HUP0202701A2 - Szubsztituált benziltiazolidin-2,4-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Szubsztituált benziltiazolidin-2,4-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0202701A2
HUP0202701A2 HU0202701A HUP0202701A HUP0202701A2 HU P0202701 A2 HUP0202701 A2 HU P0202701A2 HU 0202701 A HU0202701 A HU 0202701A HU P0202701 A HUP0202701 A HU P0202701A HU P0202701 A2 HUP0202701 A2 HU P0202701A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
optionally substituted
pharmaceutically acceptable
group
benzylthiazolidine
acceptable salts
Prior art date
Application number
HU0202701A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroyuki Miyachi
Koji Murakami
Masahiro Nomura
Takahiro Tanase
Masaki Tsunoda
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of HUP0202701A2 publication Critical patent/HUP0202701A2/hu
Publication of HUP0202701A3 publication Critical patent/HUP0202701A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát új (1) általános képletű szubsztituáltbenziltiazolidin-2,4-dion-származékok - a képletben A jelentése adottesetben szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituáltfenoxicsoport vagy adott esetben szubsztituált benziloxicsoport - ésgyógyászatilag elfogadható sóik és hidrátjaik képezik, amelyekligandumként a humán peroxiszóma proliferátor-aktivált receptorhoz(PPAR) kötődve aktiválják azt, és vércukorcsökkentő hatással éslipidcsökkentő hatással rendelkeznek. Ó

Description

ΡΟ 2 02 70 1
SZUBSZTITUÁLT BENZILTIAZOLIDIN-2,4-DION-SZÁRMAZÉKOK f '·
ΎΛ ex ft L hΛ 2 i C< '/c· 1l7 k*P-é (Γ ift eyu ló
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány tárgyát anyagcserebetegségek, például cukorbetegség és hiperlipidémia megelőzésére és/vagy gyógyítására alkalmas szubsztituált benziltiazolidin-2,4-dion-származékok, mint peroxiszoma proliferátor-aktivált receptor (amely magi receptor, rövidítése PPAR) agonisták és főleg mint humán PPAR agonisták, és ezek addíciós sói, az előállításukra szolgáló eljárások, és a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik.
A peroxiszoma proliferátor-aktivált receptor (PPAR) egy ligandumfüggő transzkripciós faktor, ami a szteroid receptorhoz, retinoid receptorhoz, tiroid receptorhoz, stb. hasonlóan a magi receptor alcsaládba tartozik, és ezidáig emberből és különféle állatfajokból három izoformját [α-típusú, β- (vagy δ-) típusú és γ-típusú] izolálták, amelyek hisztológiai megoszlása eltérő [Proc. Natl. Acad. Sci. 89, 4653 (1992)]. Ezek közül a PPARa - amely a májban, vesében, stb. oszlik meg, nagy zsírsavlebontó kapacitással rendelkezik, és különösen nagy mennyiségben expresszálódik a májban [Endocrinology 137, 354 (1995)] - pozitívan vagy negatívan szabályozza a zsírsavak anyagcseréjével és intracelluláris transzportjával kapcsolatos gének expresszió96348-3301 Sí
- 2 ját (például acil-CoA szintetáz enzim, zsírsavkötő protein és lipoprotein lipáz) és a semleges lipidek és a koleszterin anyagcseréjével kapcsolatos apolipoprotein (AI, Ali, Cili) gének expresszióját. A PPARp a szövetekben vagy organizmusokban mindenhol expresszálódik, beleértve az idegsejteket is. A ΡΡΑΚβ fiziológiás jelentősége jelenleg még nem világos. A PPARy nagymértékben expresszálódik a zsírsejtekben, és a zsírsejtek differenciálódásában vesz részt [J. Lipid Res. 37, 907 (1996)]. íly módon a PPAR mindegyik izoformja specifikus funkciót tölt be egy adott szervezetben vagy szövetben.
Ezenkívül leírták azt is, hogy az olyan egérben, amelyből hiányzik a PPARa gén, hipertrigliceridémia alakul ki az öregedés során, és elhízik, főleg a fehér zsírszövetek megnövekedésével [J. Biol. Chem. 273, 29577 (1998)], ezért a PPARa aktiválása és a vér lipid (koleszterin és triglicerid) tartalmát csökkentő hatás között nagy valószínűséggel összefüggés van.
Másrészről ismert, hogy a flórátokat és sztatinokat széles körben alkalmazták már ezidáig is gyógyászati szerként hiperlipidémia kezelésére. Azonban a fibrátok csak gyenge koleszterincsökkentő hatással rendelkeznek, míg a sztatinok gyenge zsírsav- és triglicerid-csökkentő hatást mutatnak. Ezenkívül, a fibrátokat tekintve különféle káros hatásokat, például gyomor-bél-rendszeri sérülést, antémát, fejfájást, májrendellenességet, veserendellenességet és epekövet is leírtak. Ezt azzal magyarázták, hogy a fibrátok széles körű farmakológiai funkciót mutatnak.
Másrészről bebizonyítottak, hogy a tiazolidin-2,4-dion vegyületek sorába tartozó troglitazon, pioglitazon és roziglitazon
- 3 - amelyeket II-es típusú cukorbetegség (nem-inzulinfüggő cukorbetegség) kezelésére alkalmaznak, és vércukorcsökkentő hatással, hiperinzulinémiát javító hatással, stb. rendelkeznek - fő intracelluláriscél proteinje a PPARy, és ezek a szerek fokozzák a PPARy transzaktiválását [Endocrinology 137, 4189 (1996); Cell. 83, 803 (1995); Cell. 83, 813 (1995)]. Ezért az olyan PPARy ak-tivátor (agonista), amely képes fokozni a PPARy transzaktiválását, cukorbetegség elleni szerként fontos lehet.
Mint említettük, ha a PPAR-nek nevezett transzkripciós faktor zsírsejtekre és a glükóz metabolizmus és lipid metabolizmus szabályozó mechanizmusára kifejtett szerepét vizsgáljuk, egy olyan vegyület, amely közvetlenül, ligandumként kötődik a PPAR-hez, különösen a humán PPAR-hez, és képes a humán PPAR-t aktiválni, várhatólag olyan vegyületként alkalmazható gyógyászatban, amely vércukorcsökkentő hatást és/vagy vér lipid (mind koleszterin-, mind természetes lipid) csökkentő hatást mutat, nagyon specifikus mechanizmusa következtében.
A PPARa-hoz ligandumként affinitást mutató vegyületek közül az LTG4 (az arachidonsav metabolitja) mellett ismert már a HETE (hidroxieikozatetraénsav), amely citokrom P-450-nel történő oxidáció útján keletkezik, és a HEPE (hidroxieikozapentaénsav) csoportba tartozó eikozanoidokat, közelebbről a 8-HETE és a 8-HEPE, stb. [Proc. Natl. Acad. Sci. 94, 312 (1997)]. Azonban ezek az endogén telítetlen zsírsav-származékok metabolikusan és kémiailag instabilak, és nem alkalmazhatók gyógyszerként.
Ezenkívül a troglitazonnal esetenként komoly májkárosító hatást tapasztaltak, ezért hatékony és biztonságosan alkalmaz
- 4 ható gyógyszer kifejlesztésére van szükség a Il-es típusú cukorbetegség kezelésére.
A találmány szerinti szubsztituált benziltiazolidn-2,4-dion-származékokhoz hasonló szerkezetű tiazolidin-2,4-dion-származékokat ismertetnek az alábbi szabadalmi publikációkban: JP Sho 55-22636, Sho 60-51189. Sho 61-85372, Sho 61-286376, Hei 1-131169, Hei 2-83384, Hei 5-213913, Hei 8-333355, Hei 9-48771 és Hei 9-169746, EP A 0441605, WO 92/07839 stb.. Azonban a fenti tiazolidin-2,4-dion-származékok szerkezetileg mind különböznek a találmány szerinti vegyületektől.
PPARa-ra kifejtett agonista hatást például a WO 97/25042, WO 97/36579 számú szabadalmi publikációkban írtak le, azonban ezek a vegyületek is a találmány szerinti vegyültektől eltérő szerkezettel rendelkeznek, és a PPARa transzaktiváló funkció sem elég erős.
Mind a hiperlipidémia, mind a cukorbetegség rizikófaktorok az arteroszklerózisban, és az arteroszklerózis megelőzése szempontjából, különösen a szívkoszorúér elmeszesedés szempontjából szükség lenne hatékony és nagy biztosággal alkalmazható gyógyszerek kifejlesztésére.
A találmányt az alábbiakban foglaljuk össze.
A humán PPAR lipid matabolizmusra kifejtett specifikus szerepének tanulmányozása, és a cukorbetegség és a hiperlipidémia elleni, nagy hatékonyságú és biztonságos terápiás szerként ható, szerkezetileg új vegyületek kutatása során azt találtuk, hogy az (1) általános képletű új szubsztituált benziltiazolidin-2,4-dion-származékok kiváló transzaktiváló hatást fejtenek ki a humán PPAR-re, és vércukorcsökkentő hatást és li
- 5 pidcsökkentő hatást mutatnak, a találmány ezen a felismerésen alapul.
A találmány tárgyát tehát (1) általános képletü szubsztituált benziltiazolidin-2-dion-származékok - a képletben
A jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált fenoxicsoport vagy adott esetben szubsztituált benziloxicsoport valamint gyógyászatiig elfogadható sík és hidrátjaik képezik.
A találmány szerinti (1) általános képletü vegyületek sója szokásos fémsó, például alkálifémsó (így például nátrium-, káliumsó, stb.), alkáliföldfém-só (például kalcium-, magnéziumsó, stb.), alumíniumsó vagy bármely egyéb gyógyászatilag elfogadható só lehet.
Ezenkívül, a találmány szerinti (1) általános képletü vegyületek a tiazolidin-2,4-dion-gyűrűnek köszönhetően optikai izomer formában is előfordulhatnak, az összes ilyen izomerek és ezek elegyei is találmány tárgykörébe tartoznak.
Ezenkívül, az (1) általános képletü vegyületek különféle tautomerek formájában is létezhetnek. Ezek például az 1. ábrán látható képletekkel jellemezhetők, ahol A jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált fenoxicsoport vagy adott esetben szubsztituált benziloxicsoport. A találmány tárgykörébe tartoznak az (1) általános képletü vegyületek összes ilyen izomerjei és ezek elegyei is.
Az (1) általános képletben az adott esetben szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált fenoxicsoport vagy adott esetben szubsztituált benziloxicsoport szubsztituenseire példaként említhető az 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkilcso
- 6 port, 1-3 szénatomos rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom.
A találmány értelmében az (1) általános képletű vegyületet például az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.
Közelebbről, az (1) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (2) képletű vegyületet (amely a JP Hei 8-333355 számú szabadalmi publikációból ismert) egy (3) általános képletű vegyülettel - a képletben A jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált fenoxicsoport vagy adott esetben szubsztituált benziloxicsoport reagáltatjuk (1. reakció).
A fenti reakciót a karboxilcsoport változatlanul hagyása mellett, vagy reakcióképes származékká történő átalakításával végezhetjük.
A karboxilcsoport reakcióképes származékaként sav-kloridot, sav-bromidot, sav-anhidridet, karbonilimidazolt vagy hasonlót alkalmazhatunk. Abban az esetben, ha a reakciót egy reakcióképes származékkal végezzük, a reagáltatást oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, dioxánban vagy N,Ndimetilformamidban játszathatjuk le bázis, például alkálifémhidrid, például nátrium-hidrid, alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid, alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát vagy szerves bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében, vagy ezek nélkül.
Ha a reakciót a karboxilcsoport változatlanul hagyása mellett játszatjuk le, a reakciót oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, dioxánban vagy N,N-dimetilformamidban játszathatjuk le, kondenzálószer jelenlétében, bázis je
- 7 lenlétében vagy anélkül, és adalékanyag jelenlétében vagy anélkül.
Kondenzálószerként például diciklohexilkarbodiimid, l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid—hidroklorid, dietil-cianofoszfát, difenilfoszforsav-azid, karbonildiimidazol vagy hasonló alkalmazható. Bázisként például alkálifém-hidroxidot, így például nátrium-hidroxidot, alkálifém-karbonátot, például kálium-karbonátot vagy szerves bázist, például piridint vagy trietil-amint alkalmazhatunk. Adalékanyagként említhető az N-hidroxibenzotriazol, N-hidroxiszukcinimid, 3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazin vagy hasonló. A reakciót -20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
A találmány szerinti új vegyületeket például orálisan, tabletta, kapszula, granula, por, inhalálószer, szirup vagy hasonló formájában, vagy parenterálisan, injekció, kúp vagy hasonló formájában adagolhatjuk.
A találmány legelőnyösebb kiviteli módját az alábbiakban ismertetjük. A következőkben a találmányt példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
N-[(4-Benziloxifenil)metil]-5-[(2,4-dioxotiazolidin-5-iI)metiI]-2-metoxibenzamid
422 mg (1,50 mmol) 5-[(2,4-dioxotiazolidin-5-il)metil]-2-metoxibenzoesavat, 0,523 ml (3,75 mmol) trietil-amint és 5 ml metilén-kloridot összekeverünk, és jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 0,158 ml (1,50 mmol) etil-klórkarbonátot. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 10 percen keresztül keverjük,
- 8 majd hozzáadunk 319 mg (1,50 mmol) 4-(benziloxi)benzil-amint 2 ml metilén-kloridban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Vizes mosás után a reakcióelegyet vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot 40 ml vízben oldjuk, 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk, és 30 percen keresztül keverjük. A kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, szárítjuk, majd etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. 549 mg (77%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.
Olvadáspont: 131,0-132,5 °C;
Tömeganalízis (m/z): 476 (M+);
Elemanalízis eredmények a C26H24N2O5S összegképlet alapján: számított: C = 65,53%, H = 5,08%, N = 5,88%;
talált: C = 65,68%, H = 5,08%, N = 5,91%.
2, és 3. példa
Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is.
2. példa
N-[(Bifenil-4-iI)metiI]-5-[(2,4-dioxotiazolidin-5-il)metil]-2-metoxibenzamid
Olvadáspont: 170,5-172,0 °C;
Tömeganalízis (m/z): 446 (M+);
Elemanalízis eredmények a C25H22N2O4S összegképlet alapján, számított: C = 67,25%, H — 4,97%, N — 6,27%;
talált: C = 67,29%, H = 4,99%, N = 6,21%.
3. példa
N-[(4-Fenoxifenil)metil]-5-[(2,4-dioxotiazolidin-5-il)metil]-2-metoxibenzamid
Olvadáspont: 87,0-89,0 °C;
Tömeganalízis (m/z): 462 (M+);
Elemanalízis eredmények a C25H22N2O5S· 1/5H2O összegképlet alapján: számított: C = 64,42%, H = 4,84%, N — 6,01%;
talált: C = 64,17%, H = 4,81%, N = 6,03%.
4-13. példa
Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az 1. táblázatban ismertetett vegyületeket is.
1. táblázat
PSda száma A Olvadáspont co Tömeganalízis (mfc) Általános képlet Elemanalízis (%)
4. 4-OPh(2-OMc) amorf 492 (Mj C^H^NAS Szám:063,40,04,91,05,69 Tat: 063,05,04,95,0557
5. 4-OPh(3-OMe) amorf 492(Mj Szám.:0=63,40,04,91,05,69 Tab 063,13,04,95,05,54
6. 4-OPh(4-OMe) amorf 492(Mj OiyOS Szán..063,40,04,91,05,69 Tak 0=63,05,04,99,05,54
7. 4-Orh(3-Mc) 154,0-156,0 476(Mj CjíHmNzOsS Szám.:065,53,05,08,05,88 TaL· 06529,05,16,05,79
8. 4ORh(3-Me) 146,0-147,0 476(Mj QJLHOS Szán.:065^3,05,08,05,88 TaL: 06520,05,10,05,87
9. 4-Ph(4-CD 200,0-2020 480(Mj C25H2ICIN2O4S •1/41(0 Szán.:061,85,01,46,05,77 TaL 061,9204,35,05,74
10. 4-Ph(LOMe) 201,0-2020 476(Mj CzHmNAS 1/4H2O Szám.:064,9205,13,05,82 TaL: O65,02H=5,12N=5,81
11. 4-OO^Ph(4-CI) 158,0-160,0 510(Mj C2$HbCIN(O>S Szám.:061,11,04,54,05,48 Tál.: 06122HMŐ3,05,46
12 WCHPh(4-Me) 181,0-183,0 490(Mj Cz/feNftS 1/4((0 Szán.: 065,50,039,05,66 TaL: 06537,0528,0537
13. 4-Ph(4-Me) 190,0-1920 460(Mj CasHaNAS Szán.:067,81,0525,06,08 TaL: 06756.11=522N=6,02
Biológiai aktivitás
1. hatástani példa
Peroxiszóma proliferátor-aktivált a- és γ-receptor transzaktiválásának vizsgálata
Zsírsav-mentes 10% magzati borjúszérumot, receptor plazmidot és annak riporter plazmidját (STRATAGENE Corp.) - amely az élesztő transzkripciós faktor DNS-kötő doménjének a humán típusú PPARa és γ ligandum-kötő doménjével fúzionált proteint expresszál [Biochemistry 32, 5598 (1993)] - és belső standardként β-galaktozidáz plazmidot (Promega Corp.) tartalmazó Ham-féle F-12 közegben tenyésztett CHO sejteket kotranszfektálunk lipofektaminnal szérummentes állapotban. Ezután a tesztvegyületet és a kontrollvegyületet (troglitazont és pioglitazont a PPARy kontrolljaként és (8S)-HETE-t a PPARa kontrolljaként) DMSO-ban oldjuk, és zsírsav-mentes 10% magzati borjúszérumot tartalmazó Ham-féle F-12 közeggel hígítjuk, hogy a DMSO végkoncentrációja a tenyészetben 0,01% legyen. 24 óra elteltével mérjük a CAT aktivitást és a β-galaktozidáz aktivitást.
Az eredményeket a 2. táblázatban közöljük. Ezekből az eredményekből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek erős transzaktiváló hatást fejtenek ki a humán peroxiszóma proliferátor-aktivált a- és γ-receptorra.
- 12 2. táblázat
Példa száma Transzaktiváló hatás
PPARa PPARy
EC50 (pmol/l) EC5o (pmol/l)
1. 0,44 -
2. 0,63 6,8
3. 0,24 0,24
Troglitazon - 1,15
Pioglitazon - 0,72
(8S)-HETE 1,3 -
Ipari alkalmazhatóság
A fenti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti szubsztituált benziltiazolidin-2,4-dion-származékok, amelyek új vegyületek, kiváló humán PPAR transzaktiváló hatással rendelkeznek.
Abból a tényből, hogy a találmány szerinti vegyületek humán PPAR-re agonista aktivitást fejtenek ki, várható, hogy ezek a vegyületek gyógyászati szerként cukorbetegség és/vagy hiperlipidémia kezelésére alkalmazhatók.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (1) általános képletű szubsztituált benziltiazolidin-2,4-dion származékok - a képletben
    A jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált fenoxicsoport vagy adott esetben szubsztituált benziloxicsoport valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és hidrátjaik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti szubsztituált benziltiazolidin-2,4-dion-származékok, gyógyászatiig elfogadható sóik és hidrátjaik, amelyekben A jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti szubsztituált benziltiazolidin-2,4-dion-származékok, gyógyászatilag elfogadható sóik és hidrátjaik, amelyekben A jelentése adott esetben szubsztituált fenoxicsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti szubsztituált benziltiazolidin-2,4-dion-származékok, gyógyászatilag elfogadható sóik és hidrátjaik, amelyekben A jelentése adott esetben szubsztituált benziloxicsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az N-[(4-benziloxifenil)metil-5-[(2,4-dioxotiazolidin-5-il)metil]-2-metoxibenzamid és gyógyászatilag elfogadható sói és hidrátjai.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az N-[(4-fenoxifenil)metil]-5-[(2,4-dioxotiazolidin-5-il)metil]-2-metoxibenzamid és gyógyászatilag elfogadható sói és hidrátjai.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az N-[(bifenil-4-il)metil]-5-[(2,4-dioxotiazolidin-5-il)metil]-2-metoxibenz-
    - 14 amid és gyógyászatilag elfogadható sói és hidrátjai.
  8. 8. Vércukorcsökkentő gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legalább egy (1) általános képletü szubsztituált benziltiazolidin-2,4-dion-származékot - a képletben
    A jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált fenoxicsoport vagy adott esetben szubsztituált benziloxicsoport vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy hidrátját tar talmazza.
  9. 9. Lipidcsökkentő gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legalább egy (1) általános képletü szubsztituált benziltiazolidin-2,4-dion-származékot - a képletben
    A jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált fenoxicsoport vagy adott esetben szubsztituált benziloxicsoport vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy hidrátját tartalmazza.
  10. 10. Humán peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor (PPAR) agonista szer, amely hatóanyagként legalább egy (1) általános képletü szubsztituált benziltiazolidin-2,4-dion-származékot - a képletben
    A jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált fenoxicsoport vagy adott esetben szubsztituált benziloxicsoport vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy hidrátját tartalmazza.
    A meghatalmazott:
    DANUBIA
    Szabadalmi és védjegy Iroda Kft.
    drTkiss Ildikó szabadalmi ügyvivő Aktaszámunk: 96348-3301 Sí
HU0202701A 1999-08-23 2000-08-18 Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUP0202701A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23552999 1999-08-23
JP2000242707 2000-08-10
PCT/JP2000/005521 WO2001014351A1 (en) 1999-08-23 2000-08-18 Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0202701A2 true HUP0202701A2 (hu) 2002-12-28
HUP0202701A3 HUP0202701A3 (en) 2004-12-28

Family

ID=26532181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202701A HUP0202701A3 (en) 1999-08-23 2000-08-18 Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6734199B1 (hu)
EP (1) EP1207157B1 (hu)
KR (1) KR100700304B1 (hu)
CN (1) CN1167691C (hu)
AT (1) ATE296815T1 (hu)
AU (1) AU778721B2 (hu)
CA (1) CA2382573C (hu)
DE (1) DE60020573T2 (hu)
HU (1) HUP0202701A3 (hu)
WO (1) WO2001014351A1 (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
AU2002247019C1 (en) 2001-01-26 2017-05-11 Organon Llc Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
RU2756946C2 (ru) 2001-01-26 2021-10-07 Мерк Шарп И Доум Корп. Применение замещенных азетидинонов для лечения ситостеролемии
US7507767B2 (en) * 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
DE60216300T2 (de) 2001-09-21 2007-06-28 Schering Corp. Behandlung von xanthom mittels azetidinon-derivate als hemmer der sterol absorption
EP1481671B9 (en) * 2002-02-14 2014-02-19 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Compositions and foods for improving lipid metabolism
AU2003225027A1 (en) * 2002-04-16 2003-11-03 Merck And Co., Inc. Combination therapy using a ppar alpha/gamma agonist
CA2504878A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
MXPA05009502A (es) 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
MXPA05009501A (es) 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
EP1601668B1 (en) 2003-03-07 2008-08-27 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
KR20050068860A (ko) 2003-12-30 2005-07-05 엘지.필립스 엘시디 주식회사 듀얼 플레이트 유기전계 발광소자용 상부기판 및 그의제조방법
AU2005272389B2 (en) * 2004-08-11 2011-08-04 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic aminobenzoic acid derivative
US20090036489A1 (en) * 2005-03-22 2009-02-05 Masahiro Nomura Novel Cyclic Aminophenylalkanoic Acid Derivative

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989008650A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
JP3144624B2 (ja) 1995-06-02 2001-03-12 杏林製薬株式会社 Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
JP3929512B2 (ja) 1995-06-02 2007-06-13 杏林製薬株式会社 Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
AU2231397A (en) * 1996-03-08 1997-09-22 Torii Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine-2,4-dione derivatives
IL120443A (en) 1996-03-18 2000-07-16 Sankyo Co Use of an insulin sensitizer for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of pancreatitis
JPH09301963A (ja) 1996-05-17 1997-11-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
GB0127805D0 (en) 2001-11-20 2002-01-09 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
EP1207157A4 (en) 2002-09-18
KR100700304B1 (ko) 2007-03-29
EP1207157B1 (en) 2005-06-01
CA2382573A1 (en) 2001-03-01
KR20020022813A (ko) 2002-03-27
US6734199B1 (en) 2004-05-11
EP1207157A1 (en) 2002-05-22
CA2382573C (en) 2007-05-22
AU778721B2 (en) 2004-12-16
DE60020573D1 (de) 2005-07-07
DE60020573T2 (de) 2006-03-16
CN1167691C (zh) 2004-09-22
CN1382128A (zh) 2002-11-27
WO2001014351A1 (en) 2001-03-01
HUP0202701A3 (en) 2004-12-28
ATE296815T1 (de) 2005-06-15
AU6594700A (en) 2001-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0202701A2 (hu) Szubsztituált benziltiazolidin-2,4-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0202893A2 (hu) Szubsztituált benziltiazolidin-2,4-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US6380191B1 (en) Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
KR20020008221A (ko) 사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(ＰＰＡＲ)α효능제로서의 치환된 페닐프로피온산 유도체
HUP0202520A2 (hu) Szubsztituált benzil-tiazolidin-2,4-dion-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPWO2002044127A1 (ja) 置換カルボン酸誘導体
HUP0400043A2 (hu) HPPAR-alfa receptor aktiváló hatású oxazol/tiazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPWO2002046146A1 (ja) 置換カルボン酸誘導体
JPWO2002044130A1 (ja) 置換カルボン酸誘導体
HUP0203222A2 (hu) Szubsztituált benziltiazolidin-2,4-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPWO2002044129A1 (ja) 置換カルボン酸誘導体
JPWO2001014352A1 (ja) 置換ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体
JPWO2001014350A1 (ja) 置換ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体
JPWO2002044131A1 (ja) 置換カルボン酸誘導体
JPWO2001014351A1 (ja) 置換ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体