil-csoport és más, hasonlók),
- aminocsoporttal vagy di-(rövidszénláncu alkil)-amino-csoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-amino-karbamoil-csöpört, N-(dimetil-amino)-karbamoil-csoport és más, hasonlók],
- a nitrogénatomon adott esetben helyettesített heterociklusos csoportot viselő karbamoilcsoport, ahol a heterociklusos csoport lehet valamely, a fentiekben, említett csoport, például egy telitett, 5- vagy 6-tagu, 1-2 oxigénatomot és
1-3 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, egy telítetlen, 5- vagy 6-tagu, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport,
egy telítetlen, kondenzált, 7-12-tagu, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, ahol bármely említett heterociklusos csoport adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal, például hidroxilcsoporttál, védett hidroxilcsoport tál, halogénatommal, rövidszénláncu alkoxicsoporttal, rövidszénláncu alkilcsoporttál, aminocsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy cianocsoporttal helyettesített lehet, ilyen csoportok például a tiazolil-karbamoil-csoport, benzotiazolil-karbamoil-csoport, morfolinil-karbamoil-csoport, N-(rövidszénláncu alkil-tiadiazolil)-karbamoil-csoport (például metil-tiadiazolil-karbamoil-csoport és más, hasonlók),
- rövidszénláncu alkilén-amino-karbonil-csoport (például pirrolidin-1-il-karbonil-csoport, hexahidro-lH-azepin-1-il-karbonil-csoport és más, hasonlók), ahol az említett alkiléncsoport adott esetben karboxilcsoporttal vagy valamely, a fentiekben említett védett karboxilcsoporttal, mint például rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttál helyettesített lehet [például karboxi-pirrolidin-1-il-karbonil-csoport, (met oxi-karbonil)-pirrolidin-1-il-karbonil-csoport, (etoxi-karbonil)-pirrolidin-1-il-karbonil-csoport és más, hasonlók], vagy az említett rövidszénláncu alkiléncsoport a láncba ékelve további heteroatomot vagy heteroatomokat, például nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmazhat (például morfolinil-karbonil-csoport és más, hasonlók),
- rövidszénláncu alkil-szulfonil-karbamoil-csoport (például metil-szulfonil-karbamoil-csoport és más, hasonlók),
- aril-szulfonil-karbamoil-csoport (például benzol-szul£onil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók .
Az igy meghatározott amidéit karboxilcsoport előnyösen lehet például az alábbi:
- karbamoilcsoport,
- egy vagy két rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport (például metil-karbamoil-csoport, etil-karbamoil-csoport, izopropil-karbamoil-csoport, butil-karbamoil-csoport, 3-metil-butil-karbamoil-csoport, izobutil-karbamoil-csöpört, pentil-karbamoil-csoport, dimetil-karbamoil-csoport, dietil-karbamoil-csoport és más, hasonlók),
- a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttal, másrészt karboxilcsoportot viselő rövidszénláncu ♦ *··· · ··*<
»* · ·· · • 4 · · • · · · « · · · « * · * «·
- 37 alkilcsoporttál helyettesített karbamoilcsoport [például N-metil-N-(karboxi-metil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók) ,
- a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttal, másrészt védett karboxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport, mint például a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttal, másrészt rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-metil-N-(metoxi-karbonil-metil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók],
- a nitrogénatomon karboxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-( karboxi-metil)-karbamoil-csoport, N-(2-karboxi-etil)-karbamoil-csoport, N-(3-karboxi-propil)-karbamoil-csoport, N-(4-karboxi-butil)-karbamoil-csoport, N-(5-karboxi-pentil)-karbamoil-csoport, N-(1-karboxi-etil)-karbamoil-csoport , N-(1-karboxi-2-metil-propil)-karbamoil-csoport, N-(1-karboxi-3-metil-butil)-karbamoil-csoport, N-(1,2-dikarboxi-etil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók],
- a nitrogénatomon védett karboxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport, mint például a nitrogénatomon egy rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoportot viselő rövidszénláncu
4*4
- 38 alkilcsoporttál helyettesitett karbamoilcsoport [például N-(metoxi-karbonil-metil)-karbamoil-csoport, N-(2-metoxi-karbonil-etil)-karbamoil-csoport, N-(3“raetoxi-karbonil-propil)-karbamoil-csoport, N-(4-metoxi-karbonil-butil)-karbamoil-csoport, N-(5-metoxi-karbonil-pentil)-karbamoilcsoport, N-[ 1,2-bisz(metoxi-karbonil)-etilj-karbamoil-csoport és más, has on.lók ], a nitrogénatomon egy arilcsoporttál helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport, és előnyösen a nitrogénatomon egy fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(benziloxi-karbonil-metil)-karbamoil-csoport, N-(2-benziloxi-karbonil-etil)-karbamoil-csoport , N-(3-benziloxi-karbonil-propil)-karbamoil-csoport, N-(4-benziloxi-karbonil-butil)-karbamoil-csoport, N-(5-benziloxi-karbonil-pentil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], *···
- 39 a nitrogénatomon aroilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxicsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesitett karbamoilcsoport, és előnyösen a nitrogénatomon benzoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxicsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(fenaciloxi-karbonil-metil)-karbamoil-csoport, N-(2-fenaciloxi-karbonil-etil)-karbamoil-csoport , N-í3-fenaciloxi-karbonil-propil)-karbamoil-csoport , N-(4-fenaciloxi-karbonil-butil)-karbamoil-csoport, N-(5-fenaciloxi-karbonil-pentil)-karbamoil-csoport, N-(1-fenaciloxi-etil)-karbamoil-csoport, N-(1-fenaciloxi-2-metil-propil)-karbamoil-csoport, N-(1-fenaciloxi-3-metil-butil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon arilcsöpörttál helyettesített és karboxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport, mint például a nitrogénatomon fenilcsoporttal vagy naftilcsoporttal helyettesített, karboxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(l-karboxi-2-fenil-etil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], « « « · · · ···· ··· · · · · ··
- a nitrogénatomon arilcsoporttal helyettesített, védett karboxilcsöpörtot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport, mint például a nitrogénatomon fenilcsoporttal vagy naftilcsoporttal helyettesített, rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(1-etoxi-karbonil-2-fenil-etil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók],
- a nitrogénatomon egy heterociklusos csoporttal, például pirrolilcsoporttal, pirrolinilcsoporttal, imidazolilcsoporttal, pirazolilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy N-oxidjával, pirimidilcsoporttal, pirazinilcsoporttal, piridazinilcsoporttal, triazolilcsoporttal (például 2H-1,2,3-triazolil-csoporttal és más, hasonlókkal), tetrazolilcsoporttal vagy dihidro-triazinil-csoporttal helyettesített és karboxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-[1-karboxi-2-(piridin-2-il)-etil]-karbamoil-csoport és más, hasonlók],
- a nitrogénatomon egy heterociklusos csoporttal helyettesített, védett karboxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport, mint például egy pirrolilcsoporttal, pirrolinilcsoporttal, imidazolilcsoporttal, pirazolilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy N-oxidjával, pirimidilcsoporttal, pirazinilcsoporttal, piridazinilcsoporttal, triazolilcsoporttal, tetrazolilcsoporttal vagy dihidro-triazinil-csoporttal • · ·
- 41 helyettesített, rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-[1-etoxi-karbonil-2-(2-piridin-2-il)-etil]-karbamoil-csoport és más, hasonlók],
- a nitrogénatomon arilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport, mint például egy fenilcsoportot viselő rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport (például N-benzil-karbamoil-csoport és más, hasonlók),
- a nitrogénatomon egy karboxilcsoporttál helyettesített és 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(4-karboxi-ciklohexil-metil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók],
- a nitrogénatomon egy védett karboxilcsoporttal helyettesített és 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport, mint például a nitrogénatomon egy rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített és 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(4-etoxi-karbonil-ciklohexil-metil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók],
- a nitrogénatomon egy heterociklusos csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport, • · ·
- 42 ahol az említett heterociklusos csoport azetidinilcsoport, pirrolidinilcsoport, imidazolidinilcsoport, piperidinilcsoport, pirazolidinilcsoport vagy piperazinilcsoport, ilyen csoportok például a nitrogénatomon pirrolidinilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoportok [például az N-[2-(pirrolidin-1-il)-etil]-karbamoil-csoport és más, hasonlók], ahol az említett heterociklusos csoport egy vagy több alkalmas csoporttal, például oxocsoporttal, karboxilcsoporttal, valamely, a fentiekben említett védett karboxilcsoporttal és/vagy karbamoilcsoporttal helyettesített lehet, ilyen csoportok például a karboxilcsoporttal, rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttal és/vagy karbamoilcsoporttal helyettesített oxo-pirrolidinil-csöpört ok [például 2-oxo-5-karboxi-pirrolidinil-csoport,
2-oxo-5-etoxi-karbonil-pirrolidinil-csoport,
2-oxo-5-karbamoil-pirrolidinil-csoport és más, hasonlók];
- 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbamoil-csoport (például cikiohexil-karbamoil-csopőrt és más, hasonlók),
- aminocsoporttál vagy di-(rövidszénláncu alkil)-amino- . -csoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-amino-karbamoil-csöpört, N-(dimetil-amino)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], • · · «
- a nitrogénatomon adott esetben helyettesített heterociklusos csoportot viselő karbamoilcsöpört, ahol a heterociklusos csoport lehet például tiazolilcsoport,
1,2-tiazolil-csoport, tiazolinilcsoport, tiadiazolilcsoport, tiazolidinilcsoport, benzotiazolilcsoport, benzotiadiazolilcsoport, morfolinilcsoport [például tiazolil-karbamoil-csoport, benzotiazolil-karbamoil-csoport vagy morfolinil-karbamoil-csoport és más, hasonlók], ahol bármely említett heterociklusos csoport rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített lehet, ilyenek például a nitrogénatomon rövidszénláncu alkil-tiadiazolil-csoporttal helyettesített karbamoilcsöpörtok (például a metil-tiadiazolü-karbamoil-csoport és más, hasonlók) ,
- rövidszénláncu alkilén-amino-karbonil-csoport (például pirrolidin-1-il-karbonil-csoport, hexahidro-1H-azepin-1-il-karbonil-csöpört és más, hasonlók),
- karboxilcsoporttal vagy védett karboxilcsoporttal, mint például rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csöpörttál helyettesített, rövidszénláncu alkilén-amino-karbonil-csoport [például 2-karboxi-pirrolidin-1-il-karbonil-csoport, 2-(metoxi-karbonil)-pirrolidin-1-il-karbonil-csoport, 2-(etoxi-karbonil)-pirrolidin-1-il-karbonil-csoport és más, hasonlók], • · • · ·
- olyan, rövidszénláncu alkilén-amino-karbonil-csoport, amelynek az említett rövidszénláncu alkiléncsoportjába ékelve egy oxigénatom található (például morfolinil-karbonil-csoport és más, hasonlók),
- rövidszénláncu alkil-szulfonil-karbamoil-csöpört (például metil-szulfonil-karbamoil-csoport és más, hasonlók) ,
- 6-10 szénatomot tartalmazó aril-szulfonil-karbamoil-csoport (például benzol-szulfonil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonló csoportok.
Egy alkalmas adott esetben helyettesített heterociklusos csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoport lehet valamely, a fentiekben említett, olyan rövidszénláncu alkilcsoport, amelyhez helyettesitóként egy telített vagy telítetlen, egy vagy több gyűrűből álló, legalább egy heteroatomot, például oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport vagy más, hasonló csoport kapcsolódik.
Még előnyösebb heterociklusos csoportok lehetnek például az alábbiak:
- telítetlen, 3-8-tagu, előnyösen 5- vagy 6-tagu, egyetlen gyűrűből álló, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például pirrolilcsoport, pirrolinilcsoport, imidazolilcsoport, pirazolilcsoport, piridilcsoport és ennek N-oxidja, pirimidilcsoport, pirazinilcsoport, piridazinilcsoport, triazolilcsoport
(például 4H-1,2,4-triazolil-csoport, ΊΗ-1,2,3-triazolil-csoport, 2H-1,2,3-triazolil-csoport és más, hasonlók), tetrazolilcsoport (például 1H-tetrazolil-csoport, 2H-tetrazolil-csoport és más, hasonlók),dihidro-triazinil-csoport (például 4,5-dihidro-1,2,4-triazinil-csoport, 2,5-dihidro-1,2,4-triazinil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók;
- telített, 3-8-tagu, előnyösen 5-6-tagu, egyetlen gyűrűből álló, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például azetidinilcsoport, pirrolidinilcsoport, imidazolidinilcsoport, piperidinilcsoport, pirazolidinilcsoport, piperazinilcsoport és más, hasonlók;
- telítetlen, kondenzált, 7-12-tagu, 1-5 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például indolilcsoport, izoindolilcsoport, indolizinilcsoport, benzimidazolilcsoport, kinolilcsoport, izokinolilcsöpört, indazolilcsoport, benzotriazolilcsoport, tetrazolo-piridil-csoport, tetrazolo-piridazinil-csoport (például tetrazolo[1,5-b]piridazinil-csoport és más, hasonlók), dihidro-triazolo-piridazinil-csoport és más, hasonlók;
- telítetlen, 3-8-tagu, előnyösen 5-6-tagu, egyetlen \ gyűrűből álló, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, oxadiazolilcsoport » · * ·
- 46 (például 1,2,4-oxadiazolil-csoport, 1,3,4-oxadiazolil-csoport, 1,2,5-oxadiazolil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók; .
- telített, 3-8-tagu, előnyösen 5- vagy 6-tagu, egyetlen gyűrűből álló, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például morfolinilcsoport és más, hasonlók;
- telítetlen, kondenzált, 7-12-tagu, 1-2 oxigénatomot és
1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például benzoxazolilcsoport, benzoxadiazolilcsoport és más, hasonlók;
- telítetlen, 3-8-tagu, előnyösen 5-6-tagu, egyetlen gyűrűből álló, 1-2 kénatomot és 1-3. nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például tiazolilcsoport,
1,2-tiazolil-csoport, tiazolinilcsoport, tiadiazolilcsoport (például 1,2,4-tiadiazolil-csoport, 1,3,4-tiadiazolil-csoport, 1,2,5-tiadiazolil-csoport, 1,2,3-tiadiazolil-csoport) és más, hasonlók;
- telített, 3-8-tagu, előnyösen 5-6-tagu, egyetlen gyűrűből álló, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például tiazolidinilcsoport és más, hasonlók;
- telítetlen, 3-8-tagu, előnyösen 5-6-tagu, egyetlen gyűrűből álló, egy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például tienilcsoport és más, hasonlók;
- telítetlen, kondenzált, 7-12-tagu, 1-2 kénatomot és
1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például benzotiazolilcsoport, benzotiadiazolilcsoport és más, hasonlók;
ahol az említett heterociklusos csoport egy vagy több, előnyösen egy vagy két alkalmas csoporttal helyettesített lehet, alkalmas ilyen helyettesítő csoportok például az alábbiak:
- hidroxilcsoport;
- védett hidroxilcsoport, ahol a hidroxilcsoport valamely szokásos, önmagában ismert hidroxil-védőcsoporttal védett formában van jelen, ilyen védőcsoportok például a fentiekben említett acilcsoportok, a tri-(rövidszénláncu alkil)-szilil-csoportok (például a tercier-butil-dimetil-szilil-csoport és más, hasonlók) és más, hasonlók;
- halogénatom (például klóratom, brómatom, jódatom vagy fluoratom) ;
- rövidszénláncu alkoxicsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncu lehet, ilyenek például a metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport, pentiloxicsoport, hexiloxicsoport és más, hasonlók, és még előnyösebben az 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok (például metoxicsoport és más, hasonlók) ;
- valamely, a fentiekben említett rövidszénláncu alkilcsoport, még előnyösebben egy 1-4 szénatomot »···
4«4>« ·«
tartalmazó alkilcsoport (például metilcsoport és más, hasonlók);
aminocsoport; nitrocsoport; cianocsoport; és más, hasonlók.
Továbbá, ha az említett heterociklusos csootj port iminocsoport/vagy iminocsoportokat tartalmaz, akkor ezen iminocsoport vagy iminocsoportok egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített ek) lehet(nek), alkalmas helyettesitők például az alábbiak:
- valamely, a fentiekben említett rövidszénláncu alkilcsoport (például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izobutilcsoport és más, hasonlók);
- valamely, az alábbiakban említett imin-védőcsoport, és még előnyösebben egy rövidszénláncu alkanoilcsoport (például formilcsoport és más, hasonlók), aril-szulfonil-csoport (például tozilcsoport és más, hasonlók); és más, hasonlók.
Egy igy meghatározott adott esetben helyettesített, heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport előnyösen lehet például:
- telítetlen, 5-6-tagu, egyetlen gyűrűből álló, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, mint például egy piridilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, imidazolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport és más, hasonlók;
- egy telítetlen, kondenzált, 7-12-tagu, 1-5 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, például egy indolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport és más, hasonlók;
- egy telítetlen, 5-6-tagu, egyetlen gyűrűből álló, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, mint például egy tiazolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport és más, hasonlók; és más, hasonló csoportok, ahol az említett heterociklusos csoport egy vagy több alkalmas helyettesitővel, például rövidszénláncu alkilcsoporttal (például metilcsoporttal, etilcsoporttal, propilcsoporttal, izobutilcsoporttal és más, hasonlókkal), rövidszénláncu alkanoilcsoporttal (például formilcsöpörttál és más, hasonlókkal), 6-10 szénatomot tartalmazó aril-szulfonil-csoporttal (például tozilcsoporttal és más, hasonlókkal) és más, hasonlókkal helyettesített lehet. Még előnyösebb ilyen csoportok lehetnek például:
- piridilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport [például 2-(3- vagy 4-)piridil-metil-csoport és más, hasonlók],
- imidazoíilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport [például imidazol-1-(vagy 3-)il-metil-
-csoport és más, hasonlók], • · · • ·
- indolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport [például indol-3-il-metil-csoport és más, hasonlók],
- tiazolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil- csoport [például tiazol-3-il-metil-csoport és más, hasonlók],
- N-aril-szulfonil-imidazolil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például 1-tozil-imidazol-3-il-metil-csoport és más, hasonlók),
- N-(rövidszénláncu alkanoil)-indolil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például N-formil-indol-3-il-inetil-csoport és más, hasonlók) , és az
- N-(rövidszénláncu alkil)-indolil-csoporttál helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport [például N-metil-(etil-, propil- vagy izobutil)indol-3-il-metil-csoport és más, hasonlók], az R helyen; es
- piridilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például 2-piridil-metil-csoport és más, hasonlók) ,
- imidazolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport [például imidazol-1-(vagy 3-)il-metil-csoport és más, hasonlók], és
- N-aril-szulfonil-imidazolil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például 1-tozil-imidazol-3-il-metil-csoport és más, hasonlók) az R helyén;
mig a legelőnyösebb ilyen csoportok:
- indolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, N-(rövidszénláncu alkanoil)-indolil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport éa N-(rövidszénláncu alkil)-indolil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport az R3 helyén, és
- piridilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport vagy imidazolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport az R helyén.
Egy alkalmas árucsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport lehet például valamely 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, mint például egy fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például benzilcsoport, fenil-etil-csoport és más, hasonlók), egy tolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, egy xililcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, egy naftilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például naftil-metil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók, ahol az említett, arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített lehet, ilyen helyettesítő csoportok lehetnek például ugyanazon csoportok, amelyeket a fentiekben az adott esetben helyettesített, heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport ismertetésénél megadtunk .
Egy adott esetben helyettesített, árucsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport lehet például előnyösen egy fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport vagy egy naftilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, és legelőnyösebben R helyén benzilcsoport vagy naftil-metil3
-csoport, míg R helyen benzilcsoport all.
Egy alkalmas rövidszénláncu alkil-imino-csoport egy olyan iminocsoportot jelent, amely valamely, a fentiekben említett rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített, ahol a legelőnyösebb ilyen csoport például a metil-imino-csoport.
Egy alkalmas rövidszénláncu cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport valamely olyan, a fentiekben említett rövidszénláncu alkilcsoportot jelent, amely helyettesitőként egy 3-7 szénatomot tartalmazó rövidszénláncu cikloalkilcsoportot, mint például ciklopropilcsoportot, ciklobutilcsoportot, ciklopentilcsoportot, ciklohexilcsoportot, cikloheptilcsoportot vagy más, hasonlót visel, ahol e csoport még előnyösebben például egy 4-6 szénatomot tartalmazó rövidszénláncu cikloalkilcsoport, és legelőnyösebben cikiohexil-metil-csöpört lehet.
·· · • · ·· · «· · • · * · · • » · · · · ···· ··· · · · · ··
- 53 Egy alkalmas adott esetben helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport .-xi . lehet valamely, a fentiekben említett rövidszénláncu alkilcsoport (például metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport és más, hasonlók), amely adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített lehet, alkalmas ilyen helyettesitő csoport lehet például egy adott esetben helyettesitett, az alábbiakban megadott heterociklusos csoport (például piridilcsoport, tiazolilcsoport, imidazolilcsoport, N-tozil-imidazolil-csoport és más, hasonlók); valamely, az alábbiakban megadott, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoport (például fenilcsoport, naftilcsoport és más, hasonlók); aminocsoport; valamely, az alábbiakban megadott, védett aminocsoport (például benziloxi-karbonil-amino-csoport és más, hasonlók); karboxilcsoport; valamely, az alábbiak- ! bán megadott, védett karboxilcsoport (például benziloxi-karbonil-csoport és más, hasonlók); és más, hasonlók.
Egy igy meghatározott adott esetben helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport lehet például előnyösen:
- rövidszénláncu alkilcsoport (például izopropilcsoport, izobutilcsoport és más, hasonlók),
- piridilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport [például 2-(3- vagy 4-)piridil-metil-csoport, • · · ···· · ···· • · ·· · ·· · • · · ♦ · • · · · · ♦ • · · · ··· · ··· ··
2-(2-piridil)-etil-csoport és más, hasonlók],
- tiazolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például 3-tiazolil-metil-csoport és más, hasonlók),
- imidazolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport [például 2-(vagy 3-)imidazolil-metil-csoport és más, hasonlók],
- a nitrogénatomon védett imidazolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, mint például egy N-(aril-szulfonil)-imidazolil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport [például N~tozil-2-(vagy 3“)imidazolil-metil-csoport és más, hasonlók],
- 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, mint például egy fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például benzilcsoport, naftil-metil-csoport és más, hasonlók),
- aminocsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például 4-amino-butil-csoport és más, hasonlók),
- védett aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, mint például egy 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot viselő alkoxí-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport [például
4-(benziloxi-karbonil-amino)-bútil-csoport és más, hasonlók],
- karboxilcsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például karboxi-metil-csoport, 2-karboxi-etil-csoport
- 55 és más, hasonlók),
- védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, mint például egy 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot viselő rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttál helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például benziloxi-karbonil-metil-csoport,
2-benziloxi-karbonil-etil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók.
Egy igy meghatározott adott esetben helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport lehet például legelőnyösebben valamely alábbi csoport:
- izopropilcsoport, izobutilcsoport,
- 2—(3— vagy 4-)piridil-metil-csoport, 2-( 2-piridil) -etil-csoport, 3-tiazolil-metil-csoport, 2-(vagy 3-)imidazolil-metil-csoport,
- N-tozil-2-(vagy 3-)imidazolil-metil-csoport,
- benzilcsoport, naftil-metil-csoport,
- 4-amino-butil-csoport, 4-(benziloxi-karbonil-amino)-butil-csoport,
- karboxi-metil-csoport, 2-karboxi-etil-csoport,
- benziloxi-karbonil-metil-csoport vagy 2-benziloxi-karbonil-etil-csoport R^ helyén; és
- 2-piridil-metil-csoport vagy 2-(2-piridil)-etil-csoport r6 helyén.
• ·* • * * » · • · · · · · • ·· · «·« · ·· · *·
- 56 Egy alkalmas adott esetben helyettesített heterociklusos csoport lehet például valamely ugyanolyan heterociklusos csoport, mint amelyet a fentiekben említettünk, például pirrolilcsoport, pirrolinilcsoport, imidazolilcsoport, pirazolilcsoport, piridilcsoport és ennek N-oxidja, pirimidilcsoport, pirazinilcsoport, piridazinilcsoport, triazolilcsoport (például 4H-1,2,4-triazolil-csoport, 1H-1,2,3-triazolil-csoport, 2H-1,2,3-triazolil-csoport és más, hasonlók), tetrazolilcsoport (például 1H-tetrazolil-csoport, 2H-tetrazolil-csoport és más, hasonlók), dihidro-triazinil-csoport (például 4,5-dihidro-1,2,4-triazinil~csoport,
2,5-dihidro-1,2,4-triazinil-csoport és más, hasonlók), tiazolilcsoport, 1,2-tiazolil-csoport, tiazolinilcsoport, tiadiazolilcsoport (például 1,2,4-tiadiazolil-csoport, 1,3,4-tiadiazolil-csoport, 1,2,5-tiadiazolil-csoport, 1,2,3-tiadiazolil-csoport) és más, hasonlók, ahol az emitett heterociklusos csoport adott esetben ugyanolyan csoportokkal helyettesített lehet, mint amelyeket a fentiekben imin-védőcsoportként (például aril-szulfonil-csoport és más, hasonlók) megemlítettünk .
Egy alkalmas arilcsoport lehet például egy 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoport, mint például fenilcsoport, tolilcsoport, xililcsoport, kumenilcsoport, naftilcsoport és más, hasonlók, ahol egy ilyen csoport jelentése előnyösebben fenilcsoport vagy naftilcsoport lehet.
• »· «
- 57 A védett aminocsoportban vagy védett iminocsoportban szereplő alkalmas, amin-védőcsoport vagy imin-védőcsopört lehet például valamely, a fentiekben említett acilcsoport, ahol egy ilyen csoport előnyösebben lehet például egy rövidszénláncu alkanoilcsoport, egy 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport vagy egy 6-10 szénatomot tartalmazó aril-szulfonil-csoport, a 0*3 legelőnyösebb ilyen csoport lehet például/benziloxi-karbonil-csoport.
Egy alkalmas adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített, iminocsoportot tartalmazó heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport lehet valamely olyan, a fentiekben megadott adott esetben helyettesített, heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, amelyben a heterociklusos gyűrű tartalmaz egy -UH- képletü iminocsoportot, ilyen csoport például egy indolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, egy imidazolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport és más, hasonlók.
Egy alkalmas adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített, védett iminocsoportot tartalmazó, heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport valamely olyan, a fentiekben említett adott esetben egy vagy több alkalmas d ·*·* ·· • · · · · · ···· ··« · *·· ·*
- 58 csoporttal helyettesített, iminocsoportot tartalmazó heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport lehet, amelyben az iminocsoport valamely szokásos, az alábbiakban megadott imin-védöcsoporttál védett formában van jelen.
Egy védett aminocsoporttál helyettesített acilcsoport valamely olyan, a fentiekben megadott acilcsoportot jelent, amelyhez helyettesitőként valamely, a fentiekben említett, védett aminocsoport kapcsolódik .
Egy aminocsoporttal helyettesített acilcsoport valamely olyan, a fentiekben említett acilcsoportot jeíent, amelyhez helyettesitőként egy aminocsoport kapcsolódik.
Egy alkalmas imin-védőcsoport lehet például valamely szokásos, önmagában ismert, olyan védőcsoport, amelyet a peptidkémiában szokásosan alkalmaznak, például a védett aminocsoportbán amin-védöcsoportként szereplő csoport.
Az egyes csoportok előnyös jelentése az alábbi lehet:
R jelentése acilcsoport, például karbamoilcsoport, egy szerves karbonsavból, egy szerves szénsav-származékból, egy szerves szulfonsavból vagy egy szerves karbaminsavból leszármaztatható acilcsoport, például:
4444
44··
- 59 rövidszénláncu alkanoilcsoport (például acetilcsoport, propionilcsoport, 3,3-dimetil-butiril-csoport, pivaloilcsoport, 4-metil-pentanoil-csöpört és más, hasonlók);
aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport (például 2-amino-3-nietil-pentanoil-csoport és más, hasonlók);
védett aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport, például acil-amino-csoporttal helyettesitett rövidszénláncu alkanoilcsoport, mint például rövidszénláncu alkoxi-karbonil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport'(például 2-tereier-butoxi-karbonil-amino-3-metil-pentanoil-csoport és más, hasonlók),
3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-ureido-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport (például 2-(3-ciklohexil-ureido)-3-metil-pentanoil-csoport és más, hasonlók);
rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csöpört (például tercier-butoxi-karbonil-csoport és más, hasonlók);
3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport (például ciklohexil-acetil-csoport és más, hasonlók);
3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-csoport (például ciklohexil-karbonil-csoport és más, hasonlók) ;
3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkiloxi-karbonil-csoport (például ciklohexiloxi-karbonil-csoport és más, hasonlók);
aroilcsoport, mint például egy 6-10 szénatomot tartalmazó aroilcsoport (például benzoilcsoport,
1- vagy 2-naftoil-csopőrt és más, hasonlók); arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport, például egy 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport (például fenil-acetil-csoport,
1— vagy 2-naftil-acetil-csoport, 3-fenil-propionil-csoport és más, hasonlók) ;
aminocsoporttal helyettesített, arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport, például aminocsoporttal helyettesített, és 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport, például egy aminocsoporttal helyettesített, és fenilcsoportot viselő rövidszénláncu alkanoilcsoport (például 2-amino-2-fenil-acetil-csoport és más, hasonlók); védett aminocsoporttal helyettesített, arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport, például acil-amino-csoorttal helyettesített, és 6-10 szénatomot tartalmazó árucsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport, mint például egy rövidszénláncu alkoxi-karbonil-amino-csoporttál helyettesített, fenilcsoporttal
- 61 helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport [például 2-(4-tercier-butoxi-karbonil-amino-fenil)-acetil-csoport, 2-tercier-butoxi-karbonil-amino-2-fenil-acetil-csoport és más, hasonlók]; halogénezett ári1csöpörttál helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport, például egy halogénezett és 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport, mint például egy halogénezett fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport [például (2-klór-fenil)-acetil-csoport és más, hasonlók];
arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkenoilcsoport, például egy 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkenoilcsoport, mint például egy fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkenoilcsoport (például cinnamoilcsoport és más, hasonlók); aril-glioxiloil-csoport, mint például egy 6-10 szénatomot tartalmazó aril-glioxiloil-csoport (például fenil-glioxiloil-csoport és más, hasonlók) ;
arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-glioxiloil-csoport, mint például egy 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-glioxiloil-csoport (például benzil-glioxiloil-csoport és más, hasonlók) ;
piridil-karbonil-csoport (például 2-, 3- vagy 4-piridil-karbonil-csoport és más, hasonlók);
tetrahidro-piridil-karbonil-csoport (például
1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-il-karbonil-csoport és más, hasonlók);
tetrahidro-kinolil-karbonil-csoport (például
1.2.3.4- tetrahidro-kinolin-1-il-karbonil-csoport és más, hasonlók);
tetrahidro-izokinolil-karbonil-csoport (például
1.2.3.4- tetrahidro-izokinolin-2-il-karbonil-csoport és más, hasonlók) ;
morfolinil-karbonil-csoport (például morfolinil-karbonil-csoport és más, hasonlók);
tiomorfolinil-karbonil-csoport (például tiomorfolinil-karbonil-csoport és más, hasonlók);
indolil-karbonil-csoport (például 2-indolil-karbonil-csoport és más, hasonlók);
1-3 csoporttal, például oxocsoporttal és/vagy rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített piperazinil-karbonil—csoport [például 4-metil-2-(1-metil-propil)-3-oxo-piperazin-1-il-karbonil-csoport és más, hasonlók];
piridilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport (például 2-, 3- vagy 4-piridil-acetil-csoport és más, hasonlók);
- 63 morfolinil-karbonil-csoporttál helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport[például 3-Cmorfolinil-karbonil)-propionil-csoport és más, hasonlók];
arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-szulf onil-csoport, például egy 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-szulfonil-csoport, mint például egy fenilcsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkil-szulfonil-csoport (például benzil-szulfonil-csoport és más, hasonlók) ;
a nitrogénatomon egy vagy két rövidszénláncu vagy hosszuszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport, mint például a nitrogénatomon egy vagy két 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport (például izopropil-karbamoil-csoport, 2-metil-butil-karbamoil-csoport, heptil-karbamoil-csoport, dimetil-karbamoil-csoport, dietil-karbamoil-csoport, dipropil-karbamoil-csoport, diizopropil-karbamoil-csoport, dibutil-karbamoil-csoport, diizobutil-karbamoil-csoport és más, hasonlók);
hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkil-karbamoil-csöpört (például >1-hidroxi-metil-3-metil-butil-karbamoil-csoport és más, hasonlók);
♦ · · karboxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport (például 1-karboxi-2-metil-butil-karbamoil-csoport és más, hasonlók); védett karboxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport, például egy észteresitett karboxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport , mint például egy rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoportot viselő rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport (például 1-metoxi-karbonil-2-metil-butil-karbamoil-csoport és más, hasonlók);
karbamoilcsoportot viselő rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport (például 1-karbamoil-2-metil-butil-karbamoil-csoport és más, hasonlók);
egy vagy két rövidszénláncu alkilcsoportot viselő karbamoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport [például 1-izopropil-karbamoil-2-metil-butil-karbamoil-csoport, dimetil-
-karbamoil-met il-karbamoil-csoport, 1-(dimetil-
-karbamoil)-etil-karbamoil-csoport, 2-(dimetil-
-karbamoil)-et il-karbamoil-c s op őrt, 1-(dimetil-
-karbamoil)-2-metil-propil-karbamoil-csoport, 1-(dimetil-karbamoil)-2,2-dimetil-propil-karbamoil-csoport, 1-(dimetil-karbamoil)-2-metil-butil-karbamoil-csoport, 1-(dimet il-karbamoil.)-3-me t il-but il-karbamoil-csoport, 1-(dietil-karbamoil)-2-metil-butil-karbamoil-csoport, 1-(dimetil-karbamoil)-pentil65
-karbamoil-csoport és más, hasonlók];
a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttal, másrészt hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-karbamoil-csoport és más, hasonlók];
a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttal, másrészt di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-(1-dimetil-karbamoil-2-metil-butil)-N-metil-karbamoil-csoport, N-(1-dimetil-karbamoil-3-metil-butil)-N-metil-karbamoil-csoport és más, hasonlók];
rövidszénláncu vagy hosszuszénláncu alkilén-amino-karbonil-csoport, mint például egy 3-10 szénatomot tartalmazó alkilén-amino-karbonil-csoport (például pirrolidin-1-il-karbonil-csoport, piperidin-1-il-karbonil-csoport, 3,5- vagy 2,6-dimetil-piperidin-1-il-karbonil-csoport, hexahidro-1H-azepin-1-il-karbonil-csoport, oktahidro-azocin-1-il-karbonil-csoport és más, hasonlók);
di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoportot viselő· rövidszénláncu alkilén-amino-karbonil-csoport [például 2-(dimetil-karbamoil)-pirrolidin-1-il-karbonil-csoport, 4-(dimetil-karbamoil)-piperidin-1-il-karbonil-csoport és más, hasonlók];
····
ttt
- 66 a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttal, másrészt 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport (például N-ciklohexil-N-metil-karbamoil-csoport és más, hasonlók);
egy vagy két 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsöpört (például ciklohexil-karbamoil-csoport, diciklohexil-karbamoil-csoport és más, hasonlók);
hidroxilcsoporttal, di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoporttal vagy di-(rövidszénláncu alkil)-. -karbamoil-csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített és 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbamoil-csoport [például
4-hidroxi-ciklohexil-karbamoil-csoport, 1- vagy
4-(dimetil-karbamoil)-ciklohexil-karbamoil-csoport,
1- vagy 4-(dimetil-karbamoil-metil)-ciklohexil-karbamoil-csoport és más, hasonlók];
3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport (például ciklohexil-metil-karbamoil-csoport és más, hasonlók);
di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoporttal helyettesített és 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot viselő rövidszénláncu-alkil-karbamoil-csoport [például [1-ciklohexil-1-(dimetil“karbamoil)-metil]-karbamoil-csoport és más, hasonlók];
• ·« · • · ·· · ·· · • · * · · • · · · · · ···· ··· · ··· ··
-67di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csöpörttál helyettesített, arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport, mint például egy di-(rövidszénláncu alkil) -karbamoil-csoporttal helyettesített és fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport [például [ 1-fenil-1-(dimetil-karbamoil)-metil]-karbamoil-csoport és más, hasonlók]; aril-karbamoil-csoport, és előnyösen olyan, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-karbamoil-csoport, ahol az arilcsoport 1-3 csoporttal, például halogénatommal, rövidszénláncu alkilcsoporttál és/vagy rövidszénláncu alkoxicsöpörttál helyettesített lehet (például fenil-karbamoil-csoport, 2-, 3vagy 4-klór-fenil-karbamoil-csoport, 4-tolil-karbamoil-csoport, 4-metoxi-fenil-karbamoil-csoport és más, hasonlók);
piridil-karbamoil-csoport (például 2-piridil-karbamoil-csoport, 3-piridil-karbamoil-csoport és más, hasonlók);
a nitrogénatomon védett piperidil-karbonil-csoport, például N-acil-piperidil-karbonil-csoport, mint például egy N-(rövidszénláncu alkoxi-karbonil)-piperidil-karbonil-csoport (például 1-etoxi-karbonil-piperidin-4-il-karbonil-csoport és más, hasonlók);
• · · morfolinilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport [például 2-(morfolinil)-etil-karbamoil-csoport és más, hasonlók]; rövidszénláncu alkanoil-karbazoil-csoport (például
3-izobutiril-karbazoil-csoport és más, hasonlók]; rövidszénláncu alkilén-amino-karbamoil-csoport (például piperidin-1-il-karbamoil-csoport és más, hasonlók);
N-(3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil)-karbamoil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport (például 1-ciklohexil-karbamoil-2-metil-butil-karbamoil-csoport és más, hasonlók);
rövidszénláncu alkilén-amino-karbonil-csöpörttál helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport [például 1-(piperidin-1-il-karbonil)-2-metil-butil-karbamoil-csoport és más, hasonlók]; piridilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport (például 2-piridil-metil-karbamoil-csoport és más, hasonlók); vagy oxocsoporttal helyettesített hexahidro-azepinil-karbamoil-csoport (például 2-oxo-hexahidro-1H-azepin-3-il-karbamoil-csoport és más, hasonlók); és különösen a nitrogénatomon két rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport;
·** β ·
- 69 a nitrogénatomon egy vagy két 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport;
a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttal, másrészt 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport ;
a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttal, másrészt di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport;
a nitrogénatomon 6-10 szénatomot tartalmazó árucsoporttal helyettesített karbamoilcsoport; rövidszénláncu vagy hosszuszénláncu alkilén-amino-karbonil-csoport, mint például egy 3-10 szénatomot tartalmazó alkilén-amino-karbonil-csoport; vagy a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttal, másrészt hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport;
R jelentése rövidszénláncu alkilcsoport (például butilcsoport, izobutilcsoport, 1-metil-propil-csoport, 2,2-dimetil-propil-csoport és más, hasonlók;
··«· ··· • <«
- 70 és különösen, izobutilcsoport;
R3 jelentése indolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például 3“indolil-metil-csoport és más, hasonlók);
^-(rövidszénláncu alkil)-indolil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például
1-metil-3-indolil-metil-csoport, 1-etil-3-indolil-metil-csoport, 1-propil-3-indolil-metil-csoport,
1-ízobutil-3-indolil-metil-csoport és más, hasonlók) ;
N-acil-indolil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, mint például egy N-(rövidszénláncu alkanoil)-indolil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például 1-formil-3-indolil-metil-csoport és más, hasonlók); vagy arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, mint például, egy 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például benzilcsoport, 1- vagy 2-naftil-metil-csoport és más, hasonlók);
és különösen
N-(rövidszénláncu alkil)-indolil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, mint például
1-metil-3-indolil-metil-csoport;
···· ··· · « *44·· «· · * ♦ « · ♦ ··· ·*
- 71 R2*· jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport (például izopropilcsoport, izobutilcsoport és más, hasonlók); aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például 4-amino-butil-csoport és más, hasonlók);
védett aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, például acil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, mint például egy 1, -2 vagy 3 fenilcsoportot viselő rövids zéniáncu alkoxi-karbonil-amino-csopor11al helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például
4-benziloxi-karbonil-amino-butil-csoport és más, hasonlók);
karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például karboxi-metil-csoport,
2-karboxi-etil-csoport és más, hasonlók);
védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, például egy észtérésitett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, mint például egy 1, 2 vagy 3 fenilcsoportot viselő rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például benziloxi-karbonil-metil-csoport, 2-benziloxi-karbonil-etil-csoport és más, hasonlók)';
- 72 árucsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, mint például egy 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például benzilcsoport, 1- vagy
2-naftil-csoport és más, hasonlók);
piridilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-csoport és más, hasonlók);
imidazolilcsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például 1H-4-imidazolil-metil-csoport és más, hasonlók); vagy tiazolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például 4-tiazolil-metil-csoport és más, hasonlók);
és különösen
6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, mint például benzilcsoport; vagy piridilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, mint például 2-piridil-metil-csoport;
R jelentése karboxilcsoport;
észteresitett karboxilcsoport, mint például: rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport és más, hasonlók);
arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport, mint például egy 1, 2 vagy 3 • ·
- 73 fenilcsoporttál helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport (például benziloxi-karbonil-csoport és más, hasonlók), aroilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, mint például benzoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport (például fenacilcsoport és más, hasonlók);
amidéit karboxilcsöpört, mint például: karbamoilcsoport, a nitrogénatomon egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport (például metil-karbamoil-csoport, etil-karbamoil-csoport, propil-karbamoil-csoport, izopropil-karbamoil-csoport, butil-karbamoil-csoport, N,N-dimetil-karbamoil-csoport, Ν,Ν-dietil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), egy vagy két csoporttal, például karboxilcsoporttal és/vagy védett karboxilcsoporttal (előnyösen észteresitett karboxilcsoporttal, még előnyösebben rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, 1, 2 vagy , 3 fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal vagy benzoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal) helyettesített rövidszénláncú alkil-karbamoil-csoport [például karboxi-metil-karbamoil-csoport,
1- vagy 2-karboxi-etil-karbamoil-csoport, 4-karboxi-butil-karbamoil-csoport, 5-karboxi-pentil-karbamoil-csoport, 1-karboxi-2-metil-propil-karbamoil-csoport, 1-karboxi-3-metil-butil-karbamoil-csoport,
1,2-dikarboxi-etil-karbamoil-csoport, benziloxi-karbonil-metil-karbamoil-csoport, 2-benziloxi-karbonil-etil-karbamoil-csöpört, 1- vagy 2-fenaciloxi-karbonil-etil-karbamoil-csoport, 4-fenaciloxi-karbonil-butil-karbamoil-csoport, 5-íenaciloxi-karbonil-pentil-karbamoil-csoport, 1-metoxi-karbonil~2-metil-propil-karbamoil-csoport, 1-metoxi-karbonil-3-metil-butil-karbamoil-csoport, 1,2-bisz(met oxi-karbonil) -etil-karbamoil-csoport és más, hasonlók], a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttal, másrészt karboxilcsoportot vagy védett karboxilcsoportot (előnyösen észteresitett karboxilcsoportot, és még előnyösebben rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoportot) viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport [például N-metil-N-(karboxi-metil)-karbamoil-csoport , N-metil-N-(metoxi-karbonil-metil)-karbamoil-csoport és más, hasonlók], árucsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport, például 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu
- 75 alkil-karbamo'il-csopört, mint például fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport (például benzil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), karboxilcsoporttal vagy védett karboxilcsoporttal (előnyösen észteresitett karboxilcsoporttal) helyettesített, arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport, mint például egy karboxilcsoporttal vagy rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttál helyettesített, fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport (például 1-karboxi-2-íenil-etil-karbamoil-csoport , 1-etoxi-karbonil-2-fenil-etil-karbamoil-csoport és más, hasonlók),
3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbamoil-csoport (például ciklohexil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), a nitrogénatomon karboxilcsoporttal vagy védett karboxilcsoporttal helyettesített és 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttál helyettesített karbamoilcsoport, például karboxilcsoporttal helyettesített és 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot viselő rövidszénláncu alkil-karbamoil-csöpört (például 4-karboxi-ciklohexil-raetil-karbamoil-csöpört és más, hasonlók), észteresitett
- 76 karboxilcsoporttal helyettesített és 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot viselő rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport, mint például egy rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttál helyettesített és 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot viselő rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport [például 4-(etoxi-karbonil) -ciklohexil-metil-karbamoil-csoport és más, hasonlók], acil-karbamoil-csoport, mint például egy rövidszénláncu alkil-szulfonil-karbamoil-csoport (például metil-szulfonil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), aril-szulfonil-karbamoil-csoport, például egy 6-10 szénatomot tartalmazó aril-szulfonil'-karbamoil-csoport (például fenil-szulfonil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), karboxilcsoportot vagy védett karboxilcsoportot (előnyösen észteresitett karboxilcsoportot) viselő, piridilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport, mint például egy karboxilcsoportot vagy rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoportot viselő, piridilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport [például'
1-karboxi-2-(2-piridil)-etil-karbamoil-csoport,
1-etoxi-karbonil-2-(2-piridil)-etil-karbamoil-csoport és más, hasonlók], rövidszénláncu alkilén-amino-karbonil-csoport ·· ·
- 77 (például pirrolidin-1-il-karbonil-csoport, piperidin-1-il-karbonil-csoport és más, hasonlók), karboxilcsoporttal vagy védett karboxilcsoporttal (előnyösen észteresitett karboxilcsoporttal, és még előnyösebben rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttal) helyettesített rövidszénláncu alkilén-amino-karbonil-csoport (például'2-karboxi-pirrolidin-1-il-karbonil-csoport, 2-metoxi-karbonil-pirrolidin-1-il-karbonil-csoport és más, hasonlók) , egy vagy két csoporttal, például karboxilcsoporttal, védett karboxilcsoporttal (előnyösen észteresitett karboxilcsoporttal, és még előnyösebben rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttal) és/vagy karbamoilcsoporttal helyettesített, rövidszénláncu alkilén-amino-csoportot viselő rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport [például 2-(2-karboxi-5-oxo-pirrolidin-1-il) -etil-karbamoil-osoport, 2-(2-etoxi-karbonil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-etil-karbamoil-csöpört, 2-(2-karbamoil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-etil-karbamoil-csoport és más, hasonlók], morfolinil-karbonil-csoport, morfolinil-karbamoil-csoport (például morfolinil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), piridil-karbamoil-csoport (például 2-piridil-kar~ bamoil-csoport és más, hasonlók) , • * ·' « · ··· *«
- 78 tiazolil-karbamoil-csoport (például 2-tiazolil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), rövidszénláncu alkil-tiadiazolil-karbamoil-csoport, mint például egy 5(rövidszénláncu alkil)-1,3,4-tiadiazolil-karbamoil-csoport (például
5-metil-1,3,4-tiadiazolil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), benzotiazolil-karbaraoil-csoport (például 2-benzotiazolil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), morfolinilcsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport (például 2-morfolinil-etil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), piridilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbonil-csoport (például 2-piridil-metil-karbonil-csoport és más, hasonlók) , karbazoi1csöpört, di-(rövidszénláncu alkil)-karbazoil-csoport (például 3,3-dimetil-karbazoil-csoport és más, hasonlók) ;
karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például karboxi-metil-csoport,
2-karboxi-etil-csoport, 3-karboxi-propil-csoport,
4-karboxi-butil-csoport és más, hasonlók); vagy védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, például észteresitett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu · ·<*·· «»*·· • 4 44 · 44· • · · ··
4 * 4 ·4 / e 4··· ··· · ·*··♦
- 79 alkilcsoport, mint például egy rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például metoxi-karbonil-metil-csoport, 2-metoxi-karbonil-etil-csoport,
3-metoxi-karbonil-propil-csoport, 4-metoxi-karbonil-butil-csoport és más, hasonlók), aroilcsoportot viselő rö’vidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például fenaciloxi-karbonil-metil-csoport, 2-fenaciloxi-karbonil-etil-csoport, 3~fenaciloxi-karbonil-propil-csoport, 4-fenaciloxi-karbonil-butil-csoport és más, hasonlók) ;
és különösen karboxilcsoport;
rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport; karbamoilcsoport; vagy a nitrogénatomon egy vagy két rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport;
R jelentése hidrogénatom; vagy piridilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport [például 2-piridil-metil-csoport,
2-(2-piridil)-etil-csoport és más, hasonlók]; ős különösen hidrogénatom;
R jelentése hidrogénatom; vagy rövidszénláncu alkilcsoport (például metilcsoport és más, hasonlók);
• · · ·
- 80 és különösen hidrogénatom; és
A jelentése rövidszénláncu alkiléncsoport (például metiléncsoport és más, hasonlók);
oxigénatom, -NH- képletű csoport; vagy rövidszénláncu alkil-imino-csoport (például metil-imino-csoport és más, hasonlók);
és különösen metiléncsoport vagy -NH- képletű csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásváltozatokat az alábbiakban részletesen ismertetjük.
a) eljárásváltozat (A-reakcióvázlat)
Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékát vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel, ennek az aminocsoporton aktivált származékával vagy sójával reagáltatjuk.
Egy (III) általános képletű vegyületnek az aminocsoporton aktivált, alkalmas származéka lehet például
Schiff-bázis tipusu imino-vegyület vagy ennek tautomerje, az enamin tipusu izomerje, amelyet egy (III) általános
• · · ·
képletű vegyület és egy karbonil-vegyület, mint például egy aldehid, keton vagy más, hasonló reakciója utján állítunk elő;
egy szilil-származék, amelyet úgy állítunk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet egy szilil-vegyülettel, például bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal^mono-(tri metil-sziliD-acetamiddal, bisz(trimetil-szilil)-karbamiddal vagy más, hasonlókkal reagáltatunk;
vagy egy olyan származék, amelyet a (III) általános képletü vegyület és foszfor-triklorid vagy íoszgén reagáltatása utján kapunk, és más, hasonlók.
A (III) általános képletű vegyületeknek és ezek reakcióképes származékainak alkalmas sói olyanok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
Egy (II) általános képletű vegyületnek a karboxilcsoporton aktivált, alkalmas származéka lehet egy savhalogenid, egy savánhidrid, egy aktivált amid, egy aktivált észter és más, hasonlók. Egy alkalmas, reakcióképes származék lehet például egy savklorid; egy savazid; valamely savval, például egy helyettesített foszforsavval (például dialkil-foszforsavval, fenil-foszforsavval, difenil-foszforsavval, dibenzil-foszforsavval, halogénezett foszforsavval és más, hasonlókkal), dialkil-foszforossavval, kénessavval, tiokénsavval, kénsavval, egy szulfonsavval (például
metán-szulfonsavval és más, hasonlókkal), egy alifás karbonsavval (például ecetsavval, propionsavval, vajsawal, izovajsawal, pivalinsavval, pentánsavval, izopentánsawal, 2-etil-vajsavval, triklór-ecetsavval és más, hasonlókkal), vagy egy aromás karbonsavval (például benzoesavval és más, hasonlókkal) képzett vegyes anhidrid; egy szimmetrikus savanhidrid; egy imidazollal,
4-helyettesitett-imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal képzett, aktivált amid; vagy egy aktivált észter (például ciano-metil-észter, metoxi-metil+
-észter, dimetil-iminio-metilL(ΟΗ^^Ι^ΟΗ-]észter, vinil-észter, propargil-észter, p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil-észter, fenilazo-fenil-észter, fenil-tioészter, p-nitro-fenil-tioészter, p-krezil-tioészter, karboxi-metil-tioészter, piranil-észter, piridil-észter, piperidil-észter, 8-kinolil-tioészter és más, hasonlók), vagy egy N-hidroxi-vegyülettel (például Ν,Ν-dimetil-hidroxil-aminnal, 1-hidroxi-2-(1H)-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel,
1-hidroxi-1H-benzotriazollal és más, hasonlókkal) képzett észter, és más, hasonlók. Adott esetben egy ilyen reakcióképes származékot a felhasználni kívánt (II) általános képletü vegyület jellege szerint választhatunk ki.
A (II). általános képletü vegyületeknek és ezek reakcióképes származékainak alkalmas sói lehetnek egy ····
- 83 bázissal képzett sók, például alkálifémsók (például nátriumsó, káliumsó és más, hasonlók), alkáli-földfémsók (például kalciumsó, magnéziumsó és más, hasonlók), ammóniumsók, szerves bázisokkal képzett sók (például trimetil-aminnal, trietil-aminnal, piridinnel, pikolinnal, diciklohexil-aminnal, N,N’-dibensil-etilén-diaminnal és más, hasonlókkal képzett sók), és más, hasonlók.
A reakciót általában valamely szokásos oldószerben, mint például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban vagy más, hasonlókban), acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, diklór-metánban, diklór-etánban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, N,N-dimetil-formamidban, piridinben vagy bármely más, olyan szerves oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. Az ilyen, szokásos oldószereket vízzel képzett elegyeik formájában is használhat juk.
Ha e reakcióban a (II) általános képletű vegyületet szabad sav vagy ennek sója formájában használjuk, akkor a reakciót előnyösen valamely szokásos, önmagában ismert kondenzálószer jelenlétében végezzük, ilyen kondenzálószerek például az N,N’-diciklohexil-karbodiimid; N-ciklohexil-N’-morfolinil-etil-karbodiimid; N-ciklohexil-N’-(4-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid; -dietil-karbodiimid; N,N’-diizopropil-karbodiimid; N-etil-N»-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid;
Ν,Ν’-karbonil-bisz(2-metil-imidazol); pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin; difenil-ketén-N-ciklohexil-imin; etoxi-acetilén; 1-alkoxi-1-klór-etilén; trialkil-foszfit; etil-polifosztat; izopropil-polifoszfát; foszfor-oxikiőrid (foszforil-klorid); foszfor-triklorid; difenil-foszforil-azid; tionil-klorid; oxalil-klorid; egy halogén-hangyasav rövidszénláncu alkil-észtere (például klór-hangyasav-etil-észter, klór-hangyasav-izopropil-észter és más, hasonlók) ; trifenil-foszfin; 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazóliumsó; 2-etil-5-(m-szulfo-fenil)-izoxazólium-hidroxid belső só; N-hidroxi-benzotriazol;
1-(p-klór-benzol-szulfoniloxi)-6-klór-1H-benzotriazol; az úgynevezett Vilsmeier-reagens, amelyet úgy állítunk elő, hogy Ν,Ν-dimetil-formamidot tionil-kloriddal, foszgénnel, klór-hangyasav-triklór-metil-észterrel, foszfor-oxikloriddal vagy más, hasonlókkal reagáltatunk; és más, hasonlók.
A reakciót elvégezhetjük egy szervetlen vagy szerves bázis, mint például egy alkálifém-hidrogén-karbonát, egy tri-(rövidszénláncu alkil)-amin, piridin, N-árövidszénláncu alkil)-morfolin, N,N-di-(rövidszénláncu alkil)-benzil-amin és más, hasonlók jelenlétében is.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük el.
b) eljárásváltozat (B-reakcióvázlat)
Az (lb) általános képletü vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (la) általános képletü vegyületet, ennek az aminocsoporton aktivált származékát vagy sóját egy (IV) általános képletü vegyülettel, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékával vagy sójával reagáltatjuk.
Az (la) általános képletü vegyületeknek és reakcióképes származékainak alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amelyeket a (III) általános képletü vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
A (IV) általános képletü vegyületeknek és ezek reakcióképes származékainak alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amelyeket a (II) általános képletü vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
Az (lb) általános képletü vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletü vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
Abban az esetben, ha az R helyén szereplő acilcsoport egy karbaminsavból leszármaztatható csoport, akkor a (IV) általános képletü kiindulási vegyületet általában egy izocianát formájában használjuk,
E reakciót lényegében ugyanolyan módon hajthatjuk végre, mint az a) eljárásváltozatot, ezért e reakció kivitelezési módja és körülményei (például a reakcióképes származékok, oldószerek, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt csak utalunk az a) eljárásváltozat ismertetésénél leírtakra.
c) éljárásváltozat (C-reakcióvázlat)
Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékát vagy sóját egy (VI) általános képletű vegyülettel, ennek az aminocsoporton aktivált származékával vagy sójával reagáltatjuk.
Az (V)* általános képletű vegyületeknek és ezek reakcióképes származékainak alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket a (II) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk.
A (VI) általános lépletü vegyületeknek és ezek reakcióképes származékainak alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket az (I), illetve (III) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk.
B reakciót lényegében ugyanolyan módon hajthatjuk végre, mint az a) eljárásváltozatot, ezért e reakció kivitelezési módja és körülményei (például a reakcióképes származékok, oldószerek, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt csak utalunk .:. : ·'· ’··’
- 87 az a) eljárásváltozat ismertetésénél leírtakra.
d) eljárásváltozat (D-reakcióvázlat)
Az (Id) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (le) általános képletű vegyületről vagy sójáról az R& csoportban szereplő karboxil-védőcsoportot lehasitjuk.
Az (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk.
Ezt a reakciót valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel, például szolvolizis utján, beleértve a hidrolízist is, továbbá redukció utján vagy más, hasonló módon végezhetjük el.
A szolvolizist előnyösen valamely bázis vagy sav jelenlétében, beleértve a Lewis-savakat is, hajtjuk végre.
Alkalmas bázisok például a szervetlen és szerves bázisok, mint például az alkálifémek (például nátrium, kálium és más, hasonlók), az alkáli-földfémek (például magnézium, kalcium és más, hasonlók), ezek hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogén-karbonátjai, továbbá a hidrazin, a trialkil-aminok (például trimetü -amin, trietil-amin és más, hasonlók), pikolin, •· * ♦··1 • ·· • · · • · • ka ··
1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én, 1,4-diazabiciklo[2,2.2]oktán, 1,8-diazabiciklo[5.4,0]undec-7-én és más, hasonlók.
Az alkalmas savak például a szerves savak (például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav és más, hasonlók), a szervetlen savak (például sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, fluor-hidrogénsav és más, hasonlók). A Lewis-savakkal, mint például egy trihalogén-ecetsavval (például triklór-ecetsawal, trifluor-ecetsavval és más, hasonlókkal) végzett védőcsoport lehasitást előnyösen valamely, a kationokat megkötni képes reagens (például anizol, fenol és más, hasonlók) jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót általában valamely oldószerben, például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban), diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban, tetrahidrofuránban, N,N-dimetil-formamidban vagy ezek keverékében, vagy pedig bármely más, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. Egy cseppfolyós halmazállapotú bázist vagy savat ugyancsak használhatunk oldószerként, A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és általában hűtés vagy melegítés közben végezzük el.
A védőcsoport lehasitásához alkalmazható redukciós módszer lehet kémiai redukció vagy katalitikus redukció.
A kémiai redukció céljaira használható, alkalmas redukálószerek egy fém (például ón, cink, vas és más, hasonlók), vagy egy fémes vegyület (például króm(II)-klorid, króm(II)-acetát és más, hasonlók), és egy szerves vagy szervetlen sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, bróm-hidrogénsav és más, hasonlók) kombinációi .
A katalitikus redukcióhoz használható, alkalmas katalizátorok a szokásos, önmagában ismert ilyen katalizátorok, mint például a platina katalizátorok (például platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloid platina, platina-oxid, platinadrót és más, hasonlók) , a palládium katalizátorok (például a palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, csontszenes palládium, kolloid palládium, a bárium-karbonátra lecsapott palládium, a bárium-szulfátra lecsapott palládium és más, hasonlók), a nikkel katalizátorok (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel és más, hasonlók), a kobalt katalizátorok (például redukált kobalt, Raney-kobalt és más, hasonlók), a vas katalizátorok (például redukált vas, Raney-vas és más, hasonlók), a réz katalizátorok (például redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz és más, hasonlók), és más, hasonlók,
A redukciót általában valamely szokásos, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol • ·
- 90 káros befolyást a reakcióra, ilyenek például a viz, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetil-formamid és ezek elegyei. Továbbá, abban az esetben, ha a kémiai redukcióhoz használt, fentiekben említett sav cseppfolyós halmazállapotú, akkor ezt is alkalmazhatjuk oldószerként. Ezenkívül, a katalitikus redukcióhoz használt, alkalmas oldószer is lehet valamely, a fentiekben említett oldószer, továbbá más, szokásos oldószerek, mint például a dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán és más, hasonlók, valamint ezek elegyei.
B redukció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük el.
e) eljárásváltozat (B-reakcióvázlat)
Az (le) általános képletü vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (If) általános képletü vegyületről vagy sójáról lehasitjuk az R& csoportban szereplő imin- vagy amin-védőcsoportot.
Az (le) és (If) általános.képletü vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletü vegyületekre példaképpen megadtunk.
E védőcsoport lehasitást a peptidkémiában szokásos, önmagában ismert módszerrel, például szolvolizis utján, redukció utján, vagy más, hasonló módon végezhetjük el, amelyek részletei tekintetében a
d) eljárásváltozatnál leírtakra utalunk.
f) éljárásváltozat (F-reakcióvázlat)
Az (Ih) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (lg) általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasitjuk az csoportban szereplő amin-védocsoportot.
Az (lg) és (Ih) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk.
A védőcsoport lehasitását valamely, a peptidkémiában szokásos, önmagában ismert módszerrel, például szolvolizis, redukció vagy más, hasonló módszer segítségével végezhetjük el, ezek részletei tekintetében utalunk a d) eljárásváltozat ismertetésénél leírtakra.
g) eljárásváltozat (G-reakcióvázlat)
Az (Ij) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ii) általános képletű vegyületet, ennek a kart)oxilcsoporton aktivált származékát vagy sóját egy - adott esetben helyettesitettYaminnal vagy sójával reagáltatjuk.
Az (Ii) általános képletű vegyületeknek és ezek reakcióképes származékainak az alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket a (II) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk.
Az (Ij) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk .
Az adott esetben helyettesített, alkalmas aminok olyan aminok, amelyek segítségével az igy előállított (Ij) általános képletű vegyületekben ki lehet c
alakítani az R^ csoportban az amidált karboxilcsoportot.
Ε reakciót lényegében ugyanolyan módon hajtjuk végre, mint az a) eljárásváltozatot, ezért e reakció kivitelezési módja és körülményei (például a reakcióképes származékok, oldószerek, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt csak utalunk az a) eljárásváltozat ismertetésénél leirtakra.
h) eljárásváltozat (H-reakcióvázlat)
Az (lg) általános képletii vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ih) általános képletű vegyületben vagy ennek sójában az R^ helyén szereplő aminocsoportot megacilezzük.
Az (lg) és (Ih) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk.
Az ezen reakcióhoz használható, alkalmas acilezőszer lehet valamely szokásos, önmagában ismert, olyan acilezőszer, amelynek segítségével valamely, a fentiekben említett acilcsoportot be tudunk vinni a molekulába. Ilyen acilezőszer például egy karbonsav, egy szénsav-származék, egy szulfonsav, valamint ezek reakcióképes származékai, mint például egy savhalogenid, savanhidrid, aktivált amid, aktivált észter és más, hasonlók. Egy ilyen, reakcióképes származék lehet előnyösen például egy savklorid, savbromid, valamely savval, mint például egy helyettesített foszforsavval (például dialkil-foszforsavval, fenil-foszforsavval, difenil-foszforsavval, dibenzil-foszforsavval, halogénezett foszforsavval és más, hasonlókkal), dialkil-foszforossavval, kénessavval, tiokénsavval, kénsavval, • · ·· ‘ · · · ’·*· • * « * · • · * · · ·
- 94 egy alkil-karbonát tál (például inetil-karbonát tál, etil-karbonáttal, propil-karbonáttal ég más, hasonlókkal), egy alifás karbonsavval (például pivalinsavval, pentánsavval, izopentánsavval, 2-etil-vajsavval, triklór-ecetsavval és más, hasonlókkal), egy aromás karbonsavval (például benzoesavval és más, hasonlókkal) képzett vegyes anhidrid, egy szimmetrikus savanhidrid, valamely, iminocsoportot tartalmazó heterociklusos vegyülettel, mint például imidazollal, 4-helyettesitett-imidazollal, dimetil-pirazóllal, triazollal vagy tetrazollal képzett aktivált amid, egy aktivált észter (például p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-fenil·-észter, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil-észter, fenilazo-fenil-észter, fenil-tioészter, p-nitro-fenil-tioészter, p-krezil-tioészter, karboxi-metil-tioészter, piridil-észter, piperidinil-észter, 8-kinolil-tioészter, vagy egy N-hidroxi-vegyülettel, mint például N,N-dimetil-hidroxil-aminnal, 1-hidroxi-2-(1H)-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel,
1-hidroxi-benzotriazollal, 1-hidroxi-6-klór-benzotriazollal és más , hasonlókkal képzett észter), és más, hasonlók.
E reakciót elvégezhetjük valamely szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, alkalmas ilyen bázis például egy alkálifém (például litium, nátrium, kálium és más, hasonlók), egy alkáli-földfém (például kalcium és más, hasonlók), egy alkálifém-hidrid («például nátrium-hidrid és más, hasonlók), egy alkáli-földfém-hidrid (például kalcium-hidrid és más, hasonlók), egy alkálif ém-hidroxid (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és más, hasonlók), egy alkálifém-karbonát (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát és más, hasonlók), egy alkálifém-hidrogén-karbonát (például nát— rium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát és más, hasonlók), egy alkálifém-alkoholét (például nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-tercier-butilát és más, hasonlók), egy alkánsav alkálifémsója (például nátrium-acetát és más, hasonlók), egy trialkil-amin (például trietil-amin és más, hasonlók), egy piridin-származék (például piridin, lutidin, pikolin, 4-dimetil-amino-piridin és más, hasonlók), kinolin és más, hasonlók.
Ha e reakcióban az acilezőszert szabad formában vagy sója formájában használjuk, akkor a reakciót előnyösen egy kondenzálószer jelenlétében végezzük. Alkalmas ilyen kondenzálószer például egy karbodiimid [például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-.N,-(4-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid, N,N*-dietil-karbodiimid, N,N’-diizopropil-karbodiimid, N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid és más, hasonlók], egy ketén-imin [például N,N’-karbonil-bisz(2-metil-imidazol), pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin, difenil-ketén-N-ciklohexil-imin és más, hasonlók];
egy olefines vagy acetilénes éterszerü vegyület (például etoxi-acetilén, β-klór-vinil-etil-éter), egy N-hidroxi-benzotriazol-származék szulfonsav-észtere [például 1-(4-klór-benzol-szulfoniloxi)-6-klór-1H-benzotriazol és más, hasonlók], egy trialkil-foszfit vagy trifenil-foszfin és szén-tetraklorid, szén-diszulfid vagy egy diazén-dikarboxilát (például dietil-diazén-dikarboxilát és más, hasonlók) kombinációja, egy foszfor-vegyület (például etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, foszforil-klorid, foszfor-triklorid és más, hasonlók), tionil-klorid, oxalil-klorid, N-etil-benzizoxazóliumsó, N-etil-5-fenil-izoxazólium-3-szulfonát, az úgynevezett Vilsmeier-reagens, amelyet úgy állíthatunk elő, hogy egy amidot, mint például egy N,N-di-(rövidszénláncu alkil)-fórmamidot (például dimetil-formamidot), N-metil-formamidot és más, hasonlókat egy halogén-vegyülettel, mint például tionil-kloriddal, foszforil-kloriddal, foszgénnel és más, hasonlókkal reagáltatunk.
A reakciót általában valamely szokásos, olyan oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra, ilyen oldószerek például a viz, aceton, diklór-metán, az alkoholok (például metanol, etanol és más, hasonlók) , tetrahidrofurán, piridin, N,N-dimetil-formamid·és más, hasonlók, valamint ezek elegyei.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük el
i) eljárásváltozat (I-reakcióvázlat)
Az (la) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (lb) általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasitjuk az *1 *
R helyén szereplő acilcsoportot.
A védőcsoport lehasitását valamely, a peptidkémiában szokásos, önmagában ismert módszerrel, például szolvolizis, redukció vagy más, hasonló módszer segítségével végezzük el, ennek részletei tekintetében utalunk a d) eljárásváltozat ismertetésénél leírtakra.
j) eljárásváltozat (J-reakcióvázlat)
Az (II) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ik) általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasitjuk az csoportban jelenlevő karboxil-védőcsoportot.
Az (Ik) és (II) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk.
A védőcsoport lehasitását valamely, a peptid kémiában szokásos, önmagában ismert módszerrel, például szolvolizis, redukció vagy más, hasonló módszer segítségével végezhetjük el, e tekintetben utalunk a d) eljárásváltozat ismertetésénél leírtakra,'
k) eljárásváltozat (K-reakcióvázlat)
Az (In) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (lm) általános képletű vegyületről vagy ennek sójáról lehasitjuk az R& csoportban jelenlevő imin-védőcsoportot.
Az (lm) és (In) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk,
A védőosoport lehasitását valamely, a peptidkémiában szokásos, önmagában ismert módszerrel, például szolvolizis, redukció vagy más, hasonló módszer segítségével végezhetjük el, e tekintetben utalunk a
d) éljárásváltozat ismertetésénél leírtakra.
l) el járásváltozat (L-reakcióvázlat)
Az (Ip) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Io) általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasitjuk az R& csoportban jelenlevő amin- vagy imin-védőcsoportot.
• · ·
- 99 Az (Ιο) és (Ip) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket a (III) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk.
A védőcsoport lehasitását valamely, a peptidkémiában szokásos, önmagában ismert módszerrel, például szolvolizis, redukció, vagy más, hasonló módszer segítségével végezhetjük el, e tekintetben utalunk a d) eljárásváltozat ismertetésénél leírtakra.
A fenti eljárásváltozatokban előállított vegyületeket a szokásos, Önmagában ismert módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk meg, ilyen módszerek például az oldószeres eldörzsölés, átkristályosítás, oszlop-krómatografálás, oldás és kicsapás és más, hasonlók.
Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel alakíthatjuk át sóikká.
Az uj kiindulási anyagok előállítására szolgáló eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük.
100
m) eljárásváltozat (M-reakcióvázlat)
1. lépés
A (Illa) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékát vagy sóját egy (VI) általános képletü vegyulettel, az aminocsoporton aktivált származékával vagy sójával reagáltatjuk.
A (VII) általános képletű vegyületeknek és reakcióképes származékainak alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket a (II) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk.
A (VIII) általános képletű vegyületeknek és reakcióképes származékainak alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket a (III) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk.
E reakciót lényegében ugyanolyan módm hajthatjuk végre, mint az a) eljárásváltozatot, ezért e reakció kivitelezési módja és körülményei (például a reakcióképes származékok, oldószerek, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt csak utalunk az a) eljárásváltozat ismertetésénél leírtakra.
• · ·· · *· · • * 4 · » • * · · · * ···· ·«· « · · ·
- 101 -
2. lépés
A (II) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Illa) általános képletű vegyületről vagy sójáról egy szokásos, önmagában ismert módszerrel, például a d) eljárásváltozat ismertetésénél megadott módszerrel lehasítjuk az R helyén szereplő amin-védőcsoportot.
n) eljárásváltozat (N-reakcióvázlat)
1. lépés
A (IX) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékát vagy sóját egy (VIII) általános képletű vegyülettel, ennek az aminocsoporton aktivált származékával vagy sójával reagáltatjuk.
A (IX) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk.
Ξ reakciót lényegében ugyanolyan módon hajthatjuk végre, mint az a) eljárásváltozatot, ezért e reakció kivitelezési módja és körülményei (például a reakcióképes származékok, oldószerek, a reakció <» · · • 9
102 hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt csak utalunk az a) eljárásváltozat ismertetésénél leírtakra .
2. lépés
Az (V) általános képletü vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletü vegyületről vagy sójáról valamely szokásos, önmagában ismert módon, például a d) eljárásváltozat ismertetésénél megadott módon lehasitjuk az R helyén szereplő karboxil-védőcsoportot.
Meg kell jegyeznünk, hogy az (I) általános képletü vegyületek és a többi vegyület is, az aszimmetriás szénatomok jelenléte következtében egy vagy több sztereoizomer formájában létezhet, és a jelen találmány oltalmi köre kiterjed valamennyi ilyen izomer és ezek keverékei előállítására,
A jelen találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeknek és gyógyászatilag elfogadható sóiknak bizonyos farmakológiai hatásaik vannak, például endotelin antagonista hatást mutatnak, igy például relaxáló (elernyesztő) hatást gyakorolnak a véredényekre,' és más,, hasonló hatásokat fejtenek ki, ezáltal az endotelin által médiáit (közvetített) betegségek gyógyászati kezelésére és megelőzésére használhatók.
103
Ilyen betegségek például a magas vérnyomás, bizonyos szívbetegségek, mint például angina pectoris, szívizom-betegség, szívinfarktus és más, hasonlók, agyi hüdések, mint például az agyi verőér-görcs, agyi iszkémia (vérellátási zavar), agyi érgörcsök és más, hasonlók, szubarachnoid hemorrhágia (pókhálóhártya alatti agyvérzés) után bekövetkező, késői fázisú agyi görcs, az asztma, ezen belül például a hörgők összehúzódása és más, hasonlók, bizonyos vesebajok, például a heveny vesebaj, a bizonyos gyógyszerek (például ciszplatin, ciklosporinok és más, hasonlók) által kiváltott veseelégtelenség, a perifériás (környéki) keringési zavarok, mint például a Raynaud-kór, Buerger-kór és más, hasonlók, arterioszklerózis, a cukorbajjal kapcsolatos vesebaj vagy retina-bántalom, a sokk egyes fajtái, mint például a hemorrhágiás (vérzési) sokk, az endotoxinok (a szervezeten belül keletkező mérgező anyagok) által kiváltott sokk, mint például a hemangioendotelióma, a szerveknek a reperfuzió (a normál keringés helyreállása) hatására létrejövő károsodása (például szervvagy szövet-átültetés utáni' a sziv-koszoruerek bőrön át végzett, és az erek belsejébe hatoló műtétje után, a sziv-koszoruerek átjárhatóságának a bőrön át végzett, és az erek belsejébe hatoló műtét utján való helyreállítása után), a véráramlás műtét utáni zavarai, fekély, bél-tulérzékenységi tünetegyüttes, vizelési zavarok, «♦I.
- 104 retina-bántalom, menstruációs zavarok, koraszülés, korai vajúdás, az elvetélés veszélye és más, hasonlók, glaukóma, az erek-ujraelzáródása a sziv-koszoruerek bőrön át végzett és az erek belsejébe hatoló műtétje után, és más, hasonlók.
Gyógyászati célokra a jelen találmány szerinti (I) általános képletü peptideket és gyógyászatilag elfogadható sóikat olyan gyógyászati készítmények formájában használhatjuk, amelyek hatóanyagként valamely említett ilyen vegyületet tartalmaznak, egy gyógyászatiig elfogadható vivőanyag, mint például egy szerves vagy szervetlen, szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú, orálisan (szájon át), parenterálisan (a gyomorés bélrendszer megkerülésével) vagy külsőleg adagolható töltőanyag kíséretében. A gyógyászati készítmények formája lehet kapszula, tabletta, drazsé, granulátum, oldat, szuszpenzió, emulzió, nyelv alá helyezendő tabletta, kúp, kenőcs, aeroszol, infúziós oldat, szemészeti oldat, hüvelykup, és más, hasonlók. Kívánt esetben e készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, stabilizálószereket, nedvesítő- és emulgeálószereket, puffer-anyagokat és más, szokásosan alkalmazott, önmagában ismert adalékokat.
Habár egy (I) általános képletü vegyület dózisa a beteg életkorától és állapotától függően változik, embereken az endotelin által médiáit betegségek kezelésére
105 ·«« ·4»9·4 • ·· » # · · • « · -* • «·» *« általában intravénás adagolásban naponta és testsúlykilogrammonként 0,01 mg és 100 mg közötti dózist, intramuszkuláris (izomba adott) adagolásban naponta és testsúlykilogrammonként 0,05 mg és 100 mg közötti dózist, mig orális adagolásban naponta és testsulykilogrammonként 0,1 mg és 100 mg közötti dózist alkalmazunk .
A jelen találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek hasznosságának szemléltetése céljából az alábbiakban megadjuk néhány jellemző (I) általános képletü vegyület farmakológiai vizsgálati adatait .
1. vizsgálat
Radioligandum kötődési vizsgálat
1) A vizsgált vegyületek
A-vegyület: az 56. példa
B-vegyület: a 345. példa C-vegyület: a 374. példa D-vegyület: a 368. példa E-vegyület: a 428. példa
2) Vizsgálati módszer
2) pontja szerinti vegyület szerinti vegyület szerinti vegyület szerinti vegyület szerinti vegyület.
a) Nyers, receptorokat tartalmazó membránkészitmény
A sertés aortát a Pel-Ereez Biologicals «··· ··»· — 106 — (Amerikai Egyesült Államok) cégtől vásároljuk, és felhasználásukig -80°C hőmérsékleten tároljuk.
g sertés aortát hagyunk felengedni, eltávolítjuk róla a zsíros szöveteket, majd ollóval feldaraboljuk, és egy Brinkmann PT-20 jelű polytron készülékben 100 ml [0,25 mól szaccharózt, 10 mmól trisz-(hid.roxi-metil)-amino-metán-hidrokloridot és 0,1 mmól etilén-diamin-tetraecetsavat tartalmazó] puffer-oldattál háromszor 10 másodpercig, maximális sebességgel homogenizáljuk .
A homogenizált elegyet 4°C hőmérsékleten, percig 10.000 g gyorsulással centrifugáljuk.
A plazma membrán-frakciót tartalmazó felüluszót 4°C hőmérsékleten, 60 percig 100.000 g gyorsulással centrifugáljuk, és a kiülepitett anyagot tekintjük a nyers membrán-frakciónak.
A kiülepitett anyagot újra felszuszpendáljuk ml, a kötődési vizsgálathoz használt E50 mmól trisz-(hidroxi-metil)-amino-metán-hidrokloridot, 100 mmól nátrium-kloridot, 5 mmól magnézium-kloridot, 1,5 /ug/ml fenil-metil-szulfonil-fluoridot, 120 /ug/ml bacitracint, 12 /ug/ml leupeptint, 6 /ug/ml kimosztatint és 0,1 % szarvasmarha szérum albumint tartalmazó, 7,5 pH-ju] puffer-oldatbán.
.·β, .: ···♦ · ···· * · ·· · «· .
···· ... . ... .,·
- 107 Az aorta membrán-frakciókat felhasználásukig
-80°C hőmérsékleten tároljuk.
b) Jód-izotóppal jelzett endotelin-1 kötődési vizsgálat
1,67 x 10”^7 mól 723jód-izotóppal jelzett endotelin-1-et (Amersham Japan, fajlagos aktivitása:
7,4 . ΙΟ*13 Bq/mmól) a kötődési vizsgálathoz használt puffer-oldattal készített aorta membrán-készítmény 50 /ul térfogatú részletével 60 percig szobahőmérsékleten (20 - 22°C), 250 yul végtérfogatban inkubálunk.
Az inkubálás után az elegyet (3 órával a felhasználás előtt 0,1 %-os polietilén-iminnel előkezelt) GB/C jelű üvegszálas szűrőn (egy Brandel M-24S jelű sejt szűrő alkalmazásával) leszűrjük. Utána a szűrőket tízszer kimossuk, összesen 3 ml 0°C hőmérsékletű, 50 mmól trisz-(hidroxi-metil)-amino-metán-hidrokloridot tartalmazó, 7,5 pH-ju mosó puffer-oldattal. A kiszűrt anyag aktivitását egy gamma-számlálóval (Packard Autó Gamma Model 5650) mérjük meg.
3) Vizsgálati eredmények
Az eredményeket az I. táblázatban adjuk meg.
108
I. TÁBLÁZAT
125
A jód-izotóppal jelzett endotelin-1 specifikus kötődésére gyakorolt hatás, sertés aorta membránon
Vizsgált vegyület ΙΟ^θ, mól
A 2,3 x 10“9
B 3,2 x 108
C 7,6 x 10“9
D 2,1 x 10~8
B 7,6 x 1O~9
2, Vizsgálat
Az endotelinre adott összehusódási válaszreakcióra gyakorolt hatás, nyúl aortán
1) A vizsgált vegyület: A-vegyület
2) Vizsgálati módszer
Frissen leölt, 11 hetes hím albino nyulak mellkasi aortáját kioperáljuk, majd 25 mm-es méretű csikókra vágjuk, és az ér belső hártyáját lefejtjük. A zsiros szövetek eltávolítása után ezeket a 2 mm széles és 25 mm hosszú verőér-darabokat 25 ml befogadó
109 képességű, Krebs-Ringer oldattal (amely 113 mmól nátrium-kloridot, 4,8 mmól kálium-kloridot, 2,2 mmól kalcium-kloridot, 1,2 mmól magnézium-klóridőt, 25 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot, 1,2 mmól kálium-dihidrogén-foszfátot és 5,5 mmól glükózt tartalmaz) feltöltött szervfürdőben felfüggesztjük, a közeget 37°C hőmérsékleten tartjuk, és 95 % oxigént és 5 % szén-dioxidot tartalmazó gázelegyet vezetünk bele. Az aorta darabokat növekvő kálium-klorid koncentrációk alkalmazásával előkezeljük, majd egy 0,5 g-nyi előterhelést alkalmazunk. Az összehúzódások jellemzésére az izometrikus (alakváltoztatás nélkül fellépő) feszültség megnövekedését mérjük.
Megvizsgáljuk, hogyan befolyásolja a vizsgált vegyület az endoTtelinre (3,2 x 10“3 mól) adott összehuzódási válaszreakciót nyúl aortán,· A szintetikus endotelin forrása: Peptide Institute Inc. (Osaka, Japán). A vizsgált vegyületet akkor adjuk a szervfürdőbe, miután az endotelin által kiváltott összehúzódás már teljessé vált.
3) Vizsgálati eredmények
A vizsgált vegyület hatását az endotelinnel kiváltott maximális összehuzódási válaszreakcióra gyakorolt gátlás IC^Q-értékeként adjuk meg, lásd a II. táblázatot.
110 -
II. TÁBLÁZAT
A nyúl mellkasi aortáján endotelinnel kiváltott összehúzódás! válaszreakcióra gyakorolt hatás
Vizsgált vegyület
Az endotelinre adott összehúzódás! válaszreakció gátlása, 10^θ
3. Vizsgálat
Az endotelin-1-re adott vérnyomásemelkedési válaszreakció gátlása
1) Vizsgált vegyület: A-vegyület
2) Vizsgálati módszer
200 - 250 testtömegü, Wistar-törzsbeli patkányokat dietil-éterrel elaltatunk, és a vérnyomás mérése és az endotelin-1 intravénás adagolása céljából az állatok hasi aortájába a comb-verőéren és -vénán keresztül egy polietilén csőből készült kanült helyezünk. Utána 3 órán át hagyjuk az állatokét pihenni, és ketrecükben kipányvázzuk őket.
Az állatok vérnyomását egy nyomás-jelát vivő (jelzése: PT-200T, előállítja: Nihon Kohden) segítségével folyamatosan, közvetlenül mérjük, és egy irószerkezettel (jelzése: CWT685G, előállítja: -Nihon Kohden) rögzítjük. A 3,2 /ug/kg dózisban a vénába adott endotelin-1 vérnyomásemelkedési válaszreakciót vált ki • · · • · · ♦ « · · · · ·
111
Es a dózis tartós, 1 óránál hosszabb vérnyomás emelkedési válaszreakciót eredményez.
A vizsgált vegyület hatását úgy határozzuk meg, hogy e vegyületet 20 perccel az endotelin-1 intravénás beadása után, ugyancsak intravénásán adjuk be az állatoknak.
3) Vizsgálati eredmény
A vizsgált vegyület hatását patkányokon az alábbi jelekkel értékeljük ki:
++ : teljesen (majdnem 100 %-osan) gátol + : mérsékelten (körülbelül 50 %-ban) gátol
- : nincs hatás
Vizsgált vegyület Dózis, mg/kg Hatás
A 10 ++
A fentiekben említett biológiai vizsgálatok eredményeiből kitűnik, hogy az (I) általános képletű vegyületek endotelin angatonista hatást fejtenek ki, és ezáltal az endotelin által médiáit betegségek kezelésére és megelőzésére használhatók. Ilyen betegségek például a magas vérnyomás, bizonyos szívbetegségek, mint például az angina pectoris, a szívizom-betegség, szívinfarktus és más, hasonlók, agyi hüdések, mint például az agyi ·« • · · verőér-görcs, agyi iszkémia (vérellátási zavar), agyi érgörcsök és más, hasonlók, a szubarachnoid hemorrhágia (pókhálóhártya alatti agyvérzés) után bekövetkező, késői fázisú agyi görcs, az asztma, ezen belül például a hörgők összehúzódása és más, hasonlók, bizonyos vesebajok, mint például a heveny vesebaj, a bizonyos gyógyszerek (például a ciszplatin, ciklosporinok és más, hasonlók) kiváltott veseelégtelenség, és más, hasonlók
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül példákkal szemléltetjük.
A példákban az IUPAG-IUB által elfogadott rövidítéseken kívül az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
Ac acetil
Boc t ercier-but oxi-karbonil
Bu butil
Bzl benzil
DMF dimetil-formamid
DMSO dimet il-s zulf oxid
Et etil
HOBT
N-hidroxi-benzotriazol
Me metil
N-metil-morfolin ····
- 113 -
Pác : fenacil
D-Pya : D-(2-piridil)-alanin .
D-4Pya : D-(4-piridil)-alanin
3Pya TEA : (3-piridil)-alanin : trifluor-ecetsav
TEA : trietil-amin
D-4Thia : D-(4-tiazolil)-alanin
Ts vagy Tos: tozil
WSCD : 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbo- diimid
Z DIvIAP : benziloxi-karbonil : dimetil-amino-piridin
» » • »%«
- 114 -
1. példa
1) 1,59 g Boc-D-Trp(CH3)-OH, 1,08 g HC1.H-D-Phe-OCH^ és 0,81 g N-hidroxi-benzotriazol 20 ml dimetil-f ormamiddal készült és jeges fürdőben lehűtött elegyéhez hozzáadunk 0,93 g 1-etil-3-(3-dimetil-amino— -propil)-karbodiimidet. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk ml etil-acetátban. Az oldatot 20 ml 0,5 normál sósavval, utána 20 ml vízzel, ezután 20 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül kétszer 20 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 1,45 g Boc-D-Trp(CH^)-D-Phe-OCH^^ kapunk, op.: 95 - 96°ű. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,83 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
2) 1,40 g Boc-D-Trp(CH3)-D-Phe-OCH^ 1,4 ml anizol és 14 ml trifluor-ecetsav elegyével készült oldatát 1 órán át O°C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 10 ml 4 normál, 1,4-dioxánnal készült sósav-oldatban, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel
115
eldörzsölve 1,09 g HC1 .H-D-Trp( CH^)-D-Phe-OCH3-at kapunk, op.: 188 - 192°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,51 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
3) 14,15 g TsOH.H-L-Leu-OBzl és 12 ml trietil-amin 300 ml diklór-metánnal készült elegyéhez jeges fürdőben hozzácsepegtetünk 5,7 ml fenil-acetil-kloridot, és az elegyet további 10 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 300 ml etil-acetátbán. Az oldatot 100 ml 1 normál sósavval, utána 100 ml vízzel, ezután 100 ml 1 mólos, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül kétszer 100 ml telitett nátrium-klorid-oldattál mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon N-fenil-acetil-L-Leu-OBzl-t kapunk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,50 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
4) 14 g N-fenil-acetil-L-Leu-OBzl 140 ml metanollal készült oldatát 1,4 g 10 %-os csontszenes palládium jelenlétében, 2 órán át 3 x 10^ Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szürletről • · · ·
- 116 az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsölve 7,7 g N-fenil-acetil-L-Leu-OH-t kapunk, op.: 135 - 136°C, Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,17 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
2. példa
1) A Boc-D-Trp(CH^)-D-Phe-OBzl-t lényegében az 1. példa 1) pontjában leirt módon eljárva, 87,2 %-os hozammal kapjuk.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,77 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
2) A HCl.H-D-Trp(CH3)-D-Phe-OBzl-t lényegében az 1, példa 2) pontjában leirt módon eljárva, kvantitatív hozammal kapjuk, op.: 147 - 150°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,57 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
3. példa
1) 1,30 g Boc-L-Leu-OH, 1,76 g HC1 .H-D-Trp( CH-^ -
-OBzl, 950 mg 1-etil-3-( 3-dimetil-araino-propil)-karbodiimid és 827 mg N-hidroxi-benzotriazol 30 ml dimetil-formamiddal készült elegyét az 1. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon, éjszakán át 5°C hőmérsékleten reagáltatjuk. Ily módon 2,48 g Boc-L-Leu-D-Trp(CH^)-OBzl-t kapunk, Op,: 124 - 126°C • · · ·
- 117 Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,87 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye),
2) 2,40 g Boc-L-Leu-D~Trp(OH^)-OBzl 50 ml meta- nol és 1 ml viz elegyével készült oldatát 10 %-os csont· szenes palládium jelenlétében az 1. példa 4) pontjában leirt módon hidrogénezzük, ily módon 1,95 g Boc-L-Leu-D-Trp(CH^)-OH-t kapunk, op.: 64 - 67°C. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,57 (futtató elegy; kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye) .
4. példa
1) 2,96 g N-fenil-acetil-L-Leu-OH-ból, 3,9 g HC1.H-D-Trp(CH^)-OBzl-ből, 1,68 g N-hidroxi-benzotriazolból és 1,93 g 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidből kiindulva, és az 1. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon eljárva 5,96 g N-fenil-acetil-L-Leu-D-Trp(CH3)-OBzl-t kapunk, op,: 152 - 155°C. Vékonyréteg-krómatográfiás R^-értéke: 0,72 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
2) 5,9 g N-fenil-acetil-L-Leu-D-Trp(CH3)-OBzl ml metanol, 60 ml ecetsav és 100 ml dimetil-formamid elegyével készült oldatához hozzáadunk’0,6 g 10 %-os • · · ·
- 118 csontszenes palládiumot, és az elegyet 5 órán át .x 10 Pa hidrogén nyomáson, szobahőmérsékleten keverjük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A maradékot dietil-éter és etil-acetát elegyével eldörzsölve 4,69 g N-fenil~acetil-L-Leu-D-Trp(CH^-OH-t kapunk, op.: 76 - 79°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,50 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
5. példa
6,0 g Boc-D-Trp(CH3)-OH-t, 5,54 g D-Pya-OCgH^,2HCl-t, 3,51 g 1-etiÍ-3-í3-dimetil-amino-propil) -karbodiimidet , 3,05 g N-hidroxi-benzotriazolt és 2,09 g trietil-amint 200 ml dimetil-formamidban az
1. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatunk, ily módon 6,18 g Boc-B-Trp(CHp-D-Pya-OCgH^-öt kapunk, op.: 99 - 1O1°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,67 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
6. példa
4,50 g Boc-D~Trp(CH^-D-Pya-OGgHfj-öt az
1O példa 2) lépésében leírthoz hasonló módon 50 ml trifluor-ecetsavval és 5 ml anizollal reagáltatva 4,15 g • · ·
2HC1 ,H-D-Trp(CH3)-D-Pya-0C2H3-öt kapunk, op.:
- 83°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,22 (futtató elegy: kiorotorra, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
7. példa
1,50 g (S)-A-benziloxi-karbonil-gamma-metil-butil-izocianát 60 ml etil-acetáttal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 722 mg hexahidro-lH-azepint, és az elegyet félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Utána az oldatot 5 %-os sósavval, ezután 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattál, és végül telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon kristályos <2,o_6 g/ anyag formájábarO-(hexahidro-lH-azepin-1-il-karbonil) -L-leucin-benzil-észtert kapunk, op.: 79 - 82°C. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,64 (futtatóelegy: n-hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegye).
8. példa
0,20 g (2S)-2-amino-3,3-dimetil-N,N-dimetil-butiramid-hidrokloridot, 0,25 g (S)-«-benziloxi-karbonil-gamma-metil-butil-izocianátot és 0,1 ml trietil-amint ml etil-acetátban a 7. példában leírthoz hasonló módon •· « ···· 9 99 9 9
9 9 9 9 • · · 4 · · • · · · ·«· · ··· ··
- 120 reagáltatva 0,40 g N-[(13)-2,2-dimetil-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-propil-karbamoil]-L-Leu-OBzl-t kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,59 (futtató elegy: hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
9. példa
500 mg (S)-<£-.benziloxi-karbonil-gamma-metil-butil-izocianátot és 275 mg oktahidro-azocint a 7. példában leírthoz hasonló módon reagáltatva 680 mg N-(oktahidro-azocin-l-il-karbonil)-L-Leu-OBzl-t kapunk, op.: 87 - 89°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,65 (.futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegye).
10. példa
0,25 g (2S)-2-amino-3,3-d.imetil-N,N-dimetil-butiramid-hidrokloridot, 0,36 g (2S)-2-klór-karboniloxi-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert és 0,31 g trietil-amint 10 ml etil-acetátban az 53. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 0,44 g (2S)-2-[N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-propil]-karbamoiloxiJ-4-metíl-valeríánsav-benzíl-észtert kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,42 (futtató elegy: hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye) .
121 • < « ·**· « ···· «··· «·· * • * * · · • · · · · · ·4·* ·«* « ··· ♦ ·
11. példa
1,35 g (2R)-2-karboxi-metil-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert, 0,610 g hexahidro-IH-azepint és
1,18 g 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot 30 ml diklór-metánban az 1. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 1,65 g (2R)-2-(hexahidro-1H-azepin-1-il-karbonil-metil)-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,87 (futtató elegy: benzol, etil-acetát és ecetsav 20 : 20 : 1 arányú elegye) .
12. példa
A 4. példa 2) pontjában leírthoz hasonló módon eljárva, a megfelelő benzil-észterek katalitikus redukciója utján állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1) [N-[(lS)-2,2-cLimet il-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-
-propil]-karbamoil]-L-Leu-0H.
Op.: 90 - 93°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,50 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
• * • # ·· · ♦ · · • « · e · • · · · · · ···· ··· * ··« ·9
- 122 -
2) (2S)-2-[N-[(lS)-2,2-dimetil-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-propill-karbamoiloxi]-4-metil-valeriánsav.
Op.: 146 - 148°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,20 (futtató elegy: kloroform és metanol 9:1 arányú elegye).
3) N-(hexahidro-1H-azepin-1-il-karbonil)-L-Leu-OH.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,40 (futtató elegy: benzol, etil-acetát és ecetsav 20 : 20 : 1 arányú elegye).
4) í 2R) -2-(hexaiiidro-lH-azepin-1-il-karbonil-raetil)-4-metil-valeriánsav.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,55 (futtató elegy: benzol, etil-acetát és ecetsav 20 : 20 : 1 arányú elegye).
5) N-(oktahidro-azocin-1-il-karbonil)-L-Leu-0H. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,45 (futtató elegy: benzol, etil-acetát és ecetsav 20 : 20 : 1 arányú elegye).
«·*· * ··♦
- 123 -
13. példa
Az alábbi vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket N-metil-morfolin jelenlétében, az 1. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon 2HC1„H-D-Pya-OGgH^-tel reá· gáltatjuk.
1) Boc-D-Trpíi-CjjHcJ-D-Pya-C^Htj.
Op.: 60 - 62°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,62 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
2) Boc-D-Trp(GrHO)-D-Pya-OC2H5.
Op.: 131 - 134°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,60 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
3) Boc-D-Trp( CpHj.) -D-Pya-OCgH^.
Op.: 64 - 67°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,61 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
4) Boc-D-Trp(n-Ű3H7)-D-Pya-OC2H5.
Op.: 62 - 63%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,60 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
• · · ·
- 124 -
14. példa
Az alábbi vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő kiindulási vegyületékről trifluor-ecetsav és anizol segítségével, az 1. példa
2) pontjában leírthoz hasonló módon lehasitjuk a tercier-butoxi-karbonil-csoportot.
1) 2HC1,H-D-Trp(i-C^H )-D-Pya-OC2H5.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,09 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye)e
2) 2HCl.H-D-Trp(CH0)-D-Pya-0C2H5.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,15 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
3) HCl.H-D-Trp(C2H5)-D-Pya-OC2H5.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,15 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye),
4) HC1.H-D-Trp(n-C3H7)-D-Pya-OC2H5.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,13 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye),
15. példa
Az alábbi vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az (S)-&-benziloxi-karbonil-gamma-metil-butil-izocianátot a 7. példában leírthoz hasonló módon, a megfelelő aminnal reagáltatjuk.
125
1) N-(tiomorfolinil-karbonil) -L-beu-OBzl. Op.: 89 - 91°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,53 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegye).
2) N-( 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-kar· bonil)-L-Leu-OBzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,71 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegye).
3) N-(1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-1-il-karbonil)-L-Leu-OBzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,62 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
4) N-(N,N-dibutil-karbamoil) -L-Leu-OBzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,70 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
5) N-(N,N-dipropil-karbamoil) -L-Leu-OBzl. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,69 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye) ,
6) N-(N-heptil-karbamoil)-L-Leu-OBzl. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,63 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
7) N-(N,N-diizobutil-karbamoil) -L-Leu-OBzl. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,76 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
126
8) N-(N-ciklohexil-N-metil-karbamoil)-i>-Leu-OBzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,82 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegye).
9) N-[4-(N,N-dimetil-karbamoil)-piperidinil-karbonil]-L-Leu-0Bzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,53 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
10) 2-piridil-karbamoil)-L-Leu-OBzl. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,61 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
11) Ií-L( 2S)-2-(N,KT-dimetil-karbamoil)-pirrolidin-1-il-karbonil)-L-Leu-0Bzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,47 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
12) N-[(2R)-2-(N,N-dimetil-karbamoil)-pirrolidin-1-il-karbonil)-L-Leu-0Bzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,51 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye),
- 127 -
13) N-[ 1-(N,N-dimetil-karbamoil)-ciklohexil-karbamoil]-L-Leu-OBzl,
Op.: 145 - 148°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,61 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye)„
14) N-[( 13,2S)-l-(N,N-dietil-karbamoil)-2-metil-butil-karbamoil]-L-Leu-OBzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,31 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
15) N-( 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-il-karbonil)~L-Leu-0Bzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,49 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
16) N-(2,6-dimetil-piperidinil-karbonil) -L-Leu-OBzl,
Op.: 81 - 83°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,53 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye) .
17) N-( 3,5-dimetil~piperidinil-karbonil)-L-Leu-OBzl.
128 -
Vékonyréteg-kromat ográfiás ΐχ-ért éke:
0,60 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
18) N-(N,N-diciklohexil-karbamoil)-L-Leu-OBzl,
Op.: 100 - 1O3°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,80 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye) .
19) N-(N,N-d.ietil-karbamoil)-L“Leu-OBzl, Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,45 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
20) N-(N,N-diizopropil-karbamoil)-L-Leu-OBzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,65 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
129 -
21) N-[N-metil-N-[( lS)-3-metil-1„(N,N-dimetil-karbamoil)-bút il1-karbamoil]-L-Leu-OBzl.
Op.: 183 - 187°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,38 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
22) N-[ (13)-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-pent il-karbamoil]-L-Leu-0Bzl.
Op.: 133 - 136°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,59 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye) .
23) N-[N-metil-N-[(18, 28) -1-(N,N-dimetil-karbamoil)-2-metil-butil]-karbamoil]-L-Leu-0Bzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,60 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
24) N-[(18)-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-etil-karbamoil ]-L-Leu-0Bzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,55 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye) .
16. példa
0,56 g (2S)-2-klór-karboniloxi-4-metil-valeriánsav-benzil-észter 11 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,40 g
- 130 ciklohexil-amint. Az elegyet 10 percig keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 30 ml etil-acetútban. Az oldatot 1 normál sósavval, utána vizzel, és végül telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, A szerves részt magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot hexánnal eldörzsölve 0,45 g (28)-2-ciklohexil-karbamoiloxi-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert kapunk, op.: 89 - 90°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,70 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye) .
17. példa
Az alábbi vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (2S)-2-klór-karboniloxi-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert a 16. példában leírthoz hasonló módon, a megfelelő aminnal reagáltatjuk,
1) (2S)-4-metil-2-[(2S)-2-metil-butil-karbamoiloxi]-valeriánsav-benzil-észter.
Op.: 48 - 49°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,69 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
2) (28)-4-metil-2-[(18,2S) -2-métil-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-butil-karbamoiloxij-valeriánsav-benzil-észter.
- 131 Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,91 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
3) ( 23)-4-metil-2-l (13,2S)-2-metil-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-butil-karbamoiloxi]-valeriánsav-benzil-észter.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,36 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
4) (23)-4-metil-2-[(13)-2-metil-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-propil-karbamoiloxi]-valeriánsav-benzil-észter.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,36 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye) .
5) (2S)-4-metil-2-[(1S)-3-metil-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-butil-karbamoiloxi]-valeriánsav-benzil-észter.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,37 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
6) (23)-4-metil-2-L (1S,23)-2-metil-1-(piperi— dinil-karbonil)-butil-karbamoiloxi]-valeriánsav-benzil-észter.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,36 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
7) (23)-4-metil-2-[(1S,2S)-1-karbamoil-2-metil-but il-karbamoiloxi ]-valeriánsav-benzil-és zt er.
Op.: 140 - 141°C.
«·· 4 ·
- 132 Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,13 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
8) (25)-2-((13,23)-1-(izopropil-karbamoil) -2-metil-butil-karbamoiloxi]-4-metil-valeriánsav-benzil-észter.
Op.: 90 - 92°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,6? (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
9) (23)-4-metil-2-(piperidinil-karboniloxi)-valeriánsav-benzíl-észter.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,70 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
10) (23)-2-(( 13,23)-1-( ciklohexil-karbamoil)-2-metil-butil-karbamoiloxi]-4-metil-valeriánsav-benzil-észter.
Op.: 98 - 100°Co
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,55 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
11) (2S)-2-(hexahidro-lH-azepin-1-il-karboniloxi)-4-metil-valeriánsav-benzil-észter.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,78 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
12) (23)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-karboniloxi)-4-metil-valeriánsav-benzil-észter. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,68 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
- 133 -
18. példa
527 mg ( 2R) -2-karboxi-metil-4-nietil-valeriánsav-benzil-észter és 238 mg ciklohexil-amin 10 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 460 mg 1-etil-3-( 3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 30 ml etil-acetátban. Az oldatot 5 %-os sósavval, utána vízzel, ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot n-hexánnal eldörzsölve 410 mg (2R)-2-(ciklohexil-karbamoil-metil) -4-metil-valeriánsav-benzil-észtert kapunk, op.: 99 - 102°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,84 (futtató elegy: benzol, etil-acetát és ecetsav 20 : 20 : 1 arányú elegye) .
19. példa
320 mg (2R)-2-karboxi-metil-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert, 165 mg oktahidro-azocint és 280 mg
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot 20 ml diklór-metánban, a 18. példában leírthoz hasonló módon reagáltatva 378 mg (2R)-2-(oktahidro-azocin -1-il-karbonill-metil )-4-metil-valeriánsav-benzil-észt ért ·· · »·*· · ·**· · ·· · ·· ·
3·** • * · * * * ···· · · 4 · · ♦ · **
- 134 kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-ért éke: 0,83 (futtató elegy: benzol, etil-acetát és ecetsav 20 : 20 : 1 arányú elegye) .
20. példa
Az alábbi vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő benzil-észtereket 10 %-os csontszenes palládium jelenlétében, az 1, példa 4) pontjában leírthoz hasonló módon redukáljuk.
1) N-( 1,2, 3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-karbonil)-L-Leu-OH.
Op.: 93 - 95°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,32 (futtató elegy: benzol, etil-acetát és ecetsav 20 ; 20 : 1 arányú elegye).
2) N-(1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-l-il-karbonil) -L-Leu-OH.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,46 (futtató elegy: benzol, etil-acetát és ecetsav 20 : 20 ; 1 arányú elegye).
3) N-(N,N-dibutil-karbamoil)-L-Leu-OH.
Op.: 121 - 123°C.
135
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,51 (futtató
elegy: benzol, etil-acetát és ecetsav 20 : 20 : 1
arányú elegye).
4) N-(N,N-dipropil-karbamoil)-L-Leu-0H.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,41 (futtató
elegy: benzol, etil-acetát és ecetsav 20 : 20 : 1
arányú elegye).
5) N-(N-heptil-karbamoil)-L-Leu-OH.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,48 (futtató
elegy: benzol, etil-acetát és ecetsav 20 : 20 : 1
arányú elegye).
6) N-(N,N-diizobutil-karbamoil)-L-Leu-0H„
Op.: 116 - 118°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,39 (futtató
elegy: benzol, etil-acetát és ecetsav 20 : 20 : 1
arányú elegye).
7) N-(rí-ciki ohexil-N-metil-karbamoilp-L-Leu-OH.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,51 (futtató
elegy: benzol, etil-acetát és ecetsav 20 : 20 : 1
arányú elegye).
8) N-[4-(N,N-dimetil-karbamoil)-piperidinil-
-k ar b oni 1 ] - L-Le u-OH.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,10 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
- 136 -
9) Ι'ϊ—( 2-piridil-karbam.oil) -1-Leu-OH. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,19 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
10) N-[(2S)-2-(N,N-dimetil-karbaraoil) -pirrolidin-1-il-karbonil^L-Leu-0H.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,34.(futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
11) N-[(2R)-2-(N,N-dimetil-karbamoil)-pirrolidin-1-il-karbonil]-L-Leu-0H,
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,34 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
12) N-[ 1-(N,N-dimetil-karbamoil)-ciklohexil-karbamoil]-L-Leu-0H.
Op.: 191 - 192°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,35 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
13) N-[ (13,2S)-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-2-metil-butil-karbamoil]-L-Leu-0H.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke:Ό,35 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
• ·
137
14) Ν-(2,6-dimetil-piperidinil-karbonil)-L-Leu-OH.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,53 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
15) N-(3,5-dimetil-piperidinil-karbonil)-L-Leu-OH.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,53 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
16) N-(N,N-diciklohexil-karbamoil)-L-Leu-OH.
Op.: 62 - 63°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,42 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
17) N-(N,N-dietil-karbamoil)-L-Leu-OH.
Op.: 106 - 107°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,36 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
18) N-(N,N-diizopropil-karbamoil)-L-Leu-OH. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,38 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
- 138 -
19) N-[N-metil-N-[(1S)-3-metil-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-butil]-karbamoil ]-L~Leu-OH.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,38 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye) .
20) N-[(lS)-1-(N,N-dimetil-karbamoil) -pentil-karbamoil]-L-Leu-0H,
Op.: 155 - 16O°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,34 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye) .
21) N-[N-metil-N-[ (13,23) -1-(N,N-dimetil-karbamoil)-2-metil-butil]-karbamoill-L-Leu-OH.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,52 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
22) N-[(1S)-1-(N,N-dimetil*karbamoil)-etil-karbamoil)]-L-Leu-0H.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,46 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
23) (2S )-2--ciki ohexil-karbamoiloxi-4-met il-valeriánsav.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,45 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
139
24) (2S)-4-metil-2-[(23)-2-metil-butil-karbaraoiloxij-valeriánsav.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,40 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
25) (23)-4-metil-2-[(13,2S)-2-metil-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-butil-karbamoiloxi]-valeriánsav.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,50 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye) .
26) (23)-4-metil-2-[(1R,23)-2-metil-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-butil-karbamoiloxil-valeriánsav.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,33 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye)e
27) (2S)-4-metil-2-[( lS)-2-metil-1-(N,N-dirnetil-karbamoil)-propil-karbamoiloxi]-valeriánsav.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,31 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 ; 1 arányú elegye).
28) (2S)-4-metil-2-[(1S)-3-metil-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-butil-karbamoiloxi]-valeriánsav.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,35 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye) .
• · ·
- 140 -
29) (2S)-4-metil-2-[(1S,2S)-l-karbamoil-2-metil-butil-karbamoiloxi]-valeriánsav.
Op.: 170 - 175°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,50 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
30) (2S)-2-[(1S,28)-1-(izopropil-karbamoil)-2-metil-butil-karbamoiloxil-4-metil-valeriánsav.
Op.: 179 - 180°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,37 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
31) (28)-4-metil-2-(piperidinil-karboniloxi)-valeriánsav.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,56 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
32) (2S)-2-L(18,23)-1-(ciklohexil-karbamoil)-2-metil-butil-karbamoiloxi]-4-metil-valeriánsav.
Op.: 193 - 195°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: D,43 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
33) (2S)-2-(hexahidro-1H-azepin-1-il-karboniloxi)-4-metil-valeriánsav.
Op.; 86 - 88°C.
• · · és ecetsav 20
- 141 -
Θ etil-acetát
arányú elegye).
(23) -2-( 1,2,3,4-tetra?nicLro-izokinolin-2-il- karc oni 1 oxi -4-met il -val eriáns av.
elegy: benzol, etil-acetát és ecetsav 20 : 20 : 1 arányú elegye) .
(2R)-2-(ciklohexil-karbamoil-metil)-4-metil
-valeriánsav.
Op.: 8b - 88°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,53 (futtató elegy: benzol, etil-acetát és ecetsav 20 : 20 : 1 arányú elegye).
36) (2R) -2-( oktahiclro-azocin-1-il-karbonil-metil)
-4-metil-valeriánsav.
Op.: 79 - 81°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,56 (futtató elegy: benzol, etil-acetát és ecetsav 20 : 20 : 1 arányú elegye).
37) R-ciklohexil-karbamoil-L-Leu-OH.
Op.: 105 - 108°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,32 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
38) N-[1-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-ciklohexil-karbamoil]-L-Leu-0H.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,35 (futtató elegy:
kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
142
9) N-c iklohe xi1-karb amoi1-L-beu-D-Trp(CH )-OH.
Op.: 202 - 206°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,51 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
40) N-(piperid.inil-karbamoil)-L-Leu-OH,
Op.: 185 - 187°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,70 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
41) ií-[ (23)-2-metil-butil-karbamoil ]-L-Leu-0H.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,22 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
42) N-( 2-pirid.il-metil-karbamoiD-L-Leu-OH, Op.: 183 - 185°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,23 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
43) N-[( 1S, 2S)-1-(N,N-cLimetil-karbamoil)-2-met il-butil-karbamoil]-L-Leu-0H.
Op.: 185 - 187°0.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,27 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
• · · • · · ·
143
21. példa
0,58 g N-(l,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-il-karbonil)-L-Leu-OBzl 6 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,5 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Egy óra múlva az elegyet 5 ml 1 normál sósavval megsavanyitjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson leclesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml etil-acetátbán, az oldatot 20 ml vízzel és 20 ml telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszorítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 0,31 g N~(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-il-karbonil)-L-Leu-OH-t kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,42 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
22. példa
Az alábbi vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő benzil-észtereket a 21. példában leírthoz hasonló módon, 1 normál nátrium-hidroxid-oldat . segítségével elhidrolizáljuk.
1) N-(tiomorfolinil-karbonil)-L-Leu-0H.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,31 (futtató elegy: benzol, etil-acetát és ecetsav 20 : 20 : 1 arányú elegye) .
• ·
- 144 2) (23)-2-[(13,23)-1-(piperidinil-karbonil)-2-metil-butil-karbamoiloxi]-4-metil-valeriánsav.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,47 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
23. példa
10,0 g L-leucint 0°C hőmérsékleten feloldunk
150 ml, 3,2 ml tömény kénsavat tartalmazó vízben. Az oldathoz 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 7,9 g nátrium-nitrát 50 ml vizzel készült oldatát. Utána az elegyet nátrium-kloriddal telitjük, és 500 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszépítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot hexánnal eldörzsölve 6,51 g (23)-2-hidroxi-4-metil-valeriánsavat kapunk, op.: 70 - 72°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,80 (futtató elegy: n-butanol, ecetsav és viz 4:1:1 arányú elegye).
24. példa
5,0 g (23)-2-hidroxi-4-metil-valeriánsav és
4,95 ml benzil-bromid 50 ml dimetü-formaraiddal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk
3,13 g kálium-karbonátot. Az elegyet 12 órán át keverjük,
145 -
majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban, az oldatot vízzel, 1 normál sósavval, majd telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon színtelen olaj formájában 8,2 g (23)-2-hidroxi-4-metil-valeriánsav-benzil-észter kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rj-értéke: 0,67 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
25. példa
1,00 g (2S)-2-hidroxi-4-metil-valeriánsav-benzil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,55 ml klór-hangyasav-triklór-metil-észtert. A kapott oldatot 11 órán át forraljuk, majd az oldószert normál nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 1,26 g (23)-2-klór-karboniloxi-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,81 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye).
- 146 «·« ·· « · « « ··' « · · * · ♦ · · · · * ♦
26. példa
3,40 g (2R)-2-tereier-bútoxi-karbonil-metil-4-metil-valeriánsav-benzil-észter 60 ml trifluor-ecetsavval készült oldatát 1 órán át jeges fürdőben keverjük. Utána a trifluor-ecetsavat ledesztilláljuk, ily módon olaj formájában 2,72 g (2R)-2-karboxi-metil-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,73 (futtató elegy: benzol, etil-acetát és ecetsav 20 : 20 : 1 arányú elegye).
27. példa
Az alábbi vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket a 7. példában leírthoz hasonló módon, trietil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében fenil-izocianáttal reagáltatjuk.
1) N-ciklohexil-karbamoil-L-Leu-OBzl.
Op.: 120 - 125°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,73 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
2) N-ciklohexil-karbamoil-L-Leu-D-TrpCCH^)-OBzl.
Op.: 190 - 193°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,74 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
• ···»
- 147 2Se példa
Az alábbi vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a TsOH.H-L-Leu-OBzl-t a 121e példában leírthoz hasonló módon, klór-hangyasav-triklór-metil-észter jelenlétében a megfelelő aminnal reagáltatjuk.
1) N-[1-(N,N-dimetil-amino-karbonil-metil)-ciklohexil-karbamoil]-L-Leu-OBzl,
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,70 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
2) N-[(1S,2S)-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-2-metil-butil-karbamoil]-L-Leu-0Bzl.
Op.: 95 - 98°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,32 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegye) .
3) N-(piperidinil-karbamoil)-L-Leu-OBzl. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,43 (futtató elegy: N-hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegye).
4) N-(2-piridil-metil-karbamoil)-L-Leu-OBzl. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,50 (futtató oldószer: etil-acetát).
5) N-[(28)-2-metil-butil-karbamoil]-L-Leu-0Bzl. Op.: 73 - 75°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,29 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 3 : 1 arányú elegye) .
- 148 29. példa
1) 12,0 g TsOH.H-L-Leu-OBzl, 150 ml etil-acetát és 150 ml 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyét 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Utána a szerves részt elválasztjuk, 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszáritjuk. Az igy kapott oldathoz hozzáadunk 15,3 ml 4 normál, etil-acetátos sósav-oldatot, és az elegyet 5 percig jeges hűtés mellett keverjük. Az oldószert ledesztillálva 7,66 g HC1 ,Η-heu-OBzl-t kapunk.
2) 7,6 g, a fenti 1) pontban leirt módon kapott termék 228 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 380 mg aktivszenet, majd 3,6 ml klór-hangyasav-triklór-metil-észter 7,6 ml toluollal készült oldatát, és a kapott elegyet 2 órán át 120°C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 152 ml toluolban, majd az oldószert ledesztilláljuk.
Ily módon 7,58 g (8)-Λ-benziloxi-karbonil-gamma-metil-butil-izocianátot kapunk.
3) A fenti 2) pontban leirt módon kapott termék 114 ml etil-acetáttal készült oldatához jeges fürdőben hozzáadunk 3,5 g hexahidro-1H-azepint, és az elegyet félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük.
• ·
- 149 A kapott oldatot 5 %-os sósavval, utána vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül telitett, vizes nátrium-klorid-oldattál mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 9,96 g N-(hexahidro-1H-azepin-1-il-karbonil)-L_Leu-OBzl-t kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,71 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegye)o
4) 9,0 g N-(hexahidro-1H-azepin-1-il-karbonil)-
-L-Leu-OBzl 69 ml etanollal készült oldatát 0,692 g %-os csontszenes palládium jelenlétében, félórán át x 10 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 138 ml etil-acetátban, az oldatot 5 %-os sósavval, majd telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva 5,7 g N-(hexahidro-lH-azepin-1-il-karbonil)-L-Leu-OH-t kapunk, op,: 90 - 92°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,43 (futtató elegy: benzol, etil-acetát és ecetsav 20 : 20 : 1 arányú elegye) .
150
30. példa
1) 15,0 g Boc-D-Trp-OH 150 ml dimetil-formaraiddal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk
13,8 g kálium-tercier-butilátot és 10,5 g metil-jodidot. Az elegyet félórán át jeges hűtés mellett, majd további 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Utána jéghideg 0,24 mólos ammónium-klorid-oldatra öntjük, majd etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt 5 %-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diizopropil-éterbó'l kristályosítjuk, Ily módon 9,18 g Boc-D-Trp(CH^)-OH-t kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,61 (futtató elegy: kloroform és metanol 8 : 2 arányú elegye).
2) 6,84 g, a fenti 1) pontban leirt módon kapott termék 137 ml diklór-metánnal készült oldatához -30°C hőmérsékleten hozzáadunk 2,17 g N-metil-morfolint és 2,93 g klór-hangyasav-izobutil-észtert. Utána az elegyhez -15 - -10°C hőmérsékleten 6,0 g 2HC1.H-D-Pya-OCgH^-öt, majd -20°C hőmérsékleten 4,54 g N-metil-morfolint adunk, és az igy kapott elegyet félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, aktivszénnel kezeljük, majd az oldószert ledesztilláljuk.
151
A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva 7,88 g Boc-D-TrpíCH^J-D-Pya-OC^H^-öt kapunk, op.: 99 - 101°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,80 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
: +26,5° (c = 1,0, metanol) .
3) 7,8 g, a fenti 2) pontban leirt módon kapott termék 61,7 ml etil-acetáttal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 30,8 ml 4 normál, etil-acetátos sósav-oldatot, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kívánt terméket úgy különítjük el, hogy a felüluszó folyadékot leöntjük, és a maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük. Ily módon 7,4 g 2HC1.H-D-Trp(CH^)-D-Pya-OC^H^-öt kapunk.
31. példa
1) 0,65 g J^-Boc-h^-metil-Nln-metil-D-Trp-OH-t,
0,52 g 2HC1.H-D-Pya-OEt-et, 0,32 g N-hidroxi-benzotriazolt, 0,36 g 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet és 0,20 g trietil-amint 20 ml dimetil-formamidban az 1. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 0,78 g I,J<a-Boc-Wá:-metil-N'’’n-metil-D-Trp-D-Pya-OEt-et kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,81 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
152
2) 2,0 Boc-D-Trp(CH0)-0H-t, 1,61 g 2HC1.H-D-Pya-OBt-et, 1,03 g 1-etil-3-( 3-aimetil-amino-propil)-karbodiimidet, 0,90 g N-hidroxi-benzotriazolt és 0,61 g N-metil-morfolint 20 ml dimetil-formamidban az
1. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 2,23 g Boc-D-Trp(CHO)-D-Pya-OSt-et kapunk, op.: 136 - 137°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,65 (futtató oldószer: etil-acetát).
3) 0,79 g Boc-D-Trp(CH0)-0H és 0,13 ml N-metil-morfolin 20 ml diklór-metánnal készült oldatához -15°C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,31 ml klór-hangyasav-izobutil-észtert. Negyedóra múlva a kapott oldathoz -30°C hőmérsékleten hozzáadunk 0,13 ml N-metil-morfolint és 0,85 g HC1.H-D-Glu(OBzl)-OPao-ot. A kapott elegyet 1 órán át keverjük, majd 10 ml 0,5 normál sósavval, ezután 10 ml vizzel, és végül 10 ml 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 1,31 g Boc-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OPac-ot kapunk, op.: 142 - 144°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,79 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
153
4) A Boc-D-Trp(CHO)-D-Phe-OPac-ot az 1. példa
1) pontjában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, op.: 142 - 14ö°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,78 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
5) 1,0 g Boc-D-Trp(CHO)-OH-t, 0,81 g HCl.H-BAla-OPac-ot, 0,49 g N-hidroxi-benzotriazolt és 0,56 g 1-etil-3-( 3-dirnetil-amíno-propíl)-karbodiimidet 10 ml dimetil-formamidban az 1. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 3,15 g Boc-D-Trp(CHO)-BAla-OPac-ot kapunk, op.: 153 - 155°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,58 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
6) 10,0 g Boc-D-Trp(CH0)-0H-t, 4,41 g HC1.H-BAla-OMe-t, 4,47 g N-hidroxi-benzotriazolt és 5,14 g 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet 100 ml dimetil-formamidban az 1. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 8,77 g Boc-B-Trp(CHO)-BAla-OMe-t kapunk, op.: 134 - 135°C. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,54 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
7) 265 mg Boc-D-Phe-OH-t, 267 mg 2HC1.H-D-Pya-OEt-et, 0,16 g N-hidroxi-benzotriazolt, 0,19 g
- 154 1-etil-3-( 3-dimetil-amino-propil) -karbodiimidet és
0,10 g K-raetil-morfolint 6 ml dimetitformamidban az
1. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 0,32 g Boc-D-Phe-D-Pya-OEt-et kapunk, op.:
- 99°O.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-érteke: 0,58 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
Az alábbi vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő kiindulási vegyületékről az 1, példa 2) pontjában leírthoz hasonló módon lehasitjuk a tercier-butoxi-karbonil-csoportot.
32. példa
1) HC1 .H-D-Trp(Me)-D-Leu-0Bzl.
Op.: 85 - 90°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,27 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye). '
2) 2HC1.1^-metil-D~Trp(Me)-D-Pya-OBt.
Op.: 100 - 11O°C,
Vékonyréteg-kromatográfiás fí^-értéke: 0,50 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
3) 2HCl.H-D-Trp(CH0)-D-Pya-0Et. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: Ö,16 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
····
4) HC1,H-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OPac.
Op.: 80 - 89°0.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,50 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye),
5) HC1,H-D-Trp(CH0)-D-Phe-0Pac.
Op.: 185°0 (bomlik).
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,37 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
6) HCl.H-D-Trp(CHO)-ÖAla-OPac.
Op.: 157 - 164°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,17 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye) .
7) HCl.H-D-Trp(CHO)-rjAla-üMe.
Op.: 168 - 169%.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,53 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
8) 2HC1.H-D-Phe-D-Pya-02t. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,12 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
··
156 -
Az alábbi vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az (S)-«-benziloxi-karbonil-gamnia-Tnetil-butil-izocianátot a 7. példában leírthoz hasonló módon a megfelelő aminokkal reagáltatjuk.
33. példa
1) N-(pirrolidin-1-il-karbonil)-L-Leu-OBzl, Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,14 (futtató elegy: etil-acetát és hexán 1 : 2 arányú elegye).
2) N-(piperidin-1-il-karbonil)-L-Leu-0Bzl.
Op.: 75 - 76°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,27 (futtató elegy: etil-acetát és hexán 1 : 2 arányú elegye) .
3) N-[(2S)-4-metil-2-(1-metil-propil)-3-oxo-piperidin-1-il-karbonil]-L-Leu-0Bzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,13 (futtató elegy: etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegye).
4) N- [[(1S)-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-1-ciklohexil-metil]-karbamoil]-L-Leu-0Bzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,26 (futtató elegy: etil-acetát és hexán 1 ; 1 térfogatarányú elegye).
• · · ·
- 157 -
5) Ν-[ [(13)-1-(Ν,Ν-dimetil-karbamoil)-1-fenil-metilJ-karbamoill-L-Leu-OBzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,08 (futtató elegy: etil-acetát és hexán 1 : 2 térfogatarányú elegye).
6) N-[ [cisz-4-(N,N-dirnetil-karbamoil-metil) -ciklohexil]-karbamoil]-L-Leu-OBzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,25 (futtató oldószer: etil-acetát).
7) N-[[cisz-4-(N,N-dimetil-karbamoil)-ciklohexil]-karbamoil]-L-Leu-OBzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,34 (futtató oldószer: etil-acetát).
8) N-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-karbamoil-L-Leu-OBzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,23 (futtató oldószer: etil-acetát).
9) N-[[2-(N,N-dimetil-karbamoil)-etil]-karbamoil]-L-Leu-0Bzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,33 (futtató oldószer: etil-acetát) .
10) N-[(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-karbamoilj-
-L-Leu-OBzl.
• · · ·
- 158 Op.: 169 - 171°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,53 (futtató oldószer: etil-acetát).
11) N-[[(1S)-1-(hidroxi-metil) -3-metil-butil]-karbamoil]-L-Leu-OBzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,38 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegye),
12) N-i[2-(morfolinil-etil]-karbamoil]-L-Leu-0Bzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,46 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:2:1 arányú elegye).
13) N-(epszilon-kaprolaktám-3-il-karbamoil)-L-Leu-OBzl.
Op.: 148 - 150°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,52 (futtató oldószer: etil-acetát).
14) N-(N’-izobutiril-hidrazino-karbonil)-L-Leu-0Bzl, Op.: 93 - 96°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,16 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegye).
15) N-[(1-etoxi-karbonil-piperidin-4-il)-karbamoil ]-L-Leu-0Bzl.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,35 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegye) .· • ·
- 159 Az alábbi vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő kiindulási vegyületékről az 1. példa
4) pontjában leírthoz hasonló módon lehasitjuk a benzilcsoportot.
34. példa
1) N-(pirrolidin-1-il-karbonil)-L-Leu-0H. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,18 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
2) N-(piperidinil)-karbonil)-L-Leu-OH. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,17 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
3) N-(2-klór-fenil-karbamoil)-L-Leu-0H.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,20 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
4) N-(o-klór-fenil-acetil)-L-Leu-OH.
Op.: 145 Á 146°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,21 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 1 arányú elegye).
5) (2R)-2-[[( lS)-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-2,2-dimetil-propilj-karbamoil]-metil-4-metil-valeriánsav.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,43 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
160
6) Ν-[(23)-4-metil-2-(1-metil-propil)-3-oxo-piperazin-1-il-karbonil]-L-Leu-0H;
Op.: 180°C (bomlik).
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,20 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
7) N-[[(13)-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-1-ciklohexil-metil]-karbamoil]-L-Leu-0H„
Op.: 210 - 211°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rj.-értéke: 0,20 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
8) N-L[(13)-1-(Ν,Ν-dimetil-karbamoil)-1-fenil-metil]-karbamoilJ-L-Leu-OH.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,38 (futtató
J; érf ogat, elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : Varanyu elegye).
9) N-(hexahidro-lH-azepin-1-il-karbonil)-N-metil-Leu-OH.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,58 (futtató elegy: benzol, etil-acetát és ecetsav 20 : 20 : 1 térfogatarányú elegye).
10) N-[[cisz-4~(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-cikloh.exil]-karbamoil]-L-Leu-OH.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,57 (futtató (kloroform^ elegy?Vmetanol es ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
• ·
- 161
11) N-[[cisz-4-(N,N-dimetil-karbamoil)-ciklohexill-karbamoilJ-L-Leu-OH.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,52 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
12) N-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-karbamoil-L-Leu-OH.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,73 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:2:1 arányú elegye).
13) I'I-[[2-(N,N-dimetil-karbamoil)-etil]-karbamoil]-L-Leu-0H.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,77 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:2:1 arányú elegye) .
14) N-[(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-karbamoil]-L-Leu-OH.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,78 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye)e
15) N-[N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-karbamoil]-L-Leu-OH.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,65 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
162
16) N-L[(1S)-Cl-hidroxi-metil)-3-metil-butil]-karbamoil]-L-Leu-OH.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,38 (futtató elegy: benzol, etil-acetát és ecetsav 20 : 20 : 1 arányú elegye).
17) N-[E 2-(morfolinil-etil]-karbamoil]-L-Leu-0H,
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,21 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:2:1 arányú elegye).
18) N-(epszilon-kaprolaktám-3-il-karbamoil)-L-Leu-OH,
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,67 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:2:1 arányú elegye).
19) N-(N*-izobutiril-hidrazino-karbonil)-L-Leu-OH,
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,45 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
20) N-[(1-etoxi-karbonil-piperidin-4-il)-karbamoil ]-L-Leu-0H .
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,48 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8 : 1 : 1 arányú elegye).
163
35. példa
0,3 g hexahidro-lH-azepint és 0,48 g (S)-«-benziloxi-karbonil-gamma,gamma-dimetil-butil-izocianátot 10 ml etil-acetátban a 7. példában leírthoz hasonló módon reagáltatva N-(hexahidro-1H-azepin-1-il-karbonil)-gamma-metil-L-Leu-OBzl-t kapunk. Ezt a terméket 10 ml metanol és 1 ml víz elegyében, 60 mg 10 %-os csontszenes palládium jelenlétében az 1. példa 4) pontjában leírt módon reagáltatjuk, ily módon 0,43 g N-(hexahidro-1H-azepin-1-il-karbonil)-gamma-metil-L-Leu-OH-t kapunk, op.: 64 - 66°G.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,20 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
36. példa
1) 0,50 g Boc-D-1-Nal-0H-t, 0,18 g metán-szulfonamidot, 0,23 g dimetil-amino-piridint és 0,37 g 1-etil-3-(3-dimetil-amino~propil)-karbodiimid-hidrokloridot 10 ml diklór-metánban az 1. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 0,63 g Boc-D-1-Nal-metán-szulfonamidot kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás fí^-értéke: 0,48 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
• « 4 *
- 164
2) 0,20 g Boc-D-Phe-OH-t, 79 mg metán-szulfonamidot, 0,11 g dimetil-amino-piridint és 0,17 g 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot ml dimetil-formamidban az 1. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 0,21 g Boc-D-Phe-metán-szulfonamidot kapunk, op.: 73 - 75°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,80 (futtató elegy: kloroforra,- metanol és ecetsav 8:1:1 térfogatarányú elegye) .
3) 0,20 g Boc-B-Phe-OH-t, 0,13 g benzol-szulfonamidot , 0,11 g dimetil-amino-piridint és 0,17 g 1-etil-3“(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot ml diklór-metánban az 1. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 0,32 g Boc-D-Plie-benzol-szulf onamidot kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,83 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 térfogatarányú elegye).
4) 0,20 g Boc-D-Pya-OH-t, 66 mg dietil-amint,
0,12 g N-hidroxi-benzotriazolt és 0,17 g 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot 2 ml dimetil-formamidban az 1. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 45 mg Boc-D-Pya-dietil-amidot kapunk, op.: 133 - 135°C.
• · i * • « « 4 4· ·♦·· »*· 4 ··««4
- 165Vékonyréteg-kromatográfiás R^-ertéke: 0,32 (futtató oldószer: etil-acetát).
37. példa
1) 0,60 g Boc-D-1-Nal-metán-szulfonamidot az
1. példa 2) pontjában leírthoz hasonló módon, 3 ml etil-acetát jelenlétében 10 ml 4 normál, etil-acetátos sósav-oldattal reagáltatva HC1.H-D-1-Nal-metán-szulfonaraidot kapunk, ope: 250°C (bomlik).
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,42 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:2:1 térfogat arányú elegye) .
2) 0,19 g Boc-D-Phe-metán-szulfonamidot az
1. példa 2) pontjában leírthoz hasonló módon 10 ml normál, etil-acetátos sósav-oldattal reagáltatva
0,13 g HC1.H-D-Phe-metán-szulfonamidot kapunk, op.: 243°0 (bomlik).
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke'i 0,12 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 térfogat arányú elegye).
3) 0,30 g Boc-D-Phe-benzol-szulfonamidot az
1. példa 2) pontjában leírthoz hasonló módon 10 ml normál, etil-acetátos sósav-oldattal reagáltatva
0,22 g HC1.H-D-Phe-benzol-szulfonamidot kapunk, ·<' · ·♦«< 9«··« • · ·· · ··a « · · » · * · « · · « ···· Φ·· · «···4
- 166 Op,: 23O°C (bomlik).
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,22 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 térfogat arányú elegye).
4) 45 mg Boc-D-Pya-dietil-amidot az 1. példa
2) pontjában leírthoz hasonló módon 1 ml 4 normál, etil-acetátos sósav-oldattal reagáltatva 41 mg 2HC1.H-D-Pya-dietil-amidot kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,18 (futtató
X elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
38. példa
1) 1,54 g o-klór-fenil-izocianátot, 3,94 g TosOH.H-L-Leu-OBzl-t és 1,1 g N-metil-morfolint 50 ml etil-acetátban a 7. példában leírthoz hasonló módon reagáltatva 4,30 g N-(2-klór-fenil-karbamoil)-L-Leu-OBzl-t kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,86 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
2) 0,73 g o-klór-fenil-ecetsavat, 1,0 g HCl.H-L-Leu-OBzl-t és 0,66 g 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet 20 ml diklór-metánban az 1. példa
1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 1,4 g
N-(o-klór-feníl-acetil)-L-Leu-OBzl-t kapunk, op.:
- 77°C.
167
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,86 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
39. példa
2,0 g N-Boc-N-metil-glicinal és 2,0 g
HC1.H-L-Ile-OMe metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 0,87 g nátrium-ciano-bór-hidridet. Félóra múlva az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban. az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy 40 g szilikagéllel töltött oszlopon krómatografalva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1 : 3 és 3 : 1 között változó arányú elegyeit használjuk. Ily módon 1,67 g N-[2-(N-Boc-N-metil~amino)-etill-L-Ile-OMe-t kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,78 (futtató elegy: etil-acetát és hexán 2 : 1 térogatarányu elegye)»
40, példa
1,60 g N-[2-(N-Boc-N-metil-amino)-etil]-L-Ile-OMe-t az 1, példa 2) pontjában leírthoz hasonló módon 20 ml 4 normál, etil-acetátos sósav-oldattál reagáltatva 1,40 g 2HC1,N-[2-(N-metil~amino)-etil]-L-Ile-Olvie-t kapunk, op.: 148 - 15O°C.
168
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,19 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 ·’ 1 arányú elegye) .
41. példa
1,30 g 2HC1 ,N-[2-( rí-metil-amino )-etíL]-L-Ile-OIvíe-t szobahőmérsékleten feloldunk 20 ml 24 normál, metanolos ammónia-oldatban, és az oldatot 5 napig állni hagyjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 30 ml etil-acetátban, az oldatot 20 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 0,69 g (3S)-1-metil-3-(1-metil-propil)-2-oxo-piperazint kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,57 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
42. példa
1,0 g l/ö-Bocln-metil-D-Trp-OH és 0,31 g nátrium-hidrid (60 %-os, olajos készítmény) tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,34 g metil-jodidot. 8 nap múlva az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 30 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, majd 1 normál sósavval és telitett, vizes nátrium-klőrid-oldattál
- 169 mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy 20 g szilikagéllel töltött oszlopon krómatografalva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 98 : 2 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,70 g -Boc-I'i0'-metil-N^n-metil-D-Trp-OH-t kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,42 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
43. példa
3,0 g 2-(amino-metil)-piridin és 3,4 ml bróm-ecetsav-etil-észter 3θ ml dimetil-formamiddal készült oldatában 5,8 g finoman elporitott kálium-karbonátot szuszpendálunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízre öntjük. A vizes elegyet kétszer 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 99 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 2,3θ g N-(etoxi-karbonil-metil)-N-(piridin-2-il-metil)-amint kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,27 (futtató elegy: kloroform és metanol 19 : 1 arányú elegye).
170
44. példa
0,54 g nátrium-hidrid 10 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 0°C hőmérsékleten hozzáadjuk 2 g 2-[2-(tercier-butoxi-karbonil-amino)-etil]-piridin 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Utána az elegyet 1 órán át 0°C hőmérsékleten, majd további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően hozzáadjuk 1,5 ml bróm-ecetsav-etil-észter 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 50 ml telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, és a vizes elegyet kétszer 30 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesitett, szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 99 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 2-[2-[N-(tercier-but oxi-karbonil)-N-(et oxi-karbonil-metil)-amino]-etil1-piridint kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,47 (futtató elegy: kloroform és metanol 19 : 1 arányú elegye).
45. példa
349 mg 2-L2-[N-(tercier-butoxi-karbonil) -N-(etoxi-karbonil-metil)-amino]-etil]-piridint az 1. példa • · ·
- 171 -
2) pontjában leírthoz hasonló módon 5 ml 4 normál, 1,4-dioxánnal készült sósav-oldattal reagáltatva 400 mg
ΙΊ—( etoxi-karbonil-metil)-N-[ 2-( piridin-2-il) -etil]-amin-dihidrokloridot kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,24 (futtató elegy: kloroform és metanol 19 : 1 arányú elegye).
46. példa
600 mg N-metil-L-Leu-OBzl-hidrokloridot,
0,54 ml klór-hangyasav-triklór-metil-észtert és 877 mg hexametilén-imint a 29. példa 2) pontjában és a 29. példa
3) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 515 mg N-( hexahidro-lH-azepin-1-il-karbonil) -N-met il-L-Leu-OBzl-t kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,44 (futtató elegy: n-hexán és etil-acetát 3 í 1 arányú elegye).
47. példa
1,0 g Boc-L-Asp(OBzl)-OH-t, 0,35 g 2-amino-piridint, 0,50 g N-hidroxi-benzotriazolt és 0,71 g 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet 20 ml dimetil-fórmamidban az 1. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva Boc-L-Asp(0Bzl)-2-piridil-amidot kapunk.
- 172
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,52 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye) .
48. példa
A H-L-Asp(0Bzl)-2-piridil-amid.2HCl-t az
1. példa 2) pontjában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő, op.: 170 - 178°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,23 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
49. példa
0,22 g HC1.H-L-tercier-Leu-dimetil-amidot, 0,30 g (2R)-2-(karboxi-metil)-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert és 0,21 g 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet 8 ml diklór-metánban az 1. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 0,40 g (2R)-2-[[(lS)-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-2,2-dimetil-propil]-karbamoil]-metil-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,71 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
• · ·»·· · *··· ·««· · · «
9 9··
9 9 9 · ·
99 9 9 9 a «<·« ·9
- 173 -
50. példa
1) 0,25 g N-fenil-acetil-L-Leu-OH, 0,48 g
HC1 ,H-D-Trp(CH^-D-Phe-OCH^ és 0,16 g N-hidroxi-benzotriazol 8 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez jeges fürdőben hozzáadunk 0,19 g 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet, és az elegyet 4,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban. Az oldatot 10 ml 0,5 normál sósavval, utána 10 ml telitett, vizes nátrium-hidrogé n-karbonát -oldat tál, és végül 10 ml telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 0,90 g kívánt terméket kapunk, op.: 185 - 188°C. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,52 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
2) 0,85 g N-fenil-acetil-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Phe-OCH^ 7 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0°G hőmérsékleten hozzáadunk 1,5 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 20 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 2 ml 1 normál sósavval megsavanyitjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml etil-acetátban, az oldatot 10 ml 0,5 normál sósavval, majd 10 ml telített, vizes » » · 4 · » « 4 « • ·· · 4 * · · ··· ”
174 nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszorítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 0,5θ g kívánt terméket kapunk, op.: 177 - 185°θ. Gyorsatora-ütköztetéses tömegspektrum, m/z: 598 [M + H]+. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,52 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye) .
51. példa
1) 33 mg 3-fenil-propionsavat, 0,12 g HC1.H-L-Leu-D-Trp(CH~)-D-Phe-OBzl-t, 32 mg N-hidroxi-benzotriazolt és 37 mg 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet 2 ml dimetil-formamidban az 50. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 0,13 g kívánt terméket kapunk, op.: 218 - 220°G. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,74 (futtató elegy; kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
2) 0,1 g N-(3-fenil-propionil)-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Phe-OBzl-t 1,5 ml dimetil-formamidban 0,5 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal az 50. példa 2) pontjában leírthoz hasonló módon elhidrolizálva 68 rag kívánt terméket kapunk, op.: 175 - 180°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,51 (futtató elegy:
kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
• *
- 175 Gyorsatom-titköztetéses tömegspektrum, m/z: 611 [ű +Hl+.
52. példa
1) 31 mg ciklohexil-ecetsavat, 0,12 g HC1.H-L-Leu-B-Trp (011^)-0-Phe-OBzl-t, 32 mg N-hidroxi-benzotriazolt és 37 mg 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet 2 ml dimetil-formamidban az 50. példa
1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 0,12 g kívánt terméket kapunk, op.: 191 - 194°C, Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,74 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
2) 0,1 g N-ciklohexil-acetil-L-Leu-D-TrpíCH^)-D-Phe-OCgHpj-öt 1,5 ml dimetil-formamidban 0,5 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal az 50. példa 2) pontjában leírthoz hasonló módon elhidrolizálva 63 mg kívánt terméket kapunk, op.: 225 - 228°C, Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,51 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum, m/z: 603 [KI + H]+.
176
53. példa
1) 120 mg HCl.H-L-Leu-D-Trp(GH3)-D-Phe-OBzl és rag trietil-amin 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 26 mg fenil-izocianátot. Az elegyet félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 20 ml etil-acetátban, Az oldatot 5 %-os sósavval, majd 1 mólos, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattál, és végül telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-étérből kristályosítva 115 mg kívánt terméket kapunk, op.: 222 - 224°C. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,77 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
2) 115 mg N-fenil-karbamoil-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OBzl-t 2 ml dimetil-formamidban 0,3 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal az 50. példa 2) pontjában leírthoz hasonló módon elhidrolizálva 93 mg kívánt terméket kapunk, op.: 248 - 251°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,60 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : fii arányú elegye).
1ΊΊ
54. példa
1) 300 mg HC1,H-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Phe-OBzl-t,
50,2 mg trietil-amint és 68,2 mg ciklohexil-izocianátot ml dimetil-formamidban az 53. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon, félórán át szobahőmérsékleten reagáltatunk, ily módon 325 mg kívánt terméket kapunk, op.: 218 - 220°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,67 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
2) 300 mg N-ciklohexil-karbamoil-L-Leu-D-Trp(CH^-D-Phe-OBzl-t 10 ml dimetil-formamidban 2,2 ml normál nátrium-hidroxid-oldattal az 50. példa 2) pontjában leírthoz hasonló módon, félórán át, szobahőmérsékleten hidrolizálunk, ily módon 246 mg kívánt terméket kapunk, op.: 219 - 221°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,52 (futtató elegy: kloroform,.metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
55. példa
1) 0,20 g N-fenil-acetil-L-Leu-D-Trp(CH^)-OH-t, mg N-hidroxi-benzotriazolt, 83 mg 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet és 54 mg N-metil-morfolint
178 az 52. példa 3) pontjában leírthoz hasonló módon reagálta! va 0,21 g kivánt terméket kapunk, op.: 130 - 137°C.
elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum, m/z: 626
2)
-ΟΟ2Η3.ΗΟ1-ί 2 ml dimetil-formamidban az 50. példa 2) pontjában leírthoz hasonló módon, 0°C hőmérsékleten percig 1 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattál reagáltatunk, ily módon 102 mg kivánt terméket kapunk, op.: 205°C (bomlik).
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,33 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye)o
Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum, m/z: 598
56. példa
1)
122 mg trietil-amint és 91 mg ciklohexil-izocianátot ml dimetil-formamidban az 53. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon, félórán át|szobahőmérsékleten rí» reagáltatunk, ily módon 284 mg kivánt terméket kapunk, op.: 216 - 218°C.
- 179 Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,61 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 í 1 arányú elegye).
2) 230 mg N-ciklohexil-karbamoil-L-Leu-D-Trp(CH^-D-Pva-OCgH^-öt 10 ml metanolban az 50« példa
2) pontjában leírthoz hasonló módon, 1 órán át szobahőmérsékleten 1,6 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatunk, ily módon 125 mg kívánt terméket kapunk, op.: 207 - 210°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R?-értéke: 0,45 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
57. példa
1) 90 mg N-fenil-acetil-L-Leu-D-Trp(CH^)-OH-t, mg HC1.H-L-Phe-OEt-et, 33 mg 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil) -karbodiimidet és 27 mg N-hidroxi-benzotriazolt 2 ml dimetil-formamidban az 50. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon, éjszakán át 5°C hőmérsékleten reagáltatunk, ily módon 87 mg kívánt terméket kapunk, op.: 207 - 209°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-ért éke: 0,38 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 3 : 1 arányú elegye).
180
2) 64 mg N-fenil-acetil-L-Leu-D-Trp(CH^)-L-Phe-OEt-et 2 ml dimetil-szulfoxidban az 50. példa 2) pontjában leírthoz hasonló módon, szobahőmérsékleten 2 órán át 0,2 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatunk, ily módon 48 mg kívánt terméket kapunk, op.: 172 - 175°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás értéke: 0,30 (futtató elegy: kloroform és metanol 5 ’· 1 arányú elegye) .
58. példa
920 mg N-ciklohexil-karbamoil-L-Leu-D-Trp~ (CH3)-D-Pya-OC2H3 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 7,3 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot. 10 perc múlva az elegyhez
8,5 ml 1 normál sósavat adunk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml 1 normál sósav és 200 ml viz elegyében, és az oldatot felvisszük egy Diaion HP-20 jelzésű gyantával (a Mitsubishi Chemical Industries védjegyzett terméke) töltött oszlopra. Az oszlopot 300 ml metanollal eluáljuk, az elutumról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a 750 mg súlyú maradékot feloldjuk 1,24 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatban, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon fehérszinü, porszerü anyag formájában 728 mg kívánt terméket kapunk.
181
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,45 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
59. példa
0,28 g N-[(13)-2,2-dimetil-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-propil]-karbamoil-L-Leu-OH-t, 0,41 g H-D-TrpCCH^j-D-Pya-OCgH^e2HCl-t, 0,14 g N-hidroxi-benzotriazolt, 0,16 g 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet és 89 mg trietil-amint 7 ml dimetil-formamidban az 50. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 0,40 g kivánt terméket kapunk, op.: 143 - 145°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,43 (futtató elegy: kloroform és metaol 9 : 1 arányú elegye).
%-NIvíR-spektrum (CDCl^, delta) : 0,82 (3H, d, J = 6,0 Hz) ,
0,87 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,15 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,35 (2H, t, J = 6,0 Hz), 1,65 (1H, m), 2,58 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,1 - 3,3 (4H, m), 3,70 (3H, s), 4,06 (2H, q, J = 6,0 Hz), 4,34 (1H, q, J = 6,0 Hz), 4,75 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,90 (1H, q, J = 6,0 Hz), 5,13 (1H, q,
J = 6,0 Hz), 6,20 (1H, d, J = 10,0 Hz)
182
6,48 (1Η, d, J = 8,0 Hz), 6,58 (ΙΗ, d, J = 7,5 Hz), 6,90 (1H. s), 6,95 - 7,30 (6H, m) , 7,56 (1H, td, J = 7,5, 2,0 Hz) , 7,65 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,0 Hz 8,34 (1H, d, J = 5,0 Hz).
60. példa
0,15 g (23)-2-[N-[( 13)-2,2-dimetil-1-(N,N-dimetil-karbamoiD-propill-karbamoiloxi ]-4-metil-valeriánsavat, 0,24 g H-D-Trp( CH^-D-Pya-OCgH^ ,2HCl-t, 77 mg N-hidroxi-benzotriazolt, 88 mg 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propiD-karbodiimidet és 53 mg N-metil-morfolint 4 ml dimetil-formaraidban az 50. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 0,33 g kívánt terméket kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,73 (futtató elegy: kloroform és metanol 9:1 arányú elegye).
61. példa
1,51 g N-(hexahidro-1H-azepin-1-il-karbonil)-L-Leu-OH-t, 2,50 g 2HC1 ,H-D-Trp(CH J-D-Pya-OC^-öt, 997 mg 1-etil-3~(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet, 868 mg N-hidroxi-benzotriazolt és 541 mg N-metil-morfolint 60 ml dimetil-forraamidban az 50. példa 1) pontjában • · · · • · « · · · «··· ··« · ··· ··
- 183 leírthoz hasonló módon reagáltatva 2,16 g kívánt terméket kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,34 (futtató oldószer: etil-acetát) .
‘H-NMR-spektrum (CDCl^, delta) : 0,82 (3H, d, J = 6,0 Hz), 0,84 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,3 - 1,8 (11H, m),
3,1 - 3,5 (7H, m), 3,68 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,10 (1H, br), 4,7 ~4,9 (3H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,95 (1H, s), 7,0 - 7,3 (5H, m) , 7,5 (1H, td, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,64 (2H, t, J = 8,0 Hz), 8,28 (1H, d, J = 5,0 Hz).
62. példa
982 mg (2R)-2-(hexahidro-1H-azepin-1-il-karbonil-metil)-4-metil-valeriánsavat, 1,54 g 2HC1.H-D-Trp(CHp-D-Pya-OCgH^-öt, 612 mg 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet, 532 mg N-hidroxi-benzotriazolt es 332 mg trietil-amint 30 ml dimetiÍrormamidban az 50. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 1,41 g kívánt terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,43 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
184
63. példa
191 mg N-( oktahi cLro-azocin-1-il-karbonil)-L-Leu-OH-t, 300 mg 2HC1.H-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H^-öt, 120 mg 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil) -karbodiimidet 104 mg N-hidroxi-benzotriazolt és 65 mg trietil-amint 20 ml dimetil-formamidban az 50. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 340 mg kívánt terméket kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,60 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
64. példa
4,35 g 2HCl.H-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-0C2H~-öt, 1,29 g hexahidro-1H-azepin-1-il-karbonil-kloridot és 2,33 g trietil-amint 60 ml d.imetil-f ormamidban az 53. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 1,95 g kívánt terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,44 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
65. példa g N-(hexahidro-1H-azepin-1-il-karbonil)-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H3 740 ml etanollal készült oldatához jeges fürdőben hozzáadunk 146 ml 1 normál *
• · · *
- 185 nátrium-hidroxid-oldatot. Félórás keverés után a reakcióelegyhez 150 ml 1 normál sósavat adunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, A maradékot feloldjuk 500 ml 1 normál sósav és 5000 ml viz elegyében, és az oldatot felvisszük egyYöiaion HP-20 jelzésű, nem-ionos adszorpciós gyantával töltött kromatograf áló oszlopra. Az oszlopot 10 1 metanollal eluáljuk, és az elutumról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot n-hexánból kristályosítva
34,1 g kívánt terméket kapunk, op.: 113 - 118°C. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,34 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
7H-NMR-spektrum (CDCK, delta): 0,89 (6H, d, J = 5,0 Hz),
1,32 - 1,80 (11H, m), 3,11 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,16 - 3,53 (6H, m), 3,78 (3H, s), 4,20 (IH, br), 4,22 - 4,48 (1H, m), 4,59 (1H, q, J = 6,0 Hz), 4,77 (1H, q, J = 7,0 Hz), 4,90 (IH, d, J = 7,5 Hz), 7,01 (1H, s), 7,04 - 7,52 (7H, m), 7,71 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,82 (1H, t, J = 8,0 Hz),
8,48 (1H, d, J = 5,0 Hz) .
66. példa
1,35 g N-(hexahidro-IH-azepin-il-karbonil)-L-Leu-D-Trp( CH-p-D-Pya-OCHgH^-öt 30 ml etanolban az •« « »*♦· < i**« ···· «·« · • 9 · «· « · · 4 44 • 4 · 4 ·*· · 4 ···
- 186 58. példában leírthoz hasonló módon, 6,4 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatva 1,08 g kivánt t érmékét kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás R~-értéke: 0,44 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
%-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 0,74 (3H, d, J = 3,0 Hz), 0,79 (3H, d, J = 3,0 Hz), 1,08 - 1,67 (11H, m), 2,72 - 3,12 (3H, m), 3,18 - 3,38 (5H, m), 3,69 (3H, s) , 4,09 - 4,25 (2H, m), 4,28 - 4,43 (1H, m), 6,08 (1H, d, J = 8,5 Hz),
6,92 - 7,15 (4H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,0 Hz),
7,49 - 7,62 (2H, m), 7,69 (1H, d,
J = 8,5 Hz), 8,03 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,40 (1H, d, J = 4,0 Hz).
67. példa
0,31 g N-[N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-propil]-karbamoil]-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Pva-OCgH^-öt dimetil-formamidban az 58. példában leírthoz hasonló módon 1,5 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatva 0,25 g kivánt terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,31 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
• · * · · · • •·· ·«« « 9 · · «·
- 188 -
2,7 - 3,4 (4H, m), 2,83 (3-H, s) , 3,05 (3H, s), 3,66 (3H, s), 4,16 (1H, q, J = 6,0 Hz), 4,34 - 4,48 (2H, m), 4,75 (1H, q, J = 3,0 Hz),
6,9 - 7,7 (10H, m), 8,16 ( 1H, d, J = 10,0 Hz), 8,40 (1H, d, J = 4,0 Hz).
69. példa
1,10 g N-[(2R)-2-(hexahidro-1H-azepin-1-il-karbonil-metil)-4-metil-valeril]-D-Trp(CH^)-D-Pya-OCgH^-öt 20 ml etanolban az 58. példában leírthoz hasonló módon 5,2 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatva 783 mg kívánt terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rj-értéke: 0,49 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye) e
70. példa
300 mg N-(oktahidro-azocin-1-il-karbonil)-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OCgH^-öt 10 ml etanolban az 58«, példában leírthoz hasonló módon 2,4 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatva 210 mg kívánt terméket kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,68 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:2:1 arányú elegye).
187 ή
.H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 0,66 (6H, d,
J = 6,0 Hz), 0,88 (9H, s), 1,0 - 1,3 (3H, m), 2,7 - 3,3 (4H, m), 2,8 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,08 (1H, q, J = 6,0 Hz), 4,20 (1H, q, J = 5,0 Hz), 4,3θ (1H, m), 4,50 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,37 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,48 (1H, d, J = 7,5 Hz),
6,9 - 7,15 (4H, m), 7,2 (1H, d,
J = 7,5 Hz), 7,3 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,45 - 7,6 (2H, m), 7,66 (1H, d,
J = 7,5 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,38 (1H, d, J = 4,0 Hz).
68. példa
0,30 g N-[(2S)-2-[N-[(lS)-2,2-dimetil-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-propil]-karbamoiloxi]-4-metil-valerilJ-D-TrpíCH^-D-'Pya-OCgH^-öt 2,6 ml dimetil-formamidban az 58. példában leírthoz hasonló módon 1,3 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatva 0,26 g kívánt terméket kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,20 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
%-NMR-spektrum (DMSO-d^, delta): 0,78 (6H, d, J = 6,5 Hz),
0,88 (9H, s), 1,2 - 1,6 (3H, m),
- 189 %-NMR-spektrura (DMSO-dg, delta): 0,75 (6H, d,
J = 5,5 Hz), 1,02 - 1,65 (16H, m),
2,72 - 3,32 (5H, m), 3,68 (3H, s), 4,08 - 4,26 (2H, m) , 4,29 - 4,45 (1H, m), 5,93 (1H, d, J = 8,5 Hz),
6,92 - 7,18 (4H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,48 - 7,69 (3H, m), 7,97 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,38 (1H, d, J = 4,5 Hz).
71o példa
800 mg N-(hexahidro-IH-azepin-l-il-karbonil)-L-Leu-D-Trp( CH^-D-Pya-OCgH^ 10 ml etanollal készült oldatához jeges fürdőben hozzáadunk 0,63 ml 4 normál, etil-acetátos sósav-oldatot, Az elegyet 5 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 828 mg kivánt terméket kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,64 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) „ ^H-NlVÍR-spektrum (DwíSO-d^, delta): 0,71 (3H, d, J = 5,0 Hz), 0,77 (3H, d, J = 5,0 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,15 - 1,66 (11H, m), 2,82 (1H, q, J = 11,0 Hz), 3,08 - 4,18 (8H, m), 3,72 (3H, s) ,
- 190 -
4,03 (2Η, q, J = 7,5 Hz), 4,32 -
- 4,48 (1H, m), 4,63 - 4,80 (1H,
m), 6,13 (1H, br), 7,02 (2H, t,
J = 7,0 Hz), 7,13 (1H, t, J = 7,5 Hz),
7,37 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,82 (2H, t, J = 7,0 Hz), 8,22 - 8,42 (2H, m), 8,78 (2H, d, J = 5,0 Hz) .
72. példa
300 mg N-[(2R)-2-(hexahidro-1H-azepin-1-il-karb onil-metil)-4-metil-valerill-D-Trp(CH^)-D-Pya-OC^H^-öt 10 ml etanolban a 71. példában leírthoz hasonló módon 0,36 ml 4 normál, etil-acetátos sósav-oldattal reagáltatva 298 mg kívánt terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,43 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
A 73 ~ 120, példa szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően helyettesített (II) és (III) általános képletü kiindulási vegyületeket az 50. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon visszük reakcióba.
Az alábbiakban megadjuk az igy előállított, kívánt vegyületek fizikai-kémiai jellemzőit.
191 í U v b S u Ó ~r*rn •J e j.eey:
r ·.
e légy elegye) példa
- a s°-<
— 2 2 ·
189°C*
183°C
Rz.
X /·,
Arsnv ϋΛ— --.j r\ arányú elegye)
77. példa
Vékonyréteg-kroraatográfiás Rf-értéke;
0,77 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
78. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,77 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : i arányai elegye).
• «
192 példa
Z > Λ erüe
80. példa arányú elegye)
SÍ. példa
η.
-értéke: 0,54 (futtató arányú elegye).
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,43 (futtató
84. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf elegy: kloroform és metanol 9 értéke: 0,53 (futtató : 1 arányú elegye).
85. példa δβ» példa
Op.: 79 - 81°C.
u>
elegye)
87. példa elegy: kloroform és metanol 9 :
88. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke
0,41 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú, elegye)
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,41 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,53 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) • · • · ·
9i értéke: 0.55 arányú elegye)
93. példa ért ke: 0,51 (futtató : 1 arányú elegye).
<495 példa γί-θ,-!
[ V/ · es elegy: kloroform és m aetanol 9 : 1 arányú elegye).
96. példa • · · · • · ·
97. példi
Jf.’ u ke: 0,48 (futtató arányú elegye).
98. példa
On.: 140 /•9°r
C. ·
Vékonyréteg-kromat ogr áí iá s R ért
99. példa
V é k o nyr é t e g-kromat o gr a f i a s R ke: 0,43 (futtató arányú elegye).
he: 0,52 (futtató arányú elegye).
Op.: 135 - 138°C.
ke: 0,31 (futtató arányú elegye).
101. példa
190 - 193°C.
V ékonyrét e s.
kromatográfiás R^-ért ke: 0,70 (futtató arányú elegye).
ske: 0,50 (futtató arányú elegye).
1,02. példa
Op.: 185 - 188°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-ért elegy: kloroform és metanol 9 : 1 • · • · · · togr ért tató legye).
104. példa
19β°0
Γ\ TX 5 rS Q · p CJ J-.U.CÍ
Zi
V é k 0 nyr é tee-kroma togréí
Ti ~“ϊ elegy: kloroform és metanol 9
Op.: 79 - 80°C.
elegy: kloroform és metanol 9 arányú elegye)
108. példa **4·
Ve λ Γ?·
J. 7 s R^-értéke:
..elegy: kloroform és metanol 9
111. példa ás ríT.
elegy: kloroform z
=>R metanol 9
188°G.
•krómat ogr á f i á s R ? ~ ért ék e : 0,53 (futtató elegy: kloroform s metanol 9 : 1
D.
Vékonyréteg-kromatográf iá s R^, értéke
0,71 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 arányú elegye) elegy: kloroform és metanol 9 arányú elegye).
114. példa • * * «»«· · *‘·· • · · · <*' · · · • · * · · * · · » · · ··*· ··· · ·44 «· . Op.: 183 - 190%.
η AVÍ he: Ο,ου (futtató példa
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,70 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 z e J.
arányú elegye).
Op.: 159 - 161%.
Vékonyréteg-kromatográfiás arányú elegye).
119. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke
0,51 (futtató kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye)
Op.: 148 - 150%.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,78 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye.')'.
*4« • · «4 ·· ···« ·«*
121. példa
135 rng HC1 .H-L-Ile-Owle és 50,2 mg trietil-amin 10 ml vízmentes toluollal készült oldatához hozzáadunk 0,055 ml klór-hangyasav-triklór-metil-észtert, és az oldatot félórán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk ml dimetil-formamidban, és az oldathoz szobahőmér sékleten hozzáadjuk 300 mg HC1 ,H-L-ueu-D-Trp(CH3)-I)-Phe-OSzl és 50,2 mg trietil-amin 10 ml dimetil-formamiddal készült elegyét. A reakcióelegyet órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot feloldjuk 3O ml etil-acetátban, az oldatot 5 %-os sósavval, utána 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül telitett, vizes, nátrium
-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítva 324 mg kívánt terméket kapunk, op.: 184 - 186°C. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,80 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
122. példa
0,12 g HCl.H-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OBzl, mg 4-piridil-ecetsav és 24 mg N-metil-morfolin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben • · · · hozzáadunk 37 mg 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetátbán. Az oldatot 0,5 normál sósavval, utána vízzel, ezután telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül ismét vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 107 rag kívánt terméket kapunk, op.: 122 - 125°C. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,46 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 ' 1 arányú elegye).
A 123 - 131. példa szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően helyettesített (la) és (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket a 122. példában leirt módon visszük reakcióba. Az alábbiakban megadjuk az igy kapott termékek fizikai-kémiai jellemzőit,
123. példa
Op.: 105 - 110°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,50 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
- 201 -
124. példa
Op.: 98 - 1O8°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,65 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 aránya elegye).
125. példa
Op.: 173 - 175°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,84 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 *· 1 arányú elegye).
126. példa
Op.: 196 - 199°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,79 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
127. példa
Op.: 139 - 141°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,60 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:2:1 arányú elegye).
128. példa
Op.: 90 - 96°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,36 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
202
12'9. példa
Op,: 206 - 2O9°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,45 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
130. példa
Op.: 124 - 128°C. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,56 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
131. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,64 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
132. példa
0,18 g benzil-szulfonil-klorid és 0,50 g
HC1,H-L-leu-D-Trp(CH^-D-Rya-OCgH^ 10 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 0,42 ml trietil-amint, A reakció lejátszódása után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az oldatot 0,5 normál sósavval mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 0,29 g kívánt terméket kapunk, op,: 98 - 100°C.
* · ·
- 203 Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,51 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
133. példa
108 mg morfolinil-karbonil-kloridot,
350 mg 2HCl.H-l-leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-0C2H5-öt ég
122 mg trietil-amint a 132. példában leírthoz hasonló módon reagáltatva a kívánt termékhez jutunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,45 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
A 134 - 140, példa szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően helyettesített, (la) általános képletü kiindulási vegyületeket az 53. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon a (IV) általános képletü izocianátokkal reagáltatjuk.
Az alábbiakban megadjuk az igy előállított termékek fizikai-kémiai jellemzőit.
134. példa
Op.: 222 - 223%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,79 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
135. példa
Op.: 198 - 204%.
- 204 Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,49 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye),
136. példa
Op.: 205 - 2O6°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,46 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
137. példa
Op.: 216 - 218°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,45 (futtató
Jl.
elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
138. példa
Op.: 188 - 202°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,53 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 í 1 arányú elegye).
139. példa
Op.; 167 - 172°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,53 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
140. példa
Op.: 163 - 167°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,53 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
205
141. példa
0,40 g ΙΊ-ciklohexil-karbamoil-L-Leu-D-Trp(CH^j-OH, 0,26 g H-D-APya-OCgH^.THCl, 0,10 g N-metil-morfolin és 0,14 g N-hidroxi-benzotriazol 8 ml dimetil-f ormamiddal készült elegyéhez jeges hűtés mellett hozzáadunk 0,16 g 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az oldatot 0,5 normál sósavval, utána vizzel, ezután telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül ismét vizzel mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 0,45 g kívánt terméket kapunk, op.: 182 - 186°0. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,32 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye),
A 142 - 147. példa szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően helyettesített (V) és (VI) általános képletű kiindulási vegyületeket a 141. példában leírthoz hasonló módon visszük reakcióba.
Az alábbiakban megadjuk az igy előállított vegyületek fizikai-kémiai jellemzőit. ’
- 206 -
142. példa
Op.: 170 - 173°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,43 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
143. példa
Op.: 181 - 182°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,71 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
144. példa
Op.: 197 - 198°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R--értéke: 0,70 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
145. példa
Op.: 115 - 123°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,74 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
146. példa
Op.: 148 - 156°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,52 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
2Q7
147. példa
Op.: 154 - 158°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf~értéke: 0,51 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
A 148 ·- 194. példa szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az (Ic) általános képletű, megfelelő etil-észtereket az 50. példa 2) pontjában, az 58. példában ra 68. példában leírthoz hasonló módon, vizes nátrium-hidroxid-oldattal elhidrolizáljuk.
Az alábbiakban megadjuk az igy előállított vegyületek fizikai-kémiai jellemzőit.
148. példa
Op.: 167 - 170°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R~-értéke: 0,44 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
149. példa
Op.: 173 - 178°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,62 (futtató ’ elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8 : 1:1 arányú elegye.
209 és ec elegy: kloroform, metanol z
es eceüsav '3 Lí j?
és pl Ρ£*νΛ S] .
58. néld·
Véko nyrét eg-kromatográfiá s iUf elegy: kloroform, metanol és elegye).
n
Il-O J értéke ecetsav
s. · ej »
Γ\ üt taté
0,32 (futtató
8:1:1 arányú elegye) «
• · « «
ecersav /-s *] rí ’C J-ΧΜ,γ C >· ke
0.29 fut tat ο
LL elegye) z
éri ,3 arányú elegye) elegye).
V ék onyré t eg-kromatográfiás
0,33 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav
Cv aranyu elegye) elegye)
41 X értéke ecetsav ·· « ·*·« « ···· ···· *·· · • · « · · * · · · * · ·*·· · * ♦ · * · · ·« elegye)
167. példa
V éke nyr été g ~kr ómat ogr á f i é s elegy: kloroform, metanol és ecetsav i aranyu elegye).
Nékonyréteg-kromatogr it
0,33 «-Ο _ — X. X* * — U υ υ H v 0 ecetsav elegye).
V é k o ny r é t e g -!□? o ma t o g r á f i á s
T?
aranyu elegye).
*»··♦ φ « ·♦
212
170. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás RP L·· J. V -Xk · 0 , 34 (futtató
elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8 • 4 : 1 arányú
e legye: j ·
171« példa
V ékonyréteg-krómat ográ f i ás -értéke: 0 (futtató
elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8 : 1 : 1 arányú
slegye).
172. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R^ -értéke: o Ο a ? >> (futtató
elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8 ♦ Ί * : 1 arányú
elegye).
173. példa
Vékonvrétes-kromatosráfiás R „ <- X -értéke: 0 (futtató
elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8 : 1 : 1 arányú.
elegye).
174. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R^ -értéke: 0 »33 (futtató
elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8 : 1 : 1 arányú
elegye).
►
' 1 te Ke:
176. példa tanol és ecetsav ara nyu '4V ékonyréteg-kromatográfiás elegy: kloroform, metanol /
íi.c?
eceusav és ecetsav és ecetsav (futtató arányú
179. példa
180. példa
v ckonyreveg-nroisaüogreinas x. í-eríeKe: / Λ U. L· l- c; i' U
elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8 : 1 : 1 arányú
elegye).
ISI. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R ^-értéke: 0,33 (futtató
elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8 : 1 : 1 arányú
elegye).
182. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R. .--értéke: 0,31 (futtató
elegy: kloroform, metanol és ecetsav p ® Ί Ο o n í 1 HPBnyu
elegye).
183. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R ^-értéke: .L n 77 (futtató
elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8 : 1 : 1 arányú
elegye).
184. példa
V ék o nyr é t e g-kromat ográ fiá s R .p-értéke: 0,46 (futtató
elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8 : 1 : i arányú
elegye)
ás u> AlZ> I elegy:
üs ece v-sav
(futtató nyu
e) onyréteg- k r o rná o g r á f i á £ CL b b a c o
CJ z
es p r> p *[“ ρ ο elegye)
0,29 elegy loroform, metanol : i aranyu
188. példa /ékonyréteg-kromatográflés
4*4elegy: kloroforrn5 metanol aranyu elegye)
Vékonyrét eg-kromatográf i é. s Rf - ért éke (futtató és ecetsav
189. példa elegye)
216 “ z »» (Λ — í f} Q LJ \_Z .X. *_·.
értéke:
elegye).
0,53 f?. r'N kJ ecetsav
a.
inyu elegye).
192. né la..
Γΐ eceusav aranya
0,50 és ecetsav
Vékonyréteg-kromatográfiás
2^-értéke
0,62
4-Ζ elegy: kloroform, mezanoi aranya
194. példa elegye).
217 fe-NMR-spektrura (DMSO-dr, delta): 0,54 (3H, d,
J = 6,0 Hz), 0,64 (3H, d,
J = 6,0 Hz), 0,72 - 1,02 (2H, m) ,
1,10 - 1,72 (13H, m) , 2,22 - 2,32 (IH, m), 2,55 ~ 2,82 (2H, m),
2,93 - 3,60 (6H, m), 3,68 (3H, s), 4,04 - 4,10 (1H, tn) , 4,24 - 4,40 (1H, m), 6,94 - 7,18 (4H, m) ,
7,20 - 7,42 (2H, m) , 7,46 - 7,68 (3H m), 8,30 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,41 (1H, d, J = 4,0 Hz).
A 195 - 200. példa szerinti vegyületeket ugv állíthatjuk elő, hogy az (Ic) általános képletű, megfelelő benzil-észtereket az 50. példa 2) pontjában, az 58. példában vagy a 65. példában leírthoz hasonló módon, vizes nátrium-hidroxid-oldattál elhidrolizáljuk.
Az· alábbiakban megadjuk az igy előállított vegyületek fizikai-kémiai jellemzőit.
195. példa
Op.: 120 - 124°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,85 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye) .
218
196. példa
Op.: 220 - 236°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,16 elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : elegye) .
Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum, m/z: ÍM + H]+.
197. példa
Op.: 214 - 218°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,20 elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : elegye).
Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum, m/z: [M + H]+.
198. példa
Op.: 174 - 180°C,
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,32 elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : elegye).
Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum, m/z: [M + H]+.
199. példa
Op,: 194°C (bomlik).
(futtató : 1 arányú
598 (futtató : 1 arányú
598 (j. u υ u at o : 1 arányú
598
219
Vékonyréteg-krómatográfiás,R^-értéke: 0,51 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye) .
Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum, m/z: 711 LM + ηΓ.
200. példa
Op.: 195°C (bomlik).
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,51 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum, m/z: 711 Lm + H]+.
A 201 - 206. példa szerinti vegyületeket ugv állíthatjuk elő, hogy az (Ic) általános képletű, megfelelő etil-észtereket az 50. példa 2) pontjában, az 58. példában vagy a 65. példában leírthoz hasonló módon, vizes nátrium-hidroxid-oldattal elhidrolizáljuk.
• Az alábbiakban megadjuk az igy előállított vegyületek fizikai-kémiai jellemzőit.
201. példa
Op.: 127 - 145°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,29 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:2:1 arányú elegye).
202. példa (j- u υ rat o ο;
s ecetsav 8 elegye).
ax’ánjf ü elegye.
elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8 elegye
205. példa
Vékonyréteg kromatográfi .-¼ χ-.
0,32 (futtató elegy: kloroform, ecetsav 8 i 1 arányú elegye).
206. példa
-értéke:
0,45 kloroform, metanol és ecetsav 8 : 1 arányú elegye)
221
207o példa mg izopropil-karbamoil-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Phe-OBzl-t az 50, példa 2) pontjában leírthoz hasonló módon, 2 ml dimetil-formamidban félórán át szobahőmérsékleten 2 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal reagált atunk, ily módon 48 mg kívánt terméket kapunk, op.: 211 - 213°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,54 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
A 208 - 215. példa szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az (Ic) általános képletű, megfelelő etil-észtereket az 58. példában leírthoz hasonló módon, vizes nátrium-hidroxid-oldattal elhidrolizáljuk.
Az alábbiakban megadjuk az igy előállított vegyületek fizikai-kémiai jellemzőit.
208. példa
Op.: >25O°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rj-értéke: 0,12 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye) .
222 példa
Op > 250°C.
0,12 (futtató arsnyu
-értéke:
(futtató elegye)
Op,: 245°C (bomlik) f-.
Vékonyrét eg-krómato gré f i á s Rf-ért éke: elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 aranyu elegye).
Op.: > 250°C
R^-értéke: 0,13 elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16
V ékonyré t eg-krómat ográ f iá s (futtató « ! < ·' Λ elegye).
• · · ·
- 223 -
214. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,37 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye) .
215. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,33 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
A 216 - 218. példa szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az (Ic) általános képletű, megfelelő benzil-észtereket az· 50, példa 2) pontjában vagy a 65. példában leírthoz hasonló módon, vizes nátrium-hidroxid-oldattal elhidrolizáljuk.
Az alábbiakban megadjuk az igy előállított vegyületek fizikai-kémiai jellemzőit.
216. példa
Op.: 171 - 174°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,51 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum, m/z: 563 [M + H]+.
« • · · *
- 224 -
217. példa
Op.: 165 - 175%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,51 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum, m/z: 549 [k + H]+.
218. példa
0pe: 132 - 136°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,31 (futtató elegy: kloroform, metanol és 28 f>os, vizes ammónia 65 : 25 : 4 arányú elegye).
219. példa
Az N-fenil-acetil-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-4-tiazolil-alanin.HCl-t az 50. példa 2) pontjában leírthoz hasonló módon, 1 normál nátrium-hidroxid-oldattál elhidrolizálva a kívánt termékhez jutunk, op „; 112 - 116°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,33 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum, m/z: 604 [M + H]+.
- 225 -
220. példa
0,25 g ií-ciklohexiloxi-karbonil-jj-Leu-D-TrpíCH^J-D-Pya-OOgH^-öt 3 ml dimetil-formamidban az 58. példában leírthoz hasonló módon, 1 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattál elhidrolizálva 0,16 g kívánt terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,36 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
221. példa
0,20 g N-fenil-acetil-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Phe-OPac-ot feloldunk 2 ml dimetil-formamid és 2 ml ecetsav elegyében, és a kapott elegyhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,20 g cinkport. A reakcióelegyet 3 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot 0,5 normál sósavval mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 0,16 g kívánt terméket kapunk, op.: 230°C (bomlik). Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,51 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
• « · · * • * * · · ♦ • ♦ · · ··· · »·· · ·
- 226 Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum, m/z: 611.
222. példa
0,16 g Boc-D-alloIle-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Phe-OPac-ot, 0,16 g cinkport és 1,6 ml ecetsavat
1,6 ml dimetil-formamidban a 221. példában leírthoz hasonló módon reagáltatva 0,11 g kívánt terméket kapunk, op.: 197°C (bomlik). Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,49 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum, m/z: 707.
223. példa
270 mg N-[l(S)-metoxi-karbonil-2(S)-metil-butil-karbamoil]-L-Leu-D-Trp(CH^J-D-Phe-OBzl-t 20 ml dimetil-formamid és 1 ml viz elegyében, 50 mg 10 %-os csontszenes palládium jelenlétében, 3 x 10^ Pa hidrogén nyomáson, 1 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezünk. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályosítva 198 mg kívánt termeket kapunk, op.: 210 - 212°C. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,48 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
• **·*
- 227 -
224. példa mg N-[ 1(S)-metoxi~karbonil-2(S)-πletil-butil-karbaπιoil ]~L-Leu-D-Trp(CH^j-D-Phe-OBzl-t 2 ml dimetil-formamidban az 50. példa 2) pontjában leírthoz hasonló módon 1 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatunk, ily rnódon 50 mg kívánt terméket kapunk, op.: 221 - 225%.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,42 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
225. példa
0,10 ml ciklohexanol 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,13 ml klór-hangyasav-triklór-ül-észtert. A kapott oldatot 11 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék , olajat feloldjuk 10 ml dimetil-formamidban, és hozzáadunk 0,50 g 2HC1,H-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OEt-et. Az elegy pH-ját körülbelül 0,2 g N-metil-morfolin segítségével 7-ue állítjuk. 10 perc múlva az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 20 ml etil-acetátban. Ezt az oldatot 1 normál sósavval, utána telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, • « · · · • · * · · · ·4«· ·» « ··< «4
- 228 magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 0,29 g kívánt terméket kapunk, op.: 128 - 130°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,50 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
226, példa mg N-fenil-acetil-L-Leu-D-Trp(GH^j-D-His(Tos)-0Bzl 2 ml dimetil^formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,15 g piridin-hidrokloridot. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 20 ml etil-acetátban. Ezt az oldatot 10 ml 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 45 mg kívánt terméket kapunk, op„: 118 - 126°C. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,28 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
227. példa
0,1 g Boc-D-fenil-glicil-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OH-t, 1,5 ml trifluor-ecetsavat.és 0,2 ml anizolt az 1. példa 2) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 90 mg kívánt terméket kapunk, op.: 135 - 165°C.
···: .t
- 229 Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,20 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 arányú elegye).
Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum, m/z: 612
L Μ + H ] .
228. példa
0,11 g Boc-L-fenil-glicil-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Phe-OH-t, 1,5 ml trifluor-ecetsavat és 0,2 ml anizolt as 1. példa 2) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatva 107 mg kívánt terméket kapunk, op.:
145 - 170°0.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,20 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 1b : 1 arányú elegye)
Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum, m/z: 612 [K + H]+.
229. példa
A megfelelő (II) és (III) általános képletű vegyületekből kiindulva, és az 50. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon eljárva a kívánt termékhez jutunk, op.: 197 - 202°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,52 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
9999 »t 9 • · * ··· ··
- 230 A 230 - 264. példa szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) és (III) általános képletü, megfelelő kiindulási vegyületeket, előnyösen egy alkalmas bázis jelenlétében, az 50. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon reagáltatjuk.
Az alábbiakban megadjuk az igy előállított vegyületek fizikai-kémiai jellemzőit.
23C. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,52 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
231. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,61 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elege).
232. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,80 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
233. példa
Op.: 192 - 193°C. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,67 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
234. példa
Op.: 155 - 16O°C
- 231 Vékonyréteg-kromatográfiás
,82
Π’ν
o j elegye).
d/J* p‘J J-U.C1
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,72 (futtató
elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
236. példa
Vékonyréteg-kromatográfia S ríx-öl? C Θ KO X 1- 0,34 (futtató
elegy:'kloroform, metanol és ecetsav 8 : ι : 1 arány
elegye).
237. példa
Op.: 180 - 185°C.
Vékonyréteg-kromatográfia s R -értéke: 0,50 ( - U ύ b a L· 0
elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
238. példa
Op.: 125 - 127°C.
elegy: klorofoi'm és metanol 9 : 1 arányú elegye).
\T ék o nyr é t e g-kromat ográ
0,78 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
240. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,58 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
• ·
242.
- 232 143
46~σ.
metanol 9 értéke: 0,40 elegy: kloroform és metanol 9
v ·
elegy: kloroform és metanol
0,42 (futtató
j«
245. példa
elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
246. példa
Vékonyréteg -kromatográfiás értéke: 0,54 (futtató
elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
* · · ·
233
2^7. példa »».O r*, <> τ f\ r< ’/j r·. τ η r- rt U U ÜÍCX U V g- j. L.. u- J- L' b
248. példa
ΓΧ \J 5 ecetsa elegye;.
példa értéke ♦ Ί • -- ye;.
értéke
251. pelcia
Rjj-er arányú elegye)
252. nélda
Op.: 159
R^-értéke: 0,53 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye) • 4 • 4 · • · · ·
234
ΙΛ példa 'Ο
Ói.' ο ΘKG í U * z*. rr ~r \
Op.: 82 - S3°C t*n
IJ ért
Ο CJ £3 metanol 9 » 4 β J.
256. példa
Op.:
arányú ele ___„ X ,ν θ ) ·
Ζ*ι
258. példa
Op.: 116 - 120°0.
Vekonyréteg-kromat ogr iás PUJ?
I : 1 arányú elegye).
- 236 -
265. példa
0,27 g fenil-acetil-klorid és 0,94 g HCl.H-L-Leu-D-Trp(CHO)-SAla-OPac 10 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 0,54 ml trietil-amint. Félóra múlva az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban. Az oldatot 30 ml 0,5 normál sósavval mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 0,93 g kívánt terméket kapunk, op.: 163 - 171°C. Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,45 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 5 arányú elegye) .
A 266 - 293. példa szerinti vegyületeket ugv állítjuk elő, hogy az (la) és (IV) általános képletü, megfelelő kiindulási vegyületeket a 122. példában vagy a 265. példában leírthoz hasonló módon reagáltatjuk .
Az alábbiakban megadjuk az igy előállított vegyületek fizikai-kémiai jellemzőit.
266. példa
Op.: 152'- 153°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,48 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
• · · ·
arányú elegye).
2o9. példa r7 /*
Vékonyréteg-kromatográfiás R elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
Op.: 154 - 160°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás .^-értéke: 0,64- (futtató
Op.: 98 - 103°C elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye)
272. példa
Op.: 171 - 174°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,40 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
·· * k
- 238
273.
«*·· · · · · • · » e * • * · · · · ···· «·· * ·*« ··
274. példa
Op.: 170 - 172°C elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
275. példa elegy: kloroform és metanol 9
27b. példa
Op.: 77 - 8S°C.
Vékonyréte£ s Rf
-értéke: 0,52 (futtató elegy: kloroform és metanol 9
Op.: 158 - 162°C.
lbs
Tj
Λ
278. példa
Op.: 191 - 193°C.
V é ko nyr é t e g-krómatográfiás
R^-értéke:
0,43 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) « <*♦· * 4
444 /-¼ —> ,-¼
280. példa
Op.:
:Lb2°C.
egye) ért éke
0,51 'Γ · arányú. e 1 egye ).
Op.: 145 - 146WC
Vékonyréteg-kromat ográí'iá s >4elegy:
kloroform és metanol 9
282. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye)
Op.: 180
183°C.
V ék onyré t e g-kromat ogr á f i á s arányú elegye).
284. példa
Op.: 196 - 204°C.
» ·· « • · · • · * ·
240 • ·* 4· ·· ··«* ekonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,49
X LÍ ο ο Q, v O
285. példa
- - /.
v eicony
286. asIda
-r r “’Τ elegy: kloroform
GS arányú elegye) teke: 0,65 (futtató elegy: kloroform és metanol 9
288. példa
Op.: 104
107°0.
Vékonyréteg
289. példa
0,57 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 arányú elegye).
On.: 196 ' αα°/ι
A
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf elegy: kloroform és metanol 9
-értéke: 0,51 (futtató : 1 arányú elegye).
Zékonyréte kromatográfiás .¾ arányú elegye).
293. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás
242
A 294 - 312. példa szerinti vegyületeket agy állíthatjuk elő, hogy az (V) és (VI) általános képletű, megfelelő kiindulási vegyületeket a 141. példában leírthoz hasonló módon reagáltatjuk.
Az alábbiakban megadjuk az igy előállított vegyiletek fizikai-kémiai jellemzőit.
294. példa
Op.: 145 - 148°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,68 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
295. példa
Op.: 156 - 16O°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,56 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
296. példa
Op.: 143 - 147°O.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,51 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
297. példa
Op.: 106 - 110°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,51 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
• ·
- 243 -
298. példa
Op.: 116 - 119°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,51 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
299. példa
Op.: 140 - 143°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,51 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye) .
300. példa
Op.: 156 - 16O°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,51 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 *· 1 arányú elegye) .
301. példa
Op.: 128 - 130°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,76 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
302. példa
Op.: 120 - 130°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,85 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
• ·
- 244 -
303. példa
Op .: 145 - 148°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,88 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:2:1 arányú elegye).
304. példa
Op.: 165 - 167°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,91 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsarS : 2 : 1 arányú elegye).
305. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,37 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú elegye).
306. 'példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,56 (futtató elegy: kloroform és metanol 19 : 1 arányú elegye).
307. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,45 (futtató elegy: kloroform és metanol 19 : 1 arányú elegye) .
• ·
- 245 -
308. példa
Op.: 69 - 70°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,53 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
309. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,45 (futtató elegy: kloroform és metanol 19 : 1 arányú elegye).
310. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,71 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
311 példa • -
0,80 ( f U ο υδΐίΟ elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8:1:1 elegye).
312. példa
Op.: 120 - 122°C.
(futtató
Vékonyréteg-kromatografiás
0,72
6
Leu
CSŐ ammor-:
qszeke u kiszúrj
ŰZ· jUK. Λ maracte
Q n ff Ρ vh p T; „ p ff
G*- < Ga -- -· , G* · -az old θ Ív
U.
val
T* Cí·! ’Λη q l-l L· >j U w 1. C i j.
q ι ι ι/·
J } moaon
G”
Z'
Vékonyréteg értéke elegy: kloroform, metanol és arenyu elegye).
314. példa
BAla-OH-t ml
95%.
• · · · · ·
247
0,48 (futtató nyu elegye).
/z·:
ti ''
3U /
.]
226 •<A VJ óidéban leírthoz hasonló módon kivánt terméket kapunk, op
Vékonyréteg-kromatográí
0,30 (futtató
2,0 g és ml 4 példa
2)
1,82
Vékonyréteg-kromatográfiás K^-értéke: 0,62 (futtató elegye)
0,67 g Bo
-OH-t 10 m
fy Γ7 ·*’ C. „·. ♦ péld.
a rní ml ~r* pop elegye).
A 318
Z r ?a 1 eceusav
341 r*\ ex le L>exe u ug,y s. IIjlujUíc porral reagáltatjut l<4 a 396
0,16 (futtató szerinti vegyi!
megfelelő (Ic) . < *1 Χ Γ» cí X L· cJ, nr
342
343
379.,
394.,
397.
es tereket vagy Pác-eszterel·:
P.7 t az 50.
módon, vizes nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk « ·· « ·
vegyuxereket úgy a llitjuk elő, hogy-a megfelelő ! T ρ k k -- ° J
általános képletü benzil-észtereket as 1. példa ’:) pon
η
395.
pé karbon! 1) b , 4vU’ liig
139 mg N-hidroxi-henzotriazolt xivani;
akban megadjuk rtr\ · ν p ♦ *
165 i6s°c
0,52 ( τ· ο +· -Λ ν ft V U arányú.
«· « « • 9·· *>
152 e:
Lryorsaűor
320 példa
153°C.
r\ hí O
V 5 J d uttató elegy nyu elegye;.
199°C
Vék o nyr é t e g-kromat ográ fis s R f-értéke ecetsav ar nyu elegye).
Gyorsatom-utköztetéses tömegspektrum,
Op.: 90
00°G
V ékonyréteg-kromatográfiss R^-értéke ί
0,50 és ecetsav 16
Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum, m/z elegye)
4»
7“ a Vy;vrT« o y- ο ~ *,ζ·πλ···λ T* ográfiás K-- ΘΧ* ι· ölíG t u * J.Q -·? .j \ ‘-Λ •f“ ·τ~ <“> V U U Ci. b
elegy: kloroform, metanol és e cetsav 1 £ kJ * 1 : : -
arányú elegye).
Gyorsatom-útköztét oses Ízőiiiegap ektrum, m/ Γ7 · ö7~ 1 S lm:
_>^3« pelcia
Vékonyréteg-kromatográfiás R^ —ért éke; 0 Λι V J t/J. (futtató
elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8 : 1 : i arán
elegye).
329. példa
Op.: 89 - 120°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R,? -értéke: 0,40 Λ V. L· L· S, U ó
elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 : 1 : 1 ará
nyu elegye).
Gyorsatom-Utköztetéses tömegspektrum, m/z: 678 [íI-í-Hj .
Vp ff ♦
150°C.
V ék onyrét eg-kromatogr á fi s s — er c e κ e (futtató
Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum, m/z:
663 LM+Hj.
nyu elegye).
• · ·
0ώ to (f· /o nyu
160°0.
0,47 (fut ató elegy:
ecetsav
--χ —ι n üp v ék (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16 :
_L : 1 ar nyu elegye)
Gyors ütköztetéses tömegspektrum,
334 né Ida
142°0.
ar
644 [M+Hj.
Λ l·’ P
’jL v vi /1
J.
yu elegye) /s:
- 128°C
V1 ara
Op.: 80 - 108°C‘.
o«/ ,y nyu exegye).
Rz.
X
0,
HX'8 rn / r? ·
1**/ Zx ♦
338. uélda
Op.: 110 - 113°C értéke:
0,49 (futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav .: 1 : 1 ara nyu elegye)
(futtató
183 -
345. példa
Op.: 202 - 205°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás R ^.-értéke: 0,29 (futtató
elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8 : 1 : 1 ara-
nyu elegye).
346. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R -.-értéke: 0,10 (futtató
elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8 : 1 : 1 ara-
nyu elegye) • · · is R ele oroxo /ékonyrsteg
0, és nyu. elegye).
eceüsav
T»í •í Ί : 1 ar
0,25 és ecetsav «
: 1 ara nyu elegye) • ·
nyu elegye).
Ο V» ~ V*.
elegy: kloroform metanol és ecetsav 8
nyu elegye).
o>
357. példa elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8 : 1 nyu elegye).
• ·
és R
0,33 i'iás R^ nyu elegye)
359. példa s R,o-értéke
2s iás R
361.
0,62 r\ d_
362. példa
Vékonyréteg-kromatográf elegy kloroform, metanol és ecetsav nyu elegye)
/ 20- J_ J_ t 1U b 1' tó ars üttaté
e.rá ara • · · * • · · ·
259 <s Rf értéke nvu elegye)
364
248°C
0, (futtató a:
nyu elegye) aélda el :1a.
3o6. példa
J-Xl <Li , -^'í·
z.
elegye).
367. pél rí
V é k 0 nyr é t e g-krómatográfié s R^.
ecetsav elegy: kloroform, metanol elegye).
és ecetsav elegye).
3Ó8. példa i
-értéke
0,37 (futtató u>
IL <γη -οόΊ/ΐρ
J ♦ Íj 2- v.£t <1, elegye).
371. példa ,32 eie.c ry 1 O c· ~~r‘ λ
Vékonyréteg-kroma tográ f i á áj
R^ értéke ti ti és elegye).
iás R.o értéke:
0,36 és ecetsav elegye)
V é k o nyr é t e g - kr onia t o gr s f i á s ,36 és ecetsav
j..
elegye) • · · ·
(f1 aranyu 'u uato (futtató : 1 arányú
375. példa «· · ««<·« · «·· · ···· **« · • · · · « · «··* · *· 4 *·* ··
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,54 / -O, JL J- Z ( 1 '.1 ύ L· L· L!
elegy: kloroform, metanol és ecetsav c· : 2 : 1 aránya
elegye).
376. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0 ? -fi (futtató
elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8 : 2 : 1 aranyu
elegye).
377. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: Q p; (futtató
elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8 : 2 « ex- v.
elegye).
378. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0 »53 (futtató
elegy: kloroform, metanol és ecetsav 0 C.J : 2 : 1 arányú
elegye).
379. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0 ,53 (futtató
elegy: kloroform, metanol és ecetsav Q : 2 : 1 arányú
elegye).
380. példa
Op.: 205 - 208°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0 ,27 (futtató
elegy: kloroform, metanol és ecetsav 8 : 1 : i arányú
Op.: 200 - 210°C.
elegye).
3si. példa
·· « »
44·<« • ·· * · · • * 4 · • ··V «4
(futtató elegy: kloroform, metanol és ecetsav 16
elegye)
Vél·
ΤΊ Λ
ΙΛ.ο-σ.
elegy:
390. uélda
J. J o
0,42 /?
aranyu
T\ kJ .a u, ._/% , J- ,t. — '
J, ti ν o cl u 0 elegy metanol ég
Ο <» Ο T <3 Q ’7 C w ν u b d, /
QQO
Vékonyréteg-krómatográfiás íU erm e:
xe:
0, (futtató : 1 arányú elegye) • ·
0,30 (futtató
»
394. példa
0,41
z
Θ
elegére).
396. példa
metanol és ecetsav 8 elegye).
397.
pél
129
• · i ·. r\ · v t-' · ·
210wCo elegy:
’cano j.
és ecetsav
402 θρ
113
23°C.
'j S z ^c·.
elegye) ,o
Κι
0,80 : 1 arányú
Vékonyréteg-krómatográf i elegy: kloroform, metanol és ecetsav aranyu elegye).
L s:
423., a 425 ~ 426., nas
2ö3 pOílUj bar leirt448 '--ο ezek
-ί-ν
2,4 normál, metanolos ammónia-oldatban, és az elegyet napig szobahőmérsékleten állni hag?/juk. Utána az maradékot eldörzsöljük, ily módon
0,18 z kiv ánt térmékét kapunk.
450.
nil) -±>-Leu-D-Trp (Me) -D-Pya-2- [ (5S ) ~5~et,oxi-karbonil
-2-oxo-pirrolidin-í-il] -etil-amidot 5 ml 2,4 normál,
269 metanolos ammónia-oldattal a 432.
példában leírthoz ha
♦ elegy: kloroform és metanol 9
406.
i
Cl- Ιθ,π
elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye)
408. példa elegy
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,52 (futtató kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
409. példa elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
• *
270 e:
lyu ΐο loroform es metanol 9 elegye) metanol 9 ''Λ- 3. példa amo zZ_i_
-L elegy: kloroform és metano
416« példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke kloroform és metanol 9 elegy:
: 1 arán yu elegye)
/·$ .1—ΰϊ1 u e ne:
• ·« * * « *··« • ·: .· ·: .* • · · * · gye) nyréteg-kromatográfiás
0,41
1;.
'ν
425. példa : 1 arányú elegye).
426. példa
Vékonvréteg-kromatosrafiás ρ~ elegy: kloroform és metanol 9 arányú elegye).
427 példa ért éke
0,-44 (futtató elegy-: kloroform és metanol 9 arányú elegye)
- 273 428. példa
Op.: 200 - 203°C.
né Ida
7Ί
metanol 9
274 • ** · «···· • · ·· » « • » • · * ·· :é tf
V 5 Oj ar ele
435. példí
ΖΛ r·* <Ui..y, u .r> J.
' _ T S.
erGese:
elecy:
z ri o
c.· ;-· :i:cele .77P ) u_ ele
Loror orr aranyu e;
íz
Os s metanol 9 aranvu ei
e).
38. példa aranya elegy: kloroform és metanol 9 u«y ·
440. példa
Op.:
165
ékonyréte / -Ο.
te : 1 arányú elegye).
441. példa ν ΟίϊΓΒ
Ί Γ\
X 'J arányú
h. l< Ο r> 'Ί A n' »'^-g
Ορ.:
< íqun j- Jű · vél ,U
Ρ -Λ . ήθη ν y . : X ώ>
129 0.
Λ · ζ
I1ES metanol 9
Ορ
125°0.
ζ -» · ζ r-, í; Q Si Ζ -J-C4 JO
Ro
445. példa
Op.: 168°C.
V éko nyr é t eg -krómat ogr állás P 1Λ£ értéke: 0,,41 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 arányú elegye).
446. példa
Op.: 215°C.
276
A -r\ « <7 m · «
Οδ
109°0 romaöogi elegy:
kloroform és metanol 9
Α.~. · νΒ · ·
195
197°Ο értéke: 0,35 (í :e: 0,34
Γ1 Τ* arány ·»4*
VG (futtató aOO
H-aze
-e t i 1 -3 - (3 - dime t11-ami ,·( · z í iá s
-karbo
-(3-dimetil-amino-propll)-karbodiimidet és 98 mg lí-me módon
28S mg kívánt terméket kapunk.
Z f. · z alias elegy: kloroform és metanol 20 : 1 arányú elegye) • · ·
278
455. példa az példa
1,70 g Boc-l— jjeu-D-2rp(CH-,)-D-Pya-0CpHK-öt pontjában leírthoz hasonló módon, elő0°C hőmérsékleten 20 ml trifluor-ecet2) ml anizollal reagáltatunk, majd a kapott terméket 4 normál, 1,4-dioxsnnal készült sósav-oldat kapunk, op.: 141
- 145°0.
Vékonyréteg-kromatográfiás
Vért éke:
t (futtató elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú
4-1.
456 eayületeket képletü. ki indulási vegyületekről az segitsé evei vegvületek
Cm fizi!
jellemzőit.
n~ e vp · ·
146 n 0.
értéke
457. példa
Vékonyréteg-kromatográfiás R458. példa
V é k o nyr é t e g-kromat ogrú fiá s R T~ elegy: kloroform és metanol 9 :
Ju aránya elegye)♦
Op.: 86 - 103°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,36 (futts elegy: kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegye).
• · ·
Λ-. ♦ p · e éko
Cj
152 ékonyrét t éke t, ·' /1 r~\ .
ί~\
O ‘í'J έΐΥθ y · eleg metanol 9 :
vékonyréteg-kromatográfis s elegy:
nyu elegye)
464. példa
Op.:
194
202°C.
értéke: 0.26 (futtató elegy: kloroform és metanol 9 arányú elegye)
V é konyrét eg-krómat ográ f i á s R értéke: 0,26 (futtató arányú elegye) • · · ·
.1.
Γ\ ο
arányú
463. példa.
z
> r\ Ί J.u 1
ο. Ί e sy
· · ·
Op
Ida
110
0,49 írás
X J_ s·· ertsxe
XX lőre forr
135°C.
metanol 9 metanol 9 ríéke:
0, elegye)
4Vekonyréte elegy:
kloroform és metanol 9 arányú elegye).
475. példa
On.: 105 ~ 145°C.
V ékonyréteg-kromatográf1 ás R--ért éke
Λ elegy: kloroform és metanol 9 : 1 ar • « · · · *· * • ·♦
283
476 •η
Ida 1)
4- Λ jellemzőit.
V ék onyr ét e g-krómat ográ fi ás K^-értéke: 0,44 (futt tó elegy: kloroform és metanol 9
!. Τ~ΐΓ~ΐ ‘Hl, elegy: kloroform és metanol 9
e).
arányú elegye).
112°C
Vékonyréteg-kromatográfiás elegy: kloroform és metanol 9 állíthatjuk képletü. kiindulási vegyületeket a 141 c<
példában leírthoz ♦
«« *·4· «
fenti pélszerinti vegyületeket.
\z alábbi táblázatban megadjuk a fenti pél
Példa száma
50-1)
2)
51-1)
2)
52-1)
2)
53-1)
2)
54-1)
2)
55-1)
2)
56-1)
2)
57-1)
2)
Képiét fenil-CH2C0-ii-iieu-P-Trp(CH3)-D-Phe“0CH3 fe ni1-0H2 0 0 -L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Phe-OH iGnil-(CH2)2C0-L-Leu-D-Trp(C+)-D-Phe-0Bzl f enil-(CH2)2C0-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Phe-OH c iklohexi1-GH2C0-L-Leu-D-Trp(CH Ά)-D-Phe-OBz1 ciklohexil-GHgCO-L-Leu-D-Trp(OH-)~D-Phe-OH fenil-HHGO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OBzl f e ni1-NHCO-L-Leu-D-Trn(CH n)-D-Phe-OH ciklohexil-HHCO-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Phe-OBz1 ciklohexil-I'JHGO-L-Leu-D-Trp (GHq ) -D -Phe-OH f enil-CH2CO-L-Leu-D-Trp(CH ^)-D-Pya-OC .HG1 f enil-GH2C0-L-Leu-D-Trp(CHR )-D-Pya-OH.HC1 ciklohexil-HHCO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OCÍsH3 ciklohexil-NHGO-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Pya-OH.HCl feni1-CH2C0-L-Leu-D-Trp(CHn )-L-Phe-00 fenil-CH2CO-L-Leu-D-Trp(GH3)-L-Phe-OH ciklohexil-NHCO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-ONa [(IS )-2,2-dimet il-1-(η,N-dime t il-karó amoi1) -propilj-HHG0-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-0G2H5
(ΊΓ7 Q
(2S)-2-[H-[(lS)-2,2-dimetiI-l-(K,N-dimetil-
zepin-l-il-karbonil f ιύ (CH3)-n-pya-OC2H5 hexahidro-lH-az-epin-l-il-GO-L-Leu-D-Trp(CHp-D-Pya-OH hexahidro-lH-azepin-l-il-OO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-ONa [(15)-2,2-dimetil-l-(N,H-dimetil-karbamoil)-propil]-NHGO-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Pya-ONa (2S)-2-[N-[(lS)-2,2-dimetil-l-(N,H-dimetil-karbamoil)-propil] -karbaraoiloxi] -4-metil-valeril-D-Trp(CH^)-D-Pya-ONa
287
K é η 1 e t rbonil-me [(23)-1-(hexahidro-IH-az ep in-1
til)-4-metil-valeril-D-Trp(CH^)-D-Pya-OCgH^.HC1 [(IS ,2S)-2-raetil-i“(N,N-dinietil-karbamoil)-n
-but i1]-NHC 0-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Pya-0 C 2H .
(23)-2-metil-n-butil-NHCO-L-Leu-D-Trp(CH7)-D-Pya-OO9H5
2-piriüil-CH2KUC0-L-Leu~D-Txp (OH^)-D-Pya-OCgH^
4-tioraorf0linil-GO-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Pya-OCgH-
1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin~2~il-CO-L-Leu-D-
)-D-Pya-0C2H3
1,2,3,4-tetrahidro-kÍnolin-l-il-GO-L-Leu-D
-Trp(CH3)-D-Pya-0C2H5 (π-C^Hq)ni; -CO-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Pya-OCgH^ (n-C^Hy)2N-CO-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Pya-OCglK n-CyH13-NHOO-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Pya-002H^ (i-CZíH9)2N-CO-L-Leu-D-Ti>p(CH3)-D-Pya-OG2H5 élda
-HHGO-L-Leu-D-Trp(GHo)-D-Pya-OC9Hk - (Ν, N -dime t il -karbamoi 1) -1 -piper idini 1 -C 0 -L8o
8?
—GO -ή-heu-D -Trp (OH^) -D-Pya~002H~ ,N-dime til-karbamoil)-1-pirrolidinil(2R)-2-(F
-CO“L“Leu-D-Trp(CH3)-I)“Pya-OC2H5 i-(N,N“dimetil“karbamoil)-i-ciklohexil-KHCO90
-L-heu-D-Trp(CH^)-R-Pya-OCpH^ [ (1S, 2 S ) - 2 -me t i 1 ~1 - (1Ϊ, N -di e t i 1 -kar b amo i1)-n (CH3 ) -D -Pya-0C2Ht;
2,6-dimetil-l -piperidinil-CO-L-Leu-D-Trp(CH3)
-D-Pya-OCgH^
3,5-dimetil-l-piperidinil-CO-I— Leu-D-Trp(CH^)94
Képlet
Példa száma
100
101
102
103
104
105 (i-C3H7 )2NGO-L-Leu-D~Trp (CH^) -D-Pya-OCgH^ (lS)-l-(N,l’I-dimetil-karbamoil)-3-metil-n
-butil-N(GH^jCO-L-Leu-D-Trp(GH^)-D-Pya-OGgH(1S ) -1 - (N, ΐΤ-d íme t i 1 -ka rb amo i 1) -n~pe nt i 1 -NHGO-L-Leu-D-Trp(CHo)-B-Pya-OCnHK (iS,2S)-2-metil-l-(N,N-dimetil-karbamoil)-n-butil-N(CH3)CO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OG2H5 (IS )-1-(11, N-dimetil-karbamoil)-etil-NHCO-L íOö
107
-Leu~D-Trp(CH^)-D-Pya-0 GgH^ ciklohexil-NHG0-L-Leu-D-Trp(CH0)“D-Pya-0C2Ht< ciklohcxil-NHCO-L-Leu-D-Trü (G^HM)-D-Pya-0GoHs ciklohexil-NHCO-L-Leu-D -Trp (n-0 7Ηγ ) -D -Pya“OGr.H „ <2. 5 ciklohexil-NHCO-L-Leu-D-Trp()-p-pya-oo2K5 (2S)-2-(ciklohexil-karbamoiloxi)-4-metil-valeril-D-Trp(CH^)-D-Pya-002H^ (2S)-2-[(2S)-2-metil-n-butil-karbamoiloxi]-4\valeril=>>
-metilAD-Trp(CH3)-D-Pya-0C2H5 (2S ) - 2 - [IT- [ (1S, 2S) -2 -me t il-1-(N,N-dimet i1-karbamoil)-n-butilj -karbamoiloxi] -4-met5.1-valeril-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5
_r
G
(2S)-2-[K-r(ír,2S)-2-metil-l-(N,N-dimetil-karbamoil)-n-butil] -karbamoiloxi]-4-metil-valeril-D-Trü(0H~J-D-Pya-0CoH~
- v J 2 0 (2S)-2-£N-[(lS)-2-metil-l -(N,N-dirnetil-karbamoil)-n-propil]-karbamoiloxi]-4-metil-valeril
2S)-2
-4-metil-va-karbonilj-n-butilj lej?il-D-Trp (CH^) -DPya~0C2H^ (2S)-2-[M-[(1S,2S)-2-metil-í-karbamoil-n-butil] -karbamoiloxi]-4-me ti1-valeri1-D-Trp(CH^) -D -Pya-OC2H5 (2S) -2- [N- [ (1S, 2S) -4-nietil-l- (I'T-izopropil-karbamoil)-n-butil] -karbamoiloxi] -4-metil-valeril
-CO-D-Trp(CH3)-D-Pya-OOgH.
(2S )-2-(5. -piperidinil-karbonil-oxi)-4-metil-valeril-D-Trp(CH3)-D-Pya-0C2H5 (2S)-2-jj\;-[(iS,2S)-4-meiil-l-(ciklohexil-karbarnoil)-n-butil] -karbamoiloxi] -4-metil-valeril
-CO-D-Trp(0H3)-D-Pya-OC^HKéplet
(23)-2-(1-piperidini1-karbonil-oxi)-4-metil— v alerix—jj—ir ρ (On n j —D —Pya—oO qH .·>
(23)-2-(1,2,3 }4~tetrah.idj?o-izokinolin-2-il~
ti1-D-Trp(CH^)-D-Pya-0C2H5
(23)-2-( oktaliid.ro -azocin-1 -il- -karó o nil-me t i1) -
-4-metil-valeril-D-Trp(GH3)-D· -pya-OC2H5
1-ρ ip e ridini1-NHG 0-L-Leu-D-Tri ?(CH3) -D-Phe-OBzl
(13)-2-metil-l-(metoxi-karbon: Ll)-n-bu.til-NHC0-
-n-ieu-D-Trp (CH^ ') “B “Éhe -OBzl
4-piridil-CH2C0-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Phe-OBz1. HC1
3-piridi1-CH2C0-L-Leu-B-Trp(CH3)-B-Phe-OBz1
2-piridil-CH2C0-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Phe-OBzl (IPu)-1-f enil-N-(tercier-butoxi-karbonil )-glicil-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Phe-OBzl (18)-l-fenil-N-(tercier-butoxi-karbonil)-gli cil-L-heu-B-Trp(CH^)-D-Phe-OBz1
2-piridil-CH2C0-L-Leu-D-Trp(CHj)-B-Pya-0C2H- ienil-CH2C0G0-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5
129
292 fenil-00C0-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-0C2H5 hexahidro-lH-azepin-1 -il>-’00-L-Leu-D-Trp(GH3)-D-Pya-OEt.HGl £ enil CH2S02 -L-Leu-D -Trp (CHj ) -D -Pya-OCgH^
-m orf ο 1 ini 1 -GO-L -Leu -D-Tr p (CH^') -D-Pya -0 ö 2H^ izopropil-NHCO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OBzl fenil-NHCO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H3
4-metoxi-f enil-HHCO-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Pya-OCgH^
4-mei il-f enil-NHCO-L-Ieu-D -Trp (CII^ ) -D-Pya-oc2H5 4-klór-fenil-NHC0-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-
TT
-^2--5
3-klór-f enil-NHCO-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Pya-002h5
2-klór-fenil-iiHC0-L-Leu-D-Trp(CH3)-D -pva-0CoEL· p
cikloh.exil-NH00 -L-Leu-D-Trp (CHQ) -D-4-Pya-OC2H3 ciklohexil-I'JHCO-L-Leu-D-Trp (CH^) -3Pya-0C2H~ fenil-CH2CO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Leu-OBzl f enil-CH2C0-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Val-OBz1 £enil-CH2C0-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-His(Tos)-OBz1
Képlet
BoC”D-alloIle-L~Leu-D-T3?p(CH0)-D“Phe-0Pac (IS, 23 )-2-metil-l- (N,N-dimetil-karbainoil)-n-but il-NHCO -L-Leu-D -Trp (CH^ ) ~D -Pya-OH. HC1 (2S )-2 -me t i 1-n-but i 1 -NHC 0 -L -Leu-D -Trp (CH 7 ) -D-Pya-OH.HCl
2-p ir i d i 1-C H2 rlí 0 0 - r·-L e u-D-T rp (C )-D-Pya-
-OH·2ü01
4-tiomorfolitiil“C0“L“Leu“D-Trp(CH7)“D-Pya“0Na
-D -Trp (CH ) -D -Py a -Oh a
-Trp(CH^)-D-Pya-ONa (π-G^Hq)2N“C0-L~LeU“D“Trp(CH3)“D-Pya-0Ha (Ώ-Ο3Ηγ)pN-CO-Β-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OHa η-ΟγΗ,. ~-NHCO-L-Leu-D-Ti’p (CH3 ) -D-Pya-Olfe (i-C^H^)2N-C0-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OHa lI-metil-N-ciklohexil-amiuo-CO-L-Leu-D-Trp(CHq)-D-Pya-ONa l-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-l“Cikloh.exil-NHC 0 -L -Leu-D -Trp (CH3 ) -D -Py a -ONa
4-(N,Ν-dimetil-karbamoil)-1-piperidinil-CO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OHa • ·
Képlet
3,5~dimetil-l -piperidinil-CO-L-Leu-D-Trp(CH3)~
-D-Pya-ONa
N,N-diciklohexil-karbamoil-L-Leu-D-Ti*p(CHq)-D-Pya-ONa
()9NCO-L-Leu-D-Trp(CHo)-D-Pya-OKa (i-C^Hy ) 2I'IC0 -L-Leu-D-Trp (CH^ ) -D-Pya-Oila (IS)-3-metil-l-(N,N-dimetil-karbamoil)-n-butil -N (CH3 ) 0*0 -L-Leu-D-Trp (CH^ ) -D -Pya-OHa (IS)-1-(N,N-dimetil-karbamoil)-n-pentil-NHCO-L-Leu-D-Trp (CH^ ) -D-pya-OiTa »·♦«
- ζ ( Ci
-X. Οζ
174 175 (íS.,2S)~2-metil-i-(]j,l]-dimetil-karbamoil)-n-butil-IÍ(CHn )CO-L-Leu-D-Trn(CHn ) -D-Pya-OHa (lS)-l-(I'T,II-dimetil-karbamoil)-l-etil-NHCO-L~Leu-D-Trp(CH-,) -D-Pya-ONa
176 ciklonexi1-NHCO-L-Leu-D-Trp-D-Pya-ONa
177 ciklohexil-ΝΉΟΟ-L-Leu-D-Trp(0 gPL· )-D-Pya-ONa
178 ciklohexil -NHCO-L-Leu-P -Trp (n-C -jH7 ) -D -Pya-OlTa -z J
179 ciklohexil-NHCO-L-Leu-D-Trp)-D-Pya-OUa
180 (2S)-2-(K-ciklohexil-karbamoiI^oxi)-4-metil- -valeril-D-Trp(GH^)-D-Pya-ONa
181 !., 2 ü ) - 2 - £N-[( 2 S) - 2 -me t i 1 -n -bút i í}-k ar bam o i 1 j- oxi ] Vz -4-metil-valeril-D-Trp(CH^)-D-Pya-OHa
182 (2S)-2-[lT-[(iS,2S)-2-metil-i-(N,N-dime til-kar bamoil)-n-butil] -karbamoiloxi] -4-metil~valeri1-D-Trp(CH3)-D-Pya-Oka
183 ' (2S )-2-[N-[(1R,2S)-2-metil-l-(N,U-dimetil-kar bamoil)-n-butil]-karbamoiloxi]-4-metil-valeril~D-Trp(GH^)-D-Pya-ONa
184 (23)-2-[N-[(IS)-2-metil-l-(Ν,Ν-dimetil-karbamoil)-n-propil]-karbamoiloxi]-4-metil-valeril -D-Trp(CH3)-D-Pya-OHa
185 (2S ) -2 - [ΐί - [ (1S) -3 -me t i 1 -1 - (Μ, N-dime t il-karbamoil)-n-butil]-karbamoiloxi]-4~metil-valeril-D-Trp(CH3)-D-Pya-OMa
« * * ♦ «
Képlet
;<
-val éri l-D -Trp (OH^) -D-Pya-ONa (23)-2- pi- [(13,23)-2 -metil-1 -karbamoil-n-butil] -karbamoi1oxi] -4-me t i1-valeril-D-Trp(CH^)-D-Pya-ONa (2S)-2-[N-[(lS,2S)-2-nietil-l-(N-izopropil-karbamoil)-n-butil] -karbarnoiloxi] -4-metil-valeril-D-Trp(ΟΗς)-Ρ-Pya-ONa (2 3)-2-(1-piperidinil -karb o ni 1£ oxi)-4-me til-valeril-D-Trp(Ctp )-D-Pya-ONa (2S)-2-[N-L(lS,2S)-2-metil-l-(N-ciklohexil-karbonil)-n-butil] -karbarnoiloxi] -4-metil-valeril-D-Trp(CH3)-D-Pya-ONa (23)-2-(hexahid.ro-lH-azepin-1-il-karbonil-oxi)-4-metil-valeril-D-Trp(CH3)-D-Pya-ONa (23)-2-(1,2,3,4-tGtrahidro-izokinolin-2-il-karboni 1 - oxi ) -4 -met il-valer il -D -Trp (CH^) -D -Pya-ONa (23)-2-(N-ciklohe xi 1-karbamo il-meti1)-k-me til-valeril-D-Trp(OH^)-D-Pya-ONa (23) -2-( oktahid.ro-az ocin-1 -il-karbonil-metil) -4-raetil-valeril-D-Trp(CH^)-D-Pya-ONa • · ♦ * Hí
-pip e r i dini 1 -luíCO-L-Leu-D -Trp (GH^ ) -D-Phe-OH ii -piridil-CHrsCO -L-Leu-D -Trn (CH Q ) -D -Phe-OH. HC1
3-p iridil-CH2CO-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Phe-OH.HC1 T-piridil-CHgCO-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Phe-OH.HCl (1H)-1-fenil-N-(tercier-butoxi-karbonil)-gli cil-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OH
2- piridil-CH2C0~L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Pya-OH.2HC1 f enil -CH2C0C 0 -L -Leu-D-Trp (CH-,) -D -Pya-OHa cinnamoil-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Pya-ONa £ enil-COCO-L-Leu-D-Trp (CH-,) -D-Pya-OHa £enil-CH2S02-L-Leu-D-Trp(GH3)-D-Pya-0Na
4-morfolinil-C0-L-Leu-D-Trp(CH-5)-D-Pya-0Na izopropil -HHC 0 -L ~L eu -D -Tr p (CH^ ) -D -Phe -OH fenil-KHC 0-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Pya-ONa 4-metoxi-fenil-HHCO-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Pya-OHa 4-metil-f enil-NHCO-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Pya-ONa 4-kl ór-f enil-NHCO-L-Leu-D -Trp (C'H^ ) -D -Pya-ONa
3- klór-fenil-NHC0-L~Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-ONa
2-klór-fenil-NHCO-L-Leu-D-Trp(CHp-D-Pya-ONa ciklohexil-NHC0-L-Leu-D-Trp(CH3)-D~4-Pya-0Na «**· ·· • ··
moil-L-i>eu-D-Trp (GH^ ) -D-Phe-OH ciklohexil-OCO-L-Leii-D-Trp( CH^) -D-Pya-OCgHg feni1-CH2C0-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-His-OBz1 HC1.D-f enil-glicil-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Phe-OH HG1·L-fenil-glicil-L-Ieu-D-Trp(CH^)-D-Phe-OH £enil-CH2C0-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Phe-OPac
1-pirrolidinil-CO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-OEt
1- piperidinil-CO-L-Leu-D-lrp(Me)-D-Pya-OEt (2 S) -2 - (τ etrahidro-1H-az epin-1-il-karbonil-amino) -4,4-d.imetil-valeril-D-Trp (Me) -D-Pya-OEt 2 -kiór-f eni 1 -NHCO -L-Leu-T) -Trp (He ) -D -Leu-OBz 1
2- klór-f enil-CH2C0-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Leu-0Bzl (2S)-2-[N-[(1S)-2,2-dime til-1-(H,N-dimetil-karbamoil)-n-propil]-karbamoil-metil]-4-metil-valeril-D-Trp(Me)-D-Pya-OEt ····
példa száma
Képlet
236 (2S)-[(lS)-l-metil-n-propil]-4-raetil-3-oxo-l- -piperazinil-CO-L-Leu-D-Trp(Me)-I)-Pya-OEt
237 (IS') -1 -ciklohexil-i -(I;T,N-dirnetil-karbamoil)- -me t i1-NHG0-L-Leu-D-Trp(He) ~D-Pya-OEt
238 (IS) -1 -f enil-1 - (N, H-dimetil-karbamoil) -metil- -HHG 0 -L-Leu-D -Trp(Me) -D -Pya-OEt
239 hexahidro-lH-azepiu-l-il-CO-L-Leu-N^-metil-D- -Trp(He)-D-Pya-OEt
240 hexahidro-lH-azepin-l-il-CO-D~Leu-D-Trp(CHO)- -D-Pya-OEt
241 cisz-4-(i>I,rI-dimetil-karbamoil-metil)-i-ciklo- hexil-NHCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-OEt
242 cisz-4-(N,E-dimetil-karbamoil)-i-ciklohexil- -líHCO-L-Leu-D-Trp(He)-D-PyaOEt
243 (Me)2NCOGH2lffiCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Eya-OEt
244 (He) 2NGO (GH2 ) 2NHC0 -L-Leu-D -Trp (Me ) -D -Pya-OEt
245 transz-4-hidroxi-1-c iklohexi1-NHCO-L-Leu-D- -Trp(He)-D-Pya-OEt
246 (1S)-3-metil-1-(2-hidroxi-eti1)-n-butil-NHC0- -L-Leu-D-Trp(He)-D-Pya-OEt
247 ciklohexil-CH2NHGO-L-Leu-D-Trp (He ) -D-Pya-OEt
248 4-morfolinil-(CH2)2NHCO-L-Leu-D-Trp(He)-D- -Pya-OEt
*··· ·· »
···
< «··· « · • · ··· «
V rí /v
-Trp (Me ) -D -Pya -OS t (2S)-[N-metil-N-(hexahidro-lH-azepin-l-il-karbonil)-amino]-4-metil-valeril-D-Trp(Me)-D-Pya-OEt
NO (GH2) 2N (Me) -CO -L-Leu-D-Trp (Me ) -D -Pya-OSt
Boc-L-Ile-D-Trp(CHO)-BAla-OHe
Boc-L-Nle-D-Trp(CHO)-BAla-OMe
Boc-D-Leu-D-Trp (CHO) -BAla-Oiíe
Bo c-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBz1)-OPac Boc-L-Leu-D-Trp(CHO)-BAla-OPac
Boc-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Phe-OBzl
Boc-L-His(Tos)-D-Trp(GHO)-BAla-OMe
Boc-L-Pya-D-Trp(CHO)-fíAla-OMe
Boc -L-Phe -D -Trp (CHO ) -BA la-0í.;e
Boc-L-Cha-D-Trp(CHO)-BAla-OMe
Boc-L-i -I'lal-D-Trp (CHO) -B-Ala-OMe ciklohexil-BHCO-D-Leu-D-Ehe-D-Pya-OEt fenil-CH2C0-L-Leu-D-Trp(CHO)-BAla-OPac fenil-CH2C0-L-Leu-D-Trp(CH0)-D-Glu(0Bzl)-0Pac 1-naftil-CO-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-0Pac
Képlet
pivaloil-L-heu-D-Trp (CHO )-D-C-lu( OBzl)-OPac
Inclol-2-il-CO-ij-Leu-D-Trp (CHO ) -D -Glu(OBzl)
-OPac
2- piridi1-CO-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBz1)-
-OPac
3- piridil-CO-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-
-OPac t erci er-but i1-CHpCO-L-Leu-D-Trp(CHO) -D -Glu™ (OBzl)-OPac ciklohexil-CO-L-Leu-D-Trp(CHO)-D~Glu(OBzl)-OPac
4- piridil-C0-L-Leu-D-Trp(CH0)-D-Glu(OBzl)-
-OPac
4-morf olinil-CO-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBz1)-
-OPac izopropil-CH2CH2C0-L-Leu-D-Trp(CH0)-D-Glu~ (OBzl)-OPac
1- naitil-CH2C0-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-
-OPac
2- naftil-CH2CO-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-
-OPac
Boc-D-alloIle-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OPac « · · enil-Cr^CO
Boc-D-alloIle-L-Leu-D-Trp(CHO)-NH(CH2)3COOPac
BoC“D-alloIle-L-Leu-D-Trp(CHO ) -MII (CHg )^.COOPac
Boc -D-alloile-L-Leu-D-Trp(CHO)-NH(CH2)sCOOPac f enil-CHpCO-h-Leu-D-Trp(Me)-1
-(2-piridil)
303
hexahid.ro-1
-D-Ph e -N HS 0 „hí e hexahidro-iH-azepin-1-il-CO-L-Leu.-D-Trp(Me)-D-Phe-NHSOp-fenil h e xa hidr 0-1H -aze pin-1-i1-00-L-Leu-D-Trρ(Me)
hexahidro-1 H-aze pin-1 -il-CO-L-Leu-D -Trp (Me ) -D-Phe-OEt hexahidro-lH-asepin-1-il-CO~L-Leu-D-Trp(Me)-1-Pya-OEt hexahidro-IH-azepin-l-il-CO-I-Leu-D-Trp(Me ) -D-Leu-OEt ciklohexil-KHCO-L-Leu-S-Trp(Me)-D-leu-OBzl
1-piperidinil-CO-L-Leu-B-Trp(Me)-D-l-Nal-EHSO9Me
Boc-E-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-OEt fenil-CH2G0-h-Leu-D-Trp(Me)-D-Lys-0HeHCl fenil-CH2C0-L-Leu-D-Trp-BAla-0H fenil-CH2CO-L-His-D-Trp(CHO)-B-Ala-OMe
λ _τ'ι _n.i-.-u Γ;·η·7 τ >
•ü-m
-OH fenil-CO-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OH
i eni i-CrxgCO * -L-Leu-D-Trp (CHO ) -D-C-lu (OBzl) -Ol·
l-naftil-CC- -L-Leu-D-Trp(OHO)-D-Glu(OBzl)~0í
2-naftil-C0- -L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OI
r\
HC1,2-piridil-CO-L-Leu-D-Trp (CHO ) -D-Glu(OBzl)-OH
HC1.3-piridil-CO-L-Leu-B-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OH tercier-butil-CHgCO-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OH ciklohexil-CO-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OH
HC1.4-piridil-C0-L-Leu-D-Trp(CH0)-D-Glu(OBzl)-OH 4-morfolinil“C0-L-Leu-D-Trp(CH0)-D-Glu(OBzl)-OH izopropil-(CH2)2~C0-L-Leu-D-Trp(CH0)-D-Glu(OBzl)-OH • « ·
Képlet
1-naftil-CHgCO-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OH
B o c-D-a11o11e-L-Leu-D-Trp(CHO)-Gly-OH
Boc-D- -allolle -L-Leu-D-Trp(CHO ) -HH(CHO') 7COOH
Boc-D- -allolle-L-Leu-D-Trp(CHO)-BH(CH2)jCOOH
Boo-D- -allolle-L-Leu-D-Trp(CHO)-HH (CH2)5-COOH
Boc-D· -alloIle-L-Leu-D-Trp(CH0)-L-Glu(0Bzl)-0:
Boc~D· -allolle-L-Leu-D-Trp (CHO )-D-Glu(OBzl)-O:
fenil-CH2CO-L-Leu-D-Trp(CHO)-BAla-0H
Boc-D-alloIle-L-Leu-D-Trp(CHO)-BAla-OH
1-piperidinil-CO-Jj-Leu-D-Trp (Me )-D-Pya-OHa (23 ) -4,4-dimetil-2- [B- (hexahidro-lH-azepin —1 -il) -karbonil-amino] -valeril-D-Trp (Me) -D-Pya-ONa
-ki ór-f enil -liHCO-L-Leu-D -Trp (He ) -D -L eu-OH
2-klór-fenil-CH2CO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Ieu-OH (2S)-2-[H-[(lS)-2,2-dimetil-l-(H,N-dimetil-karbamoil)-n-propil]-karbamoil-metil]-4-me t i1-valeri1-D-Trp(He)-D-Pya-ONa (2S)-[(lS)-l-metil-propil]-4-metil-3-oxo-l-piperazinil-CO-L-Leu-D-Trp(He)-D-Pya-ONa
- 306 metil cisz-4-(l·
LXcisz-4-(i'I,II-dimetil-karbamoil) -ciklohezil
-Trp (He ) -D-Pya-ONa (IS)-l- (hidroxi-metil)-3-metil“n~bv.til-MICO-L-Leu-D-Trp(He)-D-Pya-ONa ciklohexil-OH2NHCO-L-Ijeu-D-Trp(Me)™D-Pya-ONa 4-morfolinil-(CH2)2NHCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D -Pya-ONa izopropil-CONHiraCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D~Pya-ONa «
7n7 Jv I (eto.
362 (2S) -2- [il-metil-N- (hexahidro . 363
364 *> <
3oa r r ;oo
367 hexahid.ro-1
36s
h.exahidro-lH-azepin-1 -il-CO-L-Leu-l>-Trp(Me)
-D -Py a -L-Phe -ON a
369 lexahidr o -1H -a z ep in -1 il-CO hexah.id.ro -lH-azepin-i -il-CO-L-Leu-B-Tr-p(Me) ériét
hexahidro-lH-azepin-1
-D-Pya-NH(CH9)3C00I'Ta hexahidro -ΙΗ-az epin-1 -il-CO -L-Le u-D -Trp (Me') -D-Pya-3-Ala-0Na hexahidro-iH-azepin-1 -il-CO-L-Leu-D-Trp(He)
-D-Pya-C-ly-ONa
2-klér-fenil-lTHC0-L-LeU“D-Trp(Me)-D-Pya-’ -BAla-OH
-ki ór-f enil-CHgCO-l-Leu-D -Trp (LIe) -D-ieu-SAla-
-Oh fenil-CH2C0-L-Ile-D-Trp-BAla-0H f enil-CH2CO-L-Nle -D -Trp-BAla-OH fenil-CH^CO-D-Leu-D-Trp-BAla-OH hexahidro-IH-azepin-l-il-CO-L-Leu-D-Trp(Me)-
• ·
Képlet exahidro -IH-az epin-1 -il-CO “L-Leu-D-Trp (Ke ) •D-Phe-01
hexahidro-IH-azepin-l-il-CO
-L-Leu-D-Trp(
-K-(2-piridil-metil)-CHgCOOH hexahidro-íH-azepin-1-il-CO-L-Leu-D-Trp(Me)
-N-[2-(2-piridil)-etil]-CHgCOOH
Boc-D-alloLle-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-OKa ciklohexil-LHCO-D-alloile-L-heu-D-Trp(Me)
ciklohexil-LHCO-L-.beu-D-Trp(Me)-D-Leu-ONa
4-morfolinil-GO(CHP)2C0-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-ONa £-kaprolaktám-3-il-NHC0-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-Et £_ -kaprolaktám-3-il-llHCO-I—Leu-D-Trp(Me) -D-?ya-Na hexahid.ro -IH-azepin-l -il-CO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-BH(CH2)2-[2(S)-karboxi-5-oxo-1-pirrolidinil] • · *
Példa
Képlet
398 Boc-L-Leu-D -Trp (CHO ) -D-Glu(OBzl') -OH
399 fenil-CHpCO-L-His-D-Trp-BAla-OH
400 fenil-CH2C0-L-Pya-D-Trp-BAla-0H
401 £enil-CH2CO-L-Phe-D-Trp-BAla-OH
402 fenil-CHgCO-L-Cha-D-Trp-BAla-OH
403 fenil-CHgCO-L-l-Kal-D-Trp-BAla-OH
404 ciklohexil-NHCO-L-Leu-D-Phe-D-?ya-ONa
405 fenil-GH2C0-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Phe-NH(CH2)2- -(4-norfolinil)
40 6 fenil-CH^GO-L-Leu-D-Tro(He)-D-Phe-NHCHO-(2-piridil)
hr/7 l hexahidro-1H -a z ep in -1 -i 1 -C 0 -L -Leu-D-Trp (He) - -D-Pya-D-Pro-OE t
408 hexahidro-IH-azepin-1-il-CO-L-Leu-D-Trp(Me)- -D-Pya-NHCH2-( transz-cikloh.exán-4-karbonsav-etil-észter)
409 hexahidro-IH-azepin-1-il-CO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-L-Pya-OEt
410 hexahidro-IH-az epin-1-il-CO-L-Leu-D-Trp(Me)- -D-Pya-L-Phe-OEt
411 hexahidro-IH-azepin-l-il-CO-L-Leu-D-Trp-
(ríe)-D-pya-L-Leu-OMe
*-
hexahidro-lH-azepin-l-il-CO-L-jjeu-D-Trp(Me)-D-Pya-L-Asp(Onc)-OLIe
413
414
415
416
417
418
419
420
421
422 hexahidro-lH-azepin-1 ~il~OO-L-Leu-D-Trp(I.íe)-D-pya-B-Pro-OMe
h exahidr o-1H-az epin-1
-il-CO-L-jjeu-u-Trp (zls) —L· —Py a—b ar —un e la-OPac hexahidro-lH-azepin-l~il~CO-L~iieu-D’-Trp(j‘íIe)„Ti _Τ>5»·λ _?TU fHI > ΠΟΠΌαλ
U x cl. χ; J1 y jz J/ v >-» x dv hexahidro-lH-azepin-l-il-CO-Ii-Teu-D-Trp(Me)-D-Pya-NH(CH2),iC00Pac
h.exahidro-lH~azepin-l -il-GO-L-Iieu-D-Trp(Me)-D-Pya-NH(CH2)^COOPac hexahidro-lH-azepin-i-il-CO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-BAla-OBzl he xah i dr o -1H - a z e p in -1 - i 1 -C 0 -L - L eu -D -T r p (M e ) -D -Pya-Gly-OMe 2-klór-fenil-IffiOO-L-Lev.-D-Trp(Me)-D-Pya-fíAlaOBzl · · *
t ♦··:
t · 4 • ·4 · •·
4* • * » 44 4 »··,· • · •· •·
44·· példa
U35
436
437 s
439 hexahidro-lH-azepin-l-il~GO“L-Leu~D--Trp(Me)~ hexahidroD-Pya~NH-izopropil hexahidro-lH-azepin-l-il-CO-L“Leu~D“Trp(Me)443
444
445 ·« · »*4· 4 ···· * · ·· 0 0* · « · V ♦ • > · ♦ · · • «0· 000 · ·· 0 ««
Példa •karbamoil)-n-propil] -karbamoiloxi] -4-metil~
-valeril-D-Trp(Me)-D-Pya-LHg (2S) -2 - (hexaliidro -IH-as ep in-1 -il-karb onil
448
-oxi)-4-metil-valeril~D-Trp(Me)-D-Pya-NHCH3 (25 )-2- [N-[(15)-2,2-dimetil-l-(lI,N-dimetil
4-metil
449
-D -Pya-liH (CH2 ) 2 - [ 2 (S ) -karbamo i 1-5 -oxo -1 -pirrolidinil]
451
452
-II-(2-piridil-metil)-OH^COOEt hexahidro -IH-azepin-l -il-CO-L-Leu-D-Trp (Me') 453
-N-[2-(2-piridil)-etil]-CHgCOOEt c iklohexi1-NHCO-D-allolle-L-Leu-D-Trp(Me)-D
-Pya-OEt
455
2HC1. H-L-Leu-D-Trp (Me') -D-Pya-OEt
454
456
HCl.H-D-Leu-D-Trp(CHO)-BAla-,QMe ·*·ν •· •· ♦*····· • ·· · • » · • 4 · ♦ • ··* ··
példa K é p 1 e t
száma
457 HC 1. H -L-íll e-D-Trp(CHO)-BA la -OMe
458 HCl.H-L-Ile-D-Trp(OHO)-BAla-OMe
459 HC1 .H-L-Leu-D -Trp (CHO )-D-Glu(OBzl) -OPac
460 HC1.H-L-Leu-D-Trp(CHO)-BAla-OPac
HCl.H-L-l-Hal-D-Trp(CHO)-BAla-OMe
462 HCl.H-L-Cha-D-Trp(CHO)-BAla-OMe
463 HC1.H-L-Phe-D-Trp(CHO)-BAla-OMe
464 2HCl.H-L-?ya-D-Trp(CH0)-BAla-0Me
465 TPA.H-L-His(Tos)-D-Trp(CHO)-BAla-OMe
466 fenil-CH2C0-L-Leu-D-Trp(Me)-L~Asp-IIH-(2-pi- ridil) ,-HCl
467 hexahidro-lH-asepin-1 -11-00-L-Leu-D-Trp (Me)- -D -Py a -H ( μ θ ) 2· HC 1
46s hexahidro-lH-azepin-l-il-CO-L-Leu-D-Trp(Me)~ -D-Pya-NHEH2.2HC1
469 hexahidro-IH-az epin-1-il-CO-L-Leu-D-Trp(He)-D -Pya-HHll (He) 2.2HC1
470 hexahidro-IH-azepin-1-il-CO-L-Leu-D-Trp(Me)- -D-Pya-HH-(4-morfolinil).2H01
471 (2S)-2~(hexahidro-iH-azepin-l-il-karbonil-ine- til)-4-metil-valeril-D-Trp(Me)-D-Pya-HH2.HC1
472 (2S)-2-(hexahidro-lH-azepin-l-il-karbonil-me- τ i 1) -4-me t i 1 - valer il -D -Trp (Me ) -D-Pya-NHM e. HC 1
473 hexahidro-IH-azepin-l-il-CO-L-Leu-D-Trp(Me)- -D-Pya-tl-pirrolidinil^HCl
r
Példa
Képlet s zárna
474
475 o
477
478
479
430
481 hexahidro-IH-azepin-1-il-GO-L-Leu-D-Trp(Me ) -D-Pya-(4-morfolinil) .HC1 hexahidro-lH-azepin-l-il-CO-L-Leu-D-Trp(Me)-Ή O «.“+T Μ*Γ 1 (2S) -2 - (hexahidr o -1 H-a z epin-1 - i 1-karioni1-metil)-4-metil-valeril-D-Trp(Me)-D-Pya-NHg (2S)-2-(hexahidro-iH-azepin-l-il-kar-bonil-metil )-4-met i1-valeri1-D-Trp(Me)-D-Pya-NHg.HG1 hexahidro-lH-azepin-l-il-GO-L-Leu-D-Trp(Me)
-D-Pya-HH,(2 S)-2-(hexahidrο-1H-az epiη-1-i1-karb ο ni1-metil) -4-metil-valeril-D-Trp(Mej-D-Pya-NHg (2S)-2-(hexahidro-lH-azepin-1-il-karbonil-me-
hexahidro-1H-azepin-1
megjelölés nem az abszolút, hanem csak a relatív konfigurációkat jelzi.
As egyéb konfiguráció jelölések az abszolút konfigurációkra utalnak
- 317 ~ SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletü, ahol
r'1 R2 jelentése hidrogénatom vagy acilcsöpört, jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, adott esetben helyettesített, arilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített, heterociklusos csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoport,
R3 jelentése adott esetben helyettesített, heterociklusos csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített, arilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoport ,
R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport,
R5 jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, karboxilcsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport vagy védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu
R6 alkilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport,
R? jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport, és

Claims (7)

abszolút konfigurációkra utalnak - 317 ~ SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletü, ahol r'1 R2 jelentése hidrogénatom vagy acilcsöpört, jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, adott esetben helyettesített, arilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített, heterociklusos csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoport, R3 jelentése adott esetben helyettesített, heterociklusos csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített, arilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoport , R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, R5 jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, karboxilcsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport vagy védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu R6 alkilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, R? jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport, és azzal R2 R3 jelentése oxigénatom, -NH- képletü csoport, rövidszénláncu alkil-iraino-csoport vagy rövidszénláncu alkiléncsoport, megkötéssel, hogyha jelentése (S)-izobutil-csoport, jelent ése N-(diklór-benziloxi-karbonil)-indol-3-il-metil-csoport, R4 R3 R6 R7 jelentése jelentése jelentése jelentése az (a) metilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, hidrogénatom, hidrogénatom, és -NH- képletü csoport, akkor általános képletü csoport abszolút konfigurációja a (b) általános képlettel jellemezhető, jelentése peptidek, és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletü, ahol R , R es A jelentése a fenti, vegyületet, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékát vagy sóját egy (III) általános képletü, ahol R3, R4, R3, R^ és R7 jelentése a fenti, vegyülettel, az aminocsoporton aktivált származékával vagy sójával reagáltatjuk, és igy olyan (I) általános képletü vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol • · · - 319 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és A jelentése a fenti; vagy b) valamely (la) általános képletü, ahol R2, R3, R4, R5, R6, R7 és A jelentése a fenti, vegyületet, ennek az aminocsoporton aktivált származékát vagy sóját egy (IV) általános képletü, ahol η R jelentése acilcsoport, vegyülettel, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékával vagy sójával reagáltatjuk, és igy olyan (lb) általános képletü vegyületet vagy sóját állitjuk elő, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és A jelentése a fenti; vagy c) valamely (V) általános képletü, ahol r\ R2, R3, R7 és A jelentése a fenti, vegyületet, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékát vagy sóját egy (VI) általános képletü, ahol R4, R3 és R^ jelentése a fenti, vegyülettel, ennek az aminocsoporton aktivált származékával vagy sójával reagáltatjuk, és igy olyan (I) általános képletü vegyületet vagy sóját állitjuk elő, ahol R1, R2, R3, R4, R3, R6, R7 és A jelentése a fenti; vagy • · · · · ♦ — JPÜ — d) R1, R2, R3, valamely (Ic) általános képletü, ahol R4, R6, R7 és A jelentése a fenti, és R5 a jelentése védett karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, vegyületről vagy sójáról lehasitjuk a karboxil-védőcso- portot, és igy olyan (Id) általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol R1, R2, R3, R4, R6, R7 és A jelentése a fenti, és jelentése karboxilcsoport vagy karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; vagy e) R1, R3, R4, valamely (le) általános képletü, ahol R5, R6, R7 és A jelentése a fenti, és R2 a jelentése adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített, védett iminocsoportot tartalmazó heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, vegyületről vagy sójáról lehasitjuk az R^ csoportban szeQ. jelentése a fenti, és replő imin-védőcsoportot, és igy olyan (If) általános képletü vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol R1, R3, R4, R5, R6, R7 és A • « · « R-D jelentese adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített, iminocsoportot tartalmazó heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; vagy f) valamely (lg) általános képletű, ahol R2, R3, R4, R5, R6, R7 és A jelentése a fenti, és Ro jelentese védett aminocsoporttal helyettesitett acilcsoport, vegyületről vagy sójáról lehasitjuk az amin-védőcsoportot, és igy olyan (Ih) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol R2, R3, R4, R5, R6, R7 és A jelentése a fenti, és Rb jelentése aminocsoporttal helyettesített acilcsoport ; vagy g) valamely (Ii) általános képletű, ahol R1, R2, R3, R4, R6, R7 és A jelentése a fenti, és ír jelentése észteresitett karboxilcsoport, vegyületet, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékát vagy sóját egy - adott esetben helyettesített - aminnal reagáltatjuk, és igy olyan (Ij) általános képletű 322 vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol R1, R2, R3, R4, R6, fi7 és A jelentése a fenti, és jelentése amidéit karboxilcsoport; vagy h) valamely (Ih) általános képletű, ahol R^, R2, R3, R4, R5, Ré, R7 és A jelentése a fenti, l vegyületben vagy sójában az R^ csoport részét képező aminocsoportot megacilezzük, és igy olyan (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és A 8. jelentése a fenti; vagy i) valamely (Ib) általános képletű, ahol R1, R2, R3, R4, R6, R7 és A c jelentése a fenti, zl vegyületről vagy sójáról az R csoportban szereplő acilc csoportot lehasitjuk, és igy olyan (la) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol R2, R3, R4, R5, R6, R7 és A jelentése a fenti; vagy j) valamely (Ik) általános képletű, ahol R1, R2, R3, R5, R6, R7 és A jelentése a fenti, és * · · · « * * - 323 -Rc jelentése védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, vegyületről vagy sójáról lehasitjuk az R^ csoportban jelenlevő karboxil-védőcsoportot, és igy olyan (II) általános képletű R1, R2, vegyületet vagy sóját állitjuk elő, ahol R3, R5, R6, R7 és A jelentése a fenti, ésRd jelentése karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; vagy k) R1, R2, valamely (lm) általános képletű, ahol R4, R5, R6, R7 és A jelentése a fenti, ésRi jelentése adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített, védett iminocsoportot tartalmazó heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, vegyületről vagy sójáról lehasitjuk az R3 csoport részét képező imin-védőcsoportot, és igy olyan (In) általános képletű R1, R2, vegyületet állitunk elő, ahol r\ r5, R6, R7 és A jelentése a fenti, ésRb jelentése adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített, iminocsoportot tartalmazó heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; vagy
1-3 csoporttal, például oxocsoporttal és/vagy rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített piperazinil-karbonil-csoport;
piridilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport;
morfolinil-karbonil-csopor11al helyettesitett rövidszénláncu alkanoilcsoport;
• ff»» ·»<· ···· • ·♦ * « · ·
1-2 nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmaz,
1-2 nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmaz, és rövidszénláncu alkilcsoporttál helyettesített lehet,
9- vagy 10-tagu, benzolgyürüvel kondenzált heterociklusos csoporttal helyettesitett karbamoilcsoport, ahol a heterociklusos gyűrű
-1 t
R jelentese karbamoilcsoport; adott esetben egy vagy több aromás vagy heterociklusos csoporttal helyettesített, telitett vagy telítetlen, nyiltláncu vagy gyűrűs alifás acilcsoport, aromás acilcsoport vagy heterociklusos acilcsoport, ahol bármely ilyen acilcsoportot egy szerves karbonsavból, egy szerves szénsav-származékból, egy szerves szulfonsavból vagy egy szerves karbaminsavból származtathatunk le, jelentése rövidszénláncu alkilcsoport;
1-3 nitrogénatomot tartalmazó, kondenzált heterociklusos csoport, telítetlen, 3-ö-tagu, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, telitett, 3-8-tagu, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, telítetlen, 3-8-tagu, egy kénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, vagy telítetlen, 7-12-tagu, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, kondenzált heterociklusos csoport,
R jelentése adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal, például hidroxilcsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncu alkoxicsöpörttál, • · • · * · · · ···· ··« · ♦ · . ·· rövidszénláncu alkilesöpörttál, aminocsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal és/vagy imin-védőcsoporttal helyettesitett, heterociklusos csoportot vagy arilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoport, ahol az említett heterociklusos csoport telítetlen, 3“8-tagu, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, telitett, 3-8-tagu, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, telítetlen, 8-12-tagu, 1-5 nitrogénatomot tartalmazó, kondenzált heterociklusos csoport, telítetlen, 3-8-tagu, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, telitett, 3-8-tagu, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, telítetlen, 7-12-tagu, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, kondenzált heterociklusos csoport, telítetlen, 3-8-tagu, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, telített, 3-8-tagu, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, telítetlen, 3-8-tagu, egy kénatomot tartalmazó , egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, vagy telítetlen, 7-12-tagu, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, kondenzált heterociklusos csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport, arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, aminocsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, védett aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, vagy adott esetben helyettesített, heterociklusos csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoport, ahol az említett heterociklusos csoport telítetlen, 3-8-tagu, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, telitett, 3-8-tagu, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, telítetlen, 8-12-tagu, 1-5 nitrogénatomot tartalmazó, kondenzált heterociklusos csoport, telítetlen, 3-8-tagu, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, telitett, 3-8-tagu, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, telítetlen, 7-12-tagu, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, kondenzált heterociklusos csoport, telítetlen, 3-8-tagu, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, telített, 3-8-tagu, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, telítetlen, 3-8-tagu, egy kénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, vagy telítetlen, 7-12-tagu, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, kondenzált heterociklusos csoport, ahol az említett heterociklusos csoport egy vagy két alkalmas csoporttal, például hidroxilcsoporttal, védett hidroxilcsoporttál, • ·
- 330 halogénét ómmal, rövidszénláncu alkoxicsoporttál, rövidszénláncu alkilcsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal és/vagy imin-védőcsoporttal helyettesített lehet ,
R3 jelentése karboxilcsoport, észteresitett karboxilcsoport vagy amidált karboxilcsoport, és
R jelentése hidrogénatom vagy heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, ahol az említett heterociklusos csoport egy telítetlen, 3-8-tagu, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport o
1-3 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, telitett, 3-8-tagu, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, telítetlen, 7-12-tagu, 1-2 oxigénatomot és
1) valamely (Io) általános képletü, ahol
R1, R2, R3, R5, R6, R7 és A jelentése a fenti, és jelentése védett aminocsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített, védett iminocsoportot tartalmazó heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, lenlevő amin-védőcsoportot vagy imin-védőcsoportot, és igy olyan (Ip) általános képletü vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol jelentése a fenti, és jelentése aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített, iminocsoportot tartalmazó heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport.
-2 7Λ gyűrűből álló heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport, ahol a heterociklusos csoport a gyűrűben 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, rövidszénláncu alkilén-amino-karbonil-csoport, karboxilesöpörttál vagy védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilén-amino-karbonil-csoport, egy vagy két csoporttal, például karboxilcsoporttal, védett karboxilcsoporttal és/vagy karbamoilcsoporttal helyettesített, rövidszénláncu alkilén-amino-csoportot viselő rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport, morfolinil-karbonil-csoport,
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek abszolút konfigurációját az (I’) általános képlettel írhatjuk le.
3-10 szénatomot tartalmazó alkilén-amino-karbonil-csoport, vagy a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttal, másrészt hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport, • · · ·
R4
R5
A' jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, jelentése indolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport,
N-(rövids zénláncu alkanoil)-indolil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, vagy
N-(rövidszénláncu alkil)-indolil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, jelentése piridilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport , jelentése karboxilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, vagy a nitrogénatomon egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport, és jelentése metiléncsoport vagy -NH- képletű csoport.
3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbamoil-csoport;
karboxilcsoportot viselő, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport; rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoportot viselő és 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csöpört;
rövidszénláncu alkil-szulfonil-karbamoil-csoport;.
fenil-szulfonil-karbamoil-csoport; karboxilcsoportot vagy rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoportot viselő piridilcsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport;
rövidszénláncu alkilén-amino-karbonil-csöpört;
• · * · · « · · karboxilcsoporttal vagy rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilén-amino-karbonil-csoport;
egy vagy két csoporttal, például karboxilcsoporttal és/vagy rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített, rövidszénláncu alkilén-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport;
morfolinil-karbonil-csoport;
morfolinil-karbamoil-csöpört;
piridil-karbamoil-csöpört; tiazolil-karbamoil-csoport;
r övids z énláncu alkil-t iadiaz öli1-karbam oi1-csoport;
benzotiazolil-karbamoil-csoport;
morfolinilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport;
piridilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbonil-csoport;
karbazoilcsoport;
di-(rövidszénláncu alkil)-karbazoil-csoport; karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport;
rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttál helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; vagy benzoilcsoportot viselő rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, és
Rb és R? jelentése egyaránt hidrogénatom.
3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbamoil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkíl-karbamoil-csoport; rövidszénláncu alkilén-amino-karbonil-csoport tál helyettesített rövidszénláncu alkil-karba moil-csoport;
piridilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkíl-karbamoil-csoport; vagy oxocsoporttal helyettesített hexahidro-azepinil-karbamoil-csoport;
- 341 - R2 R3 jelentése rövidszénláncu alkilcsoport; jelentése indolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; N-(rövidszénláncu alkil)-indolil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; N-(rövidszénláncu alkanoil)-indolil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; vagy naftilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom; rövidszénláncu alkilcsoport; aminocsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; egy, két vagy három fenilcsoportot viselő rövidszénláncu alkoxi-karbonil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; egy, két vagy három fenilcsoportot viselő rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; naftilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport;
• · piridilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport;
imidazolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; vagy tiazolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport;
R3 jelentése karboxilcsoport;
rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport; egy , két vagy három fenilcsoportot viselő rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport;
benzoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csöpört;
karbamoilcsoport;
a nitrogénatomon egy vagy két rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport ;
egy vagy két csoporttal, például karboxilcsoporttal, rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csöpört tál, egy, két vagy három fenilcsoportot viselő rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csöpörttál és/vagy benzoilcsoportot viselő rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport;
a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttal, másrészt karboxilcsoportot vagy rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoportot viselő • · rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport;
fenilcsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport;
karboxilcsoportot vagy rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoportot viselő, fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport;
3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport;
di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoportot viselő, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport;
di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoportot viselő fenilcsoporttál helyettesített rövid szénláncu alkíl-karbamoil-csoport;
f enil-karbamoil-csoport', ahol a fenilcsoport 1-3 csoporttal, például halogénatómmal, rövidszénláncu alkilcsoporttal és/vagy rövidszénláncu alkoxicsöpörttál helyettesített lehet ;
piridil-karbamoil-csoport;
N-(rövidszénláncu alkoxi-karbonil)-piperidil-karbonil-csoport;
morfolinilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkíl-karbamoil-csoport;
rövidszénláncu alkanoil-karbazoil-csoport; rövidszénláncu alkilén-amino-karbamoil-csöpört ;
3-10 szénatomot tartalmazó alkilén-amino-karbonil-csoport;
a.i-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilén-amino-karboníl-csoport;
a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoport tál, másrészt 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport;
egy vagy két, 3~7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport ;
hidroxilcsoporttal, di-(rövidszénláncu alkil)· -karbamoil-csoporttal vagy di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbamoil-csoport;
3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkiloxi-karbonil-
-csoport;
benzoilcsoport; naftoilcsoport;
fenilcsoporttál helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport;
naftilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport;
3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-csoport;
3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport;
3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-ureido-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport;
rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport;
3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbamoil-csoport, a nitrogénatomon karboxilcsoportot vagy védett karboxilcsoportot viselő és 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport, rövidszénláncu alkil-szulfonil-karbamoil-csoport,
3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport;
vagy egy 5- vagy 6-tagu, aromás, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, ahol a heterociklusos csoport a gyűrűben 1-3 nitrogénatomot tartalmaz;
jelentése 9- vagy 10-tagu, benzolgyürüvel kondenzált heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, ahol a heterociklusos csoport 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, és adott esetben rövidszénláncu alkilcsoporttal *
vagy egy szerves karbonsavból leszármaztatható acilcsöpörttál helyettesített lehet; vagy 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport;
jelentése hidrogénatom; rövidszénláncu alkilcsoport; 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; védett aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport;
• · · · karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport;
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol
Λ
R jelentese acilcsoport,
R jelentése rövidszénláncu alkilcsoport; adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal, például hidroxilcsoporttal, védett hidroxilcsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncu alkoxicsoporttál, rövidszénláncu alkilcsoporttal, aminocsoporttál, nitrocsoporttal és/vagy cianocsoporttal helyettesített, arilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoport; vagy adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal, például hidroxilcsoporttal, védett hidroxilcsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncu alkoxicsoportfal, rövidszénláncu alkilcsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal és/vagy imin-védőcsoporttal helyettesített, heterociklusos csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoport;
ahol az említett heterociklusos csoport telítetlen, 3-8-tagu, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, telitett, 3-8-tagu, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoport, • 4··1 t· * ·4 *«··· telítetlen, 8-12-tagu, 1-5 nitrogénatomot tartalmazó, kondenzált heterociklusos csoport, telítetlen, 3-8-tagu, 1-2 oxigénatomot és
4 ··« «· n z~.
- fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-s zulfonil-csoport;
a nitrogénatomon egy vagy két, 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport;
hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport;
karboxilcsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport;
rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttál helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport;
karóamoilcsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport;
a nitrogénatomon egy vagy két rövidszénláncu alkilcsoportot viselő karbaraoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport;
a nitrogénatoraon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttal, másrészt hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport;
a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttal, másrészt di(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport;
·♦·· »·· 4
4 · · ·
4 4 · · • * · · · • · 4 4 4 •4·9 4 4« 4 · · 4 44 aminocsoportot viselő fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport; rövidszénláncu alkoxi-karbonil-amino-csoportot viselő fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport;
halogénezett fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkaaoilcsoport;
fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkenoilcsoport;
fenil-glioxiloil-csoport;
fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-glioxiloil-csoport;
piridil-karbonil-csoport; tetrahidro-piridil-karbonil-csoport; tetrahidro-kinolil-karbonil-csoport;
tetrahidro-izokinolil-karbonil-csoport;
morfolinil-karbonil-csoport; tiomorfolinil-karbonil-csoport; indolil-karbonil-csoport;
4. A 3. igénypont szerinti eljárás'olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol
4 4
- 325 -
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R jelentése karbamoilcsoport;
rövidszénláncú alkanoilcsoport;
aminocsoporttál helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport;
rövidszénláncú alkoxi-karbonil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport;
5- vagy 6-tagu, aromás, egyetlen gyűrűből álló ♦ · · * ♦ · * · • · · · · · •··· «·· · ·«· ··
Ο <
heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, ahol a heterociklusos gyűrű 1-3 nitrogénatomot tartalmaz.
5- vagy 6-tagu, aromás, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbonil-csoport, ahol a heterociklusos gyűrű 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, karbazoilcsoport, di-(rövidszénláncu alkil)-karbazoil-csoport; karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; vagy védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; és
R jelentése hidrogénatom; vagy
5- vagy 6-tagu, telitett, egydlen gyűrűből álló heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport, ahol a heterociklusos gyűrű egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot tartalmaz,
5- vagy 6-tagu, aromás, egyetlen gyűrűből álló, heterociklusos csoporttal helyettesített karbamoilcsoport, ahol a heterociklusos gyűrű
5- vagy 6-tagu, aromás, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoporttal helyettesített karbamoilcsoport, ahol a heterociklusos gyűrű 1-3 nitrogénatomot tartalmaz,
5- vagy 6-tagu, telített, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoporttal helyettesített karbamoilcsoport, ahol a heterociklusos gyűrű egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot tartalmaz,
5- vagy 6-tagu aromás, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, ahol a heterociklusos csoport a gyűrűben 1-3 nitrogénatomot tartalmaz; vagy egy 5~ vagy 6-tagu aromás, egyetlen gyűrűből álló heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, ahol a heterociklusos csoport gyűrűjében egy vagy két nitrogénatom és egy kénatom van;
c
R jelentése karboxilcsoport;
észtérésitett karboxilcsoport, például rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport,
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállitására, ahol ή
R jelentése a nitrogénatomon egy vagy két 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport, a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttal, másrészt 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport, a nitrogénatomon egy vagy két 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport, a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttal, másrészt N,N-di-(rövidszénláncu alkil)-karbamoil-csoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport, fenil-karbamoil-csöpört,
6-10 szénatomot tartalmazó aril-szulíonil-karbamoil-csoport, karboxilcsoportot vagy védett karboxilcsoportot viselő, 5- vagy 6-tagu, aromás, egyetlen • « « ·
6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport, karboxilcsoportot vagy védett karboxilcsoportot viselő, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkil-karbamoil-csoport ,
6- 10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttál helyettesített rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport vagy 6-10 szénatomot tartalmazó aroilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport;
amidált karboxilcsoport, például karbamoilcsoport, a nitrogénatomon egy vagy két rövidszénláncu alkilcsoporttál helyettesített karbamoilcsoport, egy vagy két csoporttal, például karboxilcsoporttal és/vagy védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu • · · · • · · · · · ···· ··· · ··· ··
333 alkil-karbamoil-csoport, a nitrogénatomon egyrészt rövidszénláncu alkilcsoporttal, másrészt karboxilcsoportot vagy védett karboxilcsoportot viselő rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport ,
6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport;
7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol η
R jelentése izopropil-karbamoil-csoport, 2-metil-butil-karbamoil-csoport, heptil-karbamoil-csoport, dimetil-karbamoil-csoport, dietil-karbamoil-csoport, dipropil-karbamoil-csoport, • · · ··«· ·· ♦ ·
Λ 7Λ.7 —' . 1 diizopropil-karbamoil-csoport, dibutil-karbamoil-csoport, diizobutil-karbamoil-csoport, pirrolidin-1-il-karbonil-csoport, piperidin-1-il-karbonil-csoport, 3,5- vagy 2,6-dimetil-piperidin-1-il-karbonil-csoport, hexahidro-1H-azepin-1-il-karbonil-csoport vagy oktahidro-azocin-1-il-karbonil-csoport, R2 R3 jelentése izobutilcsoport, jelentése indol-3-il-metil-csoport, N-formil-indol-3-il-metil-csoport, N-metil-indol-3-il-metil-csoport, N-etil-indol-3-il-metil-csoport, N-propil-indol-3-il-metil-csoport vagy N-izobutil-indol-3-il-metil-csoport, R4 jelentése 2-piridil-metil-csöpört vagy benzil- csoport , R3 jelentése karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, metil-karbamoil-csoport, etil-karbamoil-csoport, propil-karbamoil-csoport, izopropil-karbamoil-csoport, butil-karbamoil-csoport, N,N-dimetíl-karbamoil-csoport vagy N,N-dietil-karbamoil-csoport, 8. Eljárás olyan gyógyászati készítmények elő-
állítására, amelyek hatóanyagként valamely, az 1-7e igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját tartalmazzák, egy vagy több, gyógyászatilag
HU911619A 1990-05-14 1991-05-14 Process for producing peptones and pharmaceutical preparatives containing them as active substance HUT57233A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909010740A GB9010740D0 (en) 1990-05-14 1990-05-14 Peptide compounds and their preparation
GB909026254A GB9026254D0 (en) 1990-12-03 1990-12-03 Peptide compound and its preparation
GB919104064A GB9104064D0 (en) 1991-02-27 1991-02-27 Peptide compound and its preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT57233A true HUT57233A (en) 1991-11-28

Family

ID=27265085

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU911619A HUT57233A (en) 1990-05-14 1991-05-14 Process for producing peptones and pharmaceutical preparatives containing them as active substance
HU95P/P00377P HU211904A9 (en) 1990-05-14 1995-06-22 Peptide compound and its preparation

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00377P HU211904A9 (en) 1990-05-14 1995-06-22 Peptide compound and its preparation

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5284828A (hu)
EP (1) EP0457195B1 (hu)
JP (1) JPH04244097A (hu)
KR (1) KR910020030A (hu)
CN (1) CN1057269A (hu)
AT (1) ATE165100T1 (hu)
CA (1) CA2042442A1 (hu)
DE (1) DE69129248T2 (hu)
FI (1) FI912328A (hu)
HU (2) HUT57233A (hu)
IE (1) IE911620A1 (hu)
NO (1) NO911854L (hu)
PT (1) PT97638B (hu)
RU (1) RU2092491C1 (hu)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5430022A (en) * 1990-05-14 1995-07-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compound and its preparation
US5496928A (en) * 1990-06-07 1996-03-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic substance
US5614498A (en) * 1990-06-07 1997-03-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic substance
CA2043741C (en) * 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
GB9123967D0 (en) * 1991-11-12 1992-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and its preparation
TW217417B (hu) * 1991-12-04 1993-12-11 Manyu Seiyaku Kk
US5614497A (en) * 1991-12-27 1997-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Peptide, production and use thereof
WO1993013218A1 (en) * 1991-12-27 1993-07-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Endothelin-antagonizing peptide
AU4376893A (en) * 1992-05-19 1993-12-13 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
US5922681A (en) * 1992-09-14 1999-07-13 Warner-Lambert Company Endothelin antagonists
US5352800A (en) * 1993-03-11 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Process for the production of a novel endothelin antagonist
US5334598A (en) * 1993-03-19 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5374638A (en) * 1993-03-19 1994-12-20 Merck & Co., Inc. Six membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives used to treat asthma
US5401745A (en) * 1993-03-19 1995-03-28 Merck & Co., Inc. Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5420133A (en) * 1993-03-19 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
CA2121724A1 (en) * 1993-04-21 1994-10-22 Toshifumi Watanabe Methods and compositions for the prophylactic and/or therapeutic treatment of organ hypofunction
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
GB9313330D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and its preparation
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
AU691201B2 (en) * 1993-11-01 1998-05-14 Japat Ltd. Endothelin receptor antagonists
CN1145075A (zh) * 1994-03-28 1997-03-12 贾帕特有限公司 内皮素受体拮抗剂
US5830868A (en) * 1994-09-13 1998-11-03 Warner-Lambert Company Substituted DI- and tripeptide inhibitors of protein: farnesyl transferase
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US6017887A (en) * 1995-01-06 2000-01-25 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide, peptide analog and amino acid analog protease inhibitors
US5804560A (en) * 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
EP0821670A1 (en) * 1995-04-21 1998-02-04 Novartis AG N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors
AU7095696A (en) * 1995-09-26 1997-04-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Peptide derivatives having endothelin receptor antagonistic activity
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
US5977117A (en) * 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5688499A (en) 1996-03-13 1997-11-18 Queen's University At Kingston Antagonism of endothelin actions
US5958905A (en) 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
EE04156B1 (et) 1997-04-28 2003-10-15 Texas Biotechnology Corporation Sulfoonamiidid endoteliini vahendatud haiguste ravimiseks
AU756136B2 (en) * 1997-06-23 2003-01-02 Queen's University At Kingston Microdose therapy
US6998445B2 (en) * 1998-03-26 2006-02-14 Acushnet Company Low compression, resilient golf balls with rubber core
AU4572999A (en) * 1998-06-18 2000-01-05 Sepracor, Inc. Tetrapeptides, analogs and peptidomimetics which bind selectively mammalian opioid receptors
US7115664B2 (en) * 2000-03-16 2006-10-03 Sepracor Inc. Peptidomimetic ligands for cellular receptors and ion channels
EP2275549A1 (en) 2000-06-23 2011-01-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis
CA2648051A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis
CA2430934C (en) 2000-12-01 2011-06-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. A method of producing sustained-release preparations of a bioactive substance using high-pressure gas
ATE530184T1 (de) 2001-08-24 2011-11-15 Univ Yale Piperazinon-verbindungen als tumor- und krebsbekämpfende wirkstoffe
GB0326632D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
US8173593B2 (en) 2005-07-19 2012-05-08 The Population Council, Inc. Methods and compositions for emergency contraception using endothelin receptor antagonists
EP2611416B1 (en) 2010-09-03 2015-08-19 Pharmaterials Ltd. Pharmaceutical composition suitable for use in a dry powder inhaler
CN106518742B (zh) 2011-10-26 2020-01-21 阿勒根公司 作为甲酰肽受体样-1(fprl-1)受体调节剂的n-脲取代的氨基酸的酰胺衍生物
EP2873422A4 (en) 2012-07-10 2015-12-30 Takeda Pharmaceutical PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR INJECTION
DK3022174T3 (da) 2013-07-16 2019-01-02 Allergan Inc Derivater af n-urinstof-substituerede aminosyrer som formylpeptidreceptormodulatorer
CN116731101A (zh) 2016-06-01 2023-09-12 雅斯娜 用于治疗多种疾病的n-己酸-l-酪氨酸-l-异亮氨酸-(6)-氨基己酰胺的衍生物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1049404B (it) * 1975-04-09 1981-01-20 Zambeletti Spa L Tripeptidi loro esteri ed amidi ad attivita antiulcera
US4127534A (en) * 1977-06-16 1978-11-28 Coy David Howard Novel tripeptides, intermediates therefor and pharmaceutical compositions and methods employing said tripeptides
CA1175810A (en) * 1979-03-30 1984-10-09 Frank A. Momany Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4228156A (en) * 1979-03-30 1980-10-14 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
GB8430255D0 (en) * 1984-11-30 1985-01-09 Erba Farmitalia Biologically active oligopeptides
US5187156A (en) * 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA2043741C (en) * 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI912328A0 (fi) 1991-05-13
NO911854L (no) 1991-11-15
US5284828A (en) 1994-02-08
EP0457195B1 (en) 1998-04-15
JPH04244097A (ja) 1992-09-01
PT97638A (pt) 1992-02-28
CA2042442A1 (en) 1991-11-15
RU2092491C1 (ru) 1997-10-10
AU7644691A (en) 1991-11-14
NO911854D0 (no) 1991-05-13
EP0457195A2 (en) 1991-11-21
IE911620A1 (en) 1991-11-20
HU211904A9 (en) 1996-01-29
PT97638B (pt) 1998-08-31
DE69129248T2 (de) 1998-08-06
KR910020030A (ko) 1991-12-19
AU644648B2 (en) 1993-12-16
CN1057269A (zh) 1991-12-25
DE69129248D1 (de) 1998-05-20
EP0457195A3 (en) 1992-11-19
ATE165100T1 (de) 1998-05-15
FI912328A (fi) 1991-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT57233A (en) Process for producing peptones and pharmaceutical preparatives containing them as active substance
JP2501252B2 (ja) 酢酸誘導体、その製造法、それを含む製薬調製剤、及びその製薬調製剤製造への利用
US7049297B2 (en) Indazole peptidomimetics as thrombin receptor antagonists
US5430022A (en) Peptide compound and its preparation
CA2012306A1 (en) Amino acid derivatives
PL186511B1 (pl) Nowe związki peptydowe, kompozycje farmaceutycznedo pobudzania uwalniania hormonu wzrostu i zastosowanie tych związków do wytwarzania leku do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu
CZ282730B6 (cs) Způsob výroby nových derivátů glycinu
JP2606528B2 (ja) 新規ペプチド化合物またはその塩類
JP2002535394A (ja) トリプターゼインヒビターとして有用なペプチジル複素環式ケトン
NZ235057A (en) Amino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JPH0820597A (ja) トロンビン阻害作用を有する複素環カルボニル化合物
US5264433A (en) Benzodiazepine derivatives
JP2019513704A (ja) ニューロペプチドｓ受容体（ｎｐｓｒ）アゴニスト
US5888972A (en) Peptide compounds, their preparation and uses
EP0728746B1 (en) Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5140011A (en) Amino acid derivatives which have renin inhibiting activity
US6265381B1 (en) Orally-active elastase inhibitors
US5491132A (en) Amino acid derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO1995000536A1 (en) Peptide compounds
EP1864994B1 (en) Par-2 agonist
JPH05208914A (ja) ペプチド化合物を含有する医薬組成物
WO1997010261A1 (fr) Derives peptidiques
JPH03209356A (ja) アミノ酸誘導体
RU2103276C1 (ru) Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ предупреждения и устранения тромбозов

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal