HU231015B1 - Eljárás tofacitinib előállítására - Google Patents

Eljárás tofacitinib előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU231015B1
HU231015B1 HU1400518A HUP1400518A HU231015B1 HU 231015 B1 HU231015 B1 HU 231015B1 HU 1400518 A HU1400518 A HU 1400518A HU P1400518 A HUP1400518 A HU P1400518A HU 231015 B1 HU231015 B1 HU 231015B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzyl
methylamino
salt
acid
formula
Prior art date
Application number
HU1400518A
Other languages
English (en)
Inventor
Porcs-Makkay Márta dr.
Enikő Molnár
Simig Gyula Dr.
Angéla Pandur
Németh Gábor dr.
Volk Balázs Dr.
Mezei Erzsébet Terebesiné
Original Assignee
Egis Gyógyszergyár Zrt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gyógyszergyár Zrt. filed Critical Egis Gyógyszergyár Zrt.
Priority to HU1400518A priority Critical patent/HU231015B1/hu
Publication of HUP1400518A2 publication Critical patent/HUP1400518A2/hu
Publication of HU231015B1 publication Critical patent/HU231015B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

ELJÁRÁS TOFÁCITÍNIB ELŐÁLLÍTÁSÁRA
I alálmányunk egy gyógyszeripari, közbenső termék új előállítási eljárására, új sójára és az új só előállítására vonatkozik.
A tofácitínib, 3-[(3R,4R)-4-metil~3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimídin-4-il)amino]piperidin-lil]-3~oxopropionitril gyógyszerhatóanyag kulcsintermedierje a (+/-)-cisz-1 -benzil-3metilamino-4~metilpiperidm [(+/-)1]. A tofácitínib (korábbi elnevezése tasocítinib) a Januskináz inhibitorok családjába tartozó gyógyszerhatóanyag, amelyet először a WO 2001042246 és WO 2002096909 számú nemzetközi szabadalmi bejelentések ismertetnek, és amelyet rheumatoid arthritis gyógyítására törzskönyveztek számos országban, de más fontos indikációkban (pszoríázis, gyulladásos bélbetcgségek és más immunológiai betegségek) is hatásos.
A (+/-)-eisz-l-benziL3-metilamino-4-meti1piperidin ((+/-)-1] ismert előállításai során a metilamino-csoport bevezetésére a szakirodalomban három jól dokumentált megközelítést ismertettek.
Az egyik módszer szerint a (II) képletű piperídont metilaminnal reduktív aminálásí körülmények között reagáltatták és így olyan termékelegyekhez jutottak, amelyben a kívánt cisz termék [(+/-)-1] keletkezett főtermékként, a megfelelő transz [(+/-)-111] diasztereomer mellett (1. reakciövázlat). Az eljárást optimalizálva ésNaHB(OAc)3 redukálószert alkalmazva méretnövelést is végeztek, amelynek eredményeképpen 86:14 arányú cisz-transz elegyhez jutottak. A diasztereomer aránynak a kívánt cisz termék javára történő javítása céljából először dihidroklorid sót képeztek. Az elsődlegesen kiszűrt dihidroklorid só azonban még mindig 9% transz diasztereomert tartalmazott, amelyet csak többszöri szerves oldószeres szuszpendálással-szűréssel tudtak a kívánt diasztereomer tisztaságú cisz termékké alakítani
SZTNH-100198225 (ciszctransx arány 97,2:2,8) [Riptn, David H. Brown et al, Og Prac. Rés. Z)ev. 2003, 115120; WO 2002096909 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés],
1, reakcióvázlat
Az 1. reakcióvázlat szerinti módszer hátránya, hogy' a kiindulási vegyületként alkalmazott (II) piperídon nehezen hozzáférhető, csak több, gyakran nehezen reprodukálható és méretnövelésre alkalmatlan kémiai lépést igénylő szintézissel állítható elő. Az eljárással nyert 86:14 arányú cisz-transz elegyet a dihidroklorid són keresztül tisztítják, technológiailag bonyolult és nehezen reprodukálható módon.
A másik ismert eljárás kiindulási anyaga a könnyen hozzáférhető 3-ammo-4~metilpiridm (IV), amelyet az első lépésben az aminocsoporton metoxikarbonileztek és így az (V) képlett! karbamálhoz jutottak (2. reakció vázlat). Ebből az intermedierből kétféle úton állították elő a kívánt (-4-/-)-1 kulcsintermedíert. Az egyik eljárás szerint az (V) vegyűletet először katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő piperidinné alakították, majd benzaldehíddel végzett reduktív aminálásí reakcióban benzilezték. Az így kapott (VI) vegyület metoxíkarbonil csoportját lítium-alummium-hidriddel metílcsoporttá redukálták (2. reakcíóvázlat b, c, d lépés) [WO 2004046112 számú nemzetközi közzétételi irat]. A másik eljárás szerint az (V) piridint benzilbromiddal, vagy -klorlddal benzilezték fe’ lépés) és az így kapott (VII) vegyület metoxíkarbonil csoportjának metílcsoporttá történő redukcióját és a plridingyűrü telítését egy lépésben, katalitikus redukcióval hajtották végre ff lépés). Egy alternatív eljárás szerint előbb a (VII) vegyület piridingyürüjét nátríum-borohidriddel a megfelelő 1,2,5,6tetrahidropiridinrié redukálták, majd ezt kővetően alkalmaztak katalitikus redukciót a gyűrű teljes telítésére és a metoxíkarbonil csoport redukciójára (2. reakcióvázlat, f lépés). A kívánt tisztaságú cisz terméket ez esetben is dihidroklorid sóként nyerték ki [WO 2007012953 számú nemzetközi közzétételi irat].
a: ítóeOJjGO, t-BuOK; btS%Rh/C, H2: c: PhO®, NaH(OAcia; ± ÚAiH4; e: PhCHaBr(Cf); f.‘Hgkat. vagy HjfcaJ
2. reakció vázlat
A 2. reakcióvázlat szerinti (IV) vegyületböl kiinduló szintézisek azért hátrányosak, mert az Λmetil csoportot a szintézis egy késői lépésében, metoxikarbamoil csoport redukciójával alakítják ki. A metoxikarbanioi! csoport redukciójára a nagy méretekben nehezen kivitelezhető Htium-alumimum-hidrides redukció alternatívájaként alkalmazott katalitikus hidrogénezés szintén előnytelen, mert nehezen kerülhető el, hogy a nem kívánt debenzilezés is végbemenjen, kellemetlen mértékű szennyezést okozva.
A W02014097150 PCT szabadalmi bejelentésben l-benzil-3-metilamino-4-metilpiperidin előállítását ismertetik (3. reakcíóvázlat). Az eljárás 3-brám~4~metílpiridinből indul ki, amelyet benzil halogenidekkel a (VIII) képletű N-benzil-piridíniuni-sóvá alakítottak., majd ez utóbbi vegyűletet metilaminnal reagáltatva jutottak a (IX) képletü l-benzil~3-metilamino“4metilpindinium-sóhoz. Példaként a bromidsó (IX, X~Br) előállítását adják meg, a terméket sötétbarna olajként jellemezik. Az l-benzil-3-metiIamino-4-nietílpiperidínt a IX (X:::Br) vegyület nátrium-borohidrides redukciójával kapták., de a terméket sztereokémiailag nem jellemezték, az általuk felírt szerkezet több diasztereomert takar. A korábbi irodalmi adatok alapján feltételezhető, hogy cisz- és transz racemátok keverékéhez [(+/-(1) és -47-(111)] jutottak.
(VIJI)
3. reakcióvázlat
A 3. reakcióvázlatban ismertetett eljárás szerint a (IX) általános képletű kulcsíntennedíerek közül egyedül jellemzett (IX, X~Br) vegyület sötétbarna olaj, amely későbbi, bonyohttabb szintetikus lépésben való alkalmazhatóságát mindenképpen megnehezíti. További probléma, hogy a W02014097150 PCT szabadalmi bejelentésben nem ismertetik a (IX, X~Br) vegyület náírium-borohidrides redukciója során kapott termék minőségét. A feltüntetett szerkezeti képlet sztereoizomerek keverékére utal, ezt azonban a bejelentésben nem említik. Ily módon a termék felhasználhatósága a íofacitinib szintézisére kétséges.
Találmányunk célkitűzése, hogy az ismert eljárások hátrányait kiküszöbölve, ipari méretekben egyszerűen és gazdaságosan megvalósítható eljárást dolgozzunk ki (+/-)-cisz-l-benzil-3metilamino-4-metilpiperidin [(+/-)-1] előállítására. Célul tűztük ki továbbá a (+/-)-císz-lbenzil-3-metilamino-4-metilpiperidin [(+/-)-!] olyan új nagytisztaságú, egységes morfológiája sóinak előállítását, amelyek képzése során a kívánt cisz só kiválik, a szennyező diasztereomer transz só pedig oldalban marad, továbbá, amelyek technológiailag egyszerű módon, reprodukálhatóan és ipari méretekben is előállíthatóak és ily módon a tofacitinib hatóanyag szintézisének előnyösen alkalmazható intermedierei lehetnek.
Találmányunk tárgyát képezi kristályos (IX) képletű I-benziI-3-metiIamino-4-metílpiridinmm sók, előnyösen az l-benziI-3-metilamino-4-metilpirídínium bromid (IX, X~Br) és az Ibenzil-3-metilamino-4-metilpiridinium klorid (IX, X~Cl).
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a (IX) képletű vegyület előállítására, amelynek során 3medlamino-4~metilpíridint benzilcsoport bevitelére alkalmas benzilszármazékkal reagáltatjuk. Előnyösen a benzilcsoport bevitelére alkalmas benzilszármazék benzil-klorid vagy benzilbromid.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás (I) képletű (+/-)-cisz-l-benzil-3-metiIamino-4metilpiperidin előállítására, amely eljárás során a találmány szerinti (IX) képletű 1 -benzÍl-3metilamino-4-metilpiridmium só piridmgyűrüjét telítjük. A pirídingyűra telítését előnyösen nálrium-borohidrides redukcióval végezhetjük.
A találmány tárgyát képezi továbbá a (I) képietű (±/-)-cisz-l-benzil-3-metí.lamino-4metílpiperidin szerves savval képzett sójának előállítása, ahol a (-+,'~)~cisz-l-benzil-3metiiamino-4*metil:piperidint szerves savval szerves oldószerben reagáltatunk és a kivált sót kiszűrjük. Előnyösen a szerves sav karbonsav, előnyösebben dikarbonsav, például maleinsav, fumársav vagy oxálsav, ahol különösen előnyös a maleinsav. A szerves oldószer előnyösen etil-acetát.
Találmányunk tárgyát képezi továbbá a (.1) képietű (+/-)-cÍsz~l-benz;Í!“3-metilatmno-4metilpirídin szerves savval alkotott sója, ahol a szerves sav előnyösen karbonsav, előnyösebben dikarbonsav, például maleinsav, fumársav vagy oxálsav és különösen előnyösen maleinsav. A találmány tárgyát képezik továbbá a (-í7-)-tísz-l-benzil~3metÍlamino-4-metilpiperidin maleát só (XI) polimorfjai, hidrátjai, szolvátjai.
A találmány tárgyát képezi továbbá a találmány szerinti vegyületek alkalmazása 3-[(3R,4R)4~metil~3~[ metilf 7H-pírroIo[2,3 -d ]pirimidm-4-il)amino] pi peridin-1 -il] -3-oxopropionitril (tofacitmíb) előállítására.
Találmányunk alapja az. a felismerés, hogy a könnyen hozzáférhető 3-nwíilaminc»-4metilpiridin (VIII) benzil-kloriddal vagy benzil-bromiddal meglepő módon szelektíven benzílezhelő a gyűrűs nitrogénen és a találmány szerinti kristályos halmazállapotú, magas olvadáspontú l-benzíl-3-metílamino-4-metilpirÍdmium-kloridot, ill. -bromidot adja. A találmány szerinti (IX) vegyületeket nátrium-borohidriddel, etanol és víz efegyében redukálva a piridingyürű telítődik és fatermékként (+7~)-cisz’l-benzil-3-metílammo-4-metilpíperidint [(+7-)-1] kapunk, amely transz diasztereomerrel [(-+7-)-111] szennyezett (4. reakcióvázlat). A cisz:transz diasztereomer arány a 75:25 - 80:20 tartományban van.
4. reakcióvázlat
A találmány szerinti (+/-)-císz-l -benzíl-3-metilamino-4-metilpiperidin [(1/-)-1] űj sói és ezek polimorfjai, hidrát és szolvát formái, lehetőséget adnak lényegében transz diasztereomertöl mentes, azaz transz, diasztereomert csak nyomokban tartalmazó (+·/-)cisz-1 -benzil-3-metilamino~4-metilpiperidin [(1/-)-]] díasztereomer előállítására.
A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyülete, a 3-metilamino-4-metilpiridm (VIII) ismert, a kereskedelemben kapható. Ugyanakkor könnyen elő is állítható az úgyszintén vásárolható 3bróm-4~metilpíridiriböl (X).
(X)
Az irodalomban az amino-piridin származékoknak bróm-piridin és a megfelelő amin reakciójában történő előállítását különböző katalizátorok jelenlétében írták le. Alkalmaztak réz(ll)-szulfát (CuSO4) [Plazek, E. et al. AWzmkí Chem, 1935, 15, 365. Chem. Abstr. 1936, 36, 1377], vas(lll)-*oxid/réz(I)-jodid (Fe2O3/CuI) [Wu, X.-F. et al. Eur. J. Org, Chem. 2009, 4753-4756], valamint réz por [Jiao, J. et al. </. Org. Chem. 2011, 76,1180—1183] katalizátort. A 3-meti1amino-4-metilpiridint (VIII) 3-bróm-piridin (X) és metilamin reakciójában előnyösen - az irodalomban ismert módszertől eltérő módon - réz por katalizátor jelenlétében állítottuk elő. Előnyősén 10 tnol% katalizátort használtunk. A reakciót víz és alkohol elegyében, előnyösen víz és etanol elegyében, különösen előnyösen vízben végeztük. A metilamint 3-10 ekvivalens feleslegben alkalmazhatjuk, előnyösen 5 ekvivalens metilamint használtunk. A reakciót zárt rendszerben, .80-1.00 °C hőmérséklettartományban, előnyösen 95 öC-on végeztük. A reakcióban a kívánt termék mellett 10-20 %-ban 4~metil~p.iridin is keletkezik. Ettől fumarát só képzésével lehet megszabadulni. Minthogy azonban a következő reakeiólépésben a 4-metil-píridin nem zavar, a nyers 3~metílammo-4-metilpirídm alkalmas a szintézisül folytatására.
A 3-metilammo-4-nietílpiridint (VIII) (amely adott esetben 10-20 %-ban 4-metil-pírídmt is tartalmaz) benzilcsoport bevitelére alkalmas benzilszármazékkal, előnyösen benzil-kloríddal, vagy benzil-bromiddal reagáltatva 1-benzíl-3-metilamino-4-metilpiridmium-kloriddá, ill. -brotniddá alakítottuk (IX). A reakciót előnyösen acetonban végeztük. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az általunk alkalmazott kísérleti körülmények között a 3-metílammo~4metilpiridin (VIII) a gyűrűs nitrogénen szelektíven benzilezhető és magas olvadáspontú, kristályos terméket eredményez. Meglepő továbbá, hogy a nyers kiindulási vegyületben jelen lévő 4-metil-piridinbŐl legfeljebb csak nyomnyí mennyiségű 1-benzilM-metílpiridinium -halogenid keletkezik, amely a szintézis további menete szempontjából elhanyagolható.
A találmány szerinti (IX) piridiniumsókat nátrium-borohidriddel redukálva meglepő módon azt találtuk, hogy a főtermékként a pirídíngyürűben teljesen telítődött diasztereomer piperidinszármazékok keletkeztek, továbbá, hogy a cisz és transz diasztereomerek aránya a számunkra kedvezd 80:2(1 - 75:25 tartományban mozgott.
A nátrium-borohidrides redukció után kapott nyers terméket sóképzéssel tisztítottuk. Számos sót kipróbáltunk, de nem minden esetben kaptunk kedvező eredményt. A kipróbált sók közül előnyösnek bizonyult a fumarát, maleát és oxalát. Közülük az (I) képleté vegyidet (XI) kcpletü maleát sója bizonyult, a legelőnyösebbnek. A maleát sót szerves oldószerben, előnyösen etil-acetátban képeztük.
A nátrium-borohidrides redukció után kapott nyers termékből maleínsavas sóképzéssel közvetlenül olyan magas cisz:transz arányú A'-benzil-3~metilamino-4-metilpiperidm sé (I) nyerhető, amilyen az eddig ismert sóképzési eljárásokkal csak több lépésben történő oldószeres kezeléssel volt elérhető.
NHMe
Me
-COOH
COOH (XI)
Szükség esetén a só egyszerű módon tovább tisztítható.
A találmányunk szerinti eljárás kiküszöböli mindazokat a hátrányokat, -amelyeket a technika állásának ismertetésénél említettünk: a kiindulási vegyületek könnyen hozzáférhetők és a metílamino-csoport kialakítása rendkívül egyszerűen történik. Az új eljárásunkkal előállított (IX) képleté kulesintermedierek az 1 -benzil-3-metilamino-4-metilpiridinium~bromíd. (IX, X™Br) és az 1~benzil-3-metí.lamino-4-metilpíridinium~klorid (IX, X=C1) jól kezelhető, kristályos anyagok. A nyers (+/-)-cisz~A7-benzil-3-metílamíno-4-metilpiperídinnek [(4/-)-1] a maleát só képzésén keresztül történő tisztítása lényegesen hatékonyabb és egyszerűbb a sósavas són keresztül történő tisztításnál. Mindez azt eredményezi, hogy eljárásunk a reakcióés tisztítási lépéseket tekintve lényegesen rövidebb valamennyi ismert eljárásnál Fontos továbbá, hogy az általunk, alkalmazott reakciók egyszerűen ki vitel ezhetök és tnéretnövelhetök. A jelen találmányban ismertetett (XI) képletü (+/-)-cisz»A?-benzÍ13metilamino-4-metiIpiperidin maleát (1:1) só alkalmas intermedier a tofacitinib szintézisére.
A találmányunk szerinti megoldás további részleteit az alábbi példákban mutatjuk be, anélkül, hogy a találmányunk oltalmi körét bármilyen módon az említett példákra korlátoznánk.
PÉLDÁK
1. példa: 3-Metilamino~4-metiIpiridín (VIII)
500 ml-es nyomásálló fém reaktorban 3-bróm-4-metilpiridin (X; 24,4 ml; 37,84 g; 0,22 mól), 41%-os vizes metilamin oldat (92,9 ml, amely 34,16 g; 1,1 mól metilammt tartalmaz) és réz por (0,7 g) keverékét 95 °C~on 24-26 órán keresztül intenzíven kevertetjük. Miután a kiindulási anyag elfogyott, a reaJccióelegyet 4x60 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist MgSO«-on szárítjuk, bepároljuk, így nyersterméket kapunk (21,5 g), amely NMR. alapján 3-metilamíno-4-rnetilpiridin és 4-metÍlpiridin 5:1 arányú keveréke. A cím szerinti vegyület termelése 69,5 %.
A nyerstermékből fomarátsó képzésen keresztül tiszta cím szerinti vegyület nyerhető. Fumársavat (0,53 g; 4,58 mmol) etíl-acetátban szuszpendálunk, hozzáadjuk a 3-metilam.mo~4metilpirídm nyers bázis (0,56 g; 86,5%-os, 3,97 mmol) etil-acetátos (1,7 ml) oldatát. Szobahőmérsékleten kevertetve néhány perc után homogén oldatot kapunk. Tovább kevertetjük szobahőmérsékleten még 2 órát, ennek során a képződött só kristályosán kiválik. A kristályokat kiszüljük, etil-acetáttal (2x2 ml) mossuk, szárítjuk, így 3-metílamíno-4metilpiridm fumarátot kapunk (0,87 g; 92%) drapp kristályok formájában. A kristályokat vízben (15 ml) szuszpendáljuk, 40%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosttjuk, etilacetáttal extraháljuk. (3x15 ml), az egyesített szerves fázisokat MgSCU-on szárítjuk, bcpároljuk, így tiszta 3-metílamino-4-metílpiridint (0,34 g; 70%) kapunk sárga kristályok formájában. Op: 75 -77 °C. írod, op: 72-74 °C (diizopropíléter), Faita, G. et at Gasz. Chim. Ital 1994,124, 437-438.
Elemanalízis·. CbFhobo (122,17)
Számított € 68,82; H 8,25, N 22,93%
Mért C 68,77; H 8,14; N 22,65%.
2, példa: l-Benzil'-S-metilaniimM-metilpiritlinittinklorid (IXa)
Tiszta 3~metiIamino-4-metüpiridÍnből
3-Metilamino-4-metilpiridin (6,10 g; 0,05 mól) acetonos (91,5 ml) oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük a benzíl-kloridot (8,05 ml; 8,86 g; 0,07 mól). Az így kapott reakeióelegyet 50 °C-on kevertetjűk 24 órát. Hagyjuk visszahűlni szobahőmérsékletre, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, acetonnal. (2x15 ml) mossuk, szárítjuk, így l-benzil-3metílammo-4-metilpirídmium-kloridot (11,6 g; 93%) kapunk drapp kristályok formájában. Op: 189-198 °C.
Nyers 3-metilammo~4-metiIpiridinből
Az előző lépésben kapott nyers 3~metilammo-4-metilpirídín [VIII; 21,5 g, amely 3metilamino-4-metilpiridin és 4-metilpirídin 5:1 arányú- keveréke, így 18,6 g (15-2,5 mmol) 3metilamino-4-metilpiridinnek felel meg] acetonos (320 ml) oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük a benzibkioridot (20,2 ml; 22,2 g; 175,5 mmol). Az így kapott reakeióelegyet 50 °C-on kevertetjűk 24 órát. Hagyjuk visszahülnl szobahőmérsékletre, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, acetonnal (2x80 ml) mossuk, szárítjuk, így I-benzíI-3metilamino-4-metilptridinium kloridot (31,2 g; 82%; a 3-bróm”4-metílpirÍdinre számított termelés 57%) kapunk drapp kristályok formájában. Op: 189-198 °C,
Elemanalízis CuHr/ClN? (248,76)
Számított C 67,60; H 6,89; Cl 14,25; N 11,26%
Mért C 67,43; H 6,69; Cl 14,31; N 11,20%.
3> példa: l-Benzil~3-metilanimo~4’-metiIpiridiníuni bromid (IXb)
T iszt a 3-metila mmo-4-metilpirid in bői
3-Metilarmno-4-metílpiridín (6,10 g; 0,05 mól) acetonos (91,5 ml) oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük a benzil-bromidot (6,6 ml; 9,5 g; 0,055 mól). Az így kapott reakeióelegyet 40 “C~on kevertetjűk 1,5 órát. Hagyjuk visszahülni szobahőmérsékletre, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, acetonnal (2x20 ml) mossuk, szobahőmérsékleten szárítjuk, így l-benzil-3-metilamino-4-metilpiridinium bromidot (13,6 g; 92,3%) kapunk drapp kristályok formájában. Op: 183-191 ÖC.
Nyers 3-metiIamÍno-4*metilpiridinbőI
Az előző lépésben kapott nyers 3-metilamino-4-metílpiridin (VIII; 21,5 g, amely 3metilamino-4-metilpirídin és 4-metÍlpiridm 5:1 arányú keveréke, így .18,6 g (152,5 mmol) 3metilamino-4-metilpirídinnek felel meg] acetones (320 ml) oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük a benzil-bromidot (20,8 ml; 30,0 g; 175,5 mmol). Az így kapott reakciód egyet 40 °C-on kevertetjük 1,5 órát. Hagyjuk visszahülní szobahőmérsékletre, a kivált kristályos anyagot kiszűtjük, acetonnal (3x25 ml) mossuk, szobaliőmérsékleten szárítjuk, így I-benzil-3-metilamino-4-metiIpiridinÍum bromidot (41,2 g; 92%; a 3-bróm~4metilpiridinre számított termelés 64 %) kapunk drapp kristályok formájában. Op: 183-191 °C.
Elemanalízis C^HnBrNi (293,21)
Számított C 57,35; H 5,84; Br 27,25; N 9,55%
Mért C 57,49; H 5.91; Br 27,35; N 9,45%.
4. példa: (-H-)-cisz-l-Benzil-3-metilamino-4-metilpiperidm |(+/~)~I|
a) eljárás; l-benzil-3-metilamin<M-metíIpiridinium kiorídból l~Benzil~3~metiIamino-4~metílpiridinium kloridot (IXa; 30,4 g; 122 mmol) etanol/víz 10/1 arányú keverékében (150 ml) feloldunk. A reakcióelegyhez kevertetés és hűtés közben hozzáadjuk a nátrium-borohidridet (11,5 g; 305,0 mmol) kis részletekben adagolva, 2,5 óra alatt, 15—25 °C-on tartva a belső hőmérsékletet. Másnapig szobahőmérsékleten kevertetjük (-20 óra). Jeges vízre (530 ml) öntjük, etil-acetáttal (2x280 ml) extraháljuk, vízzel (280 ml) mossuk, szénnel derítjük, MgS04~on szárítjuk, bepároljuk, így nyers l-benzil-3-metílammo-
4-metÍlpiperidint (23,3 g; 88 %) kapunk világos barna olaj formájában, amely állás közben részben megszilárdul. Az így kapott termék JH NMR alapján a císzrtransz l-benzil-3metilam.ino-4-meűlpiperídinnek 79:21 arányú keveréke,
b) eljárás: l-benzib3-metüantíno-4~metüpiridinium bromidból l-Benzil-3~metilamino-4-metilpiridinium bromidot (IXb; 42,5 g; 145 mmol) etanol/víz 10/1 arányú keverékében (210 ml) feloldunk. A reakcióelegyhez kevertetés és hűtés közben hozzáadjuk a nátrium-borohidridet (13,7 g; 362,5 .mmol) kis részletekben adagolva, 2,5 óra alatt, 15-25 °C-on tartva a belső hőmérsékletet Másnapig szobahőmérsékleten kevertetjük (-20 óra). Jeges vízre (750 ml) Öntjük, etil-acetáttal (2x400 ml) extraháljuk, vízzel (400 ml) mossuk, szénnel derítjük, MgSO^on szárítjuk, bepároljuk, így nyers l-benzíI-3-metilamino4-metilpiperidint (28,5 g; 90%) kapunk barna olaj formájában. Az így kapott tennék lH NMR alapján a cisz: transz l~benzil-3-metilamino-4-metilpíperidimiek 78:22 arányú keveréke.
5, példa: (+-)-cisz-l-BenziI-3-metilanűno-4-metilpiperidm [(+/-)-1] maleát (1:1)
A l-benzil-3-metilamino-4-metilpiperidm nyers bázist (28,5 g; 131 mmol), amely a ciszitransz izomerek 78:22 arányú keveréke, etil-acetátban (400 ml) feloldjuk. Hozzáadjuk a maleinsavat (15,2 g; 131 mmol), és az elegyet forrpontig melegítjük. Homogén oldatot kapunk, amelyet kevertetés mellett hagyunk szobahőmérsékletre lehűlni. Két órát kevertetjük szobahőmérsékleten, további hűtés nélkül szűrjük, etil-acetáttal (2x20 ml) mossuk, így 1benzil-3metiIammö-4-metilpiperidin maleátot (25,7 g; 59 %) kapunk, amely a ciszrtransz izomerek 97:3 arányú keveréke.
6. példa: A 5. példa szerinti maleát só tisztítása
a) eljárás:
Az l-benzil-3-metilamino-4-metiipiperidm maleátot (23,2 g), amely a ciszttransz izomerek 97:3 arányú keveréke, etil-acetátban (350 ml) kevertetés mellett forrpontig melegítjük, 10 perc forralás után hagyjuk lassan lehűlni. 2 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, a kristályos anyagot kiszűrjük, etil-acetáttal (2x15 ml) mossuk, így tiszta cisz izomert (20,4 g; 88%) kapunk, amelyben a transz izomer mennyisége <0,5%.
b) eljárás
Az l-benzil-3~metiIammo-4-metílpiperidín maleátot (1,0 g; 3,0 mmol), amely a eisz:ttansz izomerek 97:3 arányú keveréke, vízben (15 ml) feloldjuk, 2 M NaOH oldattal (3,5 ml) meglúgosítunk (pH -11), etil-acetáttal (2x15 ml) extraháljuk, szárítjuk, bepároljuk, így 1benzil-3-metílammo~4-metilpíperidin szabad bázist (0,62 g; 95%) kapunk.
A bázist (0,62 g; 2,84 mmol) etil-acetátban (8,7 ml) oldjuk, hozzáadjuk a maleinsavat (0,33 g; 2,84 mmol), kevertetés mellett forrpontig melegítjük, 5 perc forralás után hagyjuk lassan lehűlni. 2 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, a kristályos anyagot kiszűrjük, etil-acetáttal (2x3 ml) mossuk, így tiszta cisz izomert (0,83 g; 83%) kapunk, amelyben a transz izomer mennyisége <0,536.

Claims (9)

1. Kristályos
Ph (IX) képletü l-beiizÍl-3-metilamino-4-metilpirÍdinium-ső, amelyben X'jelentése kloríd vagy bromid.
2. Eljárás- az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy 3inetílamiuo-4-metilpiridínt benzil-kloriddal vagy benzil-bromiddal. reagáltatjuk.
3. Az
(I) képlet» (+-/~)~eisz-l-benzil-3-metilamino-4-metilpiperidin malemsav, fumársav vagy oxálsavval alkotott sója.
4. A 3. igénypont szerinti (I) képletü (:/- )-císz-1 -benzíl-3-metílamino-4metilpiperidm
^COOH (XI) képletü maleát sója, vagy annak polimorfjai, hidrátjai.
5. Eljárás az
SZTNH-4001SS227
az (I) képietü (•í7-)-cisz-l-benzil-3-metilainino-4-metilpiperídin maleinsavval, fűmársawal vagy oxálsavval alkotott sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a
Ph a; x- cr í,Xí b:X=Br (IX) képietü l-benzÍI-3-metiiamino-4-metilpiridínium-broniid, vagy kíorid só piridingyürűjét telítjük, a nyers l-benzil-3-mettlamino-4-metílpiperidin bázist maleinsavval, fUmársavval vagy oxálsavval szerves oldószerben reagáltatjnk és a kivált sót kiszűrjük.
6. A 5. igénypont szerinti eljárás, ahol a szerves sav maleinsav.
7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, ahol a szerves oldószer etil-acetát.
8. Az 5-7. igénypontok bárrnelyikeszerinfi eljárás, ahol a piridingyürü telítése nátrium-borohidrídes redukcióval történik.
9. Az 1 és a 3-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása 3-[(3R,4R)-4metil-3-[metíl(7II-pirrolo[2,3-d]pirímidin-4-ií)8inÍno)piperidin-l 41]-3-öxopropíonitríl (tofácitínib) előállítására.
HU1400518A 2014-11-03 2014-11-03 Eljárás tofacitinib előállítására HU231015B1 (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1400518A HU231015B1 (hu) 2014-11-03 2014-11-03 Eljárás tofacitinib előállítására

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1400518A HU231015B1 (hu) 2014-11-03 2014-11-03 Eljárás tofacitinib előállítására

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1400518A2 HUP1400518A2 (hu) 2016-05-30
HU231015B1 true HU231015B1 (hu) 2019-11-28

Family

ID=89991633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1400518A HU231015B1 (hu) 2014-11-03 2014-11-03 Eljárás tofacitinib előállítására

Country Status (1)

Country Link
HU (1) HU231015B1 (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108689915A (zh) * 2018-07-25 2018-10-23 甘肃皓天医药科技有限责任公司 一种用于制备托法替尼的中间体的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
HUP1400518A2 (hu) 2016-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6439050B2 (ja) Ａｓｋ１阻害剤を調製するプロセス
JP4754494B2 (ja) Ｎ−［フェニル（アルキルピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用
JP5567557B2 (ja) テトラヒドロイソキノリンの製造方法
JP3822233B2 (ja) 置換２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシヘキサンの製造方法
TW201708231A (zh) ７Ｈ－吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶衍生物的製造方法及其中間物
WO2014157612A1 (ja) （１ｓ，４ｓ，５ｓ）－４－ブロモ－６－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－７－オンの製造方法
KR20120112480A (ko) 약학적 활성제의 제조 방법
RU2643146C2 (ru) Способ получения аминокислотных соединений
JP2022532232A (ja) 化学プロセス
HU231015B1 (hu) Eljárás tofacitinib előállítására
JP2012051805A (ja) テトラヒドロトリアゾロピリジン誘導体の製造方法
JP4874122B2 (ja) トルテロジンを得るための方法
JP7373241B2 (ja) ピリミジニルビピリジン化合物の製造方法及びそのための中間体
JP5236019B2 (ja) １−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体の製造方法
JP2015526507A (ja) フルボキサミン遊離塩基の精製方法およびそれを用いた高純度フルボキサミンマレイン酸塩の製造方法
WO2015081920A1 (en) Process for preparing lurasidone and intermediate thereof
US20060100438A1 (en) Process of making fentanyl intermediates
RU2820241C2 (ru) Химический способ
JP2015003861A (ja) （ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールの製造法
KR102389718B1 (ko) 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법
JP2017537128A (ja) イダロピルジンの製造の方法
JP2024524851A (ja) Ｅｒｋ阻害剤を調製するプロセス
CN114920651A (zh) 一种(s)-4,4-二甲基-2-戊胺盐酸盐的合成方法
TW201213287A (en) New process for the preparation of aryl substituted olefinic amines
JP2008001611A (ja) ３ｒ−アミノピロリジン誘導体の製造方法