HUT55745A - Process for producing leukotriene-b under 4 derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient - Google Patents
Process for producing leukotriene-b under 4 derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HUT55745A HUT55745A HU905269A HU526990A HUT55745A HU T55745 A HUT55745 A HU T55745A HU 905269 A HU905269 A HU 905269A HU 526990 A HU526990 A HU 526990A HU T55745 A HUT55745 A HU T55745A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- acid
- hydroxy
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 6
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 128
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 8
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 8
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 chloro, bromo, phenyl Chemical group 0.000 claims description 78
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 29
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 20
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 12
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 6
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 abstract description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 173
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 121
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 113
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 99
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 57
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 47
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 43
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 23
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 18
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 13
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 10
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1COCC1=CC=CC=C1 BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical group NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- MTQPZXNVDIKRAK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(4-chlorobutoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCCCl MTQPZXNVDIKRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical group CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N [C-][N+]#N Chemical compound [C-][N+]#N QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 3
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002615 leukotriene B4 derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFOZQYKCWOAOJA-IHWYPQMZSA-N (z)-2-phosphonobut-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(\C(O)=O)P(O)(O)=O KFOZQYKCWOAOJA-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOSPKLLEFWSVQO-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-2-methylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C)(C(O)=O)C1CCCCC1 UOSPKLLEFWSVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 2
- VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetic acid Chemical group OC(=O)CN1CCCCC1 VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC1 YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000758789 Juglans Species 0.000 description 2
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N N-(2-Carboxymethyl)-morpholine Chemical group OC(=O)CN1CCOCC1 VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical group OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical group O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- NXFNZLHFBJYCPG-UHFFFAOYSA-N diethylsulfamic acid Chemical compound CCN(CC)S(O)(=O)=O NXFNZLHFBJYCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Chemical group 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N pentadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- JZZUDMZDKGREBV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-pentoxysilane Chemical compound CCCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C JZZUDMZDKGREBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 2
- XMOLAPQPOPFRTR-STQMWFEESA-N (1r,6r)-6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]cyclohex-3-ene-1-carbaldehyde Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@@H]1CC=CC[C@H]1C=O XMOLAPQPOPFRTR-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- QEFLAMNANSNAKU-UHFFFAOYSA-N (2-pentylphenyl)methanol Chemical compound CCCCCC1=CC=CC=C1CO QEFLAMNANSNAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJQBHNHASPQACB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethene Chemical compound COC=COC SJQBHNHASPQACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIVJZHMIUFBOX-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-pentylbenzene Chemical compound CCCCCC1=CC=CC=C1CBr QQIVJZHMIUFBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononyldiazonane Chemical compound C1CCCCCCCC1N1NCCCCCCC1 PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKWXQVRFBMHCY-UHFFFAOYSA-N 2,3-diethylbenzoic acid Chemical group CCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1CC RXKWXQVRFBMHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PADIHBZWUZGYBS-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;benzoic acid Chemical group NCC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1 PADIHBZWUZGYBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCJGLBWDZKLQCY-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-2-sulfonic acid Chemical compound CC(C)(C)S(O)(=O)=O XCJGLBWDZKLQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- 241001135931 Anolis Species 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NVMQWMJASCAHGN-INOYJIHPSA-N C(C)(=O)OC(/C=C/C=C/[C@@H]1CC=CC[C@H]1CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCCCCCCC Chemical compound C(C)(=O)OC(/C=C/C=C/[C@@H]1CC=CC[C@H]1CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCCCCCCC NVMQWMJASCAHGN-INOYJIHPSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- 206010012504 Dermatophytosis Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010017543 Fungal skin infection Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- UFPQIRYSPUYQHK-VRKJBCFNSA-N Leukotriene A4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/[C@@H]1O[C@H]1CCCC(=O)O UFPQIRYSPUYQHK-VRKJBCFNSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028741 Nasal inflammation Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 description 1
- 241000220222 Rosaceae Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- NVMQWMJASCAHGN-UACPOWTLSA-N [(1E,3E)-1-[(1R,6R)-6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]cyclohex-3-en-1-yl]trideca-1,3-dien-5-yl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC(/C=C/C=C/[C@H]1CC=CC[C@H]1CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCCCCCCC NVMQWMJASCAHGN-UACPOWTLSA-N 0.000 description 1
- QFDZUFNSCPEDCJ-DOHQNEIXSA-N [(1e,3e)-1-[(1s,2r)-2-formylcyclohexyl]trideca-1,3-dien-5-yl] acetate Chemical compound CCCCCCCCC(OC(C)=O)\C=C\C=C\[C@@H]1CCCC[C@H]1C=O QFDZUFNSCPEDCJ-DOHQNEIXSA-N 0.000 description 1
- FQCJBRVTYJVAEF-YUMQZZPRSA-N [(1r,6r)-6-(hydroxymethyl)cyclohex-3-en-1-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CC=CC[C@H]1CO FQCJBRVTYJVAEF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GQGMHZMMRPKHPJ-STQMWFEESA-N [(1r,6r)-6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]cyclohex-3-en-1-yl]methanol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@@H]1CC=CC[C@H]1CO GQGMHZMMRPKHPJ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane toluene Chemical compound Cc1ccccc1.[H][Al](CC(C)C)CC(C)C KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N cyclodrine Chemical compound C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIXOVPGRABFCAI-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanediol Chemical compound OC(O)C1CCCCC1 IIXOVPGRABFCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAIKGZQRXQYYJZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCC1 YAIKGZQRXQYYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BAQKWXACUNEBOT-UHFFFAOYSA-N dibutylsulfamic acid Chemical compound CCCCN(S(O)(=O)=O)CCCC BAQKWXACUNEBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWVOHDKOANTMJU-NXEZZACHSA-N diethyl (1r,2r)-cyclohex-4-ene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CC=CC[C@H]1C(=O)OCC OWVOHDKOANTMJU-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfamic acid Chemical compound CN(C)S(O)(=O)=O YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007646 directional migration Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- UFPQIRYSPUYQHK-WAQVJNLQSA-N leukotriene A4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@@H]1O[C@H]1CCCC(O)=O UFPQIRYSPUYQHK-WAQVJNLQSA-N 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M leukotriene B4(1-) Chemical group CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC([O-])=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- GLGNSAPAWZUDRT-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)N1CCOCC1 GLGNSAPAWZUDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- PPXGQLMPUIVFRE-UHFFFAOYSA-N penta-2,4-dienal Chemical compound C=CC=CC=O PPXGQLMPUIVFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013312 porous aromatic framework Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulphonic acid Chemical compound CC(C)S(O)(=O)=O HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical group OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRVGWDJFZXOKDK-UHFFFAOYSA-N trideca-1,3-diene Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=C IRVGWDJFZXOKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZFNVDHOSLNRHNN-UHFFFAOYSA-N xi-3-(4-Isopropylphenyl)-2-methylpropanal Chemical compound O=CC(C)CC1=CC=C(C(C)C)C=C1 ZFNVDHOSLNRHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C403/12—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by esterified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C33/14—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0058—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a not condensed ring different from a five-membered ring
- C07C405/0066—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a not condensed ring different from a five-membered ring to a six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány (I) általános képletü leukotrién-B^-származékokra, fiziológiailag elfogadható bázisokkal képezett sóikra és ciklodextrinzérványaikra vonatkozik, a képletben
..... adott esetben jelenlevő vegyértékkötés,
R hidroxi-metil-csoport, metilcsoport, trifluor-
-metil-csoport, -C00R általános képletü csoport, amelyben
R hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport,
3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben(l—Siklóratómmal, brómatommal,- fenilcsoport— tel, 1-4 szénatömcsalkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal7''fel4r-metil-csop°rttal, fluor-metil-csoporttal, trifluor-mét4J.-csoporttalr karboxilcooporttal vagy hidroxicsopor^talD helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport.
-CHg-CO-aril általános képletü csoport, amelyben az arilrész 6-10 szénatomos, vagy 5-6-tagu aromás heterogyürüs csoport, amely legalább egy heteroatomot tartalmaz, vagy
R^ -C0NHr6 általános képletü csoport, amelyben R^
1-10 szénatomos alkanoil- vagy alkénszulfonilcso- port, vagy R jelentésével azonos;
A transz,;transz-CH=CH-CHs:CH-csoport vagy tetrametiléncsoport;
B legfeljebb 10 szénatomos,/ogyonoa vagy elágazó— széolánciv^telitett vagy telítetlen alkiléncsoport, amely adott esetben fluoratommal helyettesítve lehet, vagy -C-CHg- általános képletü csőÖn port, amelyben n értéke 1-3;
D vegyértékkötés, oxigénatom, kénatom vagy -CsCcsoport, -CH=CR7- általános képletü csoport, amelyben R hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, klóratom, brőmatom vagy 1,2-feniléncsoport;
vagy
B és D együtt vegyértékkötést képez;
!
R és R Jazonoo vagy különböző-és| hidrogénatomot vagy 1-15 szénatomos szerves savcsoportot jelent; vagy
2
R és R együtt karbonilcsoportot képez;
R4 hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoportamely adott esetben -k i é r a to mmalvagy brómatommalhelyettesttve (íéhet; 3-10 szénatomos cikloalkilesöpört, adott esetben ^1-3 klnSrotommal^--brómatommal,-Ύόη11<ί· csoporttal, 1-4 szénatomos ajkücsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicspporttal, klór-metil-csoporttal, fluor-metil-csoporttal, trifluor-metil-csoportjaí^ karboxilcsoporttal vagy hidroxicsoport4Íal\helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-6-tagu aromás heterogyürüs csoport, amely legalább egy heteroatomot tartalmaz.
A találmány szerinti vegyületek a gyógyászatban főként bőrbetegségek kezelésére használhatók.
5Χ555/2Α _____ S.B.G. &Κ.
BUDAPESTI NEMZETKÖZI ÜGYVÉDI ÉS SZABADALMI IRODA
1061 BUDAPEST. DALSZÍNHÁZ U. 10 TELEZŐN: 15^3733
/
Y~
------leukotrién
2/453 2/553 // £Λ -rk
B4-származékok^_eljárás (előállítására óo gyégyczorkónt való alkalmazására
SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT BERLIN és BERGKAMEN, BERLIN
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
Feltalálók:SKUBALLA Werner,
BUCHMANN Bernd,
HEINDL öoseph,
FRÖHLICH Wolfgang,
EKERDT Roland,
BERLIN, NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A nemzetközi bejelentés napja: 1990. 05. 25.
Elsőbbsége: 1989. 05. 26. (P 39 17 597.9),
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/0E90/00397
A nemzetközi közzététel száma: WO 90/14329
A találmány uj leukotrién-B^-származékokra, azok előállítására, valamint gyógyszerként való alkalmazására vonatkozik.
A leukotrién-B^-t (TB^-t) Samuelsson és munkatársai az arachidonsav metabolitjaként fedezték fel. A bioszintézis során az 5-lipoxigenáz enzim közreműködésével először központi közbenső termékként leukotrién-A^ képződik, amelyet egy specifikus hidroláz enzim LTB^-ayé alakit át (1. reakcióvázlat)
A leukotriének nevezéktanát a következő irodalmi helyekről vettük: a) B. Samuelsson és munkatársai, Prostaglandins 19, 545 (1980); 17, 785 (1979); b) C.N. Serhan és munkatársai, Prostaglandins, 34; 201, (1987).
A leukotrién-B^ fiziológiai és különösen patofiziológiai jelentőségét néhány újabb munkában foglalják össze:
a) The Leukotrie.nes, Chemistry and Biology, eds. L.W.
Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press 1984; b). 3. W. Gillard és munkatársai, Drugs of The Future 12, 453 (1987); c) B. Samuelsson és munkatársai, Science 237. 1171 (1987); d) C.W, Parker, Drug Development Research 10. 277 (1987). Emellett az LTB^ a gyulladásos megbetegedések egy fontos gyulladásmediátora, hatására a leukociták a beteg szövetbe vándorolnak.
Az LTB^-ről tudjuk, hogy a leukocitáknak az érfalhoz való tapadását okozza . Az LTB^ kemotaktikus hatású, azaz a leukociták irányított vándorlását váltja ki a növekvő koncentráció gradiens irányába. Ezenkívül, a kemotaktikus aktivitása révén indirekt módon megváltoztatja az erek áteresztőképességét, e hatás esetén prosztaglandin E^-vel való szinergizmust figyeltek meg. Az LTB^ nyilvánvalóan döntő szerepet játszik a gyulladásos, allergiás és immunológiai folyamatokban,
A leukotriének és különösen az LTB^ olyan bőrmegbetegedésekkel hozhatók kapcsolatba, amelyek gyulladásos folyamatokkal (az ér áteresztőképességének megnövekedésével és ödómaképződéssd, sejtinfié.trációval), a bőrsejtek megnövekedett szaporodásával és viszketéssel járnak, ilyenek például az ekcéma, bőrpir, pszoriázis, bőrviszketés és akne, A patológiásán megnövekedett leukotrién-koncentrációk sok bőrgyulladás keletkezésének okozói, vagy a bőrgyulladás állandósulása hozható kapcsolatba a leukotriénekkel.A pszoriázisban vagy atópiás bőrbetegségben szenvedők bőrében például jelentősen megnövekedett leukotriénkoncentréció mérhető.
Továbbá, a leukotriének és az LTB^ különösen az izületi gyulladás, krónikus tüdőbetegség, például asztma, ornyálkahártya-gyulladás és gyulladásos bélbetegségek esetében részesei a folyamatoknak.
Az LTBZ szintézisében résztvevő minden enzim antagonistájának az LTB^-receptorokkal vagy gátlókkal szemben specifikus gyógyszerként, különösen a gyulladások és allergiás reakciókkal járó betegségek esetén hatásosnak kell lennie.
Azon terápiás lehetőségek mellett, amelyek az LTB^-analógokkal való antagonizálásából vezethetők le, a leukotrién-B^-agonistáknak a bőr gombás megbetegedésének kezelésére való használhatóságára és potenciális alkalmazására is rámutattak (H. Kayama, Prostaglandins 34. 797 (1988)).
Azt találtuk, hogy az LTB^ kémiailag és metabolizis szempontjából is labilis cisz-Δ ' -kettőskötésének egy cisz-1,2-szubsztituált-ciklohexil-vegyületbe való beépítése stabilizálódáshoz vezet, miközben, különösen a funkciós csoportok további átalakítása révén, LTB^-származékokhoz jutunk, amelyek a természetes LTB^-et erőteljesen antagonizálják. így tehát a találmány LTB^-analógókra vonatkozik, amelyek antagonistékként képesek hatni.
A találmány tárgyát (I) általános képletü vegyületek - a képletben
..... egy adott esetben jelenlevő vegyértékkötést jelent,
R hidroxi-metil-, metil- vagy trifluor-metil-cso5 port, vagy -COOR általános képletü csoport, amelyben
R hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport,
3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-3 klóratommal, brómatommal, fenilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, klór-metil-csoporttal, fluor-metil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, karboxicsoporttal vagy hidroxicsoporttal helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport, -CHg-CO-aril általános
I
A
B
D
B és D
R2 és R3
R1 és R2
R4 képletü csoport, amelyben az arilcsoport 6-10 szénatomos csoport vagy legalább egy heteroatomot tartalmazó 5-6-tagu aromás heterogyürüs csoport,vagy δ 6
-COHHR általános képletü csoport, amelyben R
1-10 szénatomos alkanoil- vagy alkánszulfonil-
-csoport vagy azonos R jelentésével;
transz,transz-CH=CH-CH=CH-csoport vagy tetrametiléncsoport;
egyenes vagy elágazó szénláncu, telített vagy telítetlen, legfeljebb 10 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben fluoratommal helyettesített, vagy -C-CH? - általános képletü csoport, ./X * (CH2)n amelyben n értéke 1-3;
vegyértékkötés, oxigénatom, kénatom, -C=C- cso7 port vagy -CH=CR - általános képletü csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, klóratom, brómatom vagy 1,2-feniléncsoport, vagy együtt vegyértékkötést képez;
azonos vagy különböző és hidrogénatomot vagy egy
1-15 szénatomos szerves savmaradékot jelent; vagy együtt karbonilcsoportot képez;
hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben klór- vagy brómatommal helyettesített, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-3 klóratommal, brómatommal, fenilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, klór-metil-csoporttal, fluor-metil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, karboxicsoporttal vagy hidroxicsoporttal helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport vagy legalább egy heteroatomot tartalmazó 5-6-tagu aromás heterogyürüs csoport 5 és amennyiben R hidrogénatomot jelent, a vegyületek fiziológiailag elviselhető bázisokkal képezett sói és ciklodextrin zárványai képezik.
3
Az -0R és -0R általános képletü csoportok alfa- vagy béta-állásuak lehetnek. Az (I) általános képlet magába foglalja a racemátokat és a lehetséges tiszta diasztereomereket és enantiomereket is.
R csoportként az 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoportok jöhetnek szóba, ilyenek például a metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, neopentil-, hexil-, heptil- vagy decilcsoport. R jelentésében az alkilcsoportok egy- vagy több halogénatommal, alkoxicsoporttal, adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos aril- vagy aroilcsoporttal (a helyettesitők az R jelentésében az arilcsoportnál megadottak), az alkilrészben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal vagy trialkil-ammónium-csoporttal lehetnek helyettesítve, ezek közül az egyszeresen helyettesített csoportok az előnyösek. Helyettesitőként például a fluor-, klór- vagy brómatomot, • ·
- 7 a fenil-, dimetil-amino-, dietil-amino-, metoxi- és etoxicsoportot említjük. R jelentésében az alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos.
R arilcsoport jelentése esetén mind a helyettesített, mind a helyettesitetlen arilcsoportok számításba jöhetnek, ilyenek például a fenil-, 1-naftil- és 2-nartil-csoport, amelyek mindegyike 1-3 halogénatommal, igy fluor-, klór- vagy brómatommal, fenilcsoporttal, 1-3 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, klór-metil-, fluor-metil-, trifluor-metil-, karboxi-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített lehet, A fenilcsoport előnyös helyettesitől a 3- és 4-helyzetü fluoratom, klóratom, alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport, valamint a 4-helyzetü hidroxicsoport.
A cikloalkilcsoport R jelentésében a gyűrűben 3-10, előnyösen 5-6 szénatomot tartalmaz. A gyűrűk 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek lehetnek. Példaként a ciklopentil-, ciklohexil- és metil-ciklohexil-csoportot említjük.
R jelentéseben heterogyürüs csoportként az olyan 5-6-tagu aromás heterogyürüs csoportok jöhetnek szóba, amelyek legalább egy heteroatomot, előnyösen nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmaznak. Ilyen csoportok a 2-furil-, 2-tienil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, oxazolil-, tiazolil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, 3-furil-, 3-tienil- vagy 2-tetrazolil-csoport.
θ
Savmaradékként R jelentésében a fiziológiásán elviselhető savmaradékok vehetők számításba. Előnyös savak az 1-15 szénatomos szerves karbonsavak és szulfonsavak, amelyek az alifás, cikloalifás, aromás, aromás-alifás és heterogyürüs sorba tartoznak. Ezek a savak lehetnek telítettek, telítetlenek és/vagy több-bázisuak és/vagy a szokásos módon helyettesítettek. A helyettesitők példáiként az 1-4 szénatomos alkilcsoportot, hidroxilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, oxocsoportot vagy aminocsoportot, a halogénatomot, igy fluor-, klór- vagy brómatomot említjük. Ilyen savak például a hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, valeriánsav, izovaleriánsav, kapronsav, önantsav, kaprilsav, pelargonsav, kaprinsav, undecilsav, laurinsav, tridecilsav, mirisztinsav, pentadecilsav, trimetil-ecetsav, dietil-ecetsav, terc-butil-ecetsav, ciklopropil-ecetsav, ciklopentil-ecetssv, ciklohexil-ecetsav, ciklopropánkar'oonsav, ciklohexánkarbonsav, fenil-ecetsav, fenoxi-ecetsav, metoxi-ecetsav, etoxi-ecetsav, mono-, divagy triklór-ecetsav, amino-ecetsav, dietil-amino-ecetsav, piperidino-ecetsav, morfolinoecetsav, tejsav, borostyánkősav, adipinsav, benzoesav, halogénatommal, igy fluor-, klór- vagy brómatommal vagy trifluor-metil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy karboxicsoporttal helyettesített benzoesav, nikotinsav, izonikotinsav, furán-2-karbonsav, ciklopentil-propionsav. Különösen előnyös savmaradékok és alkánszulfonsavmaradékok azok, amelyek legfeljebb 10 szénatomot tartalmaznak. A szulfonsavak közül példaként a metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, izopropánszulfonsavat, béta-klór9
-etánszulfonsavatt butánszulfonsavat, ciklopentánszulfonsavat, ciklohexánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, p-klór-benzolszulfonsavat, N,N-dimetil-amino-szulfonsavat, N,N-dietil-amino-szulfonsavatt N,N-bisz(béta-klór-etil)-amino-szulfonsavat, Ν,Ν-diizobutil-amino-szulfonsavat, N,N-dibutil-amino-szulfonsavat, a pirrolidino-, piperidino-, piperazino-, N-metil-piperazino- és a morfolino-szulfonsavat említjük.
R^ jelentésében az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncuak, telítettek vagy telítetlenek, előnyösen telítettek és 1-14, különösen 1-10 szénatomosak, amelyek adott esetben olyan fenilcsoporttal helyettesítettek, amelyek adott esetben az R arilcsoport jelentésénél megadott csoportokkal helyettesítettek. Ilyen csoportok a metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, butenil-, izobutenil-, propenil-, pentenil-, benzil-, m- és p-klór-benzil-csoport. Amennyiben az R alkilcsoport halogénatommal helyettesített, halogénatomként elsősorban a fluor-, kiér- és brómatom jöhet szóba.
A halogénatommal helyettesített alkilcsoportok közül R jelentéseként a terminális trifluor-metil-csoportot tartalmazókat említjük.
R‘ jelentésében a cikloalkilcsoportok a gyűrűben 3-10, előnyösen 3-6 szénatomot tartalmazhatnak. A gyűrűk 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehetnek. Példaként a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és a metil-ciklohexil-csoportot említjük.
• · · · • ·
- 10 jelentésében a helyettesített vagy helyettesitetlen arilcsoportok például a következők lehetnek: fenilcsoport, 1-naftil- ás 2-naftil-csoport, amelyek mindegyike
1- 3 halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, klór-metil-, fluor-metil- vagy trifluor-metil-csoporttal, karboxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxicsoporttal helyettesítve lehetnek. A fenilcsoport előnyösen a 3- és 4-helyzetben például fluoratommal, klóratommal, alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal vagy a 4-helyzetben hidroxilcsoporttal helyettesített.
Heterogyürüs aromás csoportként R jelentésében az 5- és 6-tagu, legalább egy heteroatomot, előnyösen nitrogénatomot, kénatomot vagy oxigénatomot tartalmazó heterogyürüs csoportok jöhetnek számításba. Példaként a 2-furil-,
2- tienil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, oxazolil-, tiazolil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, 3-furilés 3-tienil-csoportot említjük.
A B csoport alkiléncsoportként egyenes vagy elágazó szénláncu, telitett vagy telítetlen alkiléncsoportot, előnyösen telitett 1-10 szénatomos, különösen 1-5 szénatomos csoportot jelenthet, amely adott esetben fluoratommal lehet helyettesítve. Ilyenek például a metilén-, fluor-metilén, difluor-metilén-, etilén-, 1,2-propilén-, etil-etilén-, trimetilén-, tétrametilén-, pentametilén-, 1,2-difluor-etilén-, 1-fluor-etilén-, 1-metil-tetrametilén-, 1-metil-trimetilén-, 1-metilén-etilén-, 1-metilén-tetrametilén-csoport.
···
- 11 B jelentésében az alkiléncsoport -C-CHc- általá/\ 2 (¾ nos képletü is lehet, amelyben n értéke 1-3, előnyösen
2-3 lehet.
, 3
R és R jelentésében savmaradékként a fiziológiásán elviselhető savak jöhetnek számításba. Előnyösek az 1-15 szénatomos szerves karbonsavak és szulfonsavak, amelyek az alifás, cikloalifás, aromás, aromás-alifás vagy heterogyürüs sorba tartoznak. Ezek a savak telítettek, telítetlenek, és/vagy több-bázisuak és/vagy a szokásos módon helyettesítettek lehetnek. A szubsztituensek közül az 1-4 szénatomos alkilcsoportot, hidroxicsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, oxocsoportot, aminocsoportot vagy a halogénatomokat, igy a fluor-, klór- vagy brómatomot említhetjük.
Ilyen karbonsavak például a hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsev, valeriánsav, izovaleriánsav, kapronsav, önantsav, kaprilsav, pelargonsav, kaprinsav, undecilsav, laurinsav, tridecilsav, mirisztinsav, pentadecilsav, trimetil-ecetsav, dietil-ecetsav, terc-butil-ecetsav, ciklopent 11-ecet sav, ciklo'nexil-ecetsav, ciklohexánkar'oonsav, fenil-ecetsav, fenoxi-ecetsav, metoxi-ecetsav, etoxi-ecetsav, mono-, di- és triklór-ecetsav, amino-ecetsav, dietil-amino-ecetsav, piperidino-ecetsav, morfolino-ecetsav, tejsav, borostyánkősav, adipinsav, benzoesav, halogénatommal, igy fluor-, klór- vagy brómatommal, trifluor-metil-csoporttal, hidroxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy karboxicsoporttal helyettesített benzoesav, niko• :··· .··. ”
ί.:. —. .· ’··:
• ··· .... ..·
- 12 tinsav, izonikotinsav, furán-2-karbonsav, ciklopentil-propionsav. Különösen előnyös acilcsoportok az R és R jelentésében a legfeljebb 10 szénatomot tartalmazók.
Az 1-5 szénátomos alkilcsoport R7 jelentésében egyenes vagy elágazó szénláncu lehet, mint amilyeneket az
5
R és R helyettesitőkkel kapcsolatban már említettünk. Előnyös R7 csoport a metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport.
A sókat olyan szervetlen és szerves bázisokkal képezhetjük, amelyek a szakember számára fiziológiásán elviselhető sók képzésére ismertek. Példaként az alkáiifém-hidroxidokat, igy a nátrium- és kálium-hidroxidot, az alkálif öldfém-hidroxidokat, például a kalcium-hidroxidot, az ammóniát, az aminokat, például az etanol-amint, dietanol-amint, trietanol-amint, N-metil-glükamint, rnorfolint, t risz(hídroxi-metil)-met il-amint-említjük.
A jelen találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben ..... adott esetben jelenlevő vegyértékkötést jelent,
5
R hidroxi-metil-csoport, -COCR általános képletü csoport, amelyben
R hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport,
5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-2 klóratommal, brómatommal, fenilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, klór-metil-csoporttal, fluor-metil-csoporttal, trifluor-metilcsoporttal, karboxicsoporttal vagy hidroxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy
| • • | ;··· .. | ·· |
| • · | ··« | « · |
| ···· | ··· | |
| • | ··· ···. |
- 13 16 6
R1 -CONHR általános képletü csoport, amelyben R
1-10 szénatomos alkanoil- vagy alkánszulfonil-
-csoport vagy R jelentésével azonos;
A transz,transz-CH=CH-CHeCH- csoport vagy tetrametiléncsoport;
B egyenes vagy elágazó szénláncu telített vagy telítetlen. legfeljebb 10 szénatomos alkiléncsoport. amely adott esetben fluoratommal helyettesített, vagy -C-CH2- általános képletü csoport, («2)n amelyben n értéke 1-3;
D vegyértékkötés, oxigénatom, kénatom, -C=C- csoport vagy -CH=CR7- általános képletü csoport, amelyben R7 hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, klóratom, brómatom vagy 1,2-fenilén-csoport; vagy
B és 0 együtt vegyértékkötést képez;
3
R és R azonos vagy különböző és hidrogénatom vagy egy
1-15 szénatomos szerves savmaradék; vagy
2
R és R együtt karbonilcsoportot képez;
R4 hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-2 klóratommal, brómatommal, fenilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, klór-metil-csoporttal, fluor-metil-csoporttal, karboxicsoporttal vagy hidroxicsoporttal helyettesített fenilcsoport r
- 14 5 és amennyiben R hidrogénatom, a vegyületek fiziológiásán elviselhető bázisokkal képezett sói és ciklodextrinzárványai, A találmány szerinti (I) általános képletü ve-* gyületek közül különösen előnyösek azok, amelyekben ..... adott esetben jelenlevő vegyértékkötés;
5
R hidroxi-metil-csoport, -COOR éltalános képletü csoport, amelyben
R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
A transz,transz-CHeCH-CH=CH- csoport vagy tetrametiléncsoport;
B egyenes vagy elágazó szénláncu, legfeljebb 5 szénatomos alkiléncsoport;
D vegyértékkötés vagy -CaC-csoport, vagy egy -CHsCR7általános képletü csoport, amelyben R hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 1,2-feniléncsoport; vagy
B és D együtt vegyértékkötést képez;
3
R és R azonos vagy különböző és hidrogénatomot vagy egy
1-6 szénatomos szerves savmaradékot jelent; vagy
2
R és R együtt karbonilcsoportot képez;
R^ hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport, és amennyiben
R hidrogénatom, ezen vegyületek fiziológiásán elviselhető bázisokkal képezett sói és ciklodextrinzérvényai.
A találmány magébafoglalja az (I) általános képletü vegyületek előállitéei eljárásét is, amely szerint egy (II) általános képletü aldehidet, amelyben A, B, 0 és
- 15 R4 jelentése a fenti és R3 az R8 helyettesítenél említett szilil-védőcsoportot jelent, a szabad hidroxicsoportok adott esetben való megvédése után egy (III) általános képletü szerves magnézium-vegyülettel reagáltatunk, ez utóbbi
Q képletben X klór-, bróm- vagy jódatom és R egy könnyen lehasitható étercsoport, és adott vagy kívánt esetben tetszőleges sorrendben az izomereket elválasztjuk, a védett hidroxicsoportokat szabaddá tesszük és/vagy egy szabad hidroxicsoportot észteresitünk és/vagy az 1-hidroxi-csoportot karboxicsoportté oxidáljuk és/vagy a kettőskötéseket hidrogénezzük és/vagy egy észterezett karboxicsoportot (amikor R = -COOR ) elszappanositunk és/vagy redukálunk és/vagy egy karboxicsoportot (R H) észterezünk és/vagy egy szabad karboxicsoportot (R5 H) amiddé (R^ = -C0NHR6) alakítunk vagy egy karboxicsoportot fiziológiásán elviselhető bázissal sóvá alakítunk.
A (II) és (III) általános képletü vegyületekben R és R jelentésében étercsoportként a szakember által ismert csoportok jöhetnek szóba. Előnyösek a könnyen lehasitható étercsoportok, ilyenek például a dimetil-terc-butil-szilil-, trimetil-szilil-, tribenzil-szilil-, difenil-terc-butil-szilil-, tatrahidropiranil-, tetrahidrofuranil- és alfa-etoxi-etil-csoport.
A (II) általános képletü vegyületet a (III) általános képletü szerves fémvegyülettel önmagában ismert módon, közömbös oldószerben vagy oldószerelegyben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, toluolban.
- 16 dimetoxi-etónban, előnyösen dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban reagáltat juk. A reakciót -100 és 60°C, előnyösen -78 és 0°C közötti hőmérsékleten vezetjük.
A fenti reakcióhoz szükséges (III) általános képletü vegyületet a megfelelő hidroxi-halogenid dihidropiránnal és p-toluolszulfonsavval végzett éterezésével, majd a kapott éter és magnézium reakciójával állítjuk elő.
Az R helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyülethez úgy jutunk, hogy az észtert vagy karbonsavat alkalmas redukálószerrel, igy például litium-aluminium-hidriddel, diizobutil-aluminium-hidriddel redukáljuk. Oldószerként dietil-étertt tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt, toluolt és hasonlókat használunk. A redukciót -30°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 30°C között végezzük.
Az (I) általános képletü alkoholok (R = H és/vagy R3 » H) észterezése önmagában ismert módon történik. Eljárhatunk úgy, hogy egy savszármazékot, előnyösen egy savhalogenidet vagy savanhidridet bázis, például nátrium-hidrid, piridin, trietil-amin, tributil-amin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében egy (I) általános képletü alkohollal reagáltatunk. A reakciót végezhetjük oldószer nélkül vagy közömbös oldószerben, előnyösen acetonban, acetonitrilben, dimetil-acetamidben, dimetil-szulfoxidban, szobahőmérséklet alatti vagy feletti hőmérsékleten, például -80 és 100°C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten.
- 17 Az 1-hidroxi-csoportot a szakember által ismert módszerekkel oxidáljuk. Oxidálószerként például piridinium-dikromát (Tetrahedron Letters, 1979. 399), Oones-reagens (3. Chem.Soc. 1953.,; 2555) vagy platina jelenlétében oxigén (Adv. in Carbohydrate Chem. 17. 169 /1962/) jöhet szóba, vagy Collins-oxidáció és aztán 3ones-oxidáció alkalmazható. Piridinium-dikromáttal 0 és 1OO°C, előnyösen 20 és 40°C közötti hőmérsékleten dolgozunk az oxidálószerrel szemben közömbös oldószerben, például dimetil-formamidban.
□ones-reagenssel -50 és +40°C közötti, előnyösen 0 és 30°C közötti hőmérsékleten oxidálunk, oldószerként acetont használunk.
Piát ina/oxigén rendszerrel az oxidációt 0 és 60°C, előnyösen 20 és 40°c közötti hőmérsékleten, az oxidálószerrel szemben közömbös oldószerben, például etil-acetátban végezzük.
Az (I) általános képletü észtert a szakember által ismert módszerekkel, például bázikus katalizátorok jelenlétében szappanositjuk el. Az (I) általános képletü vegyületeket a szokásos elválasztási módszerek segítségével optikai izomerekre választhatjuk szét.
A funkcionálisan átalakított hidroxilcsoportokat ismert módszerekkel szabadíthatjuk fel. Eljárhatunk például úgy,, hogy a hidroxi-védőcsoportot, például a tetrahidropiranilcsoportot valamely szerves sav, például oxálsav, ecetsav, propionsav vizes oldatában vagy valamely szervetlen
- 18 sav, például sósav vizes oldatában lehasitjuk. Az oldhatóságot célszerűen egy vízzel elegyedő szerves közömbös oldószer hozzáadásával javítjuk. Erre a célra megfelelő oldószerek például az alkoholok, igy a metanol és etanol, és az éterek, igy a dimetoxi-etén, dioxán és tetrahidrofurán. Előnyösen tetrahidrofuránt használunk. A lehasitást előnyösen 20 és 80°C közötti hőmérsékleten végezzük. A szilil-éter-védőcsoportot például tetrabutil-ammónium-fluoriddal vagy kálium-fluoriddal koronaéter jelenlétében távolitjuk el. Oldószerként például tetrahidrofuránt, dietil-étert, dioxánt, metilén-kloridot és hasonlókat alkalmazhatunk, és előnyösen 0 és 80°C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
Az acilcsoport elszappanositása például alkálivagy alkáliföldfém-karbonáttal vagy -hidroxiddal történik alkoholban vagy valamely alkohol vizes oldatában. Alkoholként az alifás alkoholok, igy a metanol, etanol, butanol, előnyösen a metanol jön szóba. Az alkáli-karbonátok és hidroxidok közöl a kálium- és nátriumsókat említjük. Előnyösek a káliumsók.
Alkáliföldfém-karbonátként és -hidroxidként kalcium-karbonátot, kalcium-hidroxidot vagy bárium-karbonátot alkalmazunk. A reakciót -10 és +70°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25°C-on végezzük.
Az R helyén 1-10 szénatomos alkilcsoportot tartal5 1 mazó -C00R észtercsoportot az R helyettesitőbe a szakember számára ismert módon vezetjük be. Az 1-karboxi-vegyüle- 19 tét például diazoszénhidrogénnel a szokásos módon reagáltatjuk. Az észterezés a diazoszénhidrogénnel például oly módon történhet, hogy a diazoszénhidrogén egy közömbös oldószerrel, előnyösen dietil-éterrel készült oldatát az 1-karboxi-vegyület ugyanazon vagy valamely más közömbös oldószerrel, például metilén-kloriddal készült oldatával elegyitjük. A reakció 1-30 perc alatt lejátszódik, azután az oldószert eltávolítjuk, és az észtert a szokásos módon tisztítjuk. A diazoalkánok ismertek vagy ismert módon (Org. Reactions Bd.8, 389-394 /1954/) előállithatók.
Az R helyén helyettesített vagy helyettesitetlen arilcsoportot tartalmazó -C00R5 általános képletü ész•í tercsoportot az R helyettesitőben a szakember számára ismert eljárásokkal alakítjuk ki. Az 1-karboxi-vegyületet például a megfelelő aril-hidroxi-vegyülettel diciklohexil-karbodiimid és egy alkalmas bázis, például piridin, dimetil-amino-piridin, vagy trietil-amin jelenlétében közömbös oldószerben reagáltatjuk. Oldószerként etilén-kloridot, metilén-kloridot, kloroformot, etil-acetátot, tetrahidrofuránt, előnyösen kloroformot alkalmazunk. A reakciót -30 és +50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 1O°C-on végezzük.
Ha a keletkezett vegyület -C=C- kettőskötését redukálni kívánjuk, a hidrogénezést önmagában ismert módszerekkel végezzük.
10
A A * -diénrendszert alacsony hőmérsékleten, előnyösen -20 és +30°C között hidrogénatmoszférában, nemesfémkatalizétor jelenlétében, a szokásos módon hidrogénez-
- 20 zük. Katalizátorként például 10 %-os szénhordozós palládiumkatalizátort haszálunk.
Az (I) általános képletü leukotrién-B^-szárma•j zékok, amelyek az R helyén karboxicsoportot tartalmaznak, a megfelelő szervetlen bázis alkalmas mennyiségével semlegesítve sóvá alakíthatók. Például a megfelelő savat vizben oldjuk, amely a bázis sztöchiometrikus mennyiségét tartalmazza, a vizet elpárologtatjuk vagy vízzel elegyedő oldószert, például alkoholt vagy acetont adunk az oldathoz, és a szilárd szervetlen sót kapjuk.
Egy aminsó előállításához az LTB^-savat például egy alkalmas oldószerben, igy etanolban, acetonban, dietil-éterben, acetonitrilben vagy benzolban oldjuk, és az oldathoz az amin legalább sztöchiometrikus mennyiségét adjuk. Ekkor a só szilárd formában kiválik, vagy az oldószer lepárlása után a szokásos módon elkülöníthető,
A -CO-NHR általános képletü csoportnak az R1 helyettesitőbe való bevezetése szintén a szakember számára ismert módon történik. Az (I) általános képletü karbonsavat (R = H) először valamely tercier amin, például trietil-amin jelenlétében klór-hangyasav-izobutil-észterrel vegyes anhidriddé alakítjuk, A vegyes anhidridet a megfelelő amid g
alkálifémsójával vagy ammóniával (R = H) közömbös oldószerben vagy oldószerelegyben, igy például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban, -30 és +60°c közötti, előnyösen 0 és 30°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
• ···« ·· ·· • · · · · · ·· · · · · · ♦ · • · · · · · · • ··· ···· · ·
- 21 g
Egy további lehetőség a -CO-NHR általános kép•| letü csoport R -be való bevezetésére abban áll, hogy az (I) általános képletü 1-karbonsavat (R = H), amelyben a szabad hidroxicsoportokat átmenetileg megvédjük, (IV) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R6 jelentése a fenti.
Az (I) általános képletü vegyület (R5 = H) és a (IV) általános képletü izocianát reakcióját egy tercier amin, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében végezzük. A reagáltatés történhet oldószer nélkül vagy közömbös oldószerben, előnyösen acetonitrilben, tetrahidrofuránban, acetonban, dimetil-acetamidban, metilén-kloridban, dietil-éterben vagy toluolban is, -80 és 100°C közötti, előnyösen 0° és 30°C közötti hőmérsékleten.
Ha a leukotrién-B^-csoport tartalmazza a kiindulási anyag hidroxicsoportjait, akkor ezeket a hidroxicsoportokat reakcióba vihetjük. Ha olyan végterméket kívánunk előállítani, amelyben szabad hidroxicsoportok vannak, célszerűen olyan kiindulási anyagokat választunk, amelyekben ezek a csoportok előnyösen könnyen lehasitható éter- vagy acilcsoportokkal vannak védve.
Az enantiomerek és/vagy diasztereomerek elválasztása a szakemberek által ismert módszerekkel, például kromatográfiás eljárásokkal, igy optikailag aktiv hodrozóanyagon nagynyomású folyadékkromatográfla alkalmazásával történik.
• · ·
- 22 A kiindulási anyagként szolgáló (II) általános képletü vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a
2-(hidroxi-metil)-benzil-alkoholt önmagában ismert módon az (V) képletü általánosJmonoszilil-éterré alakítjuk. E vegyületből Collina reagenssel végzett oxidációval vagy Swern-eljárással (VI) általános képletü aldehidet kapunk, amelyet egy (VII) általános képletü foszfonáttal és egy bázissal a Wittig-Horner reakció szerint reagáltatva, majd a kapott terméket adott esetben hidrogénezve a (VIII) általános képletü észterhez jutunk, amelyben A jelentése a fenti. Bázisként például kálium-tsrc-butilátot, diazabiciklononánt vagy nátrium-hidridet használunk. Az észtercsoportot például DIBAH reagenssel redukálva és végül a keletkezett primer alkoholt például mangán-dioxiddal (barnakővel) vagy Collins-reagenssel oxidálva a (IX) általános képletü aldehidet kapjuk.
Ezután a (IX) általános képletü aldehidet a hidroxicsoport megvédése után szerves fémvegyülettel, azaz (X) általános képletü Grignard-reagenssel visszük reakcióba, a képletben B,. D és R jelentése a fenti, és X klór-, brómvagy jódatom, és adott esetben a diasztereomereket (például acilezéssel) elválasztjuk, igy (XI) általános képletü vegyületekhez jutunk.
A fenti reakcióhoz szükséges (X) általános képletü vegyületet a megfelelő terminális halogsnidek és magnézium reagáltatásával állítjuk elő. A (XI) általános képletü szilil-éterből tétrabutil-amraónium-fluoriddal, alkoholban (XII) * ··· ♦ ···· * · · » * » • · 4»t 9· · « «··a · ·« • ·«· ···« · · általános képletü vegyület képződik. Ezt például Collins-reagenssel vagy piridinium-kromáttal oxidálva (II) általános képletü aldehidhez jutunk.
Az olyan (XI) általános képletü vegyületeket, amelyekben B metiléncsoport és D -C=C- vagy -CH=CR7-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy például egy (IX) általános képletü aldehidet propargil-halogenid szerves fémvegyületével reagáltatunk, majd a megfelelő alkil-halogeniddel alkilezünk és adott esetben Lindlar-reagenssel hidrogénezünk.
Az (I) általános képletü vegyületek gyulladásgátló és allergiaellenes hatásúak. Emellett gombaellenes tulajdonságokat is mutatnak. Következésképpen a találmány szerinti (I) általános képletü uj leukotrién-B^-származékok értékes gyógyászati hatóanyagok. Az (I) általános képletü vegyületek különösen topikális alkalmazásra megfelelőek, mivel a kivánt topikális hatás és a nem-kivánt szisztémás mellékhatások között bizonyos disszociáció mutatkozik.
Az (I) általános képletü uj leukotrién-B^-származékok a galenikus készítmények szokásos segéd- és hordozóanyagaival kombinálva kontakt bőrgyulladés, különböző fajta ekcéma, neurodermatózis, erythroderma, gyulladások, gombás bőrkiütés, pruritis vulvae et ani, rosaceae, erythematodes cutaneus, pszoriézis, lichen ruber planus et verrucosus és hasonló bőrbetegségek helyi kezelésére alkalmasak.
A gyógyászati készítményeket a szokásos módon állítjuk elő, azaz a hatóanyagdia megfelelő adalékokkal együtt »··♦ ·· ·· ·· · ··« «••4 · · · • · · · ·«·· ··
- 24 a kívánt adagolási formává, például oldattá, tejjé, kenőcscsé, krémmé vagy tapasszá alakítjuk. Az igy előállított készítményekben a hatóanyagkoncentráció az adagolási formától függ. A tejek és a kenőcsök előnyösen 0,0001 és 1 t% közötti hatóanyagmennyiséget tartalmaznak.
Az uj vegyűletekből adott esetben a szokásos hordozó- és segédanyagokkal együtt inhaléciósszerek is előállithatók, amelyek a légutak allergiás megbetegedéseinek, például a bronchiális asztma és orrnyálkahártya-gyulladás kezelésére alkalmazhatók.
Az uj leukotriénB^-származékok kapszulák, tabletták vagy drazsék formájában is adagolhatók, amelyek előnyösen 0,1 és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, vagy orálisan alkalmazható szuszpenziók is készíthetők belőlük, amelyekben dózisegységenként 1-200 mg hatóanyag van, illetve rektális készítményekként a béltraktus allergiás megbetegedéseinek^ például a colitis ulcerosa és colitis granulomatosa kezelésére használhatók.
A találmány szerinti uj leukotriénB4-szérmazékok más hatóanyagokkal, igy például lipoxigenézgátlókkal, ciklooxigenázgátlókkal, prosztaciklin-agonistákkal, tromboxán-antagonistákkal, leukotrién-D^-antagojnjstákkal, leukotrién-E^-antagonistákkal, leukotrién-F^-antagonistákkal, foszfodiészterázgátlókkal, kalcium-antagonistákkal vagy PAF-antagonistákkal együtt is alkalmazhatók.
···· ·· • · · · » · • · *·ν · ·*· • ·· · · · · * · · · · ·· * 9·
- 25 .V.l>él.da (+)-(5RS)-5-Acetoxi-5- lcisz-(6RS)-6-í/lE,3E)-( 5RS)-5-acetoxi-1,3-t ridekadienil]-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pent οποί, poláros és netnpoláros diasztereomer g 4-klór-1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)- bután 14,4 ml tetrahidrofuránnal és 0,84 ml dibróm-meténnal készült oldatát 25°C-on, argon alatt 4 g magnéziumhoz csepegtetjük, az elegyet 10 percig 70°C-on melegítjük, majd 30 percig 25°C-on keverjük és 45,2 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk.
A fenti szerves magnézium-vegyületst tartalmazó oldat 29,9 ml-éhez -20°C hőmérsékleten, argon alatt 4,2 g cisz-(1RS)-1-formil-(6RS)-6-[(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-tridekadienil]-3-ciklohexén 8,25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 30 percig -20°C-on keverjük. Ezután 150 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, három alkalommal éterrel extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányu elegyét használjuk, igy 4,1 g alkoholt kapunk színtelen olaj alakjában, IR (CHC13): 3600, 2930, 2858, 1725, 1250, 992, 838 cm“1.
Az acetilezéshez 6 g előzőek szerint előállított
6,3 mii alkoholt 38 ml piridinben oldunk,fecetsavanhidridet adunk hozzá, és az oldatot 16 órán át 24°C-on keverjük. Az elegyet toluol hozzáadása után vákuumban bepároljuk, és a maradékot • ···· ·♦ • · · · · 9 • · *·· * ··· ···· · · · • ··· ···· kovasavgélen kromatog rafáljuk. Eluálószerként hexán és etilfacetét 95:5 térfogat arányú elegyét használjuk, ily módon
4,9 g acetátot kapunk színtelen olaj formájában.
IR: 2930, 2860, 1728, 1255, 991, 838 cm1.
A védőcsoportot úgy hasítjuk le, hogy az előzőek szerint előállított acetátból 4,55 g-ot 320 ml tetrahidrofuránban 7,5 g tetrabutil-ammónium-fluoriddal 1 órán O°C-on, majd 4 órán át 24°C-on keverünk argon alatt. Az elegyet ezután éterrel hígítjuk, három alkalommal vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bopároljuk. A maradékot hexán és etil-acetát 6:4 térfogatarányu elegyével eluálva kovasavgélen kromatografáljuk. Ily módon a cím szerinti vegyületnek megfelelő 1,32 g nem-poláros diasztereomert és aztán 1,7 g poláros diasztereomert kapunk színtelen olajként.
IR (nem-pöléros diasztereomer): 3630, 3430, 2930, 2860, 1728, 1608, 1375, 1250, 992 cm1.
IR (poláros diasztereomer): 3630, 3480, 2930, 2860, 1729, 1608, 1375, 1250, 992 cm1.
A fenti cím szerinti vegyület kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő:
la) 5-ícisz-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-3-ciklohexén-6-il]-(2E,4E)-pentadiénsav-etil-észter g cisz-4-ciklohexén-1,2-dikarbonsavanhidrid
140 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 10 g litium-aluminium-hidrid 140 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük^ és az elegyet keverés közben 3 órán át visz• · ·
- 27 szafolyatás mellett forraljuk. Ezután O°C-ra hütjük, tetrahidrofurán és viz 1 :1 térfogatarányu elegyét csepegtetjük hozzá lassan, majd 30 perces keverés után 150 ml kloroformmal hígítjuk, azután szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,2 Torr (26,6 Pa) nyomáson és 150°C hőmérsékleten golyós hütőcső alkalmazásával desztilláljuk. A desztillátumot toluol és pentán elegyéből átkrietályositva 21 g cisz-1,6-di(hidroxi-metil)-3-ciklohexént kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek 33-35°C-on olvadnak.
17,:7 g előzőek szerint előállított diói és 17,2 g imidazol 147 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0°C-on, argon alatt 19 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk, és az elegyet 16 órán át 25°C-on keverjük. 1,5 liter éter hozzáadása után az oldatot 2 x 100 ml 10 %-os kénsavval rázzuk ki* majd a szerves fázist semlegesre mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk· A maradékot kovasavgélen hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányu elegyével kromatografáljuk, igy 16,2 g cisz-1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-6-(hidroxi-metil)-3-ciklohexént kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3580,· 3390,- 2930, 2858, 835 cm“1.
g előzőek szerint előállított monoszilil-étert
700 ml metilén-kloridban oldunk és 0°C-on 140 g Collins-reagenst (krómsav-piridin-komplexet) adunk hozzá, majd 40 peréig ezen a hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután hexán és éter 3:2 térfogatarányu elegyével hititjuk, celitet ·* 28 — adunk hozzá, majd szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányu elegyet használjuk. Ily módon 12,8 g cisz-1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-6-formil-3-ciklohexánt kapunk színtelen olajként.
IR: 2930, 2860, 2730, 1715, 838 cm1.
A Wittig-Horner reakcióhoz 12,4 g foszfono-krotonsav-trietil-észtért és 6,3 g diazabicikloundecént adunk
2,1 g litium-klorid 412 ml acetonitríllel készült szuszpenziójához, és az elegyet 10 percig keverjük. Ezután 10,5 g, az előzőek szerint előállított aldehid 83 ml acetonitríllel készült oldatét csepegtetjük hozzá, majd 3 órán át 24°C-on keverjük, és végül éterrel hígítjuk. Az elegyet egymást követően vízzel, 10 %-os citromsav-oldattal és vízzel rázzuk ki, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát=95:5 térfogatarányu elegyét használjuk. Ily módon 9 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
IR: 2930, 2858, 1710, 1638, 1618, 1256, 1003, 940, 838 cm1.
1b) 5-ícisz-1-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-3-ciklohexén-6-il]-(2E,4E)-pentadién-1-al
8,8 g 1a) példa szerint előállított észter 200 ml toluollal készült oldatához -7O°C-on argon alatt 41 ml 1,2 mólos toluolos diizobutil-alumlnium-hldrid-iont adunk és az elegyet -70°C-on 40 percig keverjük. Ezután 4 ml izopropanolt és 21 ml vizet csepegtetünk hozzá, és a keverést 2 érén ét 22°C**on folytatjuk. Az elegyet szűrjük, a szüredéket meti1én-kloriddal mossuk, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. így 7,1 g alkoholt kapunk szintelen olaj alakjában.
IR: 3630, 3460, 838 cm“1.
Az így előállított alkoholból 7,1 g-ot 260 ml metilén-klóridban oldunk és 20 g mangán-dioxidot adunk az oldathoz, majd 24°C-on 4 órán át keverjük az elegyet. A szűrés és bepárlés utén kapott maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 6,2 g cim szerinti vegyuletet különítünk el szintelen olajként.
IR: 2930, 2860, 1680, 1638, 990, 950, 838 cnT1.
1c) (5RS)-5-Acetoxi-1- [cisz-1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-met il)-3-ciklohexén-6-il]-(1E,3E)-tridekadién
1,2 g magnézium 5 ml éterrel készült szuszpenziójáhaz melegítés közben 7,95 ml oktil-bromid 12 ml éterrel készült oldatát csepegtetjük, majd 30 percig 25°C-on keverjük az elegyet. Ezután 5,85 ml (10,77 mmól) fenti Grignard-oldathoz -20°C-on és argon alatt 3,0 g, az 1b) példa szerint előállított aldehid 48 ml éterrel készült oldatét csepegtetjük, majd 3 órán ás -20°C-on keverjük. Ezután telitett ammónium-klorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, három alkalommal éterrel extraháljuk, a szerves fázist telitett nátrium-klorid-oldattal rázzuk ki, ezt követően magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 7í3 térfogatarányu elegyét használjuk, igy 3,35 g alkoholt kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3620, 3460, 2930, 2858, 992, 838 cm1.
Az acetilezést úgy végezzük, hogy 3,3 g, az előzőek szerint előállított alkohol 12 ml piridinnel készült oldatához 6 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet 16 órán át 24°C-on keverjük, majd toluol hozzáadása mellett vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 8:21 térfogatarányu elegyével végezzük, igy 3,3 g cim szerinti vegyületet különítünk el olaj formájában.
IR: 2930, 2858, 1730, 1254, 990, 838 cm1.
1d) cisz-(1RS)-1-Formil-(6RS)-6- [(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-tridekadienil-3-ciklohexén
Az 1c) példa szerint előállított acetálból 3,2 g-ot 320 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 0°C-on 6,55 g tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk hozzá, majd 1 órán át O°C-on és 3 órán át 24°C-on keverjük. Az elegyet 1,2 liter éterrel hígítjuk, három alkalommal telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 6:4 tér fogatarányu elegyével végezzük, igy 2,4 g alkoholt különítünk el színtelen olajként.
IR: 3620, 2930, 2860, 1722, 1250, 991 cm”1.
2,71 g fenti alkoholt 75 ml metilén-kloridban oldunk, 0°C-on 19 g Collins-reagenst (krómsav-piridin-komplexet) adunk hozzá és 15 percig még ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután hexán és éter 3:2 térfogatarányu elegyével hígítjuk, celitet adunk hozzá, majd szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott aldehidet további tisztítás nélkül használjuk fel.
2. példa (+)-(5RS)-5-Acetoxi-5- [cisz-(6RS)-6- [(1E ,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-tridekadienill-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pentánsav, A diasztereomer
350 mg, az 1. példa szerinti nem-poláros diasztereomer diacetát 28 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0°C-on 1,92 g Collins-reagenst adunk, és az elegyet O°C-on 15 percig keverjük* Hexán és éter 3:2 térfogatarányu elegyével való hígítás és celit hozzáadása után az elegyet szűrjük, a szüredéket hexán és éter 3:2 térfogatarányu elegyével mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk.
360 mg fenti módon előállított aldehid 12,5 ml acetonnal készült oldatéhoz keverés közben, -2O°C-on 0,7 ml □ones-reagenst (Ü.Chem. Soc. 1953. 2555) adunk és 12 percig -20°C-on argon alatt keverjük tovább. Ezután 3 ml izopropanolt adunk az elegyhez, 10 percig keverjük, 40 ml éterrel hi gitjuk, majd szűrjük. A szüredéket éterrel mossuk, az éteres fázist két alkalommal telitett nátrium-klorid-oldattal rázzuk ki, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 6:4 térfogatarányu elegyét használjuk. Ily módon 290 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3520 (széles), 2928, 2859, 1725, 1372, 1250, 991,
948 cm .
3. példa (+)-(RS)-5-Hidroxi-5- [cisz-(6RS)-6- Í(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-3-ciklohexén-1-il)-pentánsav, A diasztereomer mg, a 2. példás szerint előállított nem-poláros diasztereomer diacetátot (A diasztereomer) 48 árén át és 24°C hőmérsékleten 2,5 ml vizes-etanolos kálium-hidroxid-oldattal keverjük. (A kálium-hidroxid-oldatot úgy készítjük, hogy 5 g kálium-hidroxidot 67,5 ml viz és 182,5 ml etanol elegyében oldunk.) A kapott oldatot 10 %-os citromsavoldattal pH 4-re savanyítjuk, négy alkalommal 15-15 ml metil-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist telitett nátrium-klorid-oldattal rázzuk ki, ezután magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékét kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 8:2 térfogatarányu elegyét használjuk. így 41 g cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
IR: 3500, 3400 (széles), 2930, 2859, 1720, 1375, 992 cm’1.
4, példa (+)-(5RS)-5-Acetoxi-5- ícisz-(6RS)-6- I(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pentánsav, A diasztereomer mg 2. példa szerint előállított nem-poláros diacetát diasztereomert (A diasztereomer) 1,5 ml metanolban oldunk és 24°C-on 1,5 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd 7 órán át 24°C-on, argon alatt keverjük az elegyet. 2 ml vízzel való hígítás után az oldatot jégfürdőben hűtve 10 %-os citromsavoldattal pH-4-re savanyítjuk, 4 x 30 ml etil-acetéttal extraháljuk, a szerves fázist telitett nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként éter és hexán 1 :1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 51 mg cim szerinti vegyületet különítünk el színtelen olaj formájában.
IR: 3500, 3450, 2930, 2859, 1722, 1375, 1250, 992 cm’1.
5. példa (+)-(5RS)-5-Hidroxi-5- lcisz-(6RS)-6- l(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pentanol, A diasztereomer mg 1. példa szerinti nem-poláros diasztereomer diacetétot 60 órán át, 24°C hőmérsékleten 2,7 ml vizes-etanolos kálium-hidroxid-oldattal keverünk. (A' kálium-hidroxid34
-oldatot úgy állítjuk elő, hogy 5 g kálium-hidroxidot
67,5 ml vízben:és 182,5 ml etenolban oldunk.) A reakcióelegyet aztán 10 %-os citromsav-oldattal pH 6-ra savanyítjuk, 4 x 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetétot használva eluálószerként. így 48 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. IR: 3620, 3380 (széles), 2929, 2860, 992 cm”1.
6. példa ( + )-(5RS)-5-Acetoxi- [cisz-(6RS)-6- l(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil)-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pentanol, A diasztereomer mg 1. példa szerinti nem-poláros diasztereomer diacetátot 1,4 ml metanolban 1,4 ml 0,5 normál nétrium-hidroxid-oldattal keverünk 4 órán át, 24°C hőmérsékleten, argon alatt. A reakcióelegyet 5 ml vízzel hígítjuk, 10 %-os citromsav-oldattal semlegesítjük, 4 x 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist telitett vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen etil-acetát és hexán 1:1 térfogat arányú elegyével kromatografáljuk. Ily módon 21 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3450 (széles), 2930, 2860, 1730, 1375, 1252,
993 cm“\
7. példa (+)-(5RS)-5-Acetoxi-5- [cisz-(6RS)-6- l(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pentánsav, B diasztereomer
A 2. példában leírtak szerint 425 mg 1. példa szerint előállított poláros diasztereomer diacetátból 315 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő, amely színtelen olaj. IR: 3515 (széles), 2928, 2859, 1725, 1372, 1250, 991,
948 cm .
8. példa (+)-(5RS)-5-Hidroxi-5- lcisz-(6RS)-6- [(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pentánsav, B diasztereomer
A 3. példában leírtak szerint 320 mg 7. példa szerint előállított diacetátból (B diasztereomer) 240 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3420 (széles), 2930, 2860, 1720, 1375, 992 cm”1.
9. példa (+)-(5RS)-5-Acetoxi-5- lcisz-(6RS)-6- l(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil)-(1RS)-3-ciklohexén-1-il)-pentánsav, B diasztereomer
A 4. példában leírtak szerint 130 mg, a 7. példa szerint előállított diacetátból (B diasztereomer) 70 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 3620, 3400 (széles), 2930, 2859, 1722, 1375, 1250, 992 cm”1.
t
10. példa (+)-(5RS)-5-Hidroxi-5- [cisz-(6RS)-6-[(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pent anol, B diasztereomer
Az 5. példában leírtak szerint 145 mg, az 1. példa szerint előállított poláros diasztereomer diacetátból 81 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
IR: 3600, 3400 (széles), 2930, 2860, 992 cm“1.
11. példa (+)-(5RS)-5-Acetoxi-5- [cisz-(6RS)-6- [(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pentanol, B diasztereomer
A 6. példában leirtak szerint 70 mg, az 1. példa szerint előállított poláros diasztereomer diacetátból 40 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. IR: 3620, 3430 (széles), 2930, 2860, 1730, 1375, 1250,
993 cm .
12. példa ( + )-(5RS)-5-Acet0xi-5- [cisz-(2RS)-2- Í(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-ciklohexi1-1-il]-pentanol, poláros és nem-poláros diasztereomer g cisz-( 1RS)-1-formil-(2RS)-2- [(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-tridekadienil]-ciklohexánból kiindulva, az
1. példában leirtak szerint a cim szerinti vegyületnek megfelelő 1,2 g nem-poláros diasztereomert és 1,3 g poláros
diasztereomert kapunk színtelen olaj alakjában.
IR (nem-poláros izomer): 3620, 3420, 2929, 2859, 1729, 1607, 1375, 1250, 992 cm1.
IR (poláros diasztereomer): 3600, 3430, 2929, 2860, 1729,
1607, 1375, 1250, 992 cm1.
A fenti cím szerinti vegyület kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő:
12a) 5- lcisz-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-ciklohex-2-il]-(2E,4E)-peritadiénsav-etil-észter cisz-1,2-Di(hidroxi-metil)-ciklohexánból az 1a) példában leírtak szerint állítjuk elő a cim szerinti vegyületet, amely színtelen olaj.
IR: 2929, 2859, 1710, 1638, 1618, 1255, 1004, 940, 838 cm1.
12b) 5- [cisz-1-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-ciklohex-2-il]-(2E,4E)-pentadién-1-bl
Az 1b) példában leírtak szerint járunk el, és 16 g 12a) példában előállított észterből 13 g cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
IR: 2930, 2859, 1680, 1640, 992, 950, 840 cm1.
12c) (5RS)-5-Acetoxi-1-lcisz-1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-ciklohex-1-il]-(1E,3E)-tridekadién
Az 1c) példában leirtak szerint járunk el, és
4,2 g 12b) példában előállított aldehidből 3,8 g cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
IR: 2928, 2859, 1730, 990, 838 cm1.
· · · t « · · · · · · • · · «·· · · · · ··
- 38 12d) cisz-(1RS)-1-Formil-(2RS)-2-l(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-tridekadienil-ciklohexán az 1d) példában leírtak szerint járunk el, és 4,2 g 12c) példában előállított acetátból 2,9 g aldehidet kapunk nyers termékként.
13. példa (+)-(5RS)-5-Acetoxi-5- Icisz-(2RS)- [(1E,3E)-(5RS)-5-acstoxi-1,3-tridekadienil-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentánsav, A diasztereomer
335 mg 12. példában előállított nem-poláros diasztereomer diacetátból kiindulva, a 2. példában leírtak szerint 230 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
IR: 3520 (széles), 2930, 2860, 1725, 1373, 1251, 991, 948 cm“1.
14. példa ( + )-(5RS)-5-Hidroxi-5- lcisz-(2RS)-2- l(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(iRS)-ciklohex-l-ilJ-pentánsav, A diasztereomer
390 mg 13. példában előállított diacetátból (A diasztereomer) a 3. példában leirtak szerint 253 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3410 (széles), 2930, 2860, 1720, 1375, 993 cm1.
15. példa ( + )-(5RS)-5-Acetoxi-5-(cisz-(2RS)-2- l(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-t ridekadienil]-(IRS)-ciklohex — 1-ilJ-pentánsav, A diasztereomer
110 mg 13. példában előállított diacetátból (A diasztereomer) a 4, példában leírtak szerint 77 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
IR: 3600, 3430, 2929, 2858, 1722, 1250, 992 cm”1.
16. példa (+)-(5RR)-5-Acetoxi-5- [cisz-(2RS)-2- [(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-tridekadieni]J«(1RS)-ciklohex-1-i]J-pentánsav, B diasztereomer
A 2. példában leírtak szerint járunk el, és
270 mg 12. példa szerinti poláros diasztereomer diacetátból
190 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. IR: 3600 (széles), 2930, 2859, 1725, 1375, 1250, 991,
948 cm .
17. példa (+)-(5RS)-5-Hidroxi-5- [cisz-(2RS)-2- l(1E,3E)-(5RS) -5-hidroxi-1,3-t ridekadienilj-(IRS)-cikloh ex-1-il]-pentánsav, B diasztereomer
A 3. példában leirtak szerint járunk el, és 280 mg
16. példa szerinti diacetátból (B diasztereomer) 185 mg cim szerinti vegyületet kapunk szintelen olaj formájában.
IR: 3610, 3415 (széles), 2930, 2860, 1720, 1375, 993 cm”1.
18. példa ( +)-(5RS)-5-acetoxi-5- lcisz-(2RS)-2- I(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-ciklohex-1-il]-penténsav, B diasztereomer
A 4. példában leírtak szerint járunk el, és 140 mg 16. példa szerinti diacetátból (8 diasztereomer) 80 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 3600, 3420, 2930, 2859, 1722, 1376, 1251, 992 cm1.
19. példa ( + )-(5RS)-5-Acetoxi-5- [cisz-(6RS)-6- I(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pentánsav-metil-észter, A diasztereomer mg 2. példa szerint előállított sav 5 ml metilén-kloriddal készült oldatához O°C-on éteres diazometán-oldatot csepegtetünk, amíg a sárga szín megmarad, és ezután 15 percig keverjük az elegyet O°G-on. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányu elegyét használjuk, igy 48 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR (film): 2923, 2851, 1739, 1655, 1370, 1240, 990 cm1.
20. példa ( + )-(5RS)-5-Hidroxi-5- ícisz-(6RS)-6- Í(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil!-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pentánsav-metil-észter, A diasztereomer ·«·· · ♦ 4 • »·· ···* 44 mg 3. példa szerint előállított sav 4 ml metilén~klóriddal készült oldatához 0°C-on éteres diazometán-oldatot csepegtetünk, amig a sárga szin megmarad, majd az elegyet O°C-on 15 percig keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk ás a maradékot kovasavgélen kromatograféljük. Eluálószerként hexán és etil-acetát 1:9 térfogatarányu elegyét használjuk. így 32 mg cim szerinti vegyületet kapunk szintelen olajként,
IR (film): 3610, 2922, 2853, 1737, 1655, 1435, 990 cm’1.
21. példa ( + )-(5RS)-5-Acet0Xi-5-ícisz-(6RS)-6- I(1E,3E)-(5RS)-5-hid roxi-1,3-t ridekadienil]-(1RS)-3-ciklohexén-1-ill-pentánsav-metil-észter, A diasztereomer mg 4. példa szerint előállított sav 4 ml metilén-kloriddal készült oldatéhoz 0°c-on éteres diazometán-oldatot csepegtetünk, amig a sárga szin megmarad, majd az elegyet O°C-on 15 percig keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 1 :1 térfogatarányu elegyét használjuk. Ily módon 30 mg cim szerinti vegyületet kapunk szintelen olaj formájában.
IR (film): 3420, 2923, 2858, 1739, 1655, 1370, 1240, 990 cm’1.
22. példa ( + )-(5RS)-5-Acetoxi-5- Icisz-(2RS)-2- [(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-tridekadienill-(1RS)-ciklohex-1-il]-penténsav-metil-észter, A diasztereomer • · • ··
- 42 A 19. példában leírtak szerint eljárva 85 mg 13. példa szerinti savból 71 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő színtelen olaj formájában.
IR (film): 2924, 2852, 1739, 1655, 1371, 1240, 991 cm1.
23. példa (+)-(5RS)-5-Hidroxi-5- [cisz-(2RS)-1- [(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-t ridekadienil]-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentánsav-metil-észter, A diasztereomer
A 20. példában leírtak szerint járunk el, és 73 mg
14. példa szerinti savból 65 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR (film): 3600, 2922, 2852, 1738, 1655, 1436, 991 cm1.
24. példa ( + )-(5RS)-5-Acetoxi-5- [cisz-(2RS)-2- l(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentánsav-metil-észter, A diasztereomer
A 21. példában leirtak szerint járunk el, és 45 mg
15. példa szerinti savból 40 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő, amely színtelen olaj.
IR (film): 3430, 2924, 2859, 1739, 1655, 1370, 1240, 990 cm1.
25. példa ( + )-(5RS)-5-Hidroxi-5- Icisz-(6RS)-6- Í(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienill-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pentánsav-l,5-lakton, A diasztereomer mg 3. példa szerint előállitott sav 8 ml toluollal készült oldatához 24°C-on 24 óra alatt részletekben 1 g vízmentes magnézium-szulfátot adunk, és további 24 órán ··· ···· ·· ) *· • · · · · ·«· · ··· • · · • «·· ··*· ··
- 43 át 24°C-on keverjük az elegyet. Szűrés után az oldószert lepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként toluol és etil-acetát 7:3 térfogatarányu elegyét használjuk, ily módon 22 mg laktont különítünk el színtelen olaj formájában.
IR (CHC13): 3600, 2930, 2860, 1725, 1248, 1045, 992 cm1.
26. példa ( + )-(5RS)-5-Hidroxi-5- lcisz-(6RS)-6- l(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pentánsav-1,5-lakton, B diasztereomer
A 25. példa szerint járunk el, és 67 mg 8. példa szerinti savból 32 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
IR (CHC13): 3600, 2929, 2860, 1725, 1248, 1045, 992 cm1.
27. példa ( + )-(5RS)-5-Hidroxi-5- [cisz-(2RS)-2- l(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentánsav-1,5-lakton, A diasztereomer
A 25. példában leírtak szerint járunk el, és
120 mg 14. példa szerinti savból 52 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
IR (CHC13): 3620, 2930, 2860, 1725, 1248, 1046, 993 cm1.
28. példa ( + )-(5RS)-5-Hidroxi-5- lcisz-(2RS)-2- I(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-ciklohex-1-ill-psntánsav-1,5-lakton, B diasztereomer
A 25. példában leírtak szerint járunk el, és 80 mg
17. példa szerinti savból 41 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR (CHC13): 3600, 2930, 2860, 1726, 1046, 993 cm1.
• · · · · · • · w·· · ··· ·«·· · · · • ··· ···· ··
29. példa (+)-(5RS)-5-Hidroxi5-Icisz-(6RS)-6- I(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-t ridekadienill -(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pentán sav-írisz(hídroxi-metil)-amino-metén-só mg 3. példa szerint előállított sav 6 ml acetonitrillel készült oldatához 70°C-on 14 mg trisz(hidroxi-metil)-amino-metán 0,04 ml vízzel készült oldatét adjuk. Az elegyet hagyjuk keverés közben lehűlni, 16 óra eltelte után az oldószert dekantáljuk és a maradékot vákuumban megszáritjuk. Ily módon 25 mg cim szerinti vegyületet kapunk viaszszerü anyag alakjában.
30. példa ( + )-(5RS)-5-Acetoxi-5- [transz-(6RS)-6- [(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-tridekadienill-(1RS)-3-ciklohexén-1-ilJ-pentanol, poláros és nem-poláros izomer
16,7 g 4-klór-1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-bután 15 ml tétrahidrofuránnal készült és 0,45 ml dibróm-metént tartalmazó oldatát 3,65 g magnéziumhoz csepegtetjük 25°C-on, argon alatt. Az elegyet 10 percig 70°C-on melegítjük, majd 30 percig 25°C-on keverjük, és aztán 45,2 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk.
A fenti szerves magnézium-vegyület oldatából ml-t -20°C-ra hütünk, és argon alatt 1,95 g transz-(IRS)-1-formil-(6RS)-6-í(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-tridekadienil]-3-ciklohexén 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd -20°C-on 30 percig keverjük. Az elegyhez 100 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk, három alka— 45 lommal éterrel extraháljuk, a szerves fázis telitett vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányu elegyét használjuk, igy 1,85 g alkoholt kapunk színtelen olaj alakjában.
IR (CHC13): 3600,· 2930, 2860, 1725, 1252, 992, 838 coT1.
Az acetilezést úgy végezzük, hogy 1,5 g előző lépésben előállított alkoholt 30 ml piridinben oldunk, majd 5 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, és az elegyet 16 érén át 24°C-on keverjük. Toluol hozzáadása mellett vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányu elegyét használjuk, igy 1,64 g acetátot kapunk színtelen olajként.
IR: 2930, 2860, 1728, 1255, 990, 838 cm-1.
A védőcsoport lehasitásához 1,2 g fenti acetátot ml tetrahidrofuránban 2,0 g tetrabutil-ammónium-fluoriddal 1 órán át 0°C-on és 4 órán át 24°C-on keverünk argon alatt. Az elegyet éterrel hígítjuk, az éteres fázist három alkalommal vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán és etil-acetát 6:4 térfogatarányu elegyével kromatografáljuk kovasavgélen. Ily módon a cím szerinti vegyületnek megfelelő 0,45 g nem-poláros diasztereomert és aztán 0,4 g poláros diasztereomert különítünk el színtelen olaj formájában.
IR (nem-poláros diasztereomer): 3600, 3430, 2930, 2858, 1728, 1608, 1375, 1250, 992 cm’1.
IR (poláros diasztereomer): 3620, 3480, 2930, 2860, 1729, 1608, 1375, 1250, 992 cm’1.
A fenti cim szerinti vegyület kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő:
30a) 5- Itransz-1-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-mstil)-3-ciklohexán-6-il]-(2E,4E)-pentadiénsav-etil-észter g litium-aluminium-hidrid 140 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 25 g transz-4-ciklohexén-1,2-dikarbonsav-dietil-észter 140 ml tetrahidrofuránnal készült oldatét csepegtetjük, és az elegyet 3 órán át forralás közben keverjük. Ezután 0°C-ra hütjük, lassan tétrahidrofurán-viz 1:1 térfogatarányu elegyet csepegtetünk hozzá, 150 ml kloroformmal hígítjuk, szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 150°C hőmérsékleten és 26,6 Pa nyomáson golyós hütőcső alkalmazásával desztilláljuk. 20 g transz-1,6-di(hidroxi-metil)-3-ciklohexént kapunk színtelen olaj alakjában.
Az előzőek szerint előállított diói 10 g-ját és
9,6 g imidazolt 93 ml dimetil-formamidban oldunk és 0°C-on, argon alatt 10,6 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk az oldathoz, majd 16 órán ét 25°C-on keverjük az elegyet. Ezután 0,6 1 éterrel higitjuk, 2 x 100 ml 10 %-os kénsavval kirázzuk, telitett vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószer ként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányu elegyét használjuk. így 7,3 g transz-1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-6-(hidroxi-metil)-3-ciklohexént kapunk szintelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3390, 2930, 2858, 835 cm”1.
A fenti módon előállított monoszilil-éter 6,6 g-ját 350 ml metilén-kloridban oldjuk és 0°C-on 45 g Collins-reagenssel (krómsav-piridin komplexszel)40 percig keverjük. Hexán és éter 3:2 térfogatarányu elegyével való higitás és celit hozzáadása után a reakcióelegyet szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányu elegyével kromatografáljuk. így 5,5 g transz-1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-6-formil-3-ciklohexént különítünk el szintelen olajként. IR: 2930, 2860, 2730, 1716, 838 cm”1.
A Wittig-Horner szerinti, a kettős kötés bevezetésére szolgáló reakcióhoz 4,6 g foszfono-krotonsav-trietil-észtert és 2,3 g diazabicikloundecént adunk 0,78 g litium-klorid 153 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 24°C-on. Az elegyet 10 percig keverjük, majd az előző lépésben előállított aldehid 3,9 g-jának 31 ml acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük hozzá, és 3 órán át 24°C-on tovább keverjük. Éterrel való higitás után az elegyet egymást követően vizzel, 10 %-os citromsav-oldattal és vizzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasgélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányu elegyét használjuk. Termékként 4,1 g cim szerinti vegyületet kapunk szintelen olaj formájában.
- 48 IR: 2930, 2858, 1710, 1638, 1618, 1256, 1003, 940, 838 cm1.
30b) 5- ltransz-1-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-3-ciklohexén-6-il]-(2E,4E)-pentjadién-1-al
3,5 g 30a) példa szerint előállított észter 94 ml toluollal készült oldatéhoz -70°C-on és argon alatt 16,6 ml
1,2 mólos toluolos diizobutil-aluminium-hidrid-oldatot csepegetetünk, és az elegyet 40 percig -70°C-on keverjük. 2 ml izopropanol és aztán 8 ml viz hozzácsepegtetése után a keverést még 2 órán át 22°C-on folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szüredéket metilén-kloriddal mossuk és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányu elegyét használjuk. Ily módon 3,04 g alkoholt különítünk el színtelen olajként. IR: 3620, 3460, 838 cm1.
3,02 g fenti módon előállított alkoholt 110 ml toluolban oldjunk és 8,5 g mangán-dioxidot adunk az oldathoz, majd 4,5 órán át 24°C-on keverjük. Az elegyet szűrjük, a szürletet bepároljuk és kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz hexán és etil-acetát 85:15 térfogatarányu elegyét használjuk, igy 2,9 g cim szerinti vegyület kapunk színtelen olaj alakjában, IR: 2929, 2860, 1680, 1638, 992, 950, 838 cm”1.
30c) (5RS)-5-Acetoxi-1- [transz-1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-3-ciklohexén-6-il]-(1E,3E)-tridekadién
1,2 g magnézium 5 ml éterrel készült elegyéhez melegités közben 7,95 ml oktil-bromid 12 ml éterrel készült oldatát csepegtetjük, és az elegyet 30 percig 25°C-on keverjük.
A fenti Grignard-reagens-oldat 5,85 ml-éhez (10,77 mmóljához) -20°C-on, argon alatt 2,85 g 30b) példa szerint előállított aldehid 47 ml éterrel készült óidat át csepegtetjük, és 3 órán át -20°C-on keverjük az elegyet. Ezután telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, három alkalommal éterrel extraháljuk, a szerves fázist telitett vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányu elegyét használjuk. így 2,92 g alkoholt különítünk el színtelen olaj alakjában. IR: 3620, 3460, 2929, 2858, 992, 838 cm“1.
Az acetilezéshez 3,0 g előző lépésben előállított alkoholt 30 ml piridinben oldunk. Az oldathoz 5 ml ecetsavanhidridet adunk és 16 órán át 24°C-on keverjük. Az elegyet vákuumban, toluol hozzáadása mellett bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányu elegyével eluálva 3,25 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
IR: 2930, 2858, 1730, 1254, 990, 838 cm“1.
30d) transz-(1RS)-1-Formil-(6RS)-6- l(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-tridekadienil]-3-ciklohexén
3,2 g 30c) példa szerinti acetátot 320 ml tetrahidrofuránban oldunk és 0°C-on és 3 órán át 24°C-on keverjük.
• · · ·
- 50 Ezután 1,2 liter éterrel hígítjuk és három alkalommal telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen hexán és etil-acetát 6:4 térfogatarányu elegyével kromatografáljuk, igy 2,34 g alkoholt különítünk el színtelen olajként.
IR: 3620, 3458, 2930, 2860, 1722, 1250, 991 cm”1.
2,46 g fenti alkohol 70 ml metilén-kloriddal készült oldatához 18 g Collins-reagenst (krómsav-piridin komplexet) adunk és 15 percig 0°C-on keverjük a reakcióelegyet· Ezután hexán és éter 3:2 térfogatarányu elegyével hígítjuk, celitet adunk hozzá, majd szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az igy kapott aldehidet további tisztítás nélkül használjuk fel.
31. példa (+)-(5RS)-5-Acetoxi-5-ltransz-(6RS)-6-[(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-t ridekadienil]-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pentánsav, A diasztereomer
360 mg 30. példa szerinti nem-poláros diasztereomer diacetátot 28 ml metilén-kloridban oldunk, és 0°C-on 1,98 g Collins-reagenst adunk hozzá, majd 15 percig O°C-on keverjük a reakcióelegyet. Ezután hexán és éter 3:2 térfogatarányu elegyével hígítjuk, celitet adunk hozzá, majd szűrjük, a szűredéket hexán és éter 3:2 térfogatarányu elegyével mossuk, és a szürletet bepároljuk·
- 51 380 mg előzőek szerint előállított aldehid 12,5 ml acetonnal készült oldatához -20°C-on és keverés közben
0,7 ml Oones-reagenst (□. Chem.Soc, 1953. 2555) adunk és 12 percig még -20°C-on argon alatt keverjük az elegyet. 3 ml izopropanol hozzáadása után a keverést még 10 percig folytatjuk, az elegyet 40 ml éterrel hígítjuk, szűrjük, a szüredéket éterrel mossuk, az éteres fázisokat két alkalommal telített vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen hexán és etil-acetát 6:4 térfogatarányu elegyével kromatografáljuk, igy 280 mg cim szerinti vegyületet különítünk el szintelen olaj alakjában.
IR: 3520 (széles?, 2928 , 2859, 1725, 1372, 1250 , 991, 948 cm1.
32. példa ( + )-(RS)-5-Hidroxi-5- [transz-(6RS)-6- Í(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-3-ciklohexén-1-ill-pentánsav, A diasztereomer mg 31. példa szerint előállított nem-poláros diasztereomer diacetátot 48 órán át, 24°C-on 2,5 ml vizes-etanolos kálium-hidroxid-oldattal keverünk. (A kálium-hidroxid-oldatot úgy állítjuk elő, hogy 5 g kálium-hidroxidot
67,5 ml vízben é.s 182,5 ml etanolban oldunk.) Ezután az oldatot 10 %-os citromsav-oldattal pH 4-re savanyítjuk, három alkalommal 15-15 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk· ·<··
- 52 A maradékot etil-acetát és hexán 8:2 térfogatarányu elegyével kovasavgélen kromatografáljuk. Ily módon 41 mg cim szerinti vegyületet különítünk el színtelen olaj alakjában. IR: 3620, 3415 (széles), 2929, 2859, 1720, 1375, 992 cm”1.
33. példa (+)-(5RS)-5-Acetoxi-5- ltransz-(6RS)-6- Í(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1y3-tridekadienil]-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pentánsav, A diasztereomer mg 31. példában leírtak szerint előállított nem-poláros diasztereomer diacetát (A diasztereomer) 1,5 ml metanollal készült oldatához 24°C-on 1,5 ml 0,5 normál nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet 7 órán ét 24°C-on argon alatt keverjük. Az oldatot 2 ml vízzel higitjuk és jégfürdőben hütve 10 %-os citromsav-oldattal pH 4-re savanyítjuk. Négy alkalommal 30-30 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként éter és hexán 1:1 térfogatarányu elegyét használjuk. így 51 mg cim szerinti vegyületet különítünk el színtelen olaj alakjában.
IR: 3615, 3450, 2930, 2859, 1721, 1375, 1250, 992 cm**1.
34. példa ( + )-(5RS)-5-Hidroxi-5- ltransz-(6RS)-6- [(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1 ji3-tridekadienil-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pentanol, A diasztereomer mg 30. példában leírtak szerint előállított nem-poláros diaszteromer diacetátot 60 órán át 24°C-on keverünk 2,9 ml vizes-etanolos kálium-hidroxiddal.(A kálium-hidroxid-oldatot úgy készítjük, hogy 5 g kálium-hidroxidot
67,5 ml vízben és 182,5 ml etanolban oldunk.) Ezután az elegyet 10 %-os citromsav-oldattal pH 6-ra savanyítjuk, négy alkalommal 20-20 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist telitett vizes nátrium-klorid oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen etil-acetéttal kromatografáljuk. Ily módon 58 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3380 (széles), 2930, 2860, 992 cm”1.
35. példa ( + )-(5RS)-5-Acötoxi-5- ltransz-(6RS)-6- [(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pentanol, A diasztereomer mg 30. példa szerinti nem-poláros diasztereomer diacetát 1,4 ml metanollal készült oldatát argon alatt
1,4 ml 0,5 normál nátrium-hidroxiddal keverjük 4 órán át, 24°C-on. Ezután 5 ml vízzel hígítjuk, 10 %-os citromsav-oldattal semlegesítjük, 4 x 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 :1 térfogatarányu elegyét használjuk. így 21 mg cim szerinti vegyületet különítünk el színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3450 (széles), 2929, 2860, 1730, 1375, 1252,
993 cm .
36. példa (+)-(5RS)-5-Acetoxi-5-ítransz-(6RS)-6- l(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pentánsav, B diasztereomer
A 31. példában leirt módon járunk el, és 405 mg
30. példa szerinti vegyületből 300 mg cím szerinti poláros diasztereomer diacetétot állítunk elő színtelen olaj formájában.
IR: 3515 (széles), 2929, 2860, 1725, 1372, 1250, 991,
948 cm .
37. példa ( + )-(5RS)-5-Hidroxi-5- ítransz-(6RS)-6- [(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pentánsav, B diasztereomer
A 32. példában leirtak szerint járunk el, és 220 mg
36. példa szerinti diacetátból (B diasztereomer) 160 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő színtelen olajként.
IR: 3600, 3420 (széles)» 2930, 2860, 1721, 1375, 992 cm“1.
38. példa (+)-(5RS)-5-Acetoxi-5- [transz-(6RS)-6- l(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi *· 1,3-tridekadienil]-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pentánsav, B diasztereomer
- 55 A 33. példában leírtak szerint járunk el, és 120 mg
36. példa szerinti diacetátból (B diasztereomer) 60 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő szintelen olaj alakjában. IR: 3620, 3400 (széles), 2930, 2860, 1722, 1375, 1250, 992 cm”1.
39. példa (+)-(5RS)-5-Hidroxi-5- (transz-(6RS)-6- [(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(lRS)-3-ciklohexén-1-il]-pentanol, B diasztereomer
A 34, példában leírtak szerint járunk el, és 140 mg
30. példa szerinti poláros diasztereomer diacetátból 72 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő szintelen olajként.
IR: 3600, 3420 (széles)* 2930, 2860, 992 cm”1.
40. példa (+)-(5RS)-Acetoxi-5-Itransz-(6RS)-6- [(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienilJ-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pentanol, B diasztereomer
A 35. példában leírtak szerint járunk el, és 50 mg
30. példa szerinti poláros diasztereomer diacetátból 30 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő szintelen olaj formájában.
IR: 3620, 3430 (széles), 2930, 2860, 1729, 1376, 1250, 993 cm1.
41. példa (+)-(5RS)-5-Acetoxi-5- ltransz-(2RS)-2- l(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentanol, nem-poláros diasztereomer
A 30. példában leirtak szerint járunk el, és 2 g transz-(1RS)-1-formil-(2RS)-2-[(1E,3E)-(5RS)-5-acötoxi-1,3-tridekadienil]-ciklohexánból 0,5 g cim szerinti nem-pöléros dlasztereomert és 0,6 g cim szerinti poláros diasztereoraert kapunk színtelen olajként.
IR (nem-poláros diasztereomer) 3620, 3420, 2929, 2859, 1729, 1607, 1375, 1250, 992 cm1.
IR (poláros diasztereomer): 3600, 3430, 2929, 2860, 1729, 1607, 1375, 1250, 992 cm1.
A fenti cim szerinti vegyület kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő:
41a) 5- ltransz-1-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-ciklohex-2-il]-(2E,4E)-pentadiénsav-etil-észter
A 30a) példában leirtak szerint járunk el, és transz-1*2-dihidroxi-metil-ciklohexánból á cim szerinti vegyületet éllitjuk elő színtelen olaj alakjában.
IR: 2930, 2859, 1710, 1638, 1618, 1255, 1004, 940, 838 cm1.
41b) 5- ltransz-1-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-ciklohex-2-il]-(2E,4E)-pentadién-1-al
A 30b) példában leirtak szerint járunk el, és 33 g 41a) példa szerinti észterből 28 g cim szerinti vegyületet állítunk elő színtelen olaj formájában.
IR: 2930, 2859, 1680, 1640, 993, 950, 840 cm1.
41c) (5RS)-5-Acetoxi-1- ltransz-1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-ciklohex-1-il]-(1E,3E)-tridekadién
A 30c) példában'leírtak szerint járunk el, és
8,3 g 41b) példa szerinti aldehidből 7,5 g cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
IR: 2930, 2860, 1731, 1255, 990, 838 cm1.
4ld) transz-(1RS)-1-Formil-(2RS)-2- l(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-tridekadienill-ciklohexán
A 30d) példában leírtak szerint járunk el, és 4,3 g 41c) példa szerinti acetátból 3,0 g aldehidet kapunk nyers termékként.
42. példa (+)-(5RS)-5-Acetoxi-5- (transz-(2RS)-2- l(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-t ridekadienil]-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentánsav, A diasztereomer
A 31. példában leirtak szerint 500 mg 41. példa szerinti nem-poláros diasztereomer diacetátból 390 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő színtelen olaj formájában. IR: 3500 (széles), 2930, 2860, 1725, 1373, 1251, 991, 948 cm’1.
43. példa (+)-(5RS)-5-Hidroxi-5- ítransz-(2RS)-2- l(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentánsav, A diasztereomer
A 32. példában leirtak szerint járunk el, és 300 mg
42. példa szerinti diacetátból (A diasztereomer) 203 mg cim szerinti vegyületet kapunk szintien olaj alakjában.
IR: 3620, 3410 (széles), 2930, 2859, 1720, 1375, 993 cm1.
44. példa (*)-(5RS)-5-Acetoxi-5- ltransz-(2RS)-1- [(1E.3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienill-(1RS)-ciklohex-1-ill-pentánsav, A diasztereomer
A 33. példában leírtak szerint járunk el, és 120 mg
42. példa szerinti diacetátból (A diasztereomerből) 70 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő szintelen olaj alakjában. IR: 3620, 3430, 2929, 2859, 1722, 1375, 1250, 992 cm1.
45« példa ( + )-(5RS)-5-Acetoxi-5- [transz-(2RS)-2- [(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-tridekadienill-(1RS)-ciklohex-1-ill-pentánsav, B diasztereomer
A 31. példában leirtak szerint járunk el, és
290 mg 41. példa szerinti poláros diasztereomer diacetátból
180 mg cim szerinti vegyületet kapunk szintelen olaj alakjában. IR: 3620 (széles), 2930, 2860, 1725, 1375, 1250, 991, 948 cm1.
46. példa ( + )-(5RS)-5-Hidroxi-5- Itransz-(2RS)-2- [(1E,3E)-(5RS)-5-bidroxi-1,3-tridekadlenül-(1RS)-ciklohex-1-ill-pentánsav, B diasztereomer
A 32. példában leirtak szerint járunk el, és 310 mg
45. példa szerinti diacetátból (B diasztereomerből) 205 mg cim szerinti vegyületet állitunk elő szintelen blaj alakjában.
IR: 3620, 3415 (széles), 2930, 2860, 1720, 1375, 993 cm1.
47. példa (+)-(5RS)-5-Acetoxi-5- Itransz-(2RS)-2- l(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentánsav, B diasztereomer
A 33. példában leírtak szerint járunk el, és 150 mg
45. példa szerinti diacetétból (B diasztereomerből) 70 mg cim szerinti vegyületet kapunk szintelen olaj alakjában. IR: 3600, 3410, 2930, 2860, 1722, 1376, 1251, 992 cm’1.
48. példa (+)-(5RS)-5-Acetoxi-5- ltransz-(6RS)-6- I(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-tridekadienill-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]~ -pentánsav-metil-észter, A diasztereomer
150 mg 31. példa szerint előállított sav 15 ml metilén-kloriddal készült oldatéhoz 0°C hőmérsékleten éteres diazometén-oldatot csepegtetünk, amig a sárga szin megmarad, majd 0°C-on 15 percig keverjük. Az oldászert vákuumban bepéroljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és eti|-acetát 9:1 térfogatarányu elegyét használjuk. Ily módon 140 mg cim szerinti vegyületet különítünk el szintelen olaj alakjában.
IR (film): 2923, 2851, 1739, 1655, 1370, 1240, 990 cm’1.
49. példa ( + )-(5RS)-5-Hidroxi-5- ltransz-(6RS)-6- [(1E,3E)~(5RS)~5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]~ -pentánsav-metil-észter, A diasztereomer mg 32. példa szerint előállított sav 8 ml meti lén-kloriddal készült oldatához O°C-on éteres diazometán-oldatot csepegtetünk, amíg a szin megmarad, majd 15 percig O°C-on keverjük az elegyet. Vákuumban való bepárlés után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:9 térfogatarányu elegyét használjuk. Ily módon 70 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR (film): 3620, 2922, 2853, 1738, 1655, 1435, 990 cm”1.
50. példa (+)-(5RS)-5-Acetoxi-5- (transz-(6RS)-6- Í(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-3-ciklohexén-1-il]-pentánsav-metil-észter, A diasztereomer mg 33. példa szerint előállított sav 5 ml metilén-kloriddal készült oldatéhoz O°C-on éteres diazometán-oldatot csepegtetünk, amíg a sárga szin megmarad, majd 15 percig 0°C-on keverjük az oldatot. Vákuumban való bepárlés után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányu elegyét használjuk. így 38 mg cim szerinti vegyületet különítünk el színtelen olaj formájában.
IR (film): 3400, 2923, 2858, 1740, 1655, 1370, 1240, 990 cm1.
51. példa ( + )-(5RS)-5-Acetoxi-5- Itransz-(2RS)-2- [(1E.3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-ciklohex-1-ill-pentánsav-metil-észter, A diasztereomer
A 48. példában leírtak szerint járunk el, és mg 42. példa szerinti savból 51 mg cim szerinti vegyületét állítunk elő színtelen olajként.
IR (film): 2924, 2852, 1740, 1655* 1371, 1240, 991 cm1.
52. példa (+)-(5RS)-5-Hidroxi-5- (transz-(2RS)-2- l(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-( 1RS)-ciklohex-1-il]-pentánsav-metilészter, A diasztereomer
A 49. példa szerint járunk el, és 29 mg 43. példa szerintisavból 22 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő színtelen olaj alakjában.
IR (film): 3600, 2922, 2852, 1738, 1655, 1436, 991 cm1.
53. példa (+)-(5RS)-5-Acetoxi-5- ltransz-(2RS)-2- l(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-ciklohex-1-ill-pentánsav-metil-észter, A diasztereomer
IR (film): 3420, 2924, 2859, 1740, 1655, 1370, 1240, 990 cm1.
54. példa (+)-(5RS)-5-Hidroxi-5- ltransz-(6RS)-6- l(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-3-ciklohexén-1-il] -pentánsav-1,5-lakton, A diasztereomer mg 32. példa szerinti sav 10 ml toluollal készült oldatához 24°C-on 24 óra alatt részletekben 1 g vízmentes magnézium-szulfátot adunk, és az elegyet további 24 órán át 24°C-on keverjük. Szűrés és a szürlet bepárlása után a maradékot kovasavgélen kromatograf áljuk. Eluálószerként toluol és etil-acetát 7:3 térfogatarányu elegyét használjuk. Ily módon 28 mg laktont kapunk színtelen olaj alakjában. IR (CHC13): 3620, 2930, 2860, 1726, 1248, 1045, 992 cm’1.
55. példa (+)-(5RS)-5-Hidroxi-5-transz-(6RS)-6- l(1E,3E)-
-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-ciklohexén-1-il]-pentánsav-1^5-lakton, B diasztereomer
Az 54. példában leírtak szerint járunk el, és 60 mg
37. példa szerinti savból 30 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő színtelen olaj alakjában.
IR (CHC13): 3620, 2930, 2860, 1725, 1248, 1045, 992 cm’1.
56. példa (+)-(5RS)-5-Hidroxi-5- [transz-(2RS)-1-Í(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-ciklohex-1-ill-pentánsav-1,5-lakton, A diasztereomer
Az 54. példában leirt módon járunk el, és 100 mg
43. példa szerinti savból 40 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
IR (CHC13) : 3600, 2930, 2860, 1726, 1248, 1046, 993 cm1.
57« példa (4)-(5RS)-5-Hidroxi-5- [transz-(2RS)-2- I(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentánsav-1,5-lakton, B diasztereomer
- 63 Az 54. példában leírtak szerint járunk el, és mg 46. példa szerinti savból 23 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő színtelen olaj alakjában.
IR (CHC13): 3620, 2930, 2860, 1725, 1248, 1046, 993 cm1.
58. példa (+)-(5RS)-5-Hidroxi-5- Itransz-(6RS)-6- l(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil]-(1RS)-3-ciklohexen-1-il]-pentánsav-trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-só mg 23. példa szerint előállitott karbonsav ml acetonitrillel készült oldatához 70°C-on 29 mg trisz(hidroxi-metil)-amino-metán 0,04 ml vizzel készült oldatát adjuk. Az elegyet hagyjuk keverés közben lehűlni, 16 óra eltelte után az oldószert dekantáljuk, és a imaradékot vákuumban szárítjuk. így 25 mg cim szerinti vegyületet kapunk viaszszerű anyag formájában.
59. példa ( + )-(5RS)-5-AcetOXi-5- ícisz-(2RS)-2- l(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-trideka-1,3-dien-7-il]-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentánsav, nem-poláros és poláros diasztereomer
480 mg magnéziumhoz 25°C-on, argon alatt 2,22 g
4-klór-1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-bután 2 ml tetrahidrofuránnal készült és 0,06 ml dibróm-metánt tartalmazó oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 10 percig 60°c-on melegítjük, 30 percig 25°G-on keverjük és végül 6,2 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk.
··« — 64 —
922 mg cisz-(1RS)-1-formil-(2RS)-l(1E,3E)-(5RS)-5-terc-butil-difenil-szilil-oxi-trideka-1,3-dién-7-il)-ciklohexánt 5 ml tétrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz -70°C-on, argon alatt a fentiek szerint előállított Grignard-vegyületet tartalmazó oldatból 4 ml-t hozzáadunk, majd az elegyet 1 órán át -70°C-on keverjük. Ezután telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, több alkalommal éterrel extraháljuk, a szerves fázist telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott maradékot 4 ml piridinben oldjuk, argon alatt 1 ml ecetsavanhidridet adunk az oldathoz és 24 órán át 24°C-on keverjük. Az elegyet toluol hozzáadása mellett vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként O-tól 50 %-ig változó mennyiségű metilén-kloridot tartalmazó hexánt használunk. Ily módon 487 mg ( + )-(5RS)-5-acetoxi-5-lcisz-(2RS)-2-[(1E,3E)-(5RS)-5-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-trideka-1,3-dién-7-il]-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentán-1-ol-(terc-butil-dimetil-szilil)-étert kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 2935, 2860, 1730, 1255, 1122, 992, 843, 705 cm**1.
A védőcsoport szelektiv lehasitásához 400 mg előzőek szerint előállított acetétot 5 ml etanolban, 400 mg piridinium-p-toluolszulfónéttál 1 órán át 60°C-on, argon alatt keverünk. Az elegyet 24°C-ra való lehűlése után éterrel hígítjuk, két alkalommal vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként O-tól 40 %-ig változó meny♦ · ♦
- 65 nyiségü etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 227 mg (+)-(5RS)-5-acetoxi-5- lcisz-(2RS)-2- [(1E,3E)-(5RS)-5-(terc-butil-difenil—szilil-oxi)~trideka-1 ,3-dién-7-inil]-(lRS)-ciklohex-1-ill-pentán-1-olt különítünk el színtelen olaj alakjában.
IR: 3680, 3440, 2935, 2860, 1730, 1255, 1122, 990, 705 cm1.
220 mg előző lépésben kapott alkoholt 22 ml metilén-kloridban 0°C-on és argon alatt 1,76 g Collins-reagenssel (krómsav-piridin-komplexszel) elegyítünk és 30 percen át 0°C-on keverünk. Ezután az elegyet hexán és éter 1 :1 térfogatarányu elegyével hígítjuk, celiten át szűrjük, a szüredéket hexán és éter 1:1 térfogatarányu elegyével mossuk, majd a szürletet vákuumban bepároljuk.
237 mg előző lépésben előállított aldehidet 10 ml acetonban oldunk és az oldathoz keverés közben, -3O°C-on 1,0 ml 3ones-i*eagenst (O.Chem.Soc. 1953. 2555) csepegtetünk. A keverést -20°C-on, argon alatt még 30 percig folytatjuk, majd 0,3 ml izopropanolt adunk az elegyhez, amelyet aztán -20°C-on még 10 percig keverünk. Éterrel való hígítás után a reakcióelegyet telített nátrium-klorid oldat és viz 1 :1 térfogatarányu elegyével semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk· A maradékot kovasavgélen hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányu elegyével kromatografáljuk. Ily módön 171 mg (+)-(5RS)-5-acetoxi-5-ícisz-(2RS)-2- l(lE,3E)-5-( terc-butil-difenil-szilil-oxi)-trideka-1,3-dién-7-inil]-(1RS)-ciklohex-1-ill-pentánsavat különítünk el színtelen olaj alakjában.
IR: 3520, 3200, 2935, 2860, 1725, 1255, 1120, 990, 703 cm1.
♦ * *· ♦ « ·«· • · e · · · · • »·» · ·»· · · — 66 20 mg előző lépésben kapott savat 1 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 100 mg tetrabutil-ammónium-fluoriddal 16 érén át 24°C hőmérsékleten, argon alatt keverünk. Az elegyet ezt követően éterrel hígítjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamradó anyagot kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként 30-tól 60 %-ig változó menynyiségü etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. így először e cim szerinti vegyületnek megfelelő 4,7 mg nem-poláros diasztereomert, majd 5,5 mg poláros diasztereomert különítünk el színtelen olaj formájában.
IR (nem-poláros diasztereomer): 3590, 3410, 2930, 2860, 1725, 1250, 1120, 991 cm1.
IR (poláros diasztereomer): 3600, 3400, 2928, 2859, 1730, 1250, 1122, 990 cm1.
A fenti cim szerinti vegyület kiindulási anyagát a következőképpen állitjuk elő:
a) 1-(cisz-(2RS)-2-( terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-(1RS)-ciklohex-1-il]-(1E,3E)-(5RS)-okta-1,3-dién-7-in-5-01 ml éterben levő 2,05 g magnéziumhoz néhány jódkristályt és 12,4 mg higanytII)-kloridot adunk. Összesen
7,5 ml propargil-bromidból annyit csepegtetünk tisztén a fenti elegyhez, hogy a Grignard-reakció beinduljon. A maradék bromidot 25 ml éterben oldjuk és 0°C-on lessan az elegyhez csepegtetjük, majd az adagolás befejezése után az elegyet 1 órán át 24°C-on keverjük.
• ·*·♦ 99 ·« :♦···* • *·· · *·· ·»·· «4 4 ·» · · · <*»· 4«
8,1 gta 12b) példa szerint előállított 5-ícisz-1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-ciklohex-2-il]-(2E,4E)-pentadién-1-al 125 ml éterrel készült oldatához 63 mg higany(II)-kloridot adunk, majd lassan, -70°C és argon alatt az előző lépésben előállított Grignard-oldatot hozzácsepegtetjük. Az elegyet ezután O°C-ra hagyjuk melegedni, és ezen a hőmérsékleten keverjük még 30 percig. A reakcióelegyet ezt követően telitett ammónium-klorid-oldatra öntjük és több alkalommal éterrel extraháljuk· A szerves fázist telitett vizes nétrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk· A visszamaradó anyagot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként O-tól 40 %-ig változó mennyiségű etil-acetátottartalmazó hexánt használunk· így 7,48 g cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként· IR: 3390, 3315, 2930, 2860, 2120, 990, 838 cm1.
b) 1-[cisz-(2RS)-2-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-(lRS)-ciklohex-1-il]-(1E,3E)-(5RS)-okta-1,3-dien-7-in-5-ol-(terc-butil-difenil-szilil)-éter
7,48 g, az előző lépésben előállított alkohol
130 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 4,64 g imidazolt, majd 0°C-on, argon alatt 7,97 g terc-butil-difenil-szilil-kloridot adunké és az elegyet 16 órán át 24°C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük, több alkalommal hexán és éter 1:1 térfogatarányu elegyével extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk· A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként O-tól 30 %-ig változó mennyiségű étert tartalmazó hexánt ·*«· ·· · V · * *
Λ t ··· · *·· «··· ♦ · · to ·· «*« - ««
- 68 alkalmazunk. Ily módon 11,7 g cim szerinti vegyületet különítünk el színtelen olaj alakjában.
IR: 3320, 2925,' 2852, 2125, 1120, 992, 840, 705 cm1.
c) 1- lcisz-(2RS)-2-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-(1RS)-ciklohex-1-il]-(1E,3E)-(5RS)-trideka-1,3-dién-7-in-5-ol-(terc-butil-difenil-szilil)-éter
11,7 g, az előző lépésben előállított szilil-éterhez 100 ml tétrahidrofuránban -7O°C-on, argon alatt 19 ml 1,6 mólos hexános butil-litium-oldatot adunk. Az elegyet hagyjuk -10°G-ra melegedni és ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig. Ezután egymást követően 10 ml n-pentil-bromidot^ 16 ml hexametil-foszforsav-triamidot és 400 mg nátrium-jodidot adunk hozzá, és 6 órán át 24°C-on keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízre öntjük, több alkalommal éterrel extraháljuk, az éteres fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és metilén-klorid 8:2 térfogatarányu elegyét használjuk. Ily módon 7,6 g cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. IR: 2928, 2860, 1122, 990, 838, 700 cm“1.
d) cÍsz-(1RS)-1-Hidroxi-metil-(2RS)- l(1E,3E)-(5RS)-5-(terc-butil-difenil—szilil-oxi)-trideka-1,3-dién-7-in]-ciklohexán
7,6 g, az előző lépésben előállított szilil-étert 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 100 ml ecetsav :viz :tet rahidrof urán= 65:35:10 térfogatarányu elegyet • · ♦·· • ·· ·· • ··· •••4 · · ♦ ♦ ··> ···« ·«
- 69 adunk, és 10 órán át 50°C-on keverjük. Az elegyet toluol hozzáadása mellett vákuumban bepároljuk. A visszamradó anyagot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként O-tól 40 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. így 5,7 g cim szerinti vegyületet különítünk el színtelen olaj alakjában.
IRí 3580, 3350, 3315, 2930, 2860, 1122, 990, 702 cm1.
e) cisz-(1RS)-1-Formil-(2RS)-í(1E,3E)-(5RS) (terc-butil-difenil-szilil-oxi)-trideka-1,3-dién-7-in)-ciklohexán
1,0 g, az előző lépésben előállított alkoholt ml metilén-kloridban oldunk és 0°c-on, argon alatt 6 g Collins-reagenst (krómsav-piridin-komplexet) adunk az oldathoz, majd 30 percig 0°C-on keverjük. Ezután celiten át szűrjük, a szüredéket éterrel mossuk, és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az igy kapott aldehidet további tisztítás nélkül használjuk fel.
60. példa mg, az 59. példa szerint előállított (+)-(5RS)-5-acetoxi-5- lcisz-(2RS)-2- [(lE,3E)-(5RS)-5-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-trideka-1,3-dién-7-inil]-(1RS)-ciklohex-1-ill-pentánsavat 1,8 ml etanolos kálium-hidroxid-oldattal 4 napon át 24°C-on keverünk. (A kálium-hidroxid-oldatot úgy állítjuk elő, hogy 5 g kálium-hidroxidot 62,5 ml vízben és 187,5 ml etilalkoholban oldunk.) Ezután az elegyet 10 %-os kénsavval pH 5-re savanyítjuk, majd etil-acetáttal több al•· ··· ··
- 70 kálómmal extraháljuk. A szerves fázist telitett vizes nátrium-klorid-oldattál mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként 10-től 70 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 32 mg (+)-(5RS)-5-acetoxi-5- Ícisz-(2RS)-1- l(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-trideka-1,3-dién-7-inill-(1RS)-ciklohex-1-ill-pentánsavat kapunk. IR: 3600, 3420, 2928, 2860, 1725, 1250, 1122, 990, 705 cm1.
mg, az előző lépésben előállított alkoholt
1,5 ml tetrahidrofuránban oldunk és 24°C-on, argon alatt
180 mg tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk az oldathoz, majd 16 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet éterrel hígítjuk, a szerves fázist telitett vizes nátrium-klorid-oldattál mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként 30-tól 70 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 6,5 mg cim szerinti vegyületet különítünk el színtelen olaj alakjában.
IR: 3600,· 3410, 2930, 2862, 1728, 1250, 1120, 990 cm1.
61. példa ( + )-(5RS)-5-AcetOxi-5- (cÍSZ-(2RS)-2- l(1E,3E,7Z)-(5RS)-5-hidroxi-1,3,7-tridekatrienil]-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentánsav, A és B diasztereomer
960 mg magnéziumhoz 25°C-on és argon alatt 4,44 g
4-klór-1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-bután 4 ml tetrahidrofuránnal készült és 0,06 ml dibróm-metánt tartalmazó oldatát csepegtetjük, az elegyet 10 percig 6O°c-on melegít- 71 jük, majd 25°C-on 30 percig keverjük, és 12,4 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. 1,95 g cisz-(1RS)-1-formil-(2RS)-l(1E,3E,7Z)-(5RS)-5-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-1,3,7-tridekatrienilJ-ciklohexén 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -7O°C-on, argon alatt az előzőek szerint előállított Grignard-oldatot adjuk, és az elegyet 1 órán át -70°C-on keverjük. A reakcióelegyet telített ammónium-klorid-oldatra öntjük, több alkalommal éterrel extraháljuk, az éteres fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott maradékot 8 ml toluolban oldjuk, argon alatt 2 ml ecetsavanhidridet adunk az oldathoz és 20 órán át 24°C-on keverjük. Az elegyet toluol hozzáadása mellett vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és éter 98:2 térfogatarányu elegyét használjuk. Ily módon 602 mg nem-poláros és 621 mg poláros diasztereomer (+)-(5RS)-5-acetoxi-5-ícisz-(2RS)-2- l(1E,3E,7Z)-(5RS)-5-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-1,3,7-tridekatrienil]-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentán-1-ol-(terc-butil-dimetil-szilil)-étert különítünk el színtelen olaj alakjában.
IR (nem-pöláros diasztereomer): 2928, 2858, 1738, 1245, 988, 837, 703 cm1.
IR (poláros diasztereomer) : 2928, 2857, 1738, 1243, 990,
835, 702 cm1.
240 mg .3 az előzőek szerint előállított nem-poláros acetát 12 ml metanollal készült oldatához 24°C-on, argon alatt 2,4 ml HF-piridin-oldatot adunk és 6 órán át 24°C-on keverjük az elegyet (a HF-piridin-oldat összetétele: 1 ml
HF-piridin komplex + 3 ml piridin + 3 ml tetrahidrofurán),· majd éterrel hígítjuk^ a szerves fázist telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, aztán telitett vizes nátrium-klorid-oldattál mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként O-tól 50 %-ig változó menynyiségü etil-acetétot tartalmazó hexánt használunk. így 97 mg ( + )-(5RS)-5-acetoxi-5-Icisz-(2RS)-2-[(1E,3E,7Z)-(5RS)-5-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-1,3,7-tridekatrienil]-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentán-1-ol A diasztereomert kapunk színtelen olaj alakjában.
IR (A diasztereomer): 3450, 2930, 2860, 1735, 1242, 988,
702 cm’1.
A fentiek szerint eljárva, 621 mg poláros acetátból 169 mg B diasztereomert állítunk elő színtelen olaj alakjában.
IR (B diasztereomer): 3440,· 2929, 2858, 1738, 1242, 990,
702 cm’1.
mg, az előző lépésben előállított A diasztereomer alkohol 5 ml metilén-kloriddal készült oldatához O°C-on, argon alatt 400 mg Collins-reagenst (krómsav-piridin-komplexet) adunk és az elegyet 30 percig 0°C-on keverjük, majd hexán és éter 1 :1 térfogatarányu elegyével higitjuk és celiten át szűrjük. A szüredéket hexán ée éter 1 :1 térfogatarányu elegyével mossuk a szürletet vákuumban bepároljuk. Az igy kapott maradékot 4 ml acetonban oldjuk, és keverés közben, -2O°C-on 94 ml 3ones-reagenst (□. Chem. Soc. 1953. 2555) cse73 pegtetünk hozzá,- a keverést 25 percig -2O°c-on, argon alatt folytatjuk. Ezután 0,1 ml izopropanolt csepegtetünk a reakcióé légyhez, amelyet még 10 percig -20°C-on keverünk, majd éterrel higitunk. A szerves fázist telitett vizes nátrium-klorid-oldat és viz 1:1 térfogatarányu elegyével semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként O-tól 30 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. így 65 mg (+)-(5RS)-5-acetoxi-5-[cisz-(2RS)-2- [(1E j3E,7Z)-(5RS)-5-terc-butil-difenil-szilil-oxi-1,3,7-tridekatrienil]-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentánsav A diasztereomert kapunk színtelen olaj alakjában.
IR (A diasztereomer): 3440, 3200, 2929, 2858, 1735, 1710, 1240, 990, 702 cm”1.
Az előzőekben leírtak szerint járunk el, és 261 mg fentebb előállitott B diasztereomer alkoholból 162 mg B diasztereomer savat állítunk elő színtelen olaj formájában. IR (B diasztereomer): 3450, 3200, 2930, 2858, 1738, 1708, 1240, 988, 702 cm”1.
mg fentiek szerint előállitott A diasztereomer savat 2,7 ml tetrahidrofuránban oldunk és 366 mg tetrabutilo
-ammónium-fluoridot adunk hozzá, majd 16 órán át 24 C-on, argon alatt keverjük. Ezután a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton száritjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként 50-töl 70 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 24 mg cim szerinti A diasztereomert kapunk szintelen olaj alakjában.
IR (A diasztereomer). 3450, 3200, 2930, 2858, 1735, 1710,
1240, 988, 702 cm’1.
Az előzőekben leirt módszerrel 160 mg fentebb előállított B diasztereomer savból 64 mg cím szerinti B diasztereomert állítunk elő színtelen olaj alakjában. IR (B diasztereomer): 3440, 2928, 2857, 1710, 1242, 990 cm’1.
A fenti cím szerinti vegyület kiindulási anyagát a kővetkezőképpen állítjuk elő:
a) cisz-(1RS)-1-(Hidroxi-metil)-(2RS)-[(1E,3E,7Z)-(5RS)-5-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-1,3,7-tridekatrienil]-ciklohexán
6,2 g cisz-(1RS)-1-(hidroxi-metil)-(2RS)-[(1E,3E)-(5RS)-5-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-trideka-1,3-dién-7-inil]-ciklohexánt 2,5 liter, hexánt és etil-acetátot 1 :1 térfogatarányban tartalmazó elegyben 6,2 g Lindlar-katalizátorral keverünk 3 órán át, 24°C hőmérsékleten, hidrogén-atraoszférában. Az elegyet nitrogénnel öbjitjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és terc-butil-metil-éter 9:1 térfogatarányu elegyét használjuk. így 3,43 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3590, 3340, 2925, 2855, 988, 898 cm’1.
b) cisz-(1RS)-1-Formil-(2RS)- [(1E,3E,7Z)-(5RS)-5-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-1,3,7-tridekatrienilJ-cilohexán
Az 59e) példában leirtak szerint járunk el, és 2,0 g előző lépésben előállított alkoholból 1,9 g cim szerinti ve75 gyületet kapunk színtelen olaj formájában. IR: 2930, 2858, 2720, 1718, 990, 700 cm1.
62. példa (+)-(5RS)-5-Hidroxi-5- Icisz-(2RS)-2- I(1E,3E,7Z)-(5RS)-5-hidroxi-1,3,7-tridekatrienill-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentánsav, A diasztereomer mg, a 61, példa szerint előállított (+)-(5RS)-5-acetoxi-5- Icisz-(2RS)-2- [(1E,3E,7Z)-(5RS)-5-hidroxi-1,3,7-tridekatrienil]-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentánsav A diasztereomert 0,6 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 0,6 ml 0,5 normál litium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 24 órán át 5O°C-on, argon alatt keverjük, majd 1 ml vízzel hígítjuk és 0°C-on 1 n kénsawal pH 5-re savanyítjuk. Több alkalommal extraháljuk, a szerves fázist telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton száritjuk és vákuumban bepároljuk· A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként 50-tól 90 %-ig változó mennyiségű etil-acetétot tartalmazó hexánt használunk. Ily módon 11,2 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában, IRí 3445, 2932, 2860, 1708, 1240, 990 cm1.
63. példa ( + )-(5RS)-5-Hidroxi-5- IciSZ-(2RS)-2- l(1E,3E,7Z)-(5RS)-5-hidroxi-1,3,7-tridekatrienil]-(1RS)-ciklohex-1-ill-pentánsav (B diasztereomer)
A 62. példában leirtak szerint járunk el, és 48 mg
61. példa szerinti B diasztereomer savból 19 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő szintelen olajként.
IR: 3440, 2930, 2858, 1710, 1240, 990 cm“1.
64. példa (+)-(5RS)-5-AcetOxi-5- ícisz-(2RS)-2- [(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-6-(2-pentil-fenil)-1,3-hexadienill-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentán-1-ol, A diasztereomer
480 mg magnéziumhoz 25°C hőmérsékleten, argon alatt 2,2 g 4-klór-1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-bután 2 ml tétrahidrofuránnal készült és 0,06 ml dibróm-metánt tartalmazó oldatát csepegtetjük, az elegyet 10 percig 60°C-on, 30 percig 25°C-on keverjük, majd 6,2 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk.
670 mg cisz-(1RS)-1-formil-(2RS)-(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-6-(2-pentil-fenil)-1,3-hexadienil)-ciklohexán (A diasztereomer) 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -70°C-on, argon alatt az előzőek szerint előállított Grignard-oldat 3 ml-ét hozzácsepegtetjük, és 1 órán át -70°C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet telitett ammónium-klorid-oldatra öntjük, több alkalommal éterrel extraháljuk, a szerves fázist telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton száritjuk és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott maradékot 8 ml piridinben oldjuk, argon alatt 2 ml ecetsavanhidridet adunk az oldathoz és 24 órán át 24°C-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, toluol hozzáadása mellett. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként O-tól 10 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. így 304 mg i
(+)-(5RS)-5-acetoxi-5- lcisz-(2RS)-2-í(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-6-(2-pentil-fenil)-1^3-hexadienil]-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentán-1-ol-(terc-butil-dimetil-szilil)-étert kapunk, IR: 2940, 2870, 1728, 1610, 1255, 972, 842 cm1.
A védőcsoport lehasitásához 290 mg előző lépésben előállított acetátot 29 ml tetrahidrofuránban oldunk és 438 mg tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk hozzá, majd 4 órán át 24°C-on, argon alatt keverjük. Ezután a reakcióelegyet éterrel hígítjuk,; a szerves fázist két alkalommal vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként O-tól 70 %-ig változó mennyiségű étert tartalmazó hexánt alkalmazunk. 188 mg cim szerinti vegyületet kapunk szintelen olaj alakjában, IR: 3700,( 3640, 3500 , 2940 , 2870, 1730, 1610, 1250, 972 cm1.
A fenti cim szerinti vegyület kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő:
a) 2-Pentil-benzil-alkohol
20*0 g 2-metil-benzil-alkohol 185 ml éterrel készült oldatéhoz argon alatt 245 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjen 10°C fölé. Az adagolás beféjezése után 5 órán át forraljuk az elegyet, majd hagyjuk 24°C-ra hülni, 22,4 g 1-bróm-butánt csepegtetünk hozzá, és 16 órán át 24°G-on keverjük. A reakcióelegyet 100 ml vízre Öntjük, és három alkalommal 100-100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk.
nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként O-t61 30 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Ily módon 20,1 g cim szerinti vegyületet kapunk szintelen olaj formájában.
IR: 3540,; 3320,· 2930, 2860, 1605, 750 cm1.
b) 2-Pentil-benzil-bromid g előző lépésben előállított alkohol 23,8 ml éterrel készült oldatához 3,2 ml piridint adunk és -10°C-on, argon alatt 5,1 ml foszfor-tribromidot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 3 órán át forraljuk és 24°C-ra való lehűlése után óvatosan 40 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 3 x 150 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázist telitett vizes nátrium-klorid-oldattál mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk· A maradékot kovasavgélen, O-tól %-ig változó mennyiségű étert tartalmazó hexánnal kromatografáljuk. így 19,5 g cim szerinti vegyületet kapunk szintelen olaj alakjában.
IR: 2958, 2930, 2860, 1608, 760 cm1.
c) (5RS)-5-Acetoxi-1- lcisz-(2RS)-2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-(1RS)-ciklohex-1-il]-6-(2-pentil-fenil)-1 ;3-hexadién
Az 1c) példában leirtak szerint járunk el, és
5,7 g 12b) példa szerinti aldehidből 4,1 g cim szerinti vegyületet állítunk elő ezintelen olajként.
IR: 2930, 2858; 1735, 1605, 1240, 990, 845, 750 cm1.
d) cisz-(1RS)-1-Formil-(2RS)- [(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-6-(2-pentil-fenil)-1,3-hexadienil] -ciklohexán, A diasztereomer és B diasztereomer
3,8 g előző lépésben előállított acetátot 90 ml tétrahidrofuránban oldunk, és O°c-on, argon alatt 4,68 g tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk hozzá, majd 30 percig 0°c-on és 4,5 órán át 24°C-on keverjük az elegyet. Éterrel való higitás után a szerves fázist két alkalommal telitett vizes nátrium-klorid-oldat és viz 1:1 térfogatarányu elegyével mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen, O-tól 30 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografáljuk. Ily módon 690 mg nem-poláros diasztereomer és aztán 1,05 g poláros diasztereomer cisz-(1RS)-1-(hidroxi-metil)-(2RS)- l(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-6-(?-pentil-fenil)-1,3hexadienil]-ciklohexánt különítünk el színtelen olaj alakjában.
IR (nem-poláros diasztereomer): 3440, 2925, 2857, 1738, 1605, 1235, 990, 750 cm1.
IR (poláros diasztereomer): 3450, 2925, 2855, 1738, 1605, 1235, 990, 750 cm’1.
685 mg előző lépésben előállított nem-poláros diasztereomer alkoholt 17 ml metilén-kloridban oldunk, és 0°0-οη,! argon alatt 3,5 g Collins-reagenst adunk hozzá.
o
C-on 20 percig keverjük az elegyet, ezután hexán és éter 2:1 térfogatarányu elegyével higitjuk, celiten át szűrjük.
a szűredéket hexán és éter 2:1 térfogatarányu elegyével mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az igy kapott A diasztereomer aldehidet további tisztítás nélkül használjuk fel.
Hasonló módon eljárva 1,05 g előzőek szerint előállított poláros diasztereomer alkoholból B diasztereomer aldehidet állítunk elő.
65, példa (+)-(5RS)-5-AcetOxi-5- ícisz-(2RS)-2- [(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-6-(2-pentil-fenil)-1,3-hexadienill-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentán-1-ol
A 64. példában leírtak szerint járunk el, és
980 mg 64d) példa szerinti aldehidből 252 mg cim szerinti B diasztereomer vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3700, 3620, 3480, 2938, 2870, 1732, 1605, 1250,
992 cm“\
66. példa ( + )-(5RS)-5-Acetoxi-5- íciSZ-(2RS)-2- [(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-6-(2-pentil-fenil)-1,3-hexadienill-(1RS)-ciklohex-1-ill-pentánsav, A1 és A2 diasztereomer
185 mg 64. példa szerint előállított alkoholt ml metilén-kloridban oldunk és O°C-on, argon alatt 1,1 g
Collins-reagenst (krómsav-piridin komplexet) adunk hozzá, majd 0°C-on 30 percig keverjük az éLegyet. Ezután hexán és éter 1:1 térfogatarányu elegyével hígítjuk, celiten át szűrjük, a szüredéket éter és hexán 1 :1 térfogatarányú elegyével mossuk,, a szürletet vákuumban bepároljuk· A maradékot 15 ml acetonban oldjuk, -30°C-on, keverés közben 0,35 ml □ones-reagenst (□.Chem·Soc. 1953. 2555) csepegtetünk hozzá, majd -2O°C-on 20 percig keverjük. Az elegyhez 0,5 ml izopropanolt csepegtetünk, 10 percig -20°C-on keverjük, éterrel higitjuk, telitett vizes nátrium-klorid-oldat és viz 1:1 térfogatarányu elegyével semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként O-tól 60 %-ig változó mennyiségű hexánt alkalmazunk. Ily módon először 75 mg nem-poláros A1 diasztereomert és aztán 50 mg poláros A2 diasztereomert különítünk el színtelen olaj alakjában. IR (A1 diasztereomer): 3520, 3180, 2937, 2860, 1730, 1605, 1250, 990 cm1.
IR (A2 diasztereomer): 3520, 3100, 2937, 2860, 1730, 1605, 1248, 992 cm1.
67. példa ( + )-(5RS)-5-Acetoxi-5- [cisz-(2RS)-2- l(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-6-(2-pentil-fenil)-1,3-hexadienil]-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentánsav, B1 diasztereomer és B2 diasztereomer
A 66. példában leírtak szerint járunk, el, és
240 mg 65. példa szerinti alkoholból 95 mg nem-poláros B1 diasztereomer és 60 mg poláros B2 diasztereomer cim szerinti
vegyületet állítunk elő színtelen olaj alakjában.
IR (B1 diasztereomer): 3520, 3150, 2935, 2860, 1730, 1605, 1250, 992 cm1.
IR (B2 diasztereomer): 3520, 3100, 2937, 2862, 1730, 1605, 1248, 992 cm1.
68. példa (+)-(5RS)-5-Acetoxi-5- Icisz-(2RS)-2- l(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-6-(2-pentil-fenil)-1,3-hexadienil]-(1RS)-ciklohex-1-ill-pentánsav, A1 diasztereomer
A 4. példában leirtak szerint járunk el, és mg 66. példa szerinti A1 diacetátból 35,4 g cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3680, 3600, 3410, 2930, 2860, 1725, 1605, 1255, 992 cm1.
69. példa ( + )-(5RS)-5-Acetoxi-5- ícisz-(2RS)-2- l(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-6-(2-pentil-fenil)-1,3-hexadienil]-(1RS)-ciklohex-1-ill-pentánsav, B1 diasztereomer
A 4. példában leirtak szerint járunk el, és 90 mg
67. példa szerinti B1 diasztereomer diacetátból 55 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő színtelen olajként.
IR: 3690, 3600, 3400, 2930, 2860, 1725, 1603, 1255, 993 cm1.
70. példa (+)-(5RS)-5-Acetoxi-5- lcisz-(2RS)-2- l(1E,3E)-(5RS) -5-hidroxi-6-(2-pentil-fenil)-1,3-hexadienil]-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentánsav, A2 diasztereomer
A 4. példában leírtak szerint járunk el, és 45 mg 66, példa szerinti A2 diasztereomer diacetátból 16,4 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3520,i 3420,; 2930, 2860, 1730, 1605, 1250, 992 cm1.
71. példa (+)-(5RS)-5-Acetoxi-5- [cisz-(2RS)-2- Í(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-6-(2-pentil-fenil)-1,3-hexadienil)-(1RS)-ciklohex-1-ill-pentánsav, B2 diasztereomer
A 4. példában leírtak szerint járunk el, és mg 67. példa szerinti B2 diasztereomer diacetátból 22,4 mg cim szerinti vegyületet állitunk elő színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3520, 3400, 2935, 2860, 1730, 1605, 1255, 992 cm'1.
72. példa ( + )-(5RS)-5-Hidroxi-5- [cisz-(2RS)-2- [(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-6-(2-pentil-fenil)-1,3-hexadienill-(1RS)-ciklohex-1-ill-pentánsav, A1 diasztereomer
A 62. példában leírtak szerint járunk el, és mg 68. példa szerinti monoacetátból 14,8 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3680,; 3520, 2930,; 2860, 1728, 1605, 1248, 992 cm“1.
73. példa ( + )-(5RS)-5-Hidroxi-5- lcisz-(2RS)-2- [(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-6-(2-pentil-fenil)-1 ,.3-hexadienill-(1RS)-ciklohex-1-ill-pentánsav, B1 diasztereomer • · « « · · »· ·*· * ··« • ♦· · * · ·
A 62. példában leírtak szerint járunk el, és 38 mg 69. példa szerinti monoacetátból 15,2 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
IR: 3680, 3510, 2935, 2860, 1725, 1605, 1250, 992 cm'1.
74. példa (+)-(5RS)-5-Hidroxi-5- [cisz-(2RS)-2- l(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-6-(2-pentil-fenil)-1,3-hexadienill-(1RS)-ciklohex-1-ilí-pentánsav, A2 diasztereomer
A 62. példában leírtak szerint járunk el, és mg 70. példa szerinti monoacetátból 3,8 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő színtelen olaj formájában.
IR: 36ÖO,t 3610, 3440, 2935, 2862, 1722, 1605, 1260, 993 cm'1.
75, példa ( + )-(5RS)-5-Hidroxi-5- [cisz-(2RS)-1- [(1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-6-(2-pentil-fenil)-1,3-hexadienil]-(1RS)-ciklohex-1-il]-pentánsav, B2 diasztereomer
A 62. példában leirtak szerint járunk el, és mg 71. példa szerinti monoacetátból 7,4 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3680, 3520, 3410, 2930, 2860, 1720, 1605, 1245, 992 cm'1.
Claims (5)
- «·«· « · «
ben - 85 - SZABADALMI IGÉNYPONTOK ί, (I) általános képletü vegyületek, a képlet- R1 adott esetben jelenlevő vegyértékkötés, hidroxi-metil-csoport, amelyben 5 R hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-3 klóratommal, brómatommal, fenil- R1 csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, klór-metil-csoporttal, fluor-metil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttál, karboxilcsoporttál vagy hidroxicsoporttal helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport, -CHg-CO-aril általános képletű csoport, amelyben az arilrész 6-10 szénatomos, vagy 5-6-tagu aromás heterogyűrüs csoport, amely legalább egy heteroatomot tartalmaz, vagy -CONHR általános képletü csoport, amelyben R 1-10 szénatomos alkanoil- vagy alkánszulfonil- A 5 csoport, vagy R jelentésével azonos; transz,transz-CH=CH-CH=CH csoport vagy tetrametiléncsoport; B legfeljebb 10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu, telitett vagy telitetlen alkiléncso- ·»·· • · * · · · • · ♦·· · 4··Ρ · · · « <· * * ··« · * · · · ·- 86 port, amely adott esetben fluoratommal helyettesítve lehat, vagy -C-CHg- általános képletü csoport, amelyben n értéke 1-3;D vegyértékkötés, oxigénatom, kénatom vagy -C=C7 csoport, -CH=CR - általános képletü csoport, amelyben R hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, klóratom, brómatom vagy 1,2-feniléncsoport; vagyB és D együtt vegyértékkötést képez; - 2 3R és R azonos vagy különböző és hidrogénatomot vagy 1-15 szénatomos szerves savcsoportot jelent; vagy1 2R és R együtt karbonilcsoportot képez;R hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben klóratommal vagy brómatommal helyettesítve lehet; 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-3 klóratommal, brómatommal, fenilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, klór-metil-csoporttal, fluor-metil-csoporttál, trifluor-metil-csoporttal, karboxilcsoporttal vagy hidroxicsoporttal helyettesitett 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-6-tagu aromás heterogyürüs csoport, amely legalább egy heteroatomot tartalmaz, és amennyiben R hidrogénatomot jelent, a vegyületek fiziológiásán elviselhető bázisokkal képezett sói és ciklodextrinzárványai.2. Az 1. igénypont szerinti (I) éltalános képle- tű vegyületek, a képletben..... adott esetben jelenlevő vegyértékkötés;hidroxi-metil-csoport, -COOR általános képletü csoport, amelybenR hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport,5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-2 klóratommal, brómatommal, fenilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, klór-metil-csoporttal, fluor-metil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, karboxilcsoporttal vagy hidroxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy6 fi-CONHR általános képletü csoport, amelyben R1-10 szénatomos alkanoil- vagy alkánszulfonil5-csoport, vagy azonos R jelentésével;transz,transz-CH=CH-CH=CH- csoport vagy tetrametiléncsoport;legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu, telített vagy telítetlen alkiléncsoport, amely adott esetben fluoratommal helyettesítve lehet, vagy -C-CHg- általános képletü cso- port, amelyben n értéke 1-3;D vegyértékkötés, oxigénatom, kénatom, -C=C- csoport vagy -CH=CR - általános képletü csoport, amely7 ben R hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsopbrt, klóratom, brómatom vagy 1,2-feniléncsoport; vagy B és D együtt vegyértékkötést jelent;2 3R és R azonos vagy különböző és hidrogénatom vagy 1-15 szénatomos szerves savcsoport; vagy1 2R és R együtt kerbonilcsoportot képez;R^ hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-2 klóratommal, brómatommal, fenilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttál, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, klór-metil-csoporttal, fluor-metil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, karboxilcsoport tál vagy hidroxicsoporttal helyettesitett fenilcsoport és amennyiben R hidrogénatomot jelent, a vegyületek fiziológiásán elviselhető bázisokkal alkotott sói és ciklodextrinzérványai.
- 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, a képletben..... adott esetben jelenlevő vegyértékkötés;1 5R hidroxi-metil-csoport, -COOR általános képletü csoport, amelybenR hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;Ο ο · ···A transzotransz-CH=CH-CH»CH-csoport vagy tetrametiléncsoport;B legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkiléncsoport·D vegyértékkötés, -C=C- csoport, -CH=CR^- általános képletü csoport, amelyben R hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 1,‘2-feniléncsoport; vagyB és D együtt vegyértékkötés;2 3R és R azonos vagy különböző és hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos szerves savcsoport; vagy1 2R és R együtt karbonilcsoportot képez;R hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport és amennyiben R hidrogénatom, a vegyületek fiziológiásán elviselhető bázisokkal alkotott sói és ciklodextrinzárványai.
- 4. Eljárás a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü aldehidet, a képletben ......A, B, D és R jelentése az 1-3. igénypontokban megadott ésR3 szilil-védőcsoport, adott esetben a szabad hidroxicsoportok megvédése után egy (III) általános képletü szerves magnéziumvegyülettel reagáltatunk, a képletben X pklóratom,; brómatom vagy jódatom és R egy könnyen lehasitható étercsoport, és kivánt esetben tetszőleges sorrendben az izomereket elválaszt juk,a védett csoportokat szabaddá teszszűk és/vagy egy szabad hidroxicsoportot észterezünk és/vagy az 1-hidroxicdoportot karbonsavvá oxidáljuk és/vagy a kettős90 kötést hidrogénezzük és/vagy egy észterezett karboxilcso1 5 portot (R · COOR ) elszappanositunk és/vagy redukálunk és/vagy egy karboxilcsoportot (R = H) észterezünk és/vagy
- 5 1 fi egy szabad karboxilcsoportot (R = H) amiddá (R =r-GONHR ) alakítunk vagy egy karboxilcsoportot egy fiziológiásán elfogadható bázissal sóvá alakítunk.5. Gyógyászati készítmények, amelyek egy vagy több 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3917597A DE3917597A1 (de) | 1989-05-26 | 1989-05-26 | Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU905269D0 HU905269D0 (en) | 1991-05-28 |
| HUT55745A true HUT55745A (en) | 1991-06-28 |
Family
ID=6381687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU905269A HUT55745A (en) | 1989-05-26 | 1990-05-25 | Process for producing leukotriene-b under 4 derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5187286A (hu) |
| EP (1) | EP0399633B1 (hu) |
| JP (1) | JP2921600B2 (hu) |
| AT (1) | ATE114633T1 (hu) |
| AU (1) | AU5669990A (hu) |
| CA (1) | CA2033187A1 (hu) |
| DD (1) | DD294705A5 (hu) |
| DE (2) | DE3917597A1 (hu) |
| DK (1) | DK0399633T3 (hu) |
| ES (1) | ES2065475T3 (hu) |
| FI (1) | FI910346A0 (hu) |
| GR (1) | GR3015097T3 (hu) |
| HU (1) | HUT55745A (hu) |
| NO (1) | NO910304L (hu) |
| WO (1) | WO1990014329A1 (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5414016A (en) * | 1991-03-12 | 1995-05-09 | Schering Aktiengesellschaft | New leukotriene-B4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents |
| DE4108351A1 (de) * | 1991-03-12 | 1992-09-17 | Schering Ag | Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| AU656027B2 (en) * | 1991-11-15 | 1995-01-19 | Sanofi | Saccharin derivative proteolytic enzime inhibitors |
| WO1993011105A1 (de) * | 1991-11-29 | 1993-06-10 | Schering Aktiengesellschaft | Leukotrien-b4-derivative, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| ES2118379T3 (es) * | 1994-01-27 | 1998-09-16 | Schering Ag | Nuevos derivados de leucotrieno b4, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos. |
| AU5971394A (en) * | 1994-01-27 | 1995-08-15 | Schering Aktiengesellschaft | Leukotriene b4 derivatives, methods of preparing them and their use as drugs |
| CN1049992C (zh) * | 1994-09-16 | 2000-03-01 | 联华电子股份有限公司 | 用于图像合成装置的位置转换装置 |
| DE19722853A1 (de) * | 1997-05-23 | 1998-12-10 | Schering Ag | Leukotrien-B¶4¶-Antagonisten, insbesondere 3-Carba-Tetrahydronaphthalin-LTB¶4¶-Antagonisten |
| DE19722846A1 (de) * | 1997-05-23 | 1998-12-24 | Schering Ag | Leukotrien-B¶4¶-Derivate, insbesondere 7-Methylcyclohexyl-LTB¶4¶-Antagonisten |
| DE19722845A1 (de) * | 1997-05-23 | 1998-12-10 | Schering Ag | Leukotrien-B¶4¶-Derivate, insbesondere Interphenylen-7-Methylcyclohexyl-LTB¶4¶-Antagonisten |
| US8729108B2 (en) * | 2008-06-17 | 2014-05-20 | Christopher J Dannaker | Waterborne topical compositions for the delivery of active ingredients such as azelaic acid |
| WO2010039531A1 (en) * | 2008-09-23 | 2010-04-08 | Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds |
-
1989
- 1989-05-26 DE DE3917597A patent/DE3917597A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-05-25 AU AU56699/90A patent/AU5669990A/en not_active Abandoned
- 1990-05-25 AT AT90250136T patent/ATE114633T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-25 CA CA002033187A patent/CA2033187A1/en not_active Abandoned
- 1990-05-25 DE DE59007805T patent/DE59007805D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-25 WO PCT/DE1990/000397 patent/WO1990014329A1/de active Application Filing
- 1990-05-25 EP EP90250136A patent/EP0399633B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-25 HU HU905269A patent/HUT55745A/hu unknown
- 1990-05-25 ES ES90250136T patent/ES2065475T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-25 DK DK90250136.0T patent/DK0399633T3/da active
- 1990-05-25 US US07/663,927 patent/US5187286A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-25 JP JP2507895A patent/JP2921600B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-28 DD DD90341066A patent/DD294705A5/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-23 FI FI910346A patent/FI910346A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-01-25 NO NO91910304A patent/NO910304L/no unknown
-
1995
- 1995-02-17 GR GR940404144T patent/GR3015097T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO910304L (no) | 1991-03-22 |
| HU905269D0 (en) | 1991-05-28 |
| WO1990014329A1 (de) | 1990-11-29 |
| DD294705A5 (de) | 1991-10-10 |
| JPH04501119A (ja) | 1992-02-27 |
| JP2921600B2 (ja) | 1999-07-19 |
| GR3015097T3 (en) | 1995-05-31 |
| US5187286A (en) | 1993-02-16 |
| DE59007805D1 (de) | 1995-01-12 |
| NO910304D0 (no) | 1991-01-25 |
| ATE114633T1 (de) | 1994-12-15 |
| DK0399633T3 (da) | 1995-05-15 |
| EP0399633A1 (de) | 1990-11-28 |
| FI910346A0 (fi) | 1991-01-23 |
| CA2033187A1 (en) | 1990-11-27 |
| EP0399633B1 (de) | 1994-11-30 |
| ES2065475T3 (es) | 1995-02-16 |
| AU5669990A (en) | 1990-12-18 |
| DE3917597A1 (de) | 1990-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT55745A (en) | Process for producing leukotriene-b under 4 derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| DE4242390A1 (de) | Neue Leukotiren-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US5414016A (en) | New leukotriene-B4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents | |
| HUT63596A (en) | Process for producing leukotriene-b4 derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| US5783602A (en) | Leukotriene-B4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents | |
| HUT61726A (en) | Process for producing 9-hqlogen-11bet-hydroxyprostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| US5196570A (en) | Leukotriene-b4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents | |
| US5502075A (en) | Leukotriene-B4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents | |
| US5859054A (en) | Leukotriene B4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents | |
| US5183925A (en) | Leukotriene-b4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents | |
| HUT54605A (en) | Process for producing leukotiene-b4-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| HUT75342A (en) | New leukotriene b4 derivatives, methods of preparing them and their use as drugs | |
| DE4236540A1 (de) | Neue Leukotrien-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer H erstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE4139868A1 (de) | Neue Leukotrien-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| AU736132B2 (en) | Leukotriene-B4 derivatives, especially oximo-LTB4 antagonists | |
| DE4139869A1 (de) | Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| CA2182191A1 (en) | New leukotriene b4 derivatives, methods of preparing them and their use as drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |