HU230699B1 - Ekteinaszcidin tumor ellen hatásos analógjai - Google Patents

Ekteinaszcidin tumor ellen hatásos analógjai Download PDF

Info

Publication number
HU230699B1
HU230699B1 HU0302327A HUP0302327A HU230699B1 HU 230699 B1 HU230699 B1 HU 230699B1 HU 0302327 A HU0302327 A HU 0302327A HU P0302327 A HUP0302327 A HU P0302327A HU 230699 B1 HU230699 B1 HU 230699B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
compound
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU0302327A
Other languages
English (en)
Inventor
Carmen Pharma Mar S.A Cuevas
Ignacio Pharma Mar S.A. MANZANARES
Marta Pharma Mar S.A. Perez
Maria Jesus Pharma Mar S.A. Martin
Alberto Pharma Mar S.A. Rodriguez
Simon Pharma Mar S.A Munt
Original Assignee
Pharma Mar S.A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/GB2000/001852 external-priority patent/WO2000069862A2/en
Application filed by Pharma Mar S.A filed Critical Pharma Mar S.A
Publication of HUP0302327A2 publication Critical patent/HUP0302327A2/hu
Publication of HUP0302327A3 publication Critical patent/HUP0302327A3/hu
Publication of HU230699B1 publication Critical patent/HU230699B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Description

Ekteinaszcidin tumor ellen hatásos analógjai
A találmány tumor ellen hatásos vegyüietekre, elsősorban az ekteinaszcidin 743 (ET-743) tumor ellen hatásos analógjaira vonatkozik.
Az EP 309 477 számú irat ekteinaszcidin 729, 743, 745, 753A, 7598 és 770 nevű vevőieteket ismertet. Az ismertetett ekteinsszcídin vegyületek antibakteriátis hatással és más előnyős tulajdonságokkal rendelkeznek. Az ekteinaszcidin 743 nevű vegyületen jelenleg klinikai vizsgálatokat végeznek antitumor szerként
Az ekteinaszcidin 743 (i) képietü komplex trisz(tetrahidroizokínolíhfenol) szerkezettel rendelkezik. Az ekteinaszcidin 743 vegyöletben az 1,4-hid (IV) képlettel ábrázolható.
Ismertek más ekteinaszcidin vegyületek is, melyek ettől eltérő gyűrűs szerkezetű hidat tartalmaznak. így például az ekteinaszcidin 722 és 736 vegyületek (V) képietü hidat; az ekteinaszcidin 533 és 597 vegyületek (VI) képietü hidat; az ekteinaszcidin 594 és 596 vegyületek (VII) képietü hidat tartalmaznak,
A fenti vegyületek és ezekkel rokon vegyületek teljes szerkezete megtalálható a J. Am Chem Soc., 118, 8817-9023 /1996/ publikációban, amire teljes terjedelmében hivatkozunk.
A vegyüietet jelenleg az Ecíe/nasc/din iurbinata nevű tengeri zsákáilat extraktumábol végzett izolálással állítják elő. A kitermelés alacsony, ezért szükség van alternatív preparatív eljárásokra,
Ekteinaszcidin vegyületek előállítására alkalmas szintetikus eljárást ismertet az US 5.721 362 (WO 98/12196) számú irat, amire teljes terjedelmében hivatkozunk. Az ismertetett eljárás hosszú és bonyolult, a leírásban 38 példa szerepei, amelyek egyenként az ekteinaszcidin 743 előállításához szükséges szintézissorozat egy vagy több lépését írják le.
97742-3086/SL
Az US 5.721.382 számú irat 25. igénypontja az ott megadott (11) képietü intermedier fenol vegyületre vonatkozik, amire a jelen leírásban 11-Intermedier néven hivatkozunk, A vegyülő! a (II) képlettel ábrázolható, és bisz(tetrahidroizckinolinfenol) szerkezettel rendelkezik, a képletben MOM jelentése metoxirnetilcsoport és T8DFS jelentése terc-butildííeniíszSliícsoport.
A 1 í-intermedier bői egy másik előnyös antitumor szer, a ftalaszcidin állítható elő (Proc. Matt Acad. Sói. USA, 96, 3498-3501 /1999/). A ftalaszcidin a (Ili) képlettel ábrázolható, és bisz(tetrahidroizóktholinfenoí) szerkezettel rendelkezik.
A ftalaszcidin! és rokon vegyületeket általánosan ismerteti a WO 08/18233 számú irat. Ennek
1. igénypontja (A) általános képietü vegyületre vonatkozik, a képletben R<, R2, R3, R4, Rs, Rs, R7, Rs és Rs jelentése egymástól függetlenül H, OH, OR’, SH, SR’, SOR', SOZR', NO2. NH2, NHR’, N(Rj2, NHC(O)R', cianocsoport, balogénatem, -O, C(-O)H, C{~Q)R', CO2H, CO2R’, 1-12 szénatomos alkíícsoport, 2-12 szénaíomos alkeniicsoport, 2-12 szánatomos alkinilcsoport, adott esetben szübsztituált arilcsoport, adott esetben szübsztituált araikilcsoport vagy adott esetben szubsztftuáit heteroaromás csoport, ahol R’ jelentése az egyes előfordulási helyeken egymástól függetlenül H, OH, NO2, HH?, SH, cianocsoport, halogénatom, ~O. C(~O)H, C(=O)CH3. COZH, OO2CH3, 1-12 szénatomos alkílcsoport, 2-12 szénatomos alkeniicsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport, arilcsoport, araikilcsoport vagy heteroaromás csoport, a szaggatott vonaila! rajzolt kör jelentése adott esetben előforduló egy, kettő
97742-15797 SUme
SZTNH-1QQÖ52748 vagy három kettős kötés, ahol és Rs lovába; jelentése együtt karboclklusos vagy heterociklusos gyürürendszer, X$ és X2 jelentése egymástól függetlenül valamely Fü-ifo> értelmezésében magádoft csoport, és különbőzé további csoportok.
Ismertek olyan természetes vegyöleíek is, melyekből hiányzik a gyűrűé szerkezetű hírt, Ezekre példaként említhetők a biszftefcahidroizokinoünkínon) szerkezetű antííumör és antimíkrobiológiai hatésü antibiotikum safracinok és saframícinek. a tengeri élőlényekben előforduló reníerarnieÍnek és á mikrobák és szivacsok tenyészetéből izolált xesztomicin, Ezek mindegyik© egy közös dimer tstrahidröizokinoíin szénvázzai .rendelkezik. Ezek a vagyyietsk az aromás gyűrűk oxidációs mintája alapján négy típusba (í-iV típus) sorolhatók,
A i típusú dimer izokinolinkinon-származékok a (Vili) általános képletteí ábrázolhatok. Ezek néhány képviselőjét soroljuk tel az ii. táblázatban.
Vegyűfot rí4S..... ............RiSS........... fF ............ -
Saframicin A H H CN 0 0 ch:,
SafrarntCin 8 H H H 0 0 CH;<
Saframicin C l-l OCHx H 0 o OH,
Saframicín G H OH CN o 0 ch3
Saframicin H H H CN oi-t CH2COCH3 CK3
Saframicin S H H OH 0 0 CH3
Saframicin Y3 H H CN NH, H ch3
Saframicin Yd; H H CN NH;> H c2h§
Saframicin Ad, H H CM 0 o CsÖíj
Saframicin Ych H H CN NH, H H
Saframicin Y2ts H <2 CN nh2 H CHa
Saframicin Ya.,:i H ö8 CN NH? H OÁ
Saframicin AHj H H GM Ma OH3 ch8
Saframicin ASfoAc H H CN H OAc ch3
Saframicin AH 5 H H ~CN Ottó H3 ch3
Saframicin AH<Ac H H CÍM OAc R ch3
Sarfamicín ARa * H H H Η OH ch3
Megjegyzések;
a; A csoportok feícserélhefök Q jelentése (ÍX) képietü csoport.
A saframicin A, B, G, G, Ή és S vegyuletekben látható i típusú aromás gyürürendszer kismennyiségű komponensként izolálható a SPepfomyces fove.odu/ae mikröorganizmusbói. A cíanöszármazék saframicín A, más néven eJanekinonamín, ismeri a ÜP 59/228,189 és dP 60/084,288 számú iratból. A saframicin Y3, Yd,; Ad, és Yto vegyüiéték izoSálhátók az S, íávártdu.fos mikroorganizmusból irányított biöszinfézisséL amit megfeieiö kiegészítésekké! ellátott tanyészkőzegben végzünk. Egyik egységként a C-25 helyzetű nitrogénatom és másik egységként a G-14 helyzet összekapcsolásava! képzett sziframlbln Y& és dimerék eiőállíthatók az S, /ave.öót//ae kiegészített tenyészközegéböi is, A sélfámicin AR, foAHg, ami. a saframicin A vegyüietböi a C-23 helyzetben RMec&eciiS amfeepöfes altat végzett mikrobiológiai redukcióval nyerhető, előállítható a saframicin A nem-sztereoszoíektiv kémiai feóükciójáváf is nátriümbórbidrid alkalmazásával és a kapott 1:1 epimereiegy kromatográfiás szétválasztásával (a másik izomer AH; kevésbé poláros). A másik redukciós termék saffamicin AR3. vagyis a 21<-dee^dO-25~díhídrö-satfámiein A (~25-dihidrosaframicin 8) ugyanilyen mikrobioiögiai konverzióval: állítható ©lő. A saframicin A vegyüietböi egy másik mikrobiológiai konverzióval a ó/ocard/a fajok saframfcín 8 vegyüléfét térméinék,. és további redukcióval a .Mgcoísecíerfum fajok saframicin AH'Ac vegyületet termelnék. A saframicin ÁHz és AH; végyüiet 25-0aeetáRszármazékait kémiailag állították elő a fc-oiögiai vizsgálatokhoz,
Tengeri szivacsokból a i típusba tartozó (X) általános képlett) vegyületeket is izoláltak, ilyeneket mutatunk he a II, táblázatban
IS. táblázat
Vegyidet R™ R
Renierarmcin A OH H H C(CH,)~CH-CHa
Renieramiein 8 OC?Hs H H -C(CH3)~CH-CH3
Renieramicin C- OH 0 0 -C(CH3)~CH~CH3
Renieramicin D oc2hs 0 0 -C{CH3)=CH-CH3
Renieramicin 8 H H OH -CÍCH3í~CH~CH3
Renieramicin F OCR; H OH -C(CH3)=CH-CH3
Xesztomicln OCR, H H -CH;í
A renieramicin A-0 vegyületeket a Mexikóban gyűjtött, Rérwa fajtákba tartozó szivacsok mikröbs elleni hatású extraktumáoó! izolálták a b;ogen©tíkaiiag rokon monomer izoklnolin-származék renieronna! és rokon vegyuleteivel együtt. A renieramicin A szerkezete alapján először a C-3, C-11 és C«13 helyzetekben inért sztereokémiát feltételeztek- A Raiauban gyűjtött azonos szivacsból izolált rokon renieramicin E és F vegyületek Ή-NMR adatainak alapos vizsgálata feltárta, hogy á renieramsein-szárroazékok gyűrű kapcsolódása azonos a saframiötn-származékokévaS. Ébbői kövétkezik, hogy a renieramicin A-D vegyületek esetén korábban feltételezett sztereokémia azonos á saframicin-szérrnazékok sztereokémiájává!.
A xesztomicmt a Sri Lanka vizeiben gyűjtött Xestospong/a fajták Közé tartozó szivacsban találták,
A redukált bidrokinon gyűrűt tartalmazó, II típusba tartozó (XI) általános képietö vegyülétök felölelik az S. iavendulae mikroorganizmusból izolált saframicin 8 és F vegyületeket, valamint a Myxococ&js xantáus mikroorganizmushói izolált saframioin Mx-I és Mx-2 vegyületeket. Ezeket a vegyületeket a III. táblázatban foglaljuk össze.
Vegyidet fo1------ -,5íi- .........
Saframicin D O O H O O ch3
Saframicin F Ö 0 CN >..... 0 CHj
Saframicin Mx-1 H OCI-I3 OH H cw3 NH,
Saframicin Mx-2 H öch3 H H CHs NH>;
A hl típusú váz megtáiálhatö a Pseudomonas fluorsscens tenyészetből izolált antibiotikum hatású saframicin A és 8 vegyüiétekben, Ezek a (XII) általános képlett! antibiotikumok egy tetrahidroizokinolin-kinort alegységet és egy tetrahidroizokinolinfenol alegysége! tartalmaznak, a képletben R~' jelentése hidrogénatom (safrácin A) vagy hldroxilcsoport (sátráéin B}>
Az egyedüli yegyOiétként a IV típusba soréit saframicin R vegyöletet szintén 3, /avenéolee tenyészetből izolálták. Ez a (XIII) képíetű vegyűlet az egyik fenolos oxigénen glikoiészter oldaíiáneot bordoző hidfokinen gyüröt tartalmaz, és feltehetően a saframicin A vegyölet prodrag formája, mivei közepes toxícitássai rendelkezi,
Ezek az. ismétt vegyüietek, egyformán (XIV) képlete, A-6 gyűrűkből álló fuzionált 5-gyürűs szerkezetté! rendelkeznek Az A és £ gyűrűk fenol gyűrűk az aktéinaszddsn vegyietekben és néhány más vegyülétben, míg kinő! gyűrűk más vegyületekben. elsősorban a salramicirt végyüíefékbsn. Az. ismert vegyületekben a B és D gyűrűk tetrahidro gyűrűk, míg a C gyűrű péthidrö gyűrű.
A találmány új vegyüietekra vonatkozik, amelyek A~E gyűrűkből allé fuzionált öt-gyűrűs szerkezettel rendelkeznek, A találmány elsősorban olyan új vegyietekre vonatkozik, amelyek elöállífhaték a WO 98/12198 számú iratból ismart intermedierekből vagy a teléimány részét képező üi eljárással. Ez utóbbi vonatkozásában hivatkozunk a WQ 00/89863 számú iratra (publikéiva 2000, november 23.), amely féiszintetiküs eljárásokat és új vegyületeket ismertet. A jelen bejelentésben a fenti RCT beieísntásnéS korábbi elsőbbséget igénylünk, és annak szövegét referenciaként beépítjük a jelen feltárásba oly terjedelemben, amire a jelen leírás nem terjed ki.
A WÖ' 00/89882 számú irat különböző eljárásokat Ismertet ekteínaszcidin vegyüietek, így ekteínaszcidin 743, valamint ekteínaszcidin analógok, így ftaiaszoidln előállítására. A találmány résziben a Wö 00/89882 számú Iratból ismert intermedierek alkalmazásán alapszik az ekteínaszeidin további analógjai előállítására,
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyüietek különös hatékonyságot mutatnak rákos betegségek, így leukémiás betegségek, tüdőrák, vasfaghéirák, veserak és melanoma kezelésében.
A találmány szerinti megoldás ezért felhasználható rákos betegek, elsősorban humán és em lős betegek kezelésére, melynek során terápiásán hatékony mennyiségben találmány szerinti vegyületet vagy ezt tartalmazó gyógyszerkészítményt adagolunk.
A taiálimány tárgyát képezik ezért az olyan gyógyszerkészítmények, ámeiyek hatóanyagként egy vagy több találmány szerinti vegyuieiei tartalmaznak. A találmány kiterjed továbbá az ilyen gyógyszerkásziíménysk előállítására,
A gyógyszerkészítményekre példaként említhetők a megfelelő összetételű vagy orális, helyi vagy parenterálls adagolásra alkalmas tetszőleges szilárd készítmények (tabletta, pirula, kápszulá, ö .· granulátum és hasonlók) vagy .folyékony készítmények {óidat, szuszpenzió vagy ©mufem}, amelyek a tiszta vegyületet vagy ennek hordozóanyaggal vagy más gyógyszer hatóanyaggal képzett kombinációját tartalmazzák, Pareníeráfis adagolásra a steril készítmények alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyülitek vagy gyógyszerkészítmények tetszőleges módon adagoshatők, amire példaként említhető az intravénás infúzió, valamint az orális, intraperitoneáiís és intravénás adagolás. Infúzióként előnyösen aíkalmazhaté a legfeljebb 24 órás, különösen előnyösen 2-12 órás, ezen beiül elsősorban 2-6 órás Infúzió. Különösen előnyős az olyan rövidtávú infúziós kezelés, ami kórházakban éjszakai: tartózkodás nélkül megvalósítható. Az infúzió azonban kívánt esetben lehet 12.24 órás, vagy ennél hosszabb. Az infúziót megfelelő időközökben: (például 2-4 hetente) adagoljuk. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények kiszereihetők iiposzómás adagolórandszer, nanogyőngyös kapszula, késleltetett hatóanyag leadásé készítmény vagy más szokásos adagolorendszer formájában.
A vegyüíetek megfelelő dózisa függ az adott készítménytipusfől, az alkalmazás módjától, a kezelt betegtől és a kezelt betegségtől, A- dózist meghatározó faktorokra példaként említhető a kezeit beteg kora, testtömege, neme,, diétája, az adagolás módja, a kiürülés sebessége, a kezeit beteg általános egészségi állapota, az alkalmazott hatóanyag kombináció, valamint a kezeit betegség súlyossága és érzékenysége. Az adagolás a maximálisén elviselhető dózison beiül megvalósítható folyamatosan vágy periodikusan.
A találmány szerinti vegyűletek és gyógyszerkészítmények felhasználhatók további hatóányagokkái együtt kombinációs terápiában, A további hatóanyag kiszerelhető ugyanabban a készítményben vagy külön készítményben, és adagolható egyidejűleg vagy eltérő Időben. A további hatóanyag típusa nincs korlátozva, példaként említhetők a következők:
(a) antimltotikus hatással rendelkező hatóanyagok, elsősorban a sejtváz elemeket megcélzó hatóanyagok, így mikrotubulus modulátorok, péidéüi taxán vegyűletek (faxul, paciitaxei, taxoter, dobetaxei), podofilotoxinok vagy vinka alkaloidok (vinkrisztin, yinbiaszfin);
(b) antimeiaböiikus hatóanyagok, így S-fíuoruraoíí, oitarabih, gémcítamín, punh analógok, például peotdsztafin, metotrexat;
{ej atkifexószerek, így mtragéhmüstár (például cikíoíosziámíd vagy ifószfamití);
(d) a ÜNS-re irányuló hatóanyagok, így antraeikiin vegyűletek, sddamicin, doxorubioin, farmombiőin vagy ©pirubicin;
(e) topoízomerázokat megcélzó hatóanyagok, így etoposzid;
(f) hormonok ős hormon agonisták vagy antagonísták, így ösztrogénék, ánfiösztragének (tamoxífén és rokon vegyü letek) és androgének, ffotamid, leuproraiin. gozereiin, cipratron vagy okfreofid;
(g) tumoros sejtek jelátvitelét megcélzó hatöanyagok. így árfetest-származékok, például hereeptin;
(h) aíkilezöszérek, így píetiné hatóanyagök {ciszplátín, karbonpistin, oxaiípiatin, parapiatin) vagy ntírozokatbamidök;
(i) tumoros áttéteit befolyásoló hatóanyagok, így mátrix metalioprofeináz inhibitorok;
(j) géhtorápiás és antiszenz hatóanyagok;
(k) antitest ferapeuhkehiok;
fi) tengeri eredetű bioaktív anyagok, így didemnin-féiék, például apiíöíh;
-6(m) szferoid analógok, előnyösen dexamétaszóö;
(n) gyulladás-gátló hatőanyagök, előnyösén dexamétaszön;
(o) hányás ellem hatóanyagok, előnyösen dexametaszöh;' (p) vázizmokat védő anyagok, így L-karnitin és prekurzor aminosavak,
A találmány kiterjed továbbá a fenti kezelésre alkalmas találmány szerinti vegyietekre és a vegyietek alkalmazására rák kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány érteimében nem igényeljük a 2,3,5,8-OH-2 és 14-21. vegyieteket, melyeket a WO 00/69862 számon közzétett PCT bejelentésnél elsőbbségként igényéit egy vagy több GB bejelentés ismertet. A találmány azonban kiterjed az említett elsőbbségű GB bejelentésekben ismertetett vagyületektől a C-1, C-5, C-7, C-8 vagy C-18 helyzetben található egy vagy több szubszfituens vonafkozásában éltető vegyüíetékré.
A találmány széf inti vegyietek kiterjednek a C-18 helyzetben bsdroxíicsoporltói mentes vögyületekre. Emellett, a találmány szerinti vegyületek kiterjednek a C-1 fielyzefben dikarböximidómétll szubsztitdenstöl, így ftáiimidometiÍGsopottíól mentes vegyüiefekre. A találmány elsősorban öiyán aktív vegyietekre vonatkozik, amelyekben az X, szuhsztítüens jeienfése a WO üü/18233 számú irat 19, oldalának utolsó előtti sorában megadott értelmezéstől eltérd.
A találmány érteimében előnyösek a (XVIIa) vagy (XVIIh) általános képletü vegyietek, a képletben
R1 jelentése adott esetben védett vagy denvatizálf amínometilénosoport vagy adott esetben védett vagy derlvatizált bidroximetiiénesoport,
R4 jelentése hidrogénatom,.
R* jelentése hidrogénatom vagy hitíroxitesoport.
R'? jelentése -GCHg és R8 jelentése ΌΜ vagy Rz és R8 jelentése együtt -Ö-CWa-O- képletü csoport,
Rlía és RWh jelentése hidrogénatom vagy az egyik jelentése hidrogénatom es a másik jelentése -ÓH, ÖCM3 vagy -QCMjCHg képletü csoport, vagy Rés Ri4b jelentése együtt, ketoosoport,
R15 jelentése hidrogénatom vagy bidroxilcsoport,
R‘‘! jelentése hidrogénatom, hidroxllesoport vagy oianocsoport, és ezek származékai, például acíí-származékai, előnyösen az R8 helyén acetiloxlesöpörtek vagy más, legfeljebb 4 szénatomos aciloxicsoportot tartalmazó származékai,
A taiaimány szerinti vegyületek egyik fontos csoportját képezik a ftalaszcidint felölelő (XX) általártós képietű végyüíétek, á képletben R1 jelentése amidometiiénesoport, Rs jelentése kisméretű oxl oldaliánc, R21 jelentése oianocsoport vagy hidroxítesoport. A ftaiaszeídin esetében R* jelentése fláiímitíomefilénesoport, R8 jelentése aeetoxiesoport és R*1 jelentése cíanocsoport, R1 jelentésére további példaként említhetők a nítrogénatomon mono- és díszdhsziiföéit amídőmetiiénosoporfok, valamint a ciklusos amidömetiiéuosoportok. Ra jelentésére további példaként említhető az 1-4 szénatomos acilcsoport és 1-4 szénatomos aikiloseport
A találmány szenntl vegyületek agy másik csoportját képezik a 11 intermediert felölelő (XXI) általános képletü vegyületek, ahol Prof és Prof jelentése hidroxíl védőosoport, előnyösen eltérő védőcsoport, A 11 intermedier esetében Prof jelentése metoximatitcsoport és Prof2 jelentése terebuíildifeníiszíiilcsöporf.
-ΤΑ fentiértelmezésekből látható, hogy a: találmány új analógokra és öj intermedierekre vonatkozik, Az A gyűrű szerkezetétől függően a találmány szerinti vsgyütefek kiterjednek a (XXIIa) vagy (XXiib) általános képleté vegyietekre, a képletben
R’ jelentése -CHsNHj vagy -CHaöH képlete csoport vagy ezek védett vágy derivátizáit változatai R! jelentése hidrogénatom,
RB jéléntése hidroxilcsoport vagy ennek védett vagy dedvatizált változata,
R54e és RU'J jelentése hidrogénatom vagy az egyik jelentése hidrogénatom és a másik jelentése hidroxilcsoport vagy ennek védett vagy derivátizáit változata, Így -OCHS vagy -ÖCHaCH3 képlete csoport, vagy RWs és :R'!^ jelentése együtt ketocsoport,
R’2 jelentése htdrogénalöm, mefílcsoport vagy etticsopori
R’' jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy ennek védett vagy derivátizáit változata,
R,á jelentése hidroxilcsoport vagy ennek védett vagy derivátizáit változata.
Előnyös. ha R\ R5, R: ;l Rl4i>, RiS és Rí8 közül legalább az egyik jelentése· védett vagy derivátizáit csöpórf,
Előnyős továbbá, ha Rf jelentése {erc-butiídiferálszilitcsoporttól eltérő és/vagy R1í> jelentése metoxímetlloxlcsoporttől eltérő,
R’ előnyős jelentése -CHaNHa vagy ~GHaÖH képlete csoport, vagy ezek védett vagy derlvatizélt változata. R4 előnyös jelentése hidrogénatom. és R14” előnyös jelentése hidrogén» atom. R’'· előnyős jelentése matiíosopoft
Intermedierként előnyös a (25) képlete vegybiet.
Előnyösek tehát azok a vegyületek, mélyek általános képletében az MQM csoport helyett más védőesoport áll és/vagy az alliíesoport helyett más védőcsopórt áll.
További előnyös intermedierek a (17), (43) és (45) képlete vegyüíelek.
További eionyös vegyietek a (45) képlete vegyület más N-acii-szá?mazskai, ahol a megfelelő aeílősöportra példaként említhetők a fent ismertetett csoportok. A. találmány szérintí aktív Végyölöték csoportját képezik továbbá a megfelelő 21 -hidroxhvegyületek.
A hatástani adatokból és más megfontolásokból következik, hogy a találmány érteimében előnyösek a (XXIH) általános képlete vegyietek, a képiéiben
R’ jelentése a (XVIlb) általános képlet értelmezésénél megadott, előnyösen közepes térkitőifésű denvatizáif aminometiléncsoport.
R;j jelentése a (XVilb) általános képlet értelmezésénél megadott, előnyösen kis térkitöltőéül derivátizáit hidroxiiesöport
R:2 jelentése a fenti, előnyösen metilcsoport,
R^ jelentése hidroxiiesöport vagy cianocsopört.
R1 előnyös jelentése hidröfób csoport, amely szabad ároínocsoportiól, hidrexiicsoporttöl vagy más hidrofil csoporttól mentes. R' jelentése általában -CHrNH2-CO-R8 általános képlete csoport, ahol R4 jelentése a fend. előnyösen legfeljebb 20 szénatomos, különösen előnyösen legfeljebb 15 vagy 10 szénatomos egyenes szénláncú csoport, ahol az 1,4-feniicsoportot 4 atom hosszúságú láncnak szamoijyk, és hasonló megfontolások érvényesek más cikiusös esöpörtrá (például az 1,2eiklohexllcsoport hosszúsága 2 atom), ahol aJegfeljebb 10, 15 vagy 2Q atomos lineáris lánc önmagé-8bán szubsztituálva lehet. Az adatok alapján egyensúly feltételezhető az R”-CO- csoport hiányé és a nagy térkitölfésü csoport közön.
Az. egyik változat érteimében R1 előnyösen mentes e ciklusos csoporttél, elsősorban az aromás csoporttól. Egy ezzel; rokon változatban a találmány nem terjed ki a Proc. Maii. Acad. Sol. USA 98, 3498-3501 (1999) -publikációban ismertetett vegyületekre, melyre teljes térjédelmébeh hivatkozunk. R' előnyös jelentéséből ki van zárva a publikáció 1. táblázátöbán .ismertetett szuhszfityálí CHsRj csoport, elsősorban az R2 értelmezésében megadott A. B, C és D csoportok.
R5 előnyös jelentése, acetilcsoport.
Előnyösek azok a vegyítetek, melyek képletében R’ jelentése az aminocsoporton aciíezett csoport, ahol az N-acíí-származék levezethető például a -CHjNH? vagy -CHj-HH-aa képletü csoportból. Az acií-származék lehet ezek Macii- vagy N-tíoaoíl-származéka. Az acllosöport lehet -Cü-R* általános képletü csoport, ahol R jelentése a fenti értelmezésből a megadott kritériumok szennt megválasztott csoport AZ előnyös acilcsoportra példaként említhető az alanilesopert, arginiicsoport, aszpártilcspport, aszperagiiesoport, císztilosoport, glutamiiesoport, glutaminílcsoport, glícilcsoport, hiszttdiScsóport, hidroxiproíilcsoport, izoleucilcsoport, leuciicsoport, lízilcsoport, metiooíicsoport, feniiaianilcsoport, proiilosoport, szsriícsoport, treonifesoport, tironslcsoport, triptöfíicsopoít, tírozííosoport, valilosopört vagy más aminosav-acilcsoport, amely lehet L- vagy D-konfigurációju, Az ilyen aminosáv-acíicsoport az aminoosoportön előnyösen derivaíizáivs ven a hidrofóh jelleg kialakítása érdekében.
Az egyik változat érteimében R’ jelentésé derlvatizált hidroximetilénesoport, Ugyanezek a megfontolások érvényesek a derivaíizáíí aminometiléncsoportra,
A találmány felöleli az olyan vegyuleteket. ahol a gyűrűi körűi található különböző szubsztituénsek azonosak a WO 00/18233 számú iratban megadott értelmezéssel, melyre teljes terjedelmében hivatkozunk. Ennek megfelelőén a találmány szerinti szubsztituensekre példaként említhető a H, OH, OK SH·, SR‘:, SOR', SOéR‘, NÖá>. HHs, NHR\ N(R’)?, NHC(O)R\ elanocsoport, halogénatom, ~G, 1-8 szénatomos alktlesoport, adott esefhen sznhszütbáít áriiesőport, adott esetben szuiasztitüált araSkllcsoporf és adott esetben szuhsztítuáít heteroáromös csoport, ahol R! jelentése az egyes eiötorduíási helyeken egymástól függetlenül, H, OH, NQ& HHg, SH, cianoesoport, halogénátom, ~Q, C(~Ö)H, C(”Ö)CH3! COéH, COgCHs. M szénatomos alküesoport. fenilosoport, benzilcsopprt vagy heteroaromás csoport,
A találmány szerinti vegyúietekben a haiogénatom előnyösen fluoratom, klórétom, érómatom vagy jód atom.
Az alküesoport előnyösen 1-12 szönatomos, különösen eSönyösen 1-8 szénatomos, ezen belül elsősorban 1-6 szénatomos, Így 1, 2, 3 vagy 4 szónátomos áikíiesóport. Példaként említhető a metiiesopört, ©élcsoport, propifcsoport és Izoprppflcsoport, Az alküesoport ellenkező értelmű megjelölés hiányában valamely ciklusos vagy nem-ciklusos csoport, ahol a ciklusos csoport legalább 3 szénatomot tartalmaz,
A találmány szerinti vegyúietekben az alkenilcsoport és áikiniícsööort 2-12 szénatomos, előnyösen 2-8 szénatomos, különösen előnyösen 2-8 szénatomos, elsősorban 1. 2, 3 vagy 4 szénatomos csoport, amely egy vagy több telítetlen kötést tartalmaz. Az alkenilcsoport és aikinilcsoport veia• 9 mely ciklusos és nem^Skluses csoport, ahol előnyős az ©gyepes vagy elágazó szénláncű nemciklusos csoport,
A találmány szerinti vegyietekben az alkoxicsoport áWában 1-12 szénatomos, .előnyösen 18 szénatomos, különösen előnyösen l-δ szénatomos. elsősorban 1, 2( 3 vagy 4 szénatomos csoport, amely egy vagy több oxigénkötést tartalmaz.
A találmány szerinti vegyietekben az aikíltlöcsopört általában 1-12 szénatomos, előnyösen 18 szénaiomos, különösen előnyösen 1-6 szénaiomos, elsősorban 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos csoport, ámeiy egy vagy több tioéter kötést tartalmaz.
A találmány szerinti vegyietekben az. aíkilszulfinilcsoport általában 1-12 szénatomos, előnye* sen 1-8 szénaiomos, különösen előnyösen 1-8 szénatomos, elsősorban 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos csoport, amely egy vagy több szulfoxidcsoportot (SO} tartalmaz.
A találmány szarinti vegyietekben az alkiiszuífonilcsoport általában 1-12 szénatomos, előnyösen 1-8 szénatcmos, kmoncsen előnyösen 1-8 szénatomos, elsősorban l, 2, 3 vagy 4 szénatomos csoport, amely egy vagy több szu lton llcsoporlot (80?) tartalmaz.
Az amfoöalkiiesopott általában 1-12 szénatomos, előnyösen 1-8 szénatomos, különösen előnyösen 1-8 szénatömos. elsősorban 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos csoport, amely ©gy vagy több primer, szekunder és/vagy tercier aminocsoportot. előnyösen szekundér és/vagy tercier aminocsoportot tartalmaz,
A találmány szerinti vegyületekben a bétéröáromás csoport egy, kettő vagy három heteroatomként nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomöt tartalmaz. Példaként említhető a kumanniicsoport, így 8-komariniiesoport, kloolinilcsoport, Így 8-kínolíníÍPSopori, pindilesoport, ptrazinilcsoport, pinniídi lesöpört, furilcsoport, pírrolilcsoport, Ilenílcsoport, tiazolilcsoport, üxazoiiSósöpört, ímidézőillcsoport, indohlcsoport, benzoturanllcsoport és hénzotiazoííícsoport. A találmány szerinti vegyűletekben a heteroaliclklusos csoport egy. kettő vagy három heteroatomként nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomöt tartalmaz, Péidáként említhető a tetrshidröíuraniicsoport, teirahiőrtoplraniicsoport, psperitíinilcsoport, mórtóliniiosöpört és pirroíidiniicsoport,
A találmány szerinti veoyüieíakben a karhöoikiusos anlcsöport egy vagy több gyűrűs csoport, ahol a több gyűrűs csoport elkülönülő és/vagy fuzionált anlcsoportokat tartalmaz. A karboclklusos árucsoport általában egy-három elkülönülő vagy fuzionált gyűrűt és a gyűrűben mintegy 8-18 szénatomot tartalmaz. A karbocfkiusos árucsoport előnyösen adott esetben szubsztituáit fenilösoport, igy íenilcsoport, 2-szubsztituáit fenilcsoport, 3szubsztituáit fenilcsoport, 2,3-szuhsztiíüáSt féniiesopori, 2,5szubsztituáíf fenilcsoport, 2,3,S-szubsztituáSí fenilcsoport és 2,4.5-szuhszfhuáli fenilcsoport, ahol az egy vagy több szobsztituensre példaként említhetők az elektronszivó csopórtok, így halögénafom, cianocsoport, nltrocsopört, alkanol lesöpört, szulíiniícsöport, szuífoniicsopoft és hasonlók. A karbocfkiusos árucsoportra további példaként említhető a naftllcsoport, így 1-naftilesoport és 2naftiicsoport: bifeniiesoport' fenantríicsoport és antracilcsoport.
A találmány szerinti vegyűletekben előforduló szubsztituáit csoport olyan méghátározoft csoport, amely egy vagy főbb lehetséges helyzetben egy vagy több megfetelö csoporttal van azubsziituáiva, A szubszitf.uénsr© példaként említhető a halögénatom, így fluoratom, klóratom, brőmatom és jódatom, cianocsoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, azidocsoporl, aíkanoiiesoport, így 1-6
- 10 szénatomos alkanoilcsoport, például aciicsopört és hasonlók, kárttoxamidocsopdft, aíkllcsöpörí, így 112 szénatotnos, előnyösen 1-6 szénatomos, különösen előnyősén 1-3 szénatdmós slkiiesoport, alkeniicsoport vagy aikinilceoport, így 2-12 szénatomos, előnyösen 2-6 szénatomos egy vagy több telítetlen kötést tartalmazó alkeniicsoport vagy alkiniícsoport, aikoxiesoport, így 1-12 szénatomos, előnyösen 1-6 szénetomos és egy vagy több oxlgénkőtést tartalmazó alkoxiosoport, ariloxicsoport, így fenoxicsoport, alkilífoesopert, így 1-12 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos és egy vagy több tioéier kötést tartalmazó alklítlocsoport, alkilszuifiniíosoport, Így 1-12 szértétomos, előnyösen 1-6 szénatomé® és egy vagy több szulfirélkötést iartálntozö élkllézoiflnilcsopprt, aíkiísztofonilcsoport, így 112 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos és egy vagy több szoifonilköíési tartalmazó aikiíszuííQnilesoport, aminoaskiiesoport, Így 1-12 szénetomos. előnyösen 1-6 szénatomos és egy vagy több oltfogénatomot tartalmazó ami nősük (lesöpört, karboclklysos árucsoport, így legalább 6 szénatomos karbocikiusos ariiesoport, előnyösen fonilesoport (vagyis R jelentése adott esetben szübszíitoált biíeniícsoport) és araíkiícsoport, így benzllcsoport.
A találmány szerinti előnyös vegyületekre példaként említhetők az. olyan (A) általános képlető vegyületek, ahol egy vágy több változó jelentése a kővetkező:
R-, jelentése -GR általános képlető csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, aollcsoport, előnyösen aoetilosoport, aikil-GG- képlető csoport, abotaz alklicsoport legfeljebb 20 szénatomos, előnyösen 1-12 Szánátörnös, különösen előnyösen páratlan számú 3, 5, 7 vagy 9 szénatomos, cikloalkiialkií-CG- képlete csoport, előnyösen terminális oiklohexilcsopcrtof tartalmazó alklfesoport, amely-.az oideliáncban legfeljebb 6 további szénatomot tartalmaz, valamint védöcsoport, előnyösen metoxlmetilcsoport, Rí jelentése különösen előnyösen hidroxilesoport; R? jelentése meioxlesoport; jelentése metiiesoport; fú jelentése hidrogénatom: R§ jelentésé metitesoport vágy hidrogénatom, előnyösen metiiesoport; Rs jelentése oiánocsoport vagy blőroxílcsopőrt:-X, jelentése -NHR’; -NH-aa-R’ vagy-GR' általános képiétő csoport, ahol áá jetontésé ad'ött esetben védett amirtosav-aciiesoport, előnyösen alanin, fenífalaoto, cisztein, prolin, vaSin, arglnln, trtptofán vagy más amibosav, vagy x4 jelentése -N(R% -HíR’j-aa-R’ vagy -N-Caa-R'b általános képlető csoport, ahol az -aa-R' esetben az R' csoport általában' az aminosav amínocsoportján található, és előnyösen két Ilyen szobszktoens tördel elő, és ahol R' jelentés© előnyösen hidrogénatom, aikií-CO- képlető csoport, ahol az álkitosopőrt legfeljebb 2S szénatomos, így legfeljebb 17, 19 vagy 21 szénstomos, és előnyősén páratlan számú szénatomot tartalmaz, és páros szénatornszámó zsírsavnak tolei meg, vágy rövidszéniánoú eikiScsoport, így 1-6 szénatomos álkitosopőrt, előnyösen 0Η3-{ΟΗ2}η-ΟΟ- képlető csoport, ahol n értéke 1, 2, 4, 12 vagy 16; valamint aikemtesoport, előnyösen álliícsopórt; halögénaikii-CG- képlető csoport, előnyösen CR-CO- képlető csoport; ciktoálkiialkikCG- képlető csoport, előnyösen terminális ciklohexilcsoportot hordozó elkilosoport, amely oldailáncában legfeljebb 6 további szénatomot tartalmaz, előnyösén cíkíöhexi!(CHájn-CO- képlető csoport, ahol n értéke 1 vagy 2; baíogénálkií-O-CO- képlető csoport, előnyösen irikióretoxikárbonllosoport; átáíklí-CÖ- vagy arálkeoil-CÖ- képlető csoport, előnyösen fenil-melii/etilvínll-CO- képlető csoport, amely enirészébeö adott esetben szuhsztituálva lehet, például a írifkídrmetilcínnamoilesöporthoz hasonlóan; adott esetben szubsztitoalt neteroarií-GG- képlető csoport, ahol a szubsztitoens és a heterociklusos csoport jelentése a fenti, előnyösén S-klórnikoíinoilcsoport; álkénil-CO- képietű csoport, előnyősén ktotonilesöpört; adott esetbért szubszfitoáií aminoaik-i-CO-11képietö csoport, előnyösen «ínosáv-eoteoport, így elénin, feniiaíanin, cisztoin, prolin, valin. orgiáin, triptofán vagy más aminosav vagy azok származéka, így Boo-fenílaíenín, -valló, -prolin, -arglnin vagy ífljatöfáfi, vagy fenetiialanín, infiuoretííacetllaíanio, ínfiuordiacetllelenin vagy ezek izomerje, vagy diacatii-, dipfópioóii-, trifinoracetíi-szarmazék, így Gbz-Vel- képíetö -csoport, vagy ProtSH-S-CH2C(~NGPröt0H)-GG- vagy Prot^^-CH^CC-ÓProt^-CO képletö cisztain-származék, ahol iW* és ΡγοΓη jelentése tioicsoport ás hldroxilcsöport védocseportja, előnyösen ProtW! jelentése Fm és Prot0* jelentése metoxiosoport az első képletben vagy MÖM a második képletben; vagy más lehetséges védöcsoport, így alkoxikarbönilesoport, például Boc vagy PhNR’CS, amelyek adott esetben a fent ísröertétátt módon szubsztituálva. lehetnek; R? és R8 jelentése ~O-€M2-O~ képíetö csoport, vagy R>jeleotésé ~Ö és R8 jelentése OMe, előnyösen R7 és Rg jelentése -O-CHS-Q- képletö csoport; Rs jelentése metiíosoport; X?. jelentése -OR” általános képletö csoport, ahol R” jelentése előnyösen hidrogénatom, a'kií-GG- képletö csoport,, igy acstilcsopórt. alkenüceopórt, igy eiliiosoport, eikeóíl-G-GG- képletö csoport, így aíiii-G-CÖ- képletö csoport, bélogéháikíl-CÖ- képletö csoport, igy triduormetlikarbonil· esoport, kiörrnetiikarbönilcsöport, ?.-kléretilkérbon:Ícsoport vagy perficorproplikarbonllcsoport.
Különösen előnyösek azok a vegyuiétek, melyek képletében Rí jelentése -GR -általános képíetö csoport, éhei R jelentése hídrogénátóró, aoetíícsöport, alkil-CO- képletö csoport, előnyösen n-propilCÖ- képletŐi csoport, R-s különösen előnyös jelentése hídroxí lesöpört; R2 jelentésé metoxieseport; R8 jelentése metiíosoport; R4 jelentése hidrogénatom; R§ jelentésé métilcsoport; Rs jelentése cianocsoport vagy hidroxilpsoport; X? jelentése “HHR' általános képletö csoport, éhei R’ jelentése előnyösen alkoniícsoport, így 3iliícsoport, alkií-GQ- képletö csoport, értői az aikílesoport 1 -6 szénatomos, előnyösen CH3-(CH2)n-CO- képiem csoport, áhöí n értéké 1-6, előnyösen 1-4, cikioaikiialkil-CO- képleté csoport, előnyősén cíkiöhexsí-tCHz}ó-CO- képletó psöpört, ahol n értéke t vagy 2, anlaiktl-CÓ- vagy ar' élkor rf-CO képletö csoport, előnyösen fenétiikarböniiesőport:, fenilvinilkarbomlcsonort vagy b« n^skarboniiesoport. ölkenll-CG- képletö csoport, előnyösen GHa-OH^CW-ÜÖ- képletö csoport, aminosav-acílcsoport, előnyösen GPz-Vai- képíetö csoport, adott esetben szurtsztiföált heíerőarii-COképietö csoport, előnyösen 2 -klórpiodinil-karboniiescport; vagy X5 jelentése -ΝΗ-áá-R’ általános képiétő csoport,, ahol aa jelentése alanln,. ténllalanin. tripláién vagy valio, R! jelentése amino-szubsztitsens, így ariiaikiS-CO képíetö csoport, előnyösen fenetiikafhöniicsopprt vagy benziikarbonílcsoport, alkil-COképletö csoport, ahol az aíkilcsoport 1-6 szénatomos, előnyösen CH>-(CH})n-CO- képletö csoport, ahol n értéke 1-B, előnyösen 1, 2 vagy 4, alkenif-Cö- képletei csoport, előnyösen CH3-CH=CH-COképletö csoport vagy védőcsoport, előnyösén alklíoxi-GO- képíetö csoport, így Öoc, vagy X; jelentése -GR’ általános képletö csoport, ahol R’ jelentése előnyösen aíkií-CO- képletö csoport, ahol az aíkilcsoport 1-6 szénatomos, előnyösen CHMCH-gn-CO képíetö csoport, öböl n értéke 1-6. előnyösen 2, artlalkil-CO- vagy arlialkenií-CO- képletö csoport, előnyösen fenetllkarbonilcsoport, fenilvínilkatfeönilesopört vagy tritluormetiteinnamöilosoport; R7 és R8 jelentése -O-CHs-O- képletö csoport; Re jelentése mefilcsoport; X2 jelentése -GR” általános képletö csoport, ahol R* jelentése hidrogénatom, acetilcsoport, aHiioxíkarbonílcsoport, klörmetílkarbonilcsoport vagy perfluorpropílkarboniicsoport, előnyösen hidrogénatom, acetüdsoport vagy aijiíoxlkafbohiipsoport
12A találmány értelmében különösen előnyösek az üj (Adj, (A-llj vagy (A-ltS) általános képletö ekfainaszcidin-származékok, amelyek előállíthatok a cisnosafracin B yegynietböl származó 1?, 25,43 és 45 vegyülefből. A 25 vegyidet az US 4124.282 számú iratban ismertetett 4 intermedier.
Az (AH), (A-l!) és (A-lll) általános képletekben R\ .Xs, R< és R§ jelentése egymástól függetlenül a következő:
R‘ Rí Rs
H OH OH CN
CH2CH~CH2 OAc OAc OH
COCH2CH>. ......................................................................................... QCH2CH~GH2 OMOM
COCW2CH2CH3 öcooch?ch~ch2 öcöcKWb
COíCH2)XH3 ÖGÖCFa ocöch2ch2c6h««
CO(CHz)«CH3 OCOCFkCi ococh2ch2ch3
CO(CHs),öCH3 OCOCH2CH2C! OCO(CH2}4CH:5
COCH2CsH,, ococf2cf2cf3 OCO{CHí)sCH3
COCH2CHjC6H„ QCÖ{CH2)<eCH3
COOCHzCC13
COCHsPh
COCH;;CH?Ph
COCH==CHCH;j
COCH~CHPh
eQCH«€HArCF3
COCHíCHŐNHCOCH?CH2Ph
CO-{S}-CH(CH3)NHCOCF3
COdR}-CH(CH3)NHCOCP,
CO-(S)-CH(NHCbz)CH(CH3}2
Soe
CSNHPh
Uph
• 13-
j Sec
I NM
• H
o4n
A {XVHeó vagy (XVIIb) általános képletben R’ jelentése általában srnlnomeíilénesoport, amióömetiiéppsoport vagy FŐ és R* jelentése együtt (IV) vagy (V) képletü csoport Az amidömétiléncsóportra példaként említhető az aíaninból származó -CHg-HH-Cö-CHCHartMR;í képletü csoport és más aminosavakböl származó hasonló csoportok, ahol az aminosavakrs példaként említhető a 0 vagy U giiöin, vaiín, leocin. izoleocin. fenilaíamn, tkbzlm fríptoíán, mefionin, clsztein. aszparaginsav, aszparagin, giütaminsav, glutamin, lizin, atginin, prolin, szerln, Peónia, hlsztiöin és hídroxlprolin. Az R5 jelentése ennek megfelelően -CHrNR-aa általános képletü csoport, ahol aa jelentése aciiaminosavcsöport.
Az R’ csoport az aminoesöpotfón aoilezhetö, és N-acii-számnazékok állíthatók elő a -CHSRH2 és -CHs-NH-ea képleíó csoportból, Az acH-származék lehet N-aeil~ vagy Hrtloecíl-származék, valamint cikiüsös amió. Az acilcsópórtfá példaként említhető az alkanoiiesoport. halogénaikanoilesoporí anialkanoiicsoport, aíkenoilcsoport, heterociklosos-aoilcsoport, aroilcsoport, arilaroilcsoport, haiogénaroilcsoport, nitraaroilesoport és más aeíícsoport. Az aeiipsűport ábrázolható a -Cö-R8 általános képlettel, ahol R8 jelentése különbőzé csoport, így aikiicsopcrt, a.lkoxicsoport. alkiléncsoport, aniaikllcsöpört, aniaikiténösopört, emíhosav-aeiíosöpert vagy beterooíkipsPs csoport, amelyek adott esetben baiogénatommai, ciahocspporttal, hihöcsoporttéh karboxialkiicsoporttal, alkoxlcsoporttal, atiicsoporttal, ariioxicsoporttoi, hetemcíkiüsps csoporttak rtateroclklosos-oxícsoporttai, síkilcsoporttal, aminoesopörtta! vágy szubsztítuált amínöcSöporttal szübsztituáiva lehet. A további acílezőszafekre példaként említhetők az izotloclanátpk. így ariíizötioeianátök, előnyösen fensíizociánát Az R* jelentésében előforduló alkilcsoport. alkoxiosoport vagy alkiíépcsöport 1-6 vagy 1-12 szénatom os és egyenes vagy elágazó szénláncó vagy ciklusos. Az ariScsoport előnyösen fenücsoport, Plfenilcsoport vagy
- 14naftilcsoport. A 'neterocikiösős csoport aromás vágy részben vagy teljésen telítetlen 4-8 gyür8atómos; előnyösen S vegy 8 györöatomos csoport, amely egy vagy több heteroatomkent nitíogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz.
R' jelentése például alkilcsoport. háiögénslkllesoport, elkoxialkiicsoport, haiogértoíköxialkilcwGrt, anlaikiléncsopert, helogénalkilariláikiiéncsőport, aeiicsopOrt, báiogénáeiípSöpört, anlaikiiosoport, aikeniíosoport vagy aminosav. így például R®»CO- jelentése előnyösed ácetitcsoport, trífluoracetiiesoport, 2,2,2rtrtkiór-etóxíkárböniicsoport, izovalerilkarbonilcsoport, transz-3-(triflnormeti!)· cinnamoilkarboniicsoport, hoptafiuorbutirllkarbonlicsoport, dekanailkarbonilcsoport, transz-oínnamoil· karboriilcsoport, butirilkarhonilcsopost, 3-k!ör-propiöniSkarbonííesöpori, clnnamoilkarbonlicsöbort 4tofeücinnámoiikárboniícsoport, hidrocinnanioilkafbonilesöport, tfan.sz-hexénoiikarbpnlioseporf, slanib csoport, árginilcsoport, aszpartilcsoport, aszparagiicsoport, cisztílcsoport. glytamilcsoport, platótok nilcsoport, giieilcsoport, hisztidiícsoport, nidroxlproiiicsoport, Izotoppílpsoport, lenoiiosoport, iizilcsoport, metionilGsoport, feniiaíanilcsoport, proíiíesöpört, szeriíesoport, treoniiesoport, tlroniicsopört, trtptofiiesoport: tfrozslcseport, vámcsoport vagy kevésbé általános atolnósáv-eclícsoport, valamint ftsismidocsoport vagy más ciklusos amidocsoport. További példák tálálhatók a védoesoportok felsőireAzok a vogyületok, ahol s -CO-R* csoport egy amínosavbóí származik, és aminocsoportpt tartalmaz, acibszármazékká alakíthatók. így például a dipeptídek aeíí-száftoazékká alakíthatók.
A találmány értelmében előnyösek továbbá a ÍXXa) általános képletö vegyüietek, a képtétben R1 jelentése -CH2-N(Ra)a vagy -CH2-OR3 általános képletö csoport, ahol R* jelentése hidrogénatom.
atkít-CÖ~, hatogénaíkíí-CO-, cikloaikliaikil-CÖ-, hálogénalkil-O-CO·, artíalkil-CO-. artíaíkenií-CO-, heteroarll-CO-, síkeníí-CG- képiéit) csoport, aikeniíosoport, amínosav-aöllósoport vagy védő· csoport,
Rs jelentése -OR’: általános képietü csoport, ahol FT jelentése hidrogénatom, alkil-CO-, cikíoalkil-CO-, halogénalkil-CO- képlett) csoport vagy védöcsoport.
R’'jelentése -OR általános képletö csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, aíkií- CO-, eikíoalkíiaikil· CO - képletö csoport vagy védöcsoport,
R^ jelentése cianocsoport vagy hidtoxiiosoport,
Székié a vegyületékré előnyős példaként említhetők a (XXb) általános képletö vegyölétek, a képletben RÍ Rs, RiS és R2' jelentése a fenti.
Az ilyen végyöletekben Rr előnyős jelentése -CfcVNHR* általános képletö csoport,
R:‘ előnyős jelentésé -aa-R* általános képletö csoport, ahol aa jelentése etoinosav-ábílcsoport és R’! jelentése valamely R” jelentésében megadott csoport. Az aminosav-aciíesoport adott esetben további egy vagy több R* csoporttal van szubsztítoálva.
A további előnyös vegyöletékbén R- jelentése -CH3-NH~aa-R'! általános képletö csoport, ahol aa jelentése amlnosáv, R° jelentése hidrogénatom, védöcsoport, artíaíkenlí-CO-, halogénalkibCO·. alkil-CO-, anlalkii-CÖ- képletö csoport vagy aminossv-aciíesöpört. Ezen belöl R1 jelentése olyan -GHr NH-aa-R0 általános képletö csoport, ahol aa jelentése alanin, és Rb jelentése hidrogénatom. Roc. PhNHCS-, CFrCÖ-, PhNAcGs- képletö csoport, trífiuoiOinnántoiSesoport, einnamoiicsőpőrt, C3RCO képletö csoport, butirilesoport, 3-klOrpropionoiicsoport, tiidmcínnafnoilcsoport, hexanoiicsopört, feniiacetííesoport, Chz-Val képietü csoport vagy acetilcsoport; olyan -CHraa-Rb általános képietü csoport, ahol aa jelentése- valih és R* jelentése Chz vagy Boc; olyan -GHa-aa-R0 -áltéíénos képietü csoport, ahol aa jelentése fentlalanin és Rs jelentése Boc; olyan -CBg»aa-R8 általános képietü csoport, ahol; aa jelentése prolin és Rb jelentése Boc; olyan -CRg-aa-R^ általános képlatö csoport, ahol aa jefentése arginin és Rö jelentése Boc; vagy olyan -CHj-a^R0 általános képietü csoport, ahol aa jelentése ínpíot'án és Rí! jelentése Boc.
R1 jelentése továbbá -CHrNRfósa-R0 általános képietü csoport, ahol aa jelentése aminosav. R'3 jelentése alkít-CO- képietü csoport és -R* jelentése hálogéoaikii-CQ- képietö· csoport. Ezen belül R1 jelentése -GHs-NR'Taa-R0 általános képiétü csoport, ahol áá jelentése áeétiídSanin, Rs jelentése acetitesoport vagy betiriicsoport és Rfc jelentésé: GBa-CG- képiétű csoport,
R1 jelentése továbbá -CH2-NHR® általános képiért': csoport, ahol Ra jelentése hidrogénatom, védőcsoport, aikil-GÖ-, alkenii-CO-, ariteikenSI-CÖ-, artlalkil-CO··, heteroaril-CÖ-. eiidoaikiSaikiS-CÖképlatíí csoport vagy aikemlcsoport, Szén beiül R1 jelentése -GHS-IMHRB általános képiéül csoport, ahol Ra jelentése hidrogénatom, Troc, acetilcsoport, Izovaleroiicsoport, dekanoilcsöport, cinnetnoiicsoport, hidroeinnamöilosopert, foniiacötilcsoport, propieniiosopört, mirisztoilcsopert, sztearoííosoport, hexanoilesoport, krotonilesőpört, klórnikötinoilcsoport, ciklortoxiiacetilcsoport, cikiohexilpropionitesoport vagy aliítesoport.
R1 jelentésé továbbá -CHröR* általános képleté csoport, ahol Ra jelentése hidrogénatom, védett cisztáin, P?ét§M-^CHrC(HHPrötHhj-CO^ képietü cisztein-szérmazéte ahol Profó és Pmtw jelentése é tiolcsopOrt és amlnocsoport védöesopertja, védöcsoport, alkü-CÖ-, ariíalkílCO-, aniaikonílCO- képietü csoport, BrotAsmHrC(~NOProt°H)~CQ- képletö císztein-származék, ahol Ptpfó·* és Profó’ jelentése a tiolcsopert és bldroxitesoport védöcsoportia, vagy PrortÍfi-S-GH»C(-ÖPröt°H)-COképtetü cisztein-származék, ahol ProtSH és Prot°H jelentése a tioícsoport és mdroxiícsoport védőcsőportja, Bzen botül R1 előnyös jelentésé -CHi-ORB általános képietü csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, S-Fm-Ö-TRDMS-ciszteín képiért) csoport, PrQisA5~CHrC{RHProRfóCÖ- képiért: cisztolnszármazék, ahol Erofó jelentése Fm és Prof01* jelentése Troc, TBDRS, butid lesöpört, trittecrmetiiolnnamoilosoport, cinnamollcsoport, hldrocinnamöilcseport, Prot^-S-OH^-Cj-NOPro^V CG- képietü eiszteln-származék, ahol Rrofó jelentése Fm és Prof**' jelentése metoxiesoport. vagy ProÖ^-S-CMssCj-OProfó'j CO- képietü clsztein-szánnazék, ahol Proi§H jelentése Fm és Profó' jelentése MOM.
Ezekhén a vegyületekben R5 előnybe jelentése -OR általános képietü csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, aikli-CÖ- képiétü csoport, ahol az aikiiosoport páratlan számú szénatomot tartalmaz, o-cihíonexiíaíkíl-CO- képietü csoport vagy védöcsoport.
Ezekben a vegyölstekben R!® előnyős jelentésé -OR általános képietü csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, alkii-CÖ- képietü csoport vagy védócsoport.
Az egyik változat érteimében előnyösek az olyan intermedier vegyülatek, amelyekben az A gyűrű a (XX) vagy (XXI) általános képiéiben megadott alszerkezettel rendelkezik.
Egy másik változat értőimében előnyösek azok az intarmadierék, áhol R1 jelentésé -GHnÖGO-CFu-CHí-S-Rrof3 általános képietü csoport (lásd a (XIX) általános képletei), ahol Profe és Pu jeterítése a fenti. Ή-yen esetekben R7 és Ra jelentésé együtt őximetilénoxícsopoft. Az R10 csoport előnyösen védőesopofttai blokkolva ven. R2' jelentése áltáléban ciánocsoport.
Rw és R''to jelentése előnyösen hidrogénatom. R* jelentése előnyösen hidrogénatom. Az Oácii-szármázék előnyösen alifás O-ecil-származék, különösen előnyösen 1-4 szénatomos acilszármazék, elsősorban O-aceWcsopoft. amely előnyösen az 5-heiyzetbért taláihafO.
A fenolcsoportok és hidroxílcsoportok vádőesoportjakénf előnyösen alksimazhatök az éterek és észterek.. így az alkik, alkexieikil-, ariloxialkil-, aikgxiaikoxiaikik alkilszllilálkoxiaíkik aSkíítioalkil-. ariitioalkil-, azídoaiklk oianoalkíí-, kíóraikik, heterociklusos, ariiaeik hálogénánlacil-, dkloálkllalkil·, alkenil-, eikloálkll-, alklladlaiki!-, alkoxiahlalkl!-, rtitróatilaíki!-, hálogénariiaikii-, áikílaminokarbönilarilalkii-, alkltezuifteiianlaikll-, aikiiszilíl- és más éterek, valamint ariiacíh arllalkilkárbonát-, alifás karbonát-, alkilszaifinilarilalkilkarbonát, aíkilkarbenáte afilhátegénálkllkarbönák árilalkenílkerbonát··, arílkarbamát-, aíkíifőszíiníl·, alkilfoszfínotioil-, arilfoszílnotíoil·, anlaikliszpItonát- és más észterek. Ezek a csoportok adott esetben az R1 értelmezésében megadott csopprtokkál szobszfituáiva lehetnek.
Az ámlnocsoport védöcsopcrtiaként alkalmazhatok például karOamét, amid és más védőcsőportok, így aikll-, anlaikli-, szuifo- vagy halogénarilalkil-. halogénaíkií-, alkilsziliialkii-, ariSaíkite cikioalkllalkii-, alkliarilaikii-, boterocíkioaikii-, nifroariíaikii-, apiíaminoaikil-, nitroarilditioárilalkil-, dicikloaiktarboxánddöalkih c-ikloalkik elkenik ariíaikanii-, .nltroarilslkenlk heterocikloalReníh heteröcikiosős, hfdföxlheterocikiusos, aikiíditio-, aíkoxi- vagy betegén- vagy aikllszuifinilariiaikil-, heterocikioacllvagy más karbamái, valamint alkanoil-, halogénalkanaik arilalkanok, alkenoi!-, heterocikSoacil-, árok, arílaroik hblogénaroti·, nitroaroik vagy más amid, valamint alkíl-, elkenik aikilsziiilaikoxiaikil-, aíköxiaikíte cianoaikií-, heterociklusos, alkexianlalkil-, cikloeikík nitroarii-, arilalkik aíkoxi- vagy hídroxiartiaikií- vagy más csoport. Ezek a csoportok adott esetben az R1 értelmezésében megadott esopöríokkai szubsztituálva lehetnek.
említhetők a következő csoportok:
Az ilyen védőcsoportokra példákén .Hidp^édöcsoportök:
Éterek: Rövidítés
metil
motoximetil MOM
benziioximetü 8OM
metoxieioximetii MÉM
2-(tnmetilszÍ5Íí}-etoximetit SEM
metlSfiometil MTM
íeniíhomsbl PTM
azidometiS
ciánoméul
2,2-díktör-l:1-diíteöreíü
2-klóretil
2-brőmetil
fetrahidropiransl T'HP
; 1 -etoxieü! í................................... ................................................................................. EE
~17 -
íenseií
4-h>'ómíenacil
cikiopropíímetii
allíl
propargil
izopropii
cikiohexii
terc-butil
benői
2,6-diroeíiíbenzH
4-fnetoxibenziÍ MPM vagy PMS
o-mtrobenzi! i
2,6~díklófbönzii
3,4-öikiórbenzil
4-(dimetiíamino}-karboni!berizii
4-roati!s;n4íínilbenzii Msib
9-antrilmetíÍ
4-pfkoiil
hepíaííuor-pioi·!
ielrafleoM-pindis
trlmaliiszlSíl TMS
ierc-butildirnetilszüli T8DMS
ierc-butiiríifenilszilii T8DFS
triizopropilsziiil TiPS
Észterek;
ariiformiát
ariiacetát
-.ariöevultnát
aplpivaioáí AcOPv
ariibanzoát
arii-'S-íleorkarboxliát
aríimetiikarbonáí
1 -adamanbikarbonát
Wc-bublkarbortát BOC-OAr
4-nieii!szuífiniíbenziikarbonát Msz-öar
2.4-dímeíiipenl'3-ii-karbonál Doc-öar
arii'2,2,2~trikfóreblkarbonát
aniviniikarbonát
ariibenzilkarbonát
.. tg ..
ariíkarbamát
dkneíiifoszfinii Dmp-QAr
dimetüfoszíinotioil Mpt-OÁr
difeniifoszfinoöoif DpbOar
arilfnetánszuifonál
ariitoiuoiszuifonáí
aní-i-formiibenzoSszuffonát
Amjnovédöcsoportek
Kas-barnátok: Rövidítés
rnetiS
öli!
ü-físjörenisroetíí Fn-spc
9-(2-szuÍfo)-f!uoreni!möiil
9”(2,7~Uíbráro)4luorensíme?í!.
IZ-telrabenzofaAgJlfiuoreníimetií Tbfmoe
2-kiór«3-indenilmetil Clsmoc
benzlf]indén-3-iímetif öímoc
2, ?-űi4erc~butslí9~( 10.1 Ö-dioxo -10,10.10,10-tetrahídro-tioxanti!}]- möíii DBO-Tmoe
2,2,2-tdidóretH Troc
2-tntnetíísztisíetil Teoc
2-feratetil bZ
1 -(1-adamantíi>1 etiled! Adpoc
24!óreW
1,1 -d!metf!~2~kiőF6{!Í
1,1 -dimetil-2-bíómell!
1,1 -dim©tll-2,2odibrómetil OB-t-BOC
1,1 d!m©tíÍ-2,2í24rík!óreífi ÍCBOC
1 -meiil-1 ~(4-bifenH}-etii Bpoc
1 Í3,5~d;dsrc-butsfensi}~1 -1 'fnetilelii MBurmeoc
1~{2'~ és 4‘-píridíl)-et(i Pyoe
2,2~btsz{4‘~nftrofeni!}-e{ii Önpeoe
N(2-pivaíoilaniino)-1.1 'dirnetiieiii
.2-i(2~nilrofenj}'Hhiob14eniistil NpSSPeee
2-{N;N-diciktohexilkarboxarn!do}etíS
terc-buíil BOG
1-adamantii 1-Adoc
2-adaroantií 2-Adoc
Vinh Voc
ailii Aloc vagy Aiioc
1 -izopropiieílii ipaoc
cínnamii: Coc
4-nitrocinnami) Noé
3-(3'~pir!dfjj~pröp-2--eníi Palóc
8-kínofíi
N-hidroxIpiperidinii
aikiidiíio
bénái Cbz vagy Z
p-metoxibenzfi Moz
p-nitrobenzil PNZ
p-brömbenzsl
p-kiőrbenzii
2,4-dikiörbenzil
4-mefiSsz(.iH'inííbenzil Msz j
9-enblimeUI
dífenümetii
fenoliaziniHWj-karböuii
N'-p-toiuotszulfoniiaminokarbonii
N-feniiarninotíokarbonii
Amldok:
formám íd
acatamíd
klóracetamid
trifkioracekamid IFA
feníiacetamíd
3-feniipropánamíd
pent-4~enamid
pikoiinarnid
S-pmdilkarboxasTnd
benzamíd
p-íenilbenzarnid
N-ííahmid
N-íeirakíórftáíímid TCP
4-nitro-N~ííálimíd
N-ditiaszukcínimid □te
N-S.S-difeniímaíeimid
N~2,5-dimetiÍpirfoi ..............................................................
20··
N2,S'bisz(tí'iizoprűpilszi!Qxi}<-pírfol BIPSOP
N-1,1 A44eÍraroetíídisziH3zac5kÍopenÍári adduklun STABASE
1.1,3,34etraoietií~1,3-füsziiaízotndoÍin BSB
Speciális amin© vércsoportok:
N-metiiamín
N-terc-butiiarnin
N-síülamin
N-Í(2-tnmetíÍszHíf)~eíoxi]-meti!amín SEM
N<-3xacetoxipropi!arnin
N-cianomeliiafnin
Ν-{^ζορΓορ;!-4<ΰίΓθ~2-οχο-3ψίΓΓ0!ίη-34!}-8πιιη
N-2.4-dimetoxibenzilamin· Dmb
2-azanorbonének
N-2,4~d mitrofeniis min
N-benzslawin Bn
Ν-4-fnetoxibenztiamin MPM
N-2,4dimetioxibenzfiamin DMPM
Ν-2-htdroxibenzíiamin Bbn
N-{difeniimetii)-amino DPM
N-bisz{4-meloxifenii}metiiamfn
N-S-dibenzoszuberilarnin: DBS
N-lrifeníhcebömin Tr
Nl((4-metoxifenii)“dtfenilmetiíi-amino
N--9-feniifluren iiam jn Pf
N-ferroceniimelííamin Fcms
N-S-pikoiliarnin-N'-oxid
N-1.1 ••dimetihiometüénamin
Ndbenziiidénanítn
N-p-metoxibenzii idérsam i π
N-difeníimetíténamin
N-(S,5~tíífnetii-3-oxo-1-cik!ohexeníí)~amin
N-niíroamin
N-nitrozoamin
riifensifoaz.finamid Opp
dimotiitiofosziinam id Mpt
difeniitiofoszfharnid Ppl
dibanslföszforafnidst
2-niírobenzolszuffénamid Nps
N-1 -(2.2,2-9 .fluor-1,1 -difeniiy-elilszuifónarnid IDE
3-nitro~2-piridinszulfénamid Noys
p-toluoiszlfonamid Ts
benzofszulfonamid
Á találmány szerinti eljárás előnyös változatait először a 45. 43 és 25 kiindulási anyagai? vopatkozásiában mutatjuk be. Megjegyezzük, hogy az egyes szubsztítuensek., elsősorban a C-5 és 0-18 helyzetben a táiáimány érteimében változtathatok.
Az (A-i), íA-íi) és (A-illj általános képletű vegyuletek előállításának előnyös módszereit az egyes reakóiövázlafokka! mutatjuk be a jellemző szubsztltuensek vonatkozásában.
Az A. reákoiőyázlaí 1. lépésében előnyös (A-I) általános képletű vegyűlatet (¾ jelentése OH, X* jelentése ÖAe, Rs jelentésé OH vagy OHj állítunk elő a 45 vegyületből, melynek során nagy konverzióval az ámínoesoportot amidésoporttá alakítsuk.
Az átnlooesöpoti aciíezése utam a második lépésben a eianoesoportot hidroxilesoporlíá alakítjuk ezüstnitrát aSkalmázásávaí ApCH/H2O elegyben.
További (A-i) általános képtetü yegyüietek előállítását a 17 vegyületből kiindulva a D reakcióvázlat mutatja.
A B reakcióvázlat szerint az értékes vegyületek másik csoportját képező íA-lt) általános képletö yegyületek (R , jelentése OH. Xs jelentése OAc, R5 jelentése CN vagy OH) eloáiisthatók a 43 vegyű» léiből kiindulva. Az aminocsopod aeliezésével a megfelelő amid-származékot kapjuk, majd a clánoősoportpt hidroxilcsoporííá alakítjuk ezüstnitrát alkalmazásával AoCN/H20 elegyben.
További (A-tí) általános képléfö vegyü létek előállítását a 17 vagyűietbőí kiindulva a D reakcióvázlat mutatja.
A C reakcióváziai szerint az íA-lil) általános képlete yegyületek előnyösen előálllíhaíők 25 vegyületből kiindulva, amit a hidroxilcsöpori aciíezesévei, a fenöícsopod; védöesoportjának eltávolításával, acetllezéssel és az MOM védöcsoport eltávolításával a megfelelő észter-származékot kapjuk, 'Ezután a eianoosöportöt hidroxilusopörttá alakítjuk ezüstnítrát alkalmazásával AcGN/H2O elegyben. Igy (A-íll) általános képletű vegyülstét kapunk, {ahol R, jelentésé OH, X2 jelentése ÖAe és Rs jelentésé OH vagy OH).
További (A-I) és (A-II) általános képietü yegyületek előállítását a 17 vegyülötböí a 120 intermedier arnin-származékon keresztül a D reakeíévázlat mutatja.
A jelen találmány szerinti vegyietek (így 140, és 141, példa szerinti vegyölet) előállítását $ (2) képletű oianosafraein B vegyületből kiindulva az E reakcióváziat mutatja.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy az ismertetett reakciovázlátOk módosíthatók ós/vagy tetszőleges módon kombinálhatók. az igy kapott vegyuletek a találmány oltalmi köréhez tartoznak. Különösen a kiindulási anyagok és/vagy reagensek és reakciók változtathatók a szubszlituensek további kombinációját hordozó (A-i), (A-ii) és í A-lllj általános képietü vegyítetek előállítására.
A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi továbbá egy ismert vsgyüiet, a safracin B, vagy más néven kinonamin alkalmazását Íélsziníeiikus alifásokban.
Közeiebbröi, a találmány tárgyá égy íeSszíntetÍkus eljárás ekteinászcidin vegyuletek vagy más tetrahidrolzokinolinfenol vegyuletek, ezek származékai és intermedierjei előállítására természetes biszttetrahidroizokinolínj alkaloidokból kiindulva. A félszintetikus eljárás kiindulási anyagaként, elönyő•22 ·· sen alkalmazhatók a sáfrámiein és saíracirs antibiotikumok, amelyek kinyerhetők kutonüőző ienyészkőzegekből, valamint a reineramicin és xesztomicin vegyületek, amelyek kinyerhetők tengeri szivacsokból.
Kiindulási anyagként alkalmazhatók például a (XV) általános képletö vegyületek, a képletesen R1 jelentése amidometiléncsoport, így «CHa’NH-COCR288^?»2'5® általános képletö csoport, ahol
R*8* és jelentése együtt ketocsoport vagy az egyik jelentése -OH, -NH2. vagy -CCOCHs képieíü csoport, és á másik jelentése -CH2COGH3, -H, -OH vagy -OCOCHj képletö csoport, ázzál a megszorítással, hogy ha Rw jelentése -OH vagy -NHa képletö csoport, ékkor R2Sb jelentése -OH képletö csoporttól eltérő,
Riyc jelentése -H, -0¾ vagy -CH2CH3 képletö csoport, vagy
Ff’ jelentése aoiioximetilénosoport, így -CHrö-CO-R általános képletö csoport, ahol
R jelentése -C(CH3)~CH'CH3 vagy -CHS képletö csoport,
Rw és R8 jelentése egymástól függetlenül -H, -OH vagy -OCÖCH?OHj vagy P? és R8 jelentése együtt ketocsoport, és
A jelentése p-benzokinon gyűrű.
és R';* jelentess -H, vagy az egyik jelentése -H és a másik jelentése -OH, OCH? vagy OCH2CH3 képletö csoport, vagy R14® és Rf4B jelentése együtt ketocsoport,
RiS és RiS jelentése együtt egymástól függetlenül -H vagy -OH képletö csoport, vagy
Rs és R8 jelentése együtt ketocsoport és
A jelentése p-benzokinon gyűrű,
R2' jelentése -OH vagy -CN képletö csoport,
Ezek a vegyületek általánosabban ábrázolhatok a (XVa) általános képlettel, ahol
Rí, Rs, Rs, R,c R§, R», R?· Rs, Rs» jelentése egymástól függetienu H, OH, ÖGHS, CN, ~O vagy
CH?„
X jelentése az említett természetes vegyületekben előforduló különböző amid vágy észter fönkcfős csoport, a szaggatott kör jelentése egy, kettő vagy három, adott esetben előforduld kettős kötés.
Énnek megfelelően, a találmány tárgya továbbá egy új féiszlnfétíkös eljárás intermedierek, így
1í intermediér előállítására, és így ekíelnaszcidin vegyületek, valamint ítaisszoidin és további vegyűiefek előállítására, A találmány szarinti fólszintetíkos eljárások egyenként egy sor transzformációs lépést fátláimáZhák á kívánt vegyüíet előállításához, A találmány nem korlátozódik a példaszerűen bemutátett eljárásokra, hanem kiterjed az alternatív eljárásokra, példád! a transzformációá lépések sorrendjének megváltoztatásával.
Á találmány kiterjed továbbá a kiindulási anyagként alkalmazható (XVl) általános képletö 21cláno vegyüietekre, a képletben R\ R8, R\ rí ft R148, R’Ms R4* jelentése a fenti;
Kiindulási anyagként alkalmazhatók a 21 -helyzetben eltérő szubsztituenst hordozó (XVI) általános képletö vegyületek. Általában bármely olyan származék felhasználható, amely ntikieófif csere-03bomlással 21-bidroxiiosoport kialakításán, és így R*’ helyén hidroxileaopörtöf tartalmazó (XV) általános képletű vágyóiét előállítására álkáímPé. A megfelelő 21-helyzefö azubsztituensekre példaként említhetők a következők:
merkaptopsoport;
aikiitiocsoport (amely aiklirészében 1-6 szénatomot tartalmaz);
anifiodsoport (amely arllrészében 6-10 szénatomot tartalmaz, és adott esetben egy-of szubsztituenssel szubsztituáíva lehet, ahol a szuhsztltuens előnyösen 1-6 szénatomos aíkílosoport, 16 szénatomos áíköxiesoport, halögénatom, merkaptoesoport vagy nitrocsoport)’ aminoesoport:
mono- vagy dialkilsminocsoport (amely óz álkilősoportokben egyenként 1-6 szénatomot tartalmaz): mono- vagy diariiaminoesopört (amely arilrészébon egyenként az ariltioosoportnál definiált árucsoportot tartalmaz):
-C(Ra)(Rb)-G(~G)Rs általános képlete cc-karbonifaikifcsopörí, ahol
R* és Rb jelentése hidrogénatom, 1-20 szénatomos alkilcsopdrt, árucsoport (az edítíocsoportná! definiált árucsoport) vagy araikilesoport (amely aiklirészében 1-4 szénátómöi tartalmaz, és afiirészében az atiltioesöportnát definiált árucsoportot tartalmaz), azzal a megszorítássá!, hogy Rá és Rb közöl az egyik jelentése hidrogénatom;
R jéiéhtése hidrogénatom, 1-20 szénatomos aíkílosoport, árucsoport (amely az ariltiocsoportnál definiált, árucsoportot tartalmaz), aralkilesoport (amely 1-4 szénatomos aíkíícsoportoí és az arilííöósóportnái definiált árucsoportot tartalmaz), 1-6 szénatomos alkoxícsoport, aminoesoport vágy fent definiált mono- vagy dlaíkllaminocsoport.
Általánosan megfogalmazva lehat a találmány tárgya olyan eljárás, melynek első lépésében egy 21-helyzetben szobszfiteáif származékot állítunk elő egy nukleofil reagens alkalmazásával. Az Ilyen származékokat a továbbiakban 21-Nuc vogyüleinek nevezzük,
A 21-clanöcsoport jelenléte szükséges egyes végtermékeknél, elsősorban az ekteínaszcidín 770 és ftalaszcidin yegyöiétóknél, míg más végtermékeknél védöcsoportként szolgál, ami könnyen átalakítható más szuhszíiíuenssé, így 21-hldroxiicsoporttá az ektoínaszcidín 743 vagy 01hídfoxítiaiaszcidin esetében. A 21-cíanocsopOrt megfelélő átalakítása a kiindulási anyagot hatékonyan stabilizálja a szlntézlslépések során, majd kívánt esetben eltávolítjuk. Ilyen ás hasonló előnyökkel rendelkeznek más 21-Nuc vegyűletek ts.
A találmány szerinti megoldás egyik fontos eleme a (XVI) általános képiétü 21-ciano vegyoielek alkalmazása a hisz- vagy trísznetrahídmizokmoimfeno!) vegyűletek előállítására; Az előállítható vegyesetekre példaként említhetők az intermedierek, igy 11 intermedier, az aktéinaszcidin vegyűletek, ftalaszcidin, valamint hasonló szerkezetű új és ismert vegyűletek.
Kiindulási anyagként előnyösen alkalmazhatók az olyan (XV) vagy (XVI) általános képlete vegyűletek, melyek képletében RU8 és R:4v jelentése hidrogénatom. Kiindulási anyagként előnyösen alkalmazhatók továbbá az olyan (XV) vagy (XVI) általános képiétü vegyűletek, melyek képletében R·” jelentése hidrogénatom; Emellett. kiindulási anyagként előnyösen alkalmazhatók az olyan (XV) vagy (XVI) általános képtotó vegyűletek melyek képletében £ jelentése fenol gyűrű. Kiindulási anyagként végül előnyösen alkalmazhatók az olyan (XV) vagy (XV!) általános kőplató vegyűletek, melyek képié-24lében RT R* R'' és RíS közöl legalább egy, előnyösen legáíább kettő vagy három jelentése bidrogénatoffitől eltérő.
A találmány értelmében alkalmazható kílndulési anyagokra példaként említhető a saframicin A, saframicin 8, saframicin C, saframicin G, saframicin H, saframicin S, saframicin Ya, saframicin Ydb éatramíőín Ad··,, saframlcin Yd-., saframicin A8S, saframicin AH^Ac, saframicin AH-j, saframicin AMrAe, saífamícín AR& renleramíeln A, renieramicin 8, renieramicin C, renieramicin 0, renieramiein £,. renleramiöln 8, xesztomicin, saframicin D, aaframíoín Fs saframicin Mx-f, saframicin Mx-2, safracin A, safracin 8 és saframicin R. Kiindulási anyagként előnyösen alkalmazhatók a 21-helyzetben Rzt helyén öianöösöportot tartalmazó vegyületek.
A találmány érteimében különösen előnyös az olyan félszintetikys eljárás, ahol a transzformációs lépéseket sátráéin 8 vegyuieten végezzük.
A safracin 8 az ekteinaszcidln vegyüietekkei AOzeií rokonságban állá gyűrűs szerkezettel rendelkezik Ez a vegyüiet azonos pentacikiusos szerkezettel és azonos szubsztitúciós mintával rendel· keze; a :Ohboldaíí E aromás gyűrűben. Emellett, a safracin 8 közeli azonosságokat mutat az ET-743 teljes szintézisében alkalmazott néhány szintetikus intermedierrel, elsősorban a 11 intermedier vegyüléttel. Az ilyen intermedierek ET-743 vegyületté alakíthatók Ismert eljárásokká!. A safracin 8 11 intermedier vegyületté történő szintetikus konverziója ezért egy félszintefikus eljárást biztosit ET-743 előállítására,
A találmány azért kiterjed a safracin 8 vegyületböl előállított 11 intermedier yagyüíetre, valamint a TI intermedier yegyuíéfböí élőéllitott végyüietekre, elsősorban az ekteinaszcidln vegyűíetekre. A találmány kitagad továbbá á safracin 8 végyüietböl előállított ftalaszcidin vegyesetekre, A találmány kiterjed továbbá a sátráéin 8 alkalmazására 11 intermedier, ekteinaszcidln -vegyületek vagy más találmány szerinti intermedierek előáll ifására, A találmány kiterjed továbbá a további alkalmazható kiindulási anyagbő! származő ismértétett vegyűíetekre, és azok alkalmazására, ilyen vegyületek előállítására.
A találmány érteimében kiindulási anyagként különösen előnyösen alkalmazhatok a 31cíanocsoportot tartalmazó vegyületek Ezen belül külön kiemeljük a (2) képletü vegyületet. amely közvetlenül előállítható a safracin 8 végyüíétből, és amely a féiszinfetikus eljárás kuícsintermedierjének tekinthető.
A találmány kiterjed továbbá a cianösáfráöln 8 előállítására safracin 8 vegyületet termelő Rseorfomonas frWescens törzsek fermentáláséval, és a tenyészkőzog 'feldolgozásával cianid-ion alkalmazásával. Előnyösen alkalmazható az A2-2 jelű Bséudomonas fluorescens törzs {FERM BP14), amit az EP ÖSS.289 számú iratban ismertetett eljárásban alkalmaznak, Cianid-iont leadó reagensként előnyösen alkalmazható a kállumcianid. A feldolgozás sörén általában ügy járunk el, hogy a tsnyészközegst szűrjük, és felesleges mennyiségben cianid-iont adunk hozzá. Ezután megfelelő időn keresztül, így egy órán keresztül keverhetjük, majd megiügositjuk, így pH ~ 9,ö értékre állítjuk, szerves oldószerrel extraháljuk, és a nyers exíraktumot tovább tisztítjuk. így cianosafracin 8 vegyületet kapunk.
A safracin 8 egy alaníí oldalláncot tartalmaz. Azt találtuk, hogy a szabad aminocsoport védőcsoportjaként különösen előnyös a Bee esoport.
-2S~
A kiindulási anyagként alkalmazott 21 oiano-vegyületnek a találmány szerinti ekteínaszcidin analóggá történő átalakítása aitalában megvalósítható a párhuzamos PCT bejelentésben ismertetett módon, ügyvivői hivatkozási szám wppS3884, amely szintén a WÖ 00/69862 számú irat (publikálva 2000. november 23.) elsőbbségét igényli, és amely félszintetlkus eljárásokat és Oj vegyületeket ismertet. A párhuzamos PCT bejelentés szövege a feltárás részét képezi, és hivatkozással utalunk azon részeire is, amiket a jelen leírásban közelebbről nem Ismertetőnk,
A találmány szerinti analógok félsz; níetikus előállítása áltálában a következő lépéseket tartalmazza;
a) kívánt esetben az. E helyén álló kinon-gyűröt fenol-gyuruvé álakítjuk;
b) kívánt esetben az A helyén álló kínön-gyűröt fenol-gyűrűvé álakítjuk;
c) az A helyén álló fenol-gyűröt metlléndloxitenoí- gyűrűvé alakítjuk, és
d) a terméket kívánt esetben származékká, így aeii-származékká alakítjuk.
Az a) lépésben az E helyén álló kinon-gyűrö adott esetben történő fenol-oyörövé alakítását a szokásos redukciós módszerekkel végezzük. Reagensként alkalmazható hidrogén paiiádíum/szén katalizátor jelenlétében vagy bármely más redukálószer,
A b) lépésben az A helyén álló kinon-györö adott esetben történő fénoi-gyurűvé alakítását az a) lépéssel analóg módon végezzük.
A o) lépésben az A helyén álló fenoi-gyürő meííléndíoxifenií-gyűrüvé történő átelekítását különböző módszerekkel valósítjuk meg, amikét adott esetben a b) lépéssel együtt hajtunk végre. így például az A helyén álió kinon-gyűrö 7-heíyxetében található rnetoxiesoportof demetilezzük, és a gyűrűt dihidrokínon-gyürüvé redukáljuk, és megfelelő elektrolit reagens, így CH2Bra, 8rCHaCI vagy hasonló kétértékű reagens alkalmazásával közvetlenül metiiéndioxi gyürűrendszsrt vagy kétértékű reagens, így tiokarbonildiimidazoi al kaim ázásává! szubsztituáif metiiéndioxi gyürüréndszért alakítunk ki, amelyek a kívánt gyűrűvé alakíthatók.
A d) lépésben lépésben e származék kialakítása megvalósítható például acílezéssei. így RsCö- általános képletü csoport kialakításával vagy a 12~NCH3 csoport 12-NH vágy fO-NCHfobh csoporttá történő átalakításával, Ilyen átalakítás megvalósítható a többi lépés előtt vagy után a megfelelő módszerekkel.
A fentiekből látható, hogy a cianösaíracln fö új anáiögökká alakítható egy sokkal rővidebb és egyenesebb úton, A cianösaíracln 8 2Ő infern-iediené alakiíháiő, és ebből a származékból előállíthatok további találmány szerinti analógok.
A cianösafracin B vegyűlet 25 intermedieré történő átalakítása megvalósítható a kővetkező reakeíosorözaftai: (1) az A gyűrűn található metoxiesoport eítávoiitása, (2) az A gyűrű redukciója és meíiíéndipxicsoport kialakítása egyedényes lépésben, (3) az t-helyzefü szénatomon található amidfunköiő hidrolízise. (4) a kapott aminocsoport hítiroxilcsoporttá történő átalakítása,
A 3-cíano vegyűlet 25 intermedier vegyületté történő átalakítása általában a következő lépésé kből álí · I í. reá kolővázlat):
a 2 vegyülefet lerc-butoxikarPonilanhldriddei reagáltatva 14 védett vegyöletet állítunk elő; a 14 védett vegyületef 15 két helyen védett végyöletté álákífjuk brómmetilmefliéíer és diizoprppiiótilamíh ai kaim ázásáva l acetonitniben;
-28a 15 vegyöiet kínon rendszerének metoxiósoportját szelektíven eltávolítjuk metanoíös nátríumh;dro.xid oldattal, melynek során 16 vegyülstét kapunk;
á 18 vegyüietet 18 metíSénőíöxí végyüiotté alakítjuk, amit előnyösen a következő reakciósomat végzünk' (1) a 1.6 vegyület kinonesoportját 18 % Ed/C katalizátoron hidrogén atmoszférában redukál* luk; (2) a hidrokínon intermediert 17 rnetiiéndioxi vegyületté alakítjuk, brómkiórmetán és céziumkarbonát alkalmazáséval hidrogén atmoszférában: (3) a 17 metiléndioxi vegyüietet 18 metiléndioxi vegyületté alakítjuk a szabad hídroxiicsoport QCW2R csoport formájában történő megvédésével, Ezt a reakciót BrCH2R és céziumkarbenái alkalmazásával végezzük, ahol R jelentése például arilcsöport, CH-CH2 vagy OR' képietü csoport;
a 18 vegyüietről a védőcsóportkéni alkalmazott tere-butoxikerbonilesoportot és metíloximetiicsoportot dioxánbán oldott hidrogénkíoriddaí vagy diklórmetánhan oldott trifiuoreoetsavval eifávolítva 19 vegyüietet kapunk;
a 19 vegyüietet feniiizotioelanáttai rsagáitatva 20 tiokarbamld vegyületté alakítjuk; a 2.0 tiokarbamld vegyüietet díoxánban oldott hidrogénkíoriddaí reagáitatva 21 amin vegyüietet kapunk:
a 21 amin vegyüietet triklórefil-kiórtormiáttái és piridinnel reagáitatva 22 N-Troo származékká aiakitjuk;
a 22 N-Trpo származékot brómmetiímetliéíerréS és díizöpropiiefilamínnaí 23 védett hidroxii vegyületté alakítjuk;
a 23 védett hidroxii vegyüietet ecotssv és cink alkalmazásával 24 N-H származékká alakítjuk; a 24 N-H származékot nátriumnitrtíteí éoetsavbán 28 hidroxii-származókká aiakitjuk, Alternatív módon, alkalmazható nítrögénféíroxid eoetsáv és éeetonítrli «legyében, majd hátrlumhidroxídot használunk. Eljárhatunk úgy is, hogy náfriumnitrttét alkalmazunk ecetsavanhidnd és ecetsav elegyében, majd nálnumhídroxidot használunk,
A 25 intermedier vegyületböi további találmány szerinti analógok álHthátök élő á lil. reakcióvázlatban bemutatott módon, melynek során a kővetkező lépéseket végezzük:
a 24 vegyület primer bidroxiicsöpörtját 29 (S)-N~2,2124fik!órefoxikarbonii-S-{9H-t!uorén-9ilmetllj-císzteinnei megvédve 38 származékot kapunk;
a 38 védett vegyüietet 31 fenol-származékká alakítjuk az aliilcsopört tributiiónhidrid és dikiórpailádium-hiszftríiénilfoszíín) reagensekkel történő lehasításával;
a 31 fenoí-vegyületet benzolszeiénsav-anhidriddal alacsony hőmérsékleten 32 hidroxii vegyületté alakítjuk,
A 25 intermedier eiőáliitására ismertetett eljárás megfelelő módosításokká! más származékok előállítására is alkalmazható.
Közelebbről a kiindulási anyagként alkalmazott 21-öiáno-v«gyüiéf taiálmáhy széfinti végyületté, így (XX) általános képietü vegyületté történő átalakítása áítálábán á következő lépéseket tartalmazza:
a) kívánt esetben az E gyűrű helyén található kinon-rendszert fenol-rendszerré alakítjuk, bj az A gyűrű 5-helyzotébsn kialakítjuk az R^sopörtöt, cv a 8 gyűrű 1-helyzetében kialakítjuk az R'-csoportot,
-27dj kívánt esetben az A gyűrű helyén táíélható klnon-randszert fenol-rendszerré aíakíljuk.
ej az A gyűrő helyen található fenöi-rendszert mátiléMióXtféflókénmzemé' alakinak.
Ezek a lépések több hasonioságőt mutatnak a fent ismertetett lépésekkel. A c) lépés megvalósítása során áltáléban -CH2NH2 csoportot alakítónk ki az 1-helyzetben, és ezt áciiezzük.
A ftalaszödm eíöálliteató a cíanosafraoin 8 25 intermedierré történd átalakításához alkalmazott intermedierekkel. Így például a ftalászcidin és más találmány szerinti analógok eíöáiíításárá kiindulási anyagként alkeirnázhatd a 21 és 17 intermedier,
A V. reakolövázlat értelmében a ftaíaszoídin 21 intermedierből történd előállítása a következő reakciólépésekbői áll:
á 21 intermediert ftáisav-anhidríddei reagáltatva dikiórmetánöéh és kárboníl-díímldazolőan 27 vegyülétté alakítjuk, a 27 vegyűletet trlbutil-ónhídhd és díkiór-paliádium-bisz(trifenilfoszfin} vagy lúgos közeg alkalmazáséval átalakítva, maid a kapott intermediert acefiikioriddei reagáltatva ftalaszeidint kapunk.
A VI. reakeióvdz.íst érteimében a ftaíaszoídin előállítása a 17 intermedierből a következő reakeiöiépésekbőí áll:
a 17 vegyület hidroxilesoporfját aostíikioriddal és piridinnei acetilezve 42 acetilezett Intermediert kapunk, a 42 vegyülefről a. védőcsoportként alkalmazott ferc-butoxikarhoníScsoportoí és metiioximeíiícsoportot dioxánban oldott hidrogénkioriddal vagy diklőrmetánban oldott trifluorecefsavvái sltávoíítva 43 vegyűletet kapunk, a 43 vegyűletet téniiízotíoeianáttaí reagáltatva 44 tiokarbamid-szarmazéköt állítunk elő, a 44 tiokarbamid-származéköt dioxánban oldott hldrogánkíoriddai reagáltatva 45 aminszármazékot állítunk elő, a 4S amin-származékot diklőrmetánban oldott ftálsav-anhidriddel és karhonií-diimídazölíaí ftaiaszosdínné alakítjuk.
A 43 vagy 45 vegyűletből kiindulva hasonló módon további analógok Is előálííthatók.
A 21 císno-vegyüíei 11 intermedierré vagy ezzel rokon (XXI) általános képtető vegyületekké történő átalakítása általában á következő lépéseket tartalmazza: aj kívánt esetben az E-gyűrü helyén álló klnon-renszert fenol-rendszerré alakítjuk,
b) ez E-gyűrti 13 helyzetében -ÖProf képlete csoportot alakítunk ki,
c) a 8-gyűrő 1-helyzetében -C-Ha-OProt2 képlete csoportot alakítunk ki, d j kívánt esetben az A-gyurű helyén álló kinon-rendszert fenol-rendszerré alakítjuk, e j az A’győrö helyén állő fenol-rendszert mefiléndíoxlféhol-rendszerreálakitiuk,
A bj lépés során az E-gyűrű 18-helyzetében a -OPröf képlete csoport kialakítása a fenolcsoport szokásos megvédése, ami közeledői ismertetést nem igényel. A megfelelő reakciókörülményeket a védőesoport típusa alapján választjuk meg. A többi lépés hasonló a fenti reakciókhoz.
A bj lépés során a 8-gyűrű 1-helyzetében a -CHa-ÖProt0 csoport kialakításához először egy CH2NH2 csoportot viszünk be az 1-helyzetbe, majd az aminocsopörtot hidroxilcsoportiá alakítjuk,, és védecsoporttal blokkoljuk. Ha a kiindulási anyag R* helyén -CHa-NR-OÖ-CR^^R^R^’ általános képlete csoportot tartalmaz, akkor az N-aciiosoportot eltávolítjuk. Ha a kiindulási anyag R! helyén -GHS-G-28CO-R áítalános képlete csoportot tartalmaz, akkor R’ helyén azonos csoportot tartalmazó okiéinaszóiéin vegyület előállításához változtatásra nincs szükség. Más vegyületek előállításához az Oacilcsoportot eltávolítjuk. Az ilyen dezacítezés különböző eljárásokká! megvalósítható, Az egyik változatban a dezaeiiezést és a hidroxilcsoport átalakítását egy lépésben végezzük. Ezután a hidroxilcsoport aellezhefő vagy más módon meg felélő R1 esöpörtiá alakítható.
Az US 8.721,382 számó irat egy hosszú, többlépéses szintetikus eljárást ismertet ET-743 előállítására, A szintézis egyik intermedíerje a 11 Intermedier, Kiindulási anyagként eianosafracin 8 alkalmazásá esetén a 11 intermedier a találmány érteimében egy sokkal róvidebb úton előállítható, ami az ET-743 szintézisének javítását eredményezi,
A eianosafracin 8 26 intermedierré alakítható a fent ismertetett eljárásokkal, A VII. reakbióvázlat értelmében a 25 intermedier 1i intermedierré alakítható a következő lépésekkel:
a 28 intermediert íere-huiíldífenilsziiilklorid alkalmazásával bázis jeieniétében 28 védett hidroxii-szármázékká alakítjuk, a 26 védett hidroxil-származék alíiíesoportját tnbufil-ónhídrítí és dikíőr-pailádíumhísz(trifehíífeszíln) alkalmazásával iebasíiva 11 intermediert kapunk,
A safraoin 8 11 intermedier vegyületté történő átalakítására szolgáló találmány szerinti eljárás egyik megvalósítása a Vili. reakeiévázlaf módosítása és kiterjesztése, amely a következő lényeges lépésakoöi áll:
a safraoin 8 kiindulási anyagot sztereospecifikus módon 2 vegyületté alakítjuk, amelyhez a hidroxiícsoportot szelektíven óianocsöperttá alakítjuk kálíumóíánid alkalmazásával savas közegben;
a 2 vegyűietéí fenilizociánáttál reagáltatva 3 tickarhamid vegyületté alakítjuk; a 3 tlökarbamid vegyületet savas közegben végzett hldröíizísse! és ezt kővető eeeisavanhidhd adóidéval 5 acetamid-származékká alakítjuk;
az Intermedier 4 amín-származék izolálható, ha a savas közegben végzett hidrolízist náfriumbldrogénkarbonáital megállítjuk, de az intermedier nagyon instabil, és gyorsan ö tágú ciklusos Imid tartalmazó 6 vegyületté alakul;
brómmetiimetiíétö!· és diizoptopiiabiaroin reagensek alkalmazásával dikiórmetánhan ? védett vegyületet állítunk élő;:
a 7 védett vegyület kínon rendszerében található metcxicsoport szelektív deroetííezésévei 6 vegyületet kapunk, amit meianolos naíriumhidroxid oldattal végzünk;
a 8 vegyületet 9 metiíéndioxi vegyületté alakítjuk előnyösen a következő reakeióSQföZaíta!: (1 j a 6 vegyület kínonosoportját 10 % Pd.-C katalizátor jelenlétében hidrogén afmöszférában redukáljuk; (2) a bidrokinon Intermediert 9 metiíéndioxi vegyületté alakítjuk brómkiórmetán és céziumkarbonát alkalmazásával hidrogén atmoszférában: (3) a 9 metiíéndioxi vegyületet 10 vegyületté alakítjuk a szabad hidroxilcsoport OCH2R képlete csoport formájában történő megvédésével, amit 8rCH2R képlete reagenssel és céziumkarbonátteí végzünk, ahol R jelentése például árucsoport, ChteCHj vagy ÖR’ képlete csoport;
a 10 vegyület acetamidesoportjáí megfelelő hldroxilcsoporttá alakítva 11 vegyületet kapunk, amit nitrogéntetrexiddaí végzünk eceisay és etiiacetát eiegyéhén ezt kővető nátrlumhidroxidos kezeléssel, vagy nátrium ni tettel végzünk ecetsavarshidrid és ecetsav Megyében ezt kővető náiriamhio'röxi- 29dos kezeléssel, vagy a 10 vegyület aéeíamidcsoportját primer aminoesoporttá alakítjuk bidrazin vagy Soc2O és DMAP a lkai máz ásóval és ezt kővető hidrazinos kezeléssel, és a primer amtnocsopörtot a megfelelő hidroxiicsoporttá (11 vegyület) alakítjuk, amelyhez a primer aminocsoportet a megfelelő aldehiddé oxidáljuk A-formil-l-metiipírídíniumbenzoíszulfönát vagy más plridinium-íon alkaimazásávaL majd DBU vagy más bázis segítségévei kezeljük, és tovább hídrolizáljuk, majd az aldehidet a megfelelő bidroxíicsoporttá redukáljuk íítíumaíumíníumhidrid vagy más redukáiószer alkalmazásával;
védett vegyületet alakítunk ki iere-butiídíféniiszíiilklörid és dimefslamínopíridin alkalmazásával dikiórmetánban;
a sziliiezett 26 vegyületet 11 intermedier vegyöletté alakítjuk az QöHaR védett csoport védöcsoportjának eltávolításával, amit reduktív körülmények között vagy savas körülmények között végzünk. Általában pailádom/szén katalizátort alkalmazunk hidrogén atmoszférában, vagy vizes TPA oldatot alkalmazunk, vagy íributilónhiririrí és diklör-niszttnfenilfoszíinpailádíum) reagenst alkalmazunk.
£gy másik előnyös változat szerint a 2-ciano vegyidet 11 intermedier vegyületté alakítható a 11. reakcióvázlat meghosszabbított változatával a kővetkező lépések, alkalmazásával;.
a 23 vegyületet fero-butiidifénilszililkloriddal bázis jelenlétében reagáStatva 26 védett bidroxsl vegyületet állítunk elő;
a 26 védett hldroxii vegyület aliiícsoporijáí tributilónhítírid és dikíórpalíádíum-biszfirifenílfoszíín) reagensek alkalmazásával lehasítva t i Intermedier vegyületet állítunk elő.
Az Ismertetett eljárásokkal és hasonló eljárásokkal a ólánosafraoín 8 vegyület potenciális tumor elleni terápiás hatással rendelkező különböző intermedierekké és származékokká alakítható, Ezek az intermedierek előállithatők ismert vegyüietekböl kiindulva vagy alternatív eljárások aikalmazásával.
Az ismertetett intermedierek közé tartoznak a 47 vegyület és a 4S vagy 43 vegyület alkalmazásával előállított különböző ernsd-származékok.
A Vili. reakoiőváziaf a 47 vegyüiet előáll kását ismerteti a következő lépések alkalmazásával', a 2 vegyületet fenilizotioöianáttei 3 tiokarbamid vegyületté alakítjuk, a 3 tiokarbamid vegyületet savas közegben végzett hidrolízissel és ezt követő ecetsavahhidrid addíeíóval 5 aeetamid-származékká alakítjuk az intermedier 4 am in-származék izolálható, ha a savas közegben végzett hídroiizsst nátriurahidrogankarhönáttai megállítjuk, de az intermedier nagyon instabil, és gyorsan 5-tagü ciklusos irnint tartalmazó 6 vegyületté alakul, brómmetiimetiiéter és diizopropsletitamin reagensek alkalmazásával dikiórmetánban 7 védett vegyületet állltunk élő, a 7 védett vegyület kinon-rendszerében található metoxicsoport szelektív demetilezéséveí 8 vegyületet kapunk, amit meíanolos nátríumhidraxid oldattal végzünk, a 8 vegyületet 1ö mefiléndioxi-vegyuietté alakítjuk előnyösen a kővetkező reakciósorozattai;
(1) a 8 vegyület kinon-csoportját 1Ö % Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogén atmoszférában redukáljuk, (2) a bidrokinon intermediert Ö metiléndioxi-vegyületté alakítjuk brómklórmetán és céziumkarbonát alkalmazásával hidrogén atmoszférában, (3) a 9 metiiéndloxs-vegyüíetet 10 vegyületté alakítjuk a szabad bidroxilesoport álliíoxicsoport formájában történő megvédésével, amit ailHbromld és céziumkarbonát alkalmazásával végzünk, •30 a 9 végyületet acetiíklorid reagenssel piridinhen 48 acetil-származékká alakítjuk, a 46 acetil-származékpt dioxánban oldod bldrogénklönddal 47 vegyüfetté alakítjuk.
További értékes emid-származékok állíthatók elő á fent ismértétett 48 intermedierből a IX.
reakcióvázlat szerint,
A roakcíóvzlzlat második lépése opcionális. Ez az eljárás a találmány szerinb megoldás fontos része különösen R helyén R3 csoportot tartalmazó vegyüíetek vonatkozásában. Emellett a Vili. reáfcsiővázlat könnyen kibövithetö (XXIII) általános -képletü vegyüíetek előállítására, amihez 5-helyzetben. eltérő csoportot tartalmazó kiindulást anyagot aíkafmázunk, mely csoport vagy a végtermékben kívánt csoport vagy könnyen eltávolítható csoport vagy más módon könnyén á kívánt csoporttá alakítható csoport.
A 45 vegyidéiből különböző ahálőgok állíthatók elő a következő reákciósorozattai: a 48 vegyűiát aminofíSöportjáf különböző acMzármazékokka! acilezve a megfelelő amidszármazékokat kapjuk, ahol az aciícsoport előnyösen aoetíicsoport, cinnamoiikíorid, ptrifluorcionamoííkíorid, izovaferilklond, fsoiíizotiocianát vagy aminosav vagy az. RaCO- általános képíetö csoport értelmezésében megadott más csoport, a cíanoosoporíöt ezüstnitráttal AcN/'H2O eiegyben hidroxiicsoporttá alakttjuk.
További értékes amid-származókok állíthatók elő á fent ismertetett 43 Intermedierből a X. reakcióváziat szerint a kővetkező reakeiöiépésakkel:
a) a 43 vegyülef sminoesoportiáf különböző acií-származékokkkaí acilezve a megfelelő amidszármazékot kapjuk, ahol az aciícsoport előnyösen acsfilcsoport, cinnámoilklorid, ptriiluorcinnamoilklond, izovalerilklorid vegy aminosav vagy az RaCO- általános képteíű csoport értélmezesében megadott más csoport,
b) a cíanocsoportot ezüstoitráttaí AcN/H2O eiegyben hidroxiicsoporttá alakítjuk.
Az aktív vegyüíetek vonatkozásában a találmány szerinti megoldás egyik fontos eljárását mutatja a XI. reakcióváziat, .ahol a végtermékben található Ry jelentése a (XXII) általános képlet értelmezésében megadott, és eltérhet a kiindulási anyagban alkalmazott csoporttői, amit az eljárás részeként átalakítunk.
a végtermékben található R?® jelentés© hirjroxilesoporí, ami a kiindulási anyagban alkalmazható védett hidroxíícsoport formájában, és ennek átalakítása az eljárás részét képezi, a végtermékben található R1? jelentése azonos a kiindulási anyagban alkalmazott csoporttal vágy ennek átalakítása az eijárás részét Képezi, a végtermékben található R*1 jelentése a fenti, ahol a hídroxilcsoport kialakítható cianocsoportbói, ami az eljárás részéi képezi,
R3 jelentése a fenti, amely tovább aciiezhétő, ami az eljárás részét képezi, melynek során Ra helyén fent ismertetett acilezett csoportot tartalmazó végterméket kapunk.
R® előnyös jelentése oxiaeetilesoporí vagy más kisméretű oxiacilcsoport a kiindulási anyagban, amit a reakció során nem változtatunk, Rítí előnyös jelentése hidroxíícsoport a kiindulási anyagban, amit az eljárás során nem változtatunk. Rfe előnyös jelentése -NCHy· képletü csoport a kiindulási anyagban, amit az eljárás során nem változtatunk. iR^ jelentése a fenti, ahol a hidroxiícsoportot egy
-31» cíanocsöpörthóí állitiuk elő, ami az eljárás részét képezi. R® jelentése a végtermékben előnyösén a (XXIII) általános képlet értelmezésénél megadott.
A találmány szerinti megoldás egy másik fontos eljárását mutatja a XII. reakciovázíat.
A találmány szerinti megoldás egy másik fontos eljárását mutatja a X!11. reakcióvázlat.
A találmány szerinti megoldás egy másik fontos eljárása az R! helyén állé aminometilénosoport hidroximetííéncsoportiá történő átalakítása.
A találmány szerinti megoldás egy másik fontos eljárása á (XVI) aífálános képletü 21 ciánovegyidet előállítása, amelyhez egy (XV) általános keptetö vegyületet, a képletben R1, R6, R3, RMa, R!4b, R!s és Rw jelentése á fenti, Rs' jelentése hidroxilcsoport, cíanídiönt léadó reagenssel reagáltatünk.
Emellett alkalmazhatók más nükieofll tartalmú vegyületek is olyan (XVI) általános képletü vé~ gyüietek előállítására, ahol a 21 ••helyzet más nukleofil csoporttal van blokkolva, ahol használható a 21Nnc csoport így például a 21-heiyzethen alkilaminocsoportot tartalmazó (XVí) általános képletü 21Nuc vegyidet állítható elő olyan (XV) általános képletü vegyüietpől, ahol RS1 jelentése hidroxllcsoport, amit megfelelő aikiiaminna! reagáltstunk. A 21-helyzetben áikilfiopsoportot tartalmazó (XVI) általános képletü 21-Nuc vegyidet állítható elő olyan (XV) általános képletű vegyületbői, ahol Rá1 jelentése hidrcxilcsopört, amit megfelelő alkántiollal reagáitatunk. Alternatív módon a 21-belyzethen akarboniiaikiicsópőrtot tartalmazó (XV!) általános képletü 21-Nue vegyidet állítható elő olyan (XV) általános képletü vegyületiaoi, ahol R41 jelentése hidroxiiosoport, -amit megfelelő karbont! vegyülettei reagálfatunk általában Öázls jelenlétében. Más szintetikus reakciókkal további 21-Nuc vegyöletek állíthatók elő.
A találmány szerinti megoldás további fontos részét képezi a 21-ciano vegyölet 21 -hidroxil vegyületfé történő átalakítása. Az ilyen vegyületek értékes in vivő tulajdonságokkal rendelkeznek.
A leírásban Ismertetett sztereokémia a térméézétés vegyöletek pontos sztereokémiájának jelenlegi Ismeretein alapszik. Amennyiben a megjelölt sztereókéra iában tévedés található, akkor a iéírásbán mégádőtt válámennyí képletén a megfelelő korrekciókat kell elvégezni. Emellett, amennyiben a szintézisek a kellő mértékben módosíthatók, a találmány kiterjed a sztéraoizomerékre.
A találmány szerinti vegyöletek cltotoxikus hatékonyságát a követkéző táblázatokban foglaljuk ossza:
táblázat folytatása
•34
táblázat folytatása
.....------ss—
SAc í $
Y<X, w
«Ά ' eUi·’ w χ 1 yV γΎ „tó
0.001
0,016
0.001
I 0.016
0.016
0.00) 0,001
0.016
0.001
9«* ! .íj tó tó ••Y'tó ^τ τ' x-:~wr tó1/ «'ΰ \ j:n
0.0008
0-0
0-0008 j 0,0008
0.001 rl ,x*V &-$»-»>' SN»3Jg.
0,007
0.007
0.007
0.007
0,007 <«« 1 S
Λ „«“M V V γ* »·$·*** tO w
x .;£».
***
W ;
,ϊζ,·.„-ΆΖ'·Χ*ί fj*c j fc x ... ,<v
0.0001
O.ÖOÖ1
0,0001
0,0001
0.0001
...tó..X'.''Nxs'’ v# 1 <» ö’
5*í
0.0001 I 0,0001
0.0001 t 0,0001
0.0001 í :>XC XX i ^'F'fY fe«* > * » i '% } \χ..Ο $ ftX<
**x.<sA^** tó,A οΥυυ x~e \ X
Síi ό
0.001
0.0001
-L
0.001
0.0001
0.001 0-001
0.000.1 1 0-0001
.......L.
0.00.1
0-0001 • 37 -
... 40 tabfázat folytatása
0.0006 <· 41 táblázat folytatása
AVr
0.00] /Αγα
A « '-487 <ΪΜ« ^C·.. .,<fö,.^ í ^¢.. A< .χ .>* £Ν >* « ά« ~-·5ί3£~ *V'X= ·α ! .Ató ’<.···'
I Α-» i &
νΆΑ <« Ο
0001
0.0007
0,001 <«Λ<
CAS ~'6θ >
ό'ΥΤΪ ¢#4. κυ£ϊ»
ΑΑα jrf-'ísv* '
X* ϊ*
Λ»
0.01
ZSZ >«. Α,· m* Χ> mVA \-ο έ·
ΝΚ
K-4«e £** «
ί >\
0-001
Λ> 5.
'‘ÍSST*’** W ! ί
Yyv-TföU
A-Uka •\.4· < Α »ι „
Agy
4, ο
0.0001 ί
.1
0,001 0.001 0,001 I 0.001 ΐ I 0.001 ΐ ΐ <
0.0001 0,0001 0,0001 ί: : t : : 0.0001
0.0007 0.0007 0,0007 0.0007
0.007 0,001 0.001 : ) 0,007
0.01 ο.οι 0,01 0.01
(
0,001 0.001 0.001 0.001
0,0001 0,0001 0.0001 < : ΐ •ϊ 0.0001
- 42 ~
· 43 ··
- 44 táblásai folytatása s
tábiázat folytatása
ν. 4ο *·
· 49 -
•50 ·· táblázat folytatása λακ j.8
Χγν
I79i
Í&M.
'K-iy’ <fW? v-e *.,«
ISO y” w» i· § ,i ;.. iU ^ - y' V 181 <>«« ?
«sA?** 9** L $ »< A xr
Ύ i -írj··*»·
W/
CM*»
O«t
-Χ&\> s' vY'^λ f r Y W< \ ?>
183 •WAX <>*<. i s
W>
X;..,A
0.017
Ö>012
0.00015 i 0.00015
0.00015 I 0.00015
....ui G.ÖÖ15 I 0.005
V i
0.013
0.0015
0.013
0,0015
-51 táblázat folytatása
-53táblázat folytatása
i
Szilám tumor
Sejtvonal «Jv»
9« 4. 3
V« I *» Λ «Ν.^ΑΑ,
ÓA< Γ í
Xo>
V.-Í* \ fiw «**
QMft '«\yíA.X* <**« Js .$ ,x^<X >*** ö T f ’i >~·» Λ $?* «Wi
A·”
' i 66 e? i f it 70 80
j Höiyao ΐ 5637 6.02E-10 3.42E-10 1.9 t'E-10 Í2.04E-11 ί
j Mell te-ΐ i 1,8SE*Ö6 NA 2.38ΕΌ9 | NA i
1 Vastagbél | HT-29 I 7.84E-10 ! 1.97E-Ü8 2.12E-Ö3 I8.44E-12 I
1 Gyomor | Hs746t i 7 90E-12 ΤΪ8Ε-09 7/Γ0Ε-ΤΪ ΐ 2.21 E-09
ÍMáj í SK-HEP-1 ί 1.79E-12 8.91 E-11 3.15E-09 Í9,91 E-11 i
i NSCt I A549 {3.25ΕΌ9 7.68E-08 NA i NA j
I Petefészek i SK-OV-3 1 4.39Ε-Ϊ Ϊ 1.02E07 Ϊ8 74Ε-09 ........ína..............................|
i Hasnyálmirigy í PANC-1 7.22E-11 4.17E-09 M.29E-10 Í1-19E-10 |
LGarat i FADU ;5.4tE-11 1.58E09 3.71 E-1Ö 8 98É-99
i Prosztata i PC3 6.65E-09 2.Í5E-99 i 4 79E-09 Ϊ1.52Ε-10
i Prosztata I DU-1-45 ί 5.73E-10 1.83EO7 ί 2.22E-09 INA
j Prosztata íLNCAP ί 5.45E-1Ö 2 17E-10 i 3.94ΕΊ1
j Vese i 786-0 i 6.58E-12 1.59E-99 ί 1.72E-09 M.Ö3E-ÍÖ I í ......... t
|sci. | NCI-H187 Í7.14E-14 9.57E-10 i 7.78E-14 ! t
S Petinobiasz- ί Y-79 ί 7.14E-14 7.36E-10 i 8.85E-11 I i
s torna ΐ } t 1
1 Meianoma ~[m55í 2.80E-19 3.17E-99 Í2.1SE-99 Η.23Ε-Ϊ9 i
; Fibroszar-koma í SW-694 L.......................................j................................. ;9.91E-10 NA ί 139E06 Tna ί
; Konöroszar- | CHSA t i 324E-1Ö 8.77E-69 1.39E-99 ’} 2.306-10 i
l koma ! ϊ i l ΐ
I Ószteoszar- 1ÖSA-FH H.94E-Ö8 1.39E-08 j 1,096-09 Η 11E-10 i
i koma
Szilárd Sejtvona! o*»
tumor V<>,,
92. 94 81
Hólyag 563? 1.65E-10 7.8S5-10
Mell MX-1 NA 2.85E-06 NA
Vastagbél HT-29 7.43E-10 1.2E-1Ö NA
Gyomor Hs746t 9.355-10 8.255-09 1.375-0?
Máj SK-HEP-1 1.40E-Ö9 9.03E-10 9,50E-ÖS
NSCL A549 NA NA NA
Petefészek SK-OV-3 NA NA
Hasnyálmirigy PANG-1 8.935-19 2.585-9 1 .035 OS
Garat FADU 8.41E-W 3.775-08 1,145-09
Prosztata PC3 8.13E-1Ö 9.34E-09
Prosztata DU-14S NA NA NA
Prosztata LNCAP NA
Vese 786-0 7.88E-10 2.90E-09 ! OOE-08
SCL NCI-H187 2Ö7E-12
Retinobiasz- Y-79 1.315-11 ? 785-09
torna
Meianoma Mel-28 1.08E-Q9 1.135-09 4.48E-09
Fibroszar-koma SW-694 NA
Konciroszar- CHSA 1.085-09 2.255-09 1.995-88 I
koma
ÖszteoszarkO OSA FH 8.845-19 1.35-08 9 50E 90
ma i '
Leukémia és limfóma Sejtvonaí 66 67 fó5<* 70 í>Jvi Λ-q. 60
ALL promíefooitás íeukémia HL60 9.386-09
ÁLL akut íimfe- bissztema Mólt 3 6.136-10 2.86-09 5.666-10 1.55E-14
CML krónikus mielogén K562 2.336-07
Leukémia haj B- sejt MoB
Limföma T-sejt H9 1.996-11
Límfóma ketán T- sejt Hűt 78 5.506-11 2.576-10 4.62E-S 6.216-11
Limföma (nem- differenciáit) MC116 2.15E-1Ö 2.656-10 3.86-09 NA
IJmfóma Burkitts 8 sejt RAMOS 7 776-13
Limföma hisztiöcíta U-937 1.776-10 S.276-11 3.26E-11 3.006-11
Leukémia es limfóma J „ Ί Sujtvuuaí <«< χ I -OyfóX \..fc í Ú< €‘ 92 { vw» «A,* , ¥** ÁJ I SXÁ i V.» I ΛΜ I < í «rfefójg’j ! 1 e NA |94 ÖhA# i Ά Ál I yf/ 5 \ Í3*S í XH ' t | 81
ALL promisioeitás HL 80 5.92EÖ9 M.23E-10 ί 3.97E-10
leukémia 1
ALL akut iirnfo- Mo.t 3 7.53E-12 Í8 85E-10 2.S4E-09
biasztoma
CML krónikus mié- K582................... ΤοΪΒΌδ................... T4J8É4)8................ 1
iogérs i
Leukémia haj B-sejt Mo-6 !................................................
: Limloma Γ-sejt H9 4.48ΕΌ9 i 1 14E-Ö8
Limfóma Rután T-sejt Hűt 78 3.9E-1Ö i 1.08E-08 i 746E-99
Limfóma fnem-dif- MC11B NA ΐ 1.41 £-09 | 1.13E-08
féréseiéit)
Limfóma Burkkts B sqt HAMOS S.28-11 Í8.85E-10 : 7.1 SE-09
Limföma hisztiocita U 937 S.1SE-1Ö ΐ í
·· 58 -
Szilárd tumor Sejtvonal OA« j | Γ η τ •&W NH j-j.sfó··'·'-,. 71 ö«e o&í JfoJ VW X OH ne 93
Hólyag 863? 2.81É-09 2.84E-10
Moll M.X 1 2.50E-Ö8 NA
Vastagbél HT-29 NA 8.97E-09
Gyomor Hs?46i 2.97F-08 9.19E-09
Máj SK-HEP-I 6.Ö7E-09 1 03 E-09
NSCL AS49 NA 9 41E-09
Petefészek SK-ÖV-3 2.21E-07 NA
Hasnyálmirigy PANC-1 2.90E-09 1.83E-09
Garat FADU 7.34L-09 1 39E-Ö8
Prosztata PC3 1.46-88 9.32E-10
Prosztata DU-14S NA NA
Prosztata LNCAP 5.39E-09
Vese 786-0 6.55E09 •i 72É-09
SCL NCI-H18? 3.98B-11
Retinobiasz- toma Y 79 3.Ί4Ε-09
Meianoma Mel~28 3.05E-08 1.18E09
Fibroszar-koms SVV-894 NA NA
Konoroszar- koma CHSA 1.73E-08 2.18 E-09
Oszteoszar- koma OSA-FH 8 56E 08 1.30 E-09
Szslérd tumor Sejtvonal Ολε Císyte Höl OM* 0*« JáL 3
1 6a oe <ro Me P
82 95
Hólyag 5637 9.91 E-10 1.17E-09
Mell MX-1 HA 1.92E-Ö9
Vastagbél HT-29 NA NA
Gyomor Hs748t 1.36E-09 8.15E-Ö9
Máj SK-HEP-1 1.17E-09 6.21 E-09
NSCL A549 NA NA
Petefészek SK-OV-3 2.90E-08 NA
Hasnyálmirigy PANC-1 1.37E-ÖÖ 8.61 E~Q9
Garat FADU 3.Ö5E-Ö8 4.38E-Ö8
Prosztata PC3
Prosztata DU-145 NA NA
Prosztata LNCAP 2.38E-Ö8 1.776-06
Vese 786-0 227E-Ö9 Í.54É-Ö8
SCI. NCS-H187 2.41 £-11 9.89E-11
Retinoblasz- Y-79 3.08E-1Ö 7.45E-10
torna
Melanoma Meí-28 2.8SE-Ö9 1.42E-Ö8
Elbroszar-koma SW-094
Kondroszar- CHSA 1.63E-09 2.91 E-08
koma i
Oszteoszarko- 08A-FH 4.37E-Ö9 i 1.15E-0S
ma
Leukémia és limfóma Ssjíyönai .................... ... - ©*« Τ’ I /Xm/* - G»© & oe 71 ©aws Jg F V- © 1 $>$ ne 63
ALL promieíocitás leukémia HL00 1 5ÖE-08
ALL akut iímfo- biasztoma Mölt 3 1.82EÖ0 3.87EQ9
CML krónikus mis- logén K562 3.89E-Ö8
Limfóma T-sejt H9 1 08ΕΌ8
Limfóma kutén T-sajt Hűt 78 7.33E-09 1 97E-09
Límfóma (nem-dif- ferenciált) MC116 1.82E-Ö8 3.81 E-09
Limfóma Burkiifs S sejt R.AMOS 1.1 E-09
Limfóma hfeztiocita U-937 1.92E-Ö9 1.08E-09
Leukémia és limfórne Sejfvoaal ........ ' ÖW tÖM jLjf V-S öw w 82 — ................... i Ö*« Jí | fc&K JL ......1 -ΚΙ-.»*··.-jfr < .·< XXj>* vö | w H w 0 95
ALI. promíeíocítás leukémia HLOO 4.93E-1Ö 7.36E-Ö9
ALL akut hmfo- biasztoma Mólt 3 9.86E-10 9.86E-10
CML krónikus mie- Sogén K582 1.87B-08 1.18ΕΌ8
Limloma T-sejt H9 1.20E-08 243-08
Limfóma korán T-sejt Hűt 78
Limfóma (nem-differenciáit) MC118 1 .Ö4B-09 1.49E-09
Limfóma Burkilts B sejt RAMOS 5.01 E00
Limfóma hisztiocita U-937
Szilárd tumor Sejtvonai Öí>« í J WF o 114 OMe OÁsr T jf o'VSr’V^ i oe 0 116
Hólyag 5637 1.14E-08 1.71 E-08
Mell MX-1 2.81 E-08 7.25E-13
Vastagbél HT-29 4O8E-O7 2.98E-07
Gyomor Hs746t 3.57E-Ö8 1.24E-09
Máj SK-HEP-1 1.6308 1.94E-09
NSCL A549 .2.81 E-96 1.56-08
Petefészek SK-OV-3 7.Ö3E-Ö6 7.78E-08
Hasnyálmirigy PANG 1 1.03E-08 9.47E-09
Garat FADU 4.59E-07 2.48E-08
Prosztata PC3 7 88E-08
Prosztata DU-145 7.03E-08 1.88E-08
Prosztata LNCAP 5.98E-97 8.83E-Ö8
Vess 788-0 1.46E-08 5.28E-12
SCL NCÍ-H187 8.02E-10 7.78E-14
Retinoblasz- torna Y-79 8.88E-10 7.78E-14
Malanoma Mai-28 1.78E-Q8 5.89E-08
F-óroszarkoma SW-894 3.38 E-08 6.69E-08
Kondroszarko- ma CHSA 2.53E-08 -1.491::-08
Öszteoszárko- ma OSA-FH 6.43E-Q8 5.26E-0?
Szilárd tumor Sejtvonat Pütófe z\. tóktó' íí I Nry ÜTI 0 115 (Μ i )>*** x~<3 1 GM o 113
Hóíyag 5637 7 8PF-10 3.02E-08
Mólt MX-1 NA 4.758-08
Vastagbél HT-29 8 89E 09 1.34E-Ö8
Gyomor Ms?46t 2.95E-08 7.05E-07
Máj SK-HEP-1 1.29E-G9 6.128-08
NSCL A54S 8.228-08 8.498-09
Petefészek SKOV-3 3.56E-08
Hasnyálmirigy PAHC-1 5.68E-1Ö 1 288-08
Garat FADU S.40E-11 2.478-08
Prosztata PG3 7718-10 6.188-10
Prosztata DU-145 NA 1,178-08
Prosztata L.NCAP 3.29E-0?
Vese 786-0 8.23E-1Ö 1.13E-08
SCI NCI-H1S7 2.338-1 ö
Raknoblasz- toma Y-79 1 038-08 2848-09
Melanoma Mel-28 2.23E-08 1 25E-Ö8
Eibroszarkoma SW-694 8.53E-Ö6 NA
Kondroszar- koma CHSA 1.558-05 2.958-08
Gszteoszarko- ma OSA-FH 1.29E-Ö9 5.01 É-08
χ 6ΛΙ /*:
Leukémia és iímfóma Sejivonaí Λ
114 116 u
Áll. promietocitM leukémia HL80 1.346-08
ALL akut iimfo- blesztoma Mólt 3 1.446-08 2.486-09
CML krónikus mie- iogén K5S2 1.566-07 6 136-08
Limfóma T-sejt H9 1 .566-07 1.916 08
Limföma kután T-sejt Hűt 78 6476-08 7.316-09
Limloma {nem-differenciáit) MC118 1.696-08 0.386-09
Limfóma Burkitts 8 sejt RAMOS 8.866-09 7.156-10
Limföma hisztiocita U-937 7.86Ό8
>.
Leukémia és Iimfema Sejtvona! 8 115 ÓV* öw rW 5 8
113 & Í>í 0
ALL promielocitás HL60 3.1E-09
leukémia
ALL akut ílmfo- Molt 3 8.60E-11 4.63E-08
biasztoma
CML krónikus mié- K562 2.11 E-08
legén
Limloma T-sejt H9 2.17E-08 6.78E-08
Limfóma kután T-sejt Hűt 76 4.81 E-08 2. .ŐSE -08
Limfóma (nem-díf- MC118 5.278,'11 1 51E-08
fereoeléítj
Limfóma Burkitts B sejt RAMOS 1.88E-09 9.09E-09
L-míoma bisztiocita U-037 ............................... 1.03E-08
A fáláimányt közelebbről:az alábbi példákkal mutatjuk be enélkGl, hogy az oltalmi kor a péídákra korlátozódna.
l:,.üMl8.ÍÍ<,.Letek£ÍSZázl3tl
21,53 g (39,17 mmol) 2 vegyület 2ÖÖ mi etanelban felvett oldatához 7,7 g (35,25 mmol) terebutoxikérboniíanbidridet adagolunk, és 7 órán keresztül 23 ,JC hőmérsékleten kevertetjük, A reakeiőelégyet ezután vákuumban bepereljük, és a maradékot Hasb kromatögráflásan (SiO2, bexárvetilaoetáf 8:4} tisztítjuk, így 20,8 g (81 %) 14 vegyületet kapunk sárga szilárd anyagformájában.
Rí: 0,52 (etiiacetát/CHCIj 52;
’H-NMR (300 MHz, CÖCi,j 4 = 8,49 (s, 1H), 6,32 (bs. 1 Hj. 5,26 (bs, 1H), 4,80 (bs, 1H), 4,14 (d, 3 ®
2,4 Hz. 1 Hj, 4,05 (d, 3 = 2.4 Hz, 1H), 3,94 (s. 3H). 3,81 (d, 3 = 4,8 Hz, 1H). 3.7 (s, 3H), 3,34 (széles d. J =* 7,2 Hz, 1H). 3,18-3,00 (m, SH), 2,44 (d, 3 = 18.3 Hz, 1H>, 2,20 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,82 (s, 3Hj. 1,80-1,65 (m, 1Hj. 1,48 (s, 9H), 0,86 (d. 3 ~ 5.7 Hz, 3H.
(75 MHz, CCCIj; « ~ 185,5, 180,8, 172,7. 155.9, 154,5, H7.3. 143,3, 141,5, 135,3, 130.4,
129,2, 127.5, 120,2, 117,4, 116,9, 80,2, 60,7, 60,3, 58,5, 65,9, 55,8, 54,9, 54,4, 50,0, 41,6, 40,3. 28,0,
25,3. 24.0, 18,1, 15.6, 8,5.
ESI-MS m/Z: számolt a G^H^NsOs összegképletre: 849,7; talált (M*Hf: 650,3.
20,8 g (31,75 mmol) 14 vegyüiei 159 mi OH;.CN oldószerben felvéti oldatához 82,96 ml (476,2 mmol) dhzopropiisiílamini, 25,9 ml (317,5 mmol) mefoxímotiléhbromidot és 156 mg (1,27 mmolj ·6θ dimétiiaminöpíridínt adagolunk 0 C hőmérsékleten, majd 24 érán keresztül 23¾ hőmérsékleten kevertefjük, A réékűlőt 0¾ hőmérsékleten 7S8 ml 0,1 n sósav hozzáadásával megállítjuk (pH ~ 5), majd az «Hegyét kétszer 400 mi CH2C4 oldószerrel .extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárttjuk, és vákuumban bepáröljük. A maradékot ílasft kromatográfiásan (SiOs, hexán/etiiacefát 4:1-3:2 gradiens) tisztítva 1733 g (83 %) 15 vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában,
Rf; 0,38 (hexán/etilácetát 3:7) tH~NMR (390 MHz, GDCIg): 5 « 6,73 (s. IH), 5,35 (bs, 1 Hj. 5,13 (s, 2H), 4,50 (bs, IH), 4,25 (d, J = 2,7 Hz, IH), 4,03 (d, .1 = 2,7 Hz, 1H); 3,97 (s, 3H), 3,84 (bs, 1H), 3,82-3,65 (m, IH), 3,60 (s. 3H), 3,56 (s, 3H), 3,39-3,37 (rn, IH), 3,20-3.00 (m, 5H), 2,48 (d, 3 - 18 Hz, IH), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,85 (s, 3Hj, 1,73-1,63 (m, 1H), 1,29 (s, OH), 0,03 {d. 3 « 6,1 Hz, 3H).
nC-NMR (75 MHz, CDCk): 8 * 185,4, 180,9. 172,4, 155,9, 154,5, 140.0, 148,4. 141,6, 135,1, 131,0,
129.9, 127,8, 124,4, 123,7, 117,3, 00.1, 70,3, 80,7, 59,7, 58,4, 57,5, 58,2, 55,9, 55,0, 54,2, 50,0, 41,5,
39.9, 28,0, 26,2, 24,0, 18,1, 15,8, 8,5.
ES1-MS m/z: számolt a C3sH47N5Os összegképletre: 893,6; talált (M+Hf: 694,3, fo^MdaJXreakcIóyázlatj g (1,5 ml) 15 vegyület 1,8 I metanolban felvett elegyéhez 3,2 11 mol/l vizes nótriumhidroxid oldatot adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A raakelét 8 mol/l sósavval megállítjuk (pH » 5), majd a reakcióeiegyet háromszor 11 etiiaeefáitaí extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban hepároíjuk. A maradékot fíash kromatográfiásan (SIO2, CHGi3~€HC!;yetiiacetái 2:1 gradiens) tisztítva 6,3 mg (88 %) 18 vegyuletet kapunk,
Rf: 0.48 (CH3CN/H2O 7:3, RP-ClS)
Ή-NMR (300 MHz, CDCIs): 3 *6,73 (s, IH), 5,43 (bs, 1H), 5,18 (S, 2H), 4,54 (bs, IH), 4,28 (d, J * 1,8 Hz, 1H), 4,04 (cl, 3 «2,7 Hz, IH), 3,84 (bs, 1H), 3,80-3,64 (m, IH), 3,58 (s, 3H), 3.41-3.39 (fn, IH), 3,22-3,06 (m, 5H), 2,49 (d, J * 18,6 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,30-2,25 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,45-1,33 (m, IH), 1,19 (s, OH). 1,00 (szélesd, 3 « 8.8 Hz, 3H).
3C-NMR {75 MHz, CDCI3). S * 184,9, 189,9. 172.6, 154,7. 151.3. 149,1, 148,8, 144,7, 132,9, 131,3,
129.8, 124,5. 123.7, 117,3, 116,8, 99,1.79,4, 59,8, 58,6, 57,7, 56,2, 55,6, 54,9, 54,5, 50,1, 41.8, 40,1, 28,0, 25,3, 24.4, 18,1, 15,7, 8,0.
ESI-MS m/z; számolt a C».SH«§H§Ö9 összegképletre: 679/7; feláll (M-H-í)*: 880,3.
1,6 g (2,84 mmol) 16 vegyület 221 ml DMF oldószerben felvett és gázmentesltett oldatához 380 mg 10 % Pd/C katalizátort adunk, és 45 percen keresztül hidrogén atmoszférábáh (légköri nyomás) kevertetjuk. A reakcióeiegyet ezután argon atmoszférában és Ceík-rétegen 2,58 g (7.92 mmol) vízmentes Cs2CO3 reagenst tartalmazó makcióedénybé szörjük, majd 3,40 nli {52,3 mmol) brőmklormetént adagolunk hozzá, a reakcióedényt lezárjuk, és 2 órán keresztül 100 cC hőmérsékleten kévértefiök. A rsakcióelegyet ezután lehűtjük, Celit-rétégen szűrjük, ás CH2CÍ2 oldószerrel mossuk. Á szerves fázist bepároljuk, és nátnumszulféton szárítjuk. így 1? vegyületet kapunk barna olaj formájában, amely a kővetkező lépésben további tisztítás nélkül fethasználható.
Rf: 0,36 (hexán/efilacetát 1:5, SIO;,).
’U'NMR (300 MHz, CDCi3): 5 -- 6,88 (S, 1H), 6,08 (bs, IH), 5,90 (s, 1H), 5,79 (s, 1 H)< 5,40 (bs, 1H), 5,31-5,24 {m, 2H), 4,57 (d, d - 8.1 Hz, 1H), 4,19 (d, d - 2,7 Hz, 1H), 4,07 (bs, 1H), 4,01 (bs, 1H), 3,70 (s. 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84-2.98 (m. SH), 2,65 (d, d * 18,3 Hz, IH), 2,33 (s, 3H), 2,21 (s. 3H), 2,04 (s,
3H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1.28 (s. 9H), 0.87 (d, J ~ 6,3 Hz, 3H).
iSC-NMR (75 MHz, CDCij). δ - 172,1, 162.8, 154,9, 149.1, 145,7. 135.9, 130,8, 130,7, 125,1, 123,1.
117.9, 100,8, 99.6, 78,6, 59,8, 69.2, 57,7. §7,0, 58,7, SS,8, 55,2, 49,5, 41,8, 40,1, 36,5, 31,9, 31,0,
29.7, 28,2, 26,3, 28,0, 22,6, 18.2, 15.8, 14.1,8.8.
ESf-MS m/z: számolt á CseH^R-iÖ» összegképletre: 893,34: tatád (Μ+Η)Ί 694,3, &, péida (5. reakcíévázlat)
1,83 g (2,85 mmol) 17 vegyület 13 tnt DMF oldószerben felvett oldatéhoz 2,6 g (7,97 mmol) Cs2CO3 reagenst, majd 1,15 ml (13.28 mmol) allílbremidot adagolunk 0 *C hőmérsékleten, és a kapott reakcióéi egyet 1 órán keresztül 23 ÖC hőmérsékleten kevsrtetjük, A reakcióeiegyet ezután Colitrétegen szűrjük, és CHsCS2 oldószerrel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáfon szántjuk, és bepáreijük. A maradékot flash kromatográfiásan (SIO2, CHGteeiiiseetát 1:4) tisztítva 1,08 mg (88 %) 18 vegyűletet kapunk fehér szilárd anyag tormájában.
Rf: 0,36 (CHCIa/etiiacetát 1:3}.
’H-NMR (300 MHz, CCCIa). δ -8,70 (s, 1H), 8,27-6,02 (hl, 1H), 5,94 (s, IH), 5,83 (s, 1H), 5.37 (űd, 3 * 1,01 Hz, d2 -« 18,6 Hz, IH), 5,40 (bs, 1H), 5,25 (dd, J, « 1,0 Hz, d2 * 10,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2K), 4,91 (bs, IH), 4,25-4,22 (m, 1H), 4,21 (d, J «2,4 Hz, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H). 4,08 (d, J - 2.4 Hz, IH), 4,00 (bs, 1Hj, 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,56-3,35 (m, 2H), 3.26-3,20 (m. 2H), 3,06-2,96 (dd. J; - 8.1 Hz, d2 « 18 Hz. 1H), 2.83 (cl, J « 18 Hz, IH), 2,30 (s. 3H), 2,21 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). 1.91-1,80 (m, 1H), 1,24 (s. 9H), 0,94 (d, J ~ 6,6 Hz, 3H).
’3C-NMR (75 MHz, CDCG): S ~ 172,0, 154.8, 148,8, 148,6, 148,4, 144,4, 138,8, 133,7. 130.9, 130,3,
125,1, 124,0, 120,9, 117,8, 117,4, 112,8, 112,6, 101,1, 99,2, 73,9, 69,7, 59,3. 67,7, 56,9, 56,8, 58,2,
55,2. 40,1, 34,6, 31,5, 28. b 26,4. 25,1. 22.8, 16,5, 15.7, 14,9, 9,2.
ESI-MS m/z: számolt a C-5«HS!M5CA összegképletre: 733,4: talált (M+Hf: 734,4,
0,1 g (0,137 mmol) 18 vegyület 2 mi dioxánban felvett oldatához 1.48 ml 4,2 mol/t koncentrációjú, dioxánban felvett hidrogénkiohdot adagolunk, és 1,2 árán keresztül 23 ÖC hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 80 ml telített vizes nátdumhidragénkarbonát oldattal 0 *C hőmérsékleten megállítjuk, és a reakciéeiegyet kétszer 70 rní etííacetáttai extraháíjuk. Á szerves fázisokat nátríumsznifáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 207 mg (95 %) 19 vegyűletet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely a kővetkező reakcióban további tisztítás náiküi felhasználható.
Rí: 0,17 (etllacetat/metanoi 10:1, SIO3), 'H-NMR (300 MHz, CDCis): 8 » 8,49 (s, 1H), 8,12-0,00 (m, IH), 5.94 (s, IH), 5,86 (S, IH), 5,34 (dd, 3 ™ 1.0 Hz, J ~ 17,4 Hz, IH), 5,25 (dd, J « 1,00 Hz. J « 10,2 Hz, 1H), 4,18-3.76 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,71-3,59 (m, IH), 3,36-3,20 (m, 4H), 3,01-2.90 (m, IH), 2,80 (d, J “ 18,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,97-1,80 (m, IH), 0,93 (d, J = 8,7 Hz, 3H)<
-68~ !3C~NMR (75 MHz, GDCh); 6 * 175,5, 148.4, 148,7, 144,4, 142.4, 138,9, 133.7, 131,3, 128,3, 120,8,
117,9, 117,4, 113,8, 112,4, 101,1, 74,2, 60,5, 59,1, 66.5, 56,1, 58,3, '56.0, 86,0, 50,6, 41,6, 30,5, 29,5,
26,4, 24,9, 21.1, 16,5, 9,33.
ESi-MS m/z: számóit a CsaHjvNsÖf, összegképletre: 689; táléit (M+Hf·. 699.
250 mg (0,42 mmol) 19 vegyüiet 1.6 mmol CH2C!2 oldószerben felvett oldatához 0,3 mi (2,61 mmol) fenilizotloeíanátot adagolunk, és 1 órán keresztül 23 °C bömérséklétén kevertetjísk. A reakeióelegyet ezután vákuumban heparöíjuk, és s maradékét fiásh kromatográfiásan (SiOs, hexán ~~ hexán/eiilaeetáf 8:1 gradiens) tisztítva 270 mg (87 %) 20 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rí: 0,58 (CHCiyetiiaoetáí 1:4).
WNMR (300 MHz, CDCI3?: S « 8,80 (bs, 1H), 7,45-8,97 (m, 4H), 6,10 (s, IH), 6,08-8,00 (m. IH), 6,92 (s, 1H), 5.89 (s, IH), 5,82 (s, IH), 5,40 (dd, J 1,5 Hz, J * 17,1 Hz, IH), 3.38 (bs, IH), 5.23 (dd, J 1,5 Hz, J « 10,5 Hz, 1H), 4,42-4,36 (m, 1H). 4.19-4,93 (m, 5H), 3,71 (s. 3H). 3.68-3,17 (m, 4H), 2,90 (dd, J « 7,8 Hz, J - 18,3 Hz, IH). 2.57 (d, 1 * 18,3 Hz, 1H). 2,25 (s. 3H), 2,12 (s, 3H), 2,W (s. 3H),
1,90 (dd, J ™ 12.3 Hz, d ~ 16,5 Hz, IH), 0,31 (d, J « 8,9 Hz, 3H).
KiC-HMR (76 MHz, CÜCí3): 6 - 178,4, 171,6, 148,6, 146,8, 144,3, 142,7, 138,7, 136,2, 133,6, 130,7,
129,8, 128,8, 124,2, 124,1, 120,9, 120,5, 117,7, 117,4, 116,7, 112,8, 112.5, 181,0, 74,0, 60,8, 59,0, 57,0, 56,2, 58.1, 55,0, 53,3, 41,4, 39,7, 26,3, 24,8, 18,3, 15,5, 9,2.
E8I-M3 mfz: számolt a C«H«NAS összegképletre: 724,8; talált(M+Hf: 725,3.
3^é1^(8^xkclóyáHat)
270 mg (0,37 mmol) 29 vegyüiet 1 mj dioxánban felvett oldatához 3,5 ml 4,2n koncentrációjú, dioxánban felvett hidrögénklűfld oldatot adagölunk, és 30 percen keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 20 mi etiiaeeiáttaí és 20 mi vizzei higltjuk, és a szerves fázist leöntjük. A vizes fázist 60 mi telített vizes nétriumhidrogénkarhonát oldatta! 0 ÖQ hőmérsékleten meglúgositjbk (pH - 8). és kétszer 50 mi CH2CI;i oldószerrel extrahéljuk. Az egyesitett szerves fázisokat nátdümszuífáton szántjuk, és vákuumban bepótoljuk. A maradékot flaeh kromatográfiásan (SIOj, efiiaoelát/méfánol 5:1) tisztítva 186 mg (82%) 21 vegyületet kapunk fehér szilárd anyagformájában.
Rt: 0.3 (atííseelét/rnetanoí 1:1).
’H-NMR (300 MHz, CDCIj): § - 8,46 (s, 1H). 6,12-6,03 (m, IH), 5,91 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,38 (dd, J* 1,2 Hz. J, - 17,1 Hz, IH), 5,24 (dd, T * 1,2 Hz. d2 « 18,5 Hz, IH), 4,23-4,09 (m, 4H), 3,98 (d, J =
2,1 Hz, IH), 3,90 (bs. IH). 3,72 (s, 3H), 3,38-3,02 (m, SH), 2,72.-2,71 (m, 2H), 2,48 (d, d * 18,0 Hz. IH), 2,33 (s, 3H). 2,22 (s, 3H), 2,11 (s. 3H), 1,86 (dd. J, ~ 11,7 Hz, d2 « 16,8 Hz, IH).
nC-NMR (75 MHz, COCI3); ö * 148,4, 148,Z, 144.4, 142,8, 138,8, 133,8, 130,5, 128,8, 121.5, 120,8,
118,9, 117,5, 116,9, 113,8. 1 12,2, 101,1, 74,3, 80,7, 59,9, 58,8, 56,8, 66,5, 55,3, 44.2. 41,8, 29,7,
28,5, 25,7,15,7,9,4.
ES1-MS m/z: számolt a Css>HuN«Ös összegképletre: 518,3; táléit (M-H-ff: 519,2.
9,.8éld§Aí6É19tóy^MI
0,64 g (1,22 mmol) 21 vegyüiet, 6,13 mi CH2Ci2 oldószerben felvett oldatához 0,164 ml (1,28 mmol) pináim, majd 0.177 mi (1,28 mmö!) 2,2,2-lriklóretll-klörformiátot adagolunk -10 °C hőmérsékle-69tön, és 1 órán keresztül ezen a hőmérsékletén ksvértetjük. A reákciót 10 ml ö,ln sósavval megállítjuk, és a reakoióelegyet kétszer 10 ml CH2CI5 pldöázérfei extraháljuk; A szerves fázist oéíriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékét ílash kromatográfiásán (SiÖ2, liexán/etilaoefát 1:2} tisztítva 0,84 g (98 %): 22 vegyü letet kapunk fehér bábos szilárd anyag formájában,
Rf.: 0,57 (efilaoetát/metanoi 5:1),
Ή-NMR (300 MHz, CDCIa): § « 6,50 (s, 1H). 6,10-8,00 (ni, 1H), 6,94 (d, d ~ 1,5 Hz, 1 H>, 5,87 (d, d ~
1,5 Hz, 1H), 5,73 (bs, 1H), 5,37 (dq, j, - 1.5 Hz, J2 « 17,1 Hz, 1H), 5,28 (dq, d, * 1,8 Hz, d2 = 10,2 Hz,
1H), 4,80 (d, d « 12 Hz, IH), 4,22-4,10 (m, 4H), 4,19 (d, d « 12 Hz, IH), 4,02 (m, 2H), 3,75 <s, 3Hj, 3,37-3,18 (m, 5H), 3,04 (dd, J, « 6,1 Hz, ds « 18 Hz, 1H), 2,83 (d. d ~ 18 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,85 (dd, d5 » 12.3 Hz. d? “ 15,9 Hz, IH).
nC-NMR (75 MHz, CDCIj): 8 - 154,3, 148.5. 148.7, 144,5, 142,8, 139,0, 133,8, 1.30,7, 128,7, 121,3.
128.8, 117,8, 117,7, 116,8, 112,7, 101,2, 77,2, 74,3, 60,7. 59,9, 57,0, 56,4, 55,3, 43,3, 41,7. 81,8,
26.4, 25,3, 22,8, 15,9, 14,1, 9.4,
ESÍ-MS m/z: számolt a C,f.H3SCI3H4d?: 694,17: talált 805,2, lQ..0.éj.da (10·. reakciévázlaf)
0,32 g (0,46 m mmob 22 vegyölet 2.33 mi CH;<CN oldószerben felvett oldatához. 1,62 ml (9,34 mmol) diízopropiletilamint, 0,57 ml (7,0 mmol) brőmmefilrnetilétert, majd 8 mg (0,046 mmol) dknetiíamínopíndint adagolunk 0 <JC hőmérsékleten, és 10 órán keresztül 30 cC hőmérsékleten melegítjük, A reakeiöelegyet ezután 30 ml diklőrmetánnal hígítjuk, és 10 mi vizes sósavra (pH 5} öntjük, A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A mára· dékotfiash kromatográfiásan (SiOa, hexán/etiiacetéí 2:11 tisztítva 0,304 g (88 %) 23 vegyulefei kapunk fehér habos szilárd anyag formájában,
Rf: 0,62 (hexánZetiiaceiáf 1 ;3).
•H-NMR (300 MHz, CDChj: 5 * 6.73 (s, 1H). 8,10 (rn, IH), 5,94 (d, d * 1,5 Hz, 1 H>, 5,88 (d, d ~ 1,5 Hz. IH), 5,39 (dq, = 1.5 Hz, d, « 17,1 Hz. 1H), 5,26 (dq, J, - 1,8 Hz. d;í ~ 10,2 Hz. IH), 5,12 (s, 2H),
4,81 (d, J * 12 Hz, 1H), 4,55 (!, d - 8,8 Hz, 1H), 4.25 (ö, d ~ 12 Hz, IH), 4,22-4,(Ml (m, 4Hj, 4,03 (m, 2K), 3,72 (s. 3H), 3.58 (s, 3H), 3,38-3,21 (m, 5H), 3,05 (dd, d·, - gj Hz, j2 - 18 Hz, IH), 2,85 (d, d « 18 Hz, IH), 2.32 (s, 3H), 2,23 js, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,79 (dd, J, -12,3 Hz, J2 « 15,9 Hz, 1Hj.
;3C-HMR (75 MHz, GDCIj): δ - 154,3, 148,6, 148,4, 144,5, 139,0, 133,6, 130,8, 130,1. 125,07, 124,7, 124,0, 121,1, 117,7, 112,6, 101,2, 99,2, 77,2, 74,4, 74,1, 59,8, 67,7, 57,9, 58,8, 58,88, 65,3, 43,2,
41.5. 28,4,25,2,16,9, 9,3.
ESI-MS m/z: számolt a C„H3i,CI3N,O, összegképletre: 738,20; táléit (M+Hf: 739,0.
llüáldüllüSAfecióyázlat)
0,304 g (0,41 mmol) 23 vegyülst 4 ml 90 % vizes ecetsavban felvett szdszpenziójéhoz 0,2 g (6,17 mmol) cinkéért adagolunk, és 7 órán keresztül 23 hőmérsékleten kevertetjUk. A reakciöeiegyet Ceiít-rétegen szűrjük, és a szüredéket CHsCi? oldószerrel mossuk. A szerves fázist 16 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal (pH - 9} mossuk, és nátrium szó Iféton szántjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítve 0,181 g (83 %} 24 vegyüietet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,3 (etíiacetátí metanol 5:1),
Ή-NMR (300 MHz, CDCi3): δ ~ 8,88 (s, 1H), 8,09 (rn, 1 H>, 5,90 (d, J « 1,S Hz, 1H), 5,83 (di 0 ~ 1,5 Hz. IH), 5,39 (dq, J< « 1,5 Hz, ds « 17,7 Hz, 1H), 5,25 (dq, J, * 1,5 Hz, d2 -· 10,2 Hz, IH), 5,10 (s. 2H), 4,22-4,09 (m. 3H), 3,98 (d, J « 2,4 Hz, 1M), 3,89 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,37-3.07 (m, 3H>, 3,07 (dd, m * 8,1 Hz, J2 - 18 Hz, 1H). 2,71 ím, 2H), 2,48 <d, J « 18 Hz, 1H), 2.33 <s, 3H), 2,19 is, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,80 (dd, J , = 12.3 Hz, j2 - 15,9 Hz, IH).
WR (75 MHz,,GDCis): 6 ~ 148,5, 148,2, 144,3, 138,7, 133,7, 130,7, 129,9, 125.0, 123,9, 121,3,
117,9, 117.5, 113,6, 112,0, 101,0, 99,2, 74,0, 59,8, 59,7, 58,8, 57,6, 57,0, 56,2, 55,2, 44,2, 41,5, 31,5,
28,4, 25.5, 22,5, 16,7, 14,0, 9,2.
ESi-MS m/z: számolt a C$tH^O§ Összegképletre: 882,88; talált (M+Hf 583 1.
mg (0,035 mmol) 24 vegyöiet 9,7 mmol H20 és 8,7 mmol THE eiegyébén felvett oldatához mg (0,17 mmol) NaNQs reagenst és 0,06 ml 90 % vizes eoétsavat adagolunk 0 °C hőmérsékletén, és 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kévertotjuk. A reakcíóéiegyét ezután 5 ml CH2CI2 oldószerrel hígítjuk, a szerves fázist 1 ml vízzé! mossuk, nátnumszuifáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, A maradékot flash kromatográfiásan (SiO3, hexán/etiiaceiát 2:1) tisztítva 9,8 mg (50 %) 25 vegyüietet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,34 (hexán/eíiiacofáí 1:1).
Ή-NMR (300 MHz. CDCI3): δ - 8,71 (s, 1H), 6,11 ím, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H). 5,87 (d, J 1,5 Hz, IH), 5,42 (dq, J< “1.5 Hz, J2 = 17,1 Hz, 1H), 5,28 (dq, d, « 1,5 Hz, J« ~ 10,2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4,28-4,09 (rn, 3H), 4,05 (d, J * 2,4 Hz, 1H), 3.97 (t, 4 « 3,0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3,87-3,32 (m, 4H),
3,58 (s, 3H), 3,24 (dd, J, - 2,7 Hz, J-, « 15,0 Hz, IH), 3,12 (dd, J< * 8,1 Hz, J2 ® 18,0 Hz, 1H), 2,51 (d, J - 18 Hz, IH), 2,36 ts, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (s, 31 h ' 83 (dd, * 12,3 Hz, J2« 15,9 Hz, IH), *C-NMR (75 MHz, CDCI3)- 8 ® 148,7, 148,4, 138,9, 133 7, 131.1, 129,4, 128,1, 123,9, 120,7, 117,6,
117,5, 113,2, 112,3, 101,1, 99,2, 74,8. 83,2, 59,8, 59,7, 57,9, 57,7, 57,0, 08,6, 88,2, 47,6. 29,8, 26,1,
26,8, 22,8, 15,7, 9.2.
ESI-MS m/z: számolt a €3!H77N3;<O? összegképletre: 563,84; talált (M*H)+: 554,1.
2,0 g (5,90 mmol) kiindulási anyaghoz 354 mg (8,86 mmol) nátnumhidrld 48 ml THE oidószerben felvett szuszpenzioját adagoljuk 23 °C hőmérsékleten, majd 1.135 mi (8,25 mmol) alliikiórformiátot adagolunk hozzá 23 -°C hőmérsékleten, és 3 érán keresztül refluxáijuk. A szuszpénziót ezután íéhüb jök, szögük, és a szilárd anyagot 1Ö0 ml etiiaeetáttai mossuk, és a szürteteí bepereljük. Az olajos maradékot 100 mi hexánná! elkeverjük, és egy éjszakán keresztül 4 °C hőmérsékleten tartjuk Ezután az oldószert dekantáljuk, és a halványsárga iszapot 20 mi CR2Cb oldószerrel kezeljük, és 100 ml hexánnal kicsapjuk. Az elegye! 10 percen keresztül állni hagyjuk, majd az oldószert ismét dekantáljuk. A műveletet fehér szilárd anyag kialakulásáig ismételjük, A fehér szilárd anyagot szűrve és· szárítva 1,80 g (68 %) 29 vegyüietet kapunk.
Ή-NMR (309 MHz, CDCis); 5 = 7,74 (d, d « 7,5 Hz, 2H). 7,62 (d. J « 8,9 Hz. 2H), 7.33 (t, J « 7,5 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,71 (d, J - 7,8 Hz, IH), 4,73 (d, J - 7,8 Hz, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,11 (t, J - 6,0 Hz, IH), 3,17 (dd, 3 * 8,0 Hz, J «2,7 Hz, 2H), 3,20 (dd, 3 « 5,4 Hz, J «2,1 Hz, 2H).
- 71 XNMR < 75 ΜΗζ, CDCig): 3 « 173,0, 152.7. 144,0, 139,7, 137.8, 126,9, 125,8, 123,4, 116,3, 73,4,
52,4, 48,6, 35,8, 33,7.
ESI-MS m/z: szsmoita C^HíaCgNÖ-sS összegképletre: 474,3; talált <M*Naf: 497,8.
565 mg (1,03 mmol) 25 vegyidet és 1,4? mg (3,11 mmol) 29 vegyöiet-keverékét háromszor 10 mi vízmentes toluollal azeottop desztilláljuk. A 25 és 29 vegyöiet 40 ml vízmentes CHgCí; oldószerben felvett oldatához 633 mg {5,18 mmöl) RMAP és 994 mg {5,18 mmol) EDC x HGI reagenseket adagolunk 23 ;'C hőmérsékleten, és 3 érán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakcéelegyet ezután SÖ ml: telített vizéé báínunihidrogénkarbonát oldattal extraháljuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 60 ml CH2CI5 oldószerrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat náélumszulfáton .szárítjuk, szőr,lük, és bépároijuk, A maradékot flash kromatográfiásan (etilaeetát/hexán 1.3) tisztítva 1,00 g (95 %) 30 vegyoíétét kapunk halvány krémszínű szilárd anyag formájában.
H-NMR (38Ö MHz, CDCI3): § 7,72 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,38 <m. 2H), 7.28 (m,2H), 6,65 {$, ÍH), 6,03 (m, 1H), 5,92 (d. J-1,5 Hz, 1 Hi. 5,79 (ti, J «1,8 Hz. 1H), 6,39 (m, 1H). 5,29 (dg, 3 « 10,3 Hz, 3 «
1,5 Hz, 1H), 6,19 {s, 2H), 4,73 (el, J « 11,9 Hz, 1H), 4,66 (d, J « 11,9 Hz, AH), 4,53 («, 1H), 4,36-3,98 ím, 9H), 3,89 (t, 4 « 0,4 Hz, 1H). 3,71 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 2,94 (m, 3H).
2,59 (m, 7H), 2,29 (§, 3H), 2,23 (s. 3H), 2.02 (s, 3M), 1,83 {dd, 3 « 16,0 Hz, 3 « 11,9 Hz, 1H).
,aC -NMR (75 MHz, GDCfa): $ * 169,7, 154,0, 148,8, 146,4, 148,7, 144,6, 140,9, 139,0, 133,7, 130,9,
130,8, 127,6, 127,0, 124,8, 124,5, 124,1, 120,6, 119,9, 118,2, 117,7, 117,3, 112,7, 112,1, 101,3, 99,2,
74,7, 73,9. 84,4, 59,8, 67,7, 57,0, 56,8, 88,4, 53,3, 40,7, 41,4, 35,5, 34,7, 31,5, 26,4, 24,9, 22,8, 15,7,
14.9, 9,1.
ESi-MS m/z: számolt a CsH^CI-H,.0,,3 összegképletre: 1020,4; talált (Μ+Ηή 1921,2,
845 mg (9,82 mmol) 30 vegyöiet, 600 mg (8,26 mmol) ecefsav és 29 mg (0,94 mmöi) (PRh3)2PdGls 20 mi vízmentes CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 23 °C hőmérsékleten. 650 mg (2,23 mmol) Bu3SnH reagenst csepegtetünk A reakcléeiegyet 15 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót 50 ml vízzel megállítjuk,· A reakelóelegyet háromszor 50 ml CR?Gla oldószerrel extraháljuk. A szerves fázisokat nátriumszulfáton szárttjuk, szűrtek. és bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (etifacetát/hexán 1:5-1:3 gradiens) tisztítva 730 mg (90 %) 31 vegyüietet kapunk halvány krémszínű szilárd anyagformájában.
'H-NMR (300 MHz, GöCÍa): 5 * 7,72 (m, 2H), 7.88 {m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,30 ím, 2H), 8,65 (a, ÍH),
5.89 {s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,74 (s, ÍR), 5,38 (d, 3 «' 5,9 Hz, 1H), 5,32 (d, 3 « 5,9 Hz, 1H), 5,20 (d, 3 «
9,9 Hz, ÍH), 4,75 (d, 3 « 12,0 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,46 {d, 3 « 11,9 Hz, 1H), 4,06 ím, 4H), 3,89 ím, 1H), 3,80 (t, 3 » 0,2 Hz, 1K), 3,79 (s. 3H), 3,69 is, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,02-2.89 (m, 4H), 2,07 (s, 1H), 2,61 (s, 1H), 2,51 (dd, 3 « 14,3 Hz, 3 « 4,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H). 2,23 is, 3H), 1,95 (s,
3H), 1,83 {m. 1H), ,aC-NMR (75 MHz, CDCIg): ö « 168,2, 152,5, 148,1, 148,2, 144.4, 144,3, 143,3, 139,0, 134,6, 129,7, 129,0, 128,2, 125,6, 123,4, 123,3, 121,6, 118,6, 116,3, 116,7, 119,2. 195,1. 99,4, 96,5, 75,2, 73,3,
81,7, 56,4, 57,9, 60,3, 56,1, 55,1,54,7, 53,9,51,9, 46,2, 40,1.35,6, 33,3, 24,8, 23,3. 14,5, 7,3.
ESI-MS m/z: számolt a C^H^CIaNaO^S összegképletre: 980,3; faiéit {M+Hf: 987,2.
/2
318 mg .(9,32 mmol) 31 vagyülst 15 ml vízmentes CH2CI2 oldószerben felvett oldatához -10 C hőmérsékleten 165 mg (0,32 mmol) benzölszelénsav-anhidnd (70 %) 7 ml vízmentes CH2CI2 oldó* szerben felvett oldatát adagoljuk egy adagolótölosérrei -10 °C hőmérsékleten, A reakolöötegyet 5 percen keresztül -10 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 30 ml telített nátriumhidrögéhkarbonát oldatot adagolunk hozzá ezen a hőmérsékleten. A vizes fázist 40 mi 0Η?;<% oldószerrel mossuk. A szerves fázisokat nátrtymszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bépároljük. A maradékot flash kromatográfiásan (efílaestáVhexén 1:5-1:1 gradiens) tisztítva 287 mg (91 %; HPLCi 91,3 %} 32 vegyuietet kapunk hab vány krémszínű szilárd anyag formájában, amely kát izomer elegye (05.35), és a következő lépésben felhasználható.
’H-NMR (300 MHz, COC-h): 5 (izomereíegy) 7,76 (m, 4H), 7,85 (m, 4H), 7,39 (m, 4H), 7,29 (m, 4H)( 6,62 (s, IH), 8,55 is, 1H). 5,79-5,63 (m, 8H), 5.00 (s, 1H), 5,02 (d, d « 5,0 Hz, 1H),-4,99 (d, J - 6,0 Hz, IH), 4,80-4,63 (rn, 8H), 4,60 (m. 1Η), 4.50 (m, 1H), 4,38 <d, 4 « 12,8 Hz, 4 “ 7,5 Hz, ΪΗ), 4,27 (dd, 4 *
12,8 Hz, 4 * 7,5 Hz, 1H), 4,16-3,80 (m, 10H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,50 (8, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,33-2,83 (m, 14H), 2.45-2,18 (m. 2H), 2,21 (s, 6H), 2,17 (s, 6H), 17? (s, 6H). 1.67 (rn. 2H).
! ÍC- NMR (75 MHz. CDCI3): δ (izomereíegy)« 188,6, 188,4, 158,6, 154.8, 152,8, 152,5, 147,3, 147,2,
146.8, 144,1, 144,0, 140,8, 139,7, 137,1, 129.8, 129,3, 128,4, 128,7, 128.5, 125,5. 123.7, 123.6,
123,5, 123,4, 122,2, 121,3, 118,3, 115,8, 115,5, 110,2, 106,9, 103,5, 103.2, 109,1, 99,8, 97,9, 97,7,
93.8, 73,4, 70,9, 69,2, 84,9, 62,5, 59,3, 58,9, 58,4, 56,7, 58,3, 56,2. 55.4, 55,2, 55,1, 54,9, 54,7, 54,3,
54,1, 53,8, 52.8, 45,5, 40,5, 40,0, 39,8, 35,8, 35,5, 33,9, 33,7, 30,1 28.8, 24,2, 24,1, 21,2, 14,5, 14,4,
12,7, 8,ö, 5,7.
ESi-MS m/z: számolt a CdeH4SCÍaN4OnS összegképletre: 996,3: talált (M+Hf: 997,2.
Egy reakeióedényt lángon kétszer megszárítunk, maid vákuum és argon többszöri változtatásával átőhiltönk, és a reakcióig argon atmoszféra alatt farijuk. 39,1 mi (0,55 mmol, 5 ekvivalens) ÖMSÖ 4,5 rnl vízmentes CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 37,3 ml (0,22 rnmol, 2 ekvivalens) triflinsav-annidrldef csepegtetünk -78 ‘'C hőmérsékleten, és 23 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, Ezután 119 mg (0,11 mmol, HPLG: 91,3 %) 32 vegyület 1 mi vízmentes CM-Cí-j pldészerben felvett oldatát adagoljuk -78 'Ti hőmérsékleten egy adagolótölcséren keresztül, majd 0,5 ml ölöőszérrei bemossuk. Az adagolás alatt mindkét reakeióedényt -78 cC hőmérsékletén tartjuk, és a reakGiőeiégy sárga színűről barna színűre változik. A reakeíóelegyet ezután 35 percen keresztül -40 f*C hőmérsékleten kevertetjük, melynek során sárga színűről sötétzöld színűre változik. Végül 153 ml (0,88 mmol. 8 ekvivalens) :PrzNEt reagenst csepegtetünk hozzá, és 45 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, melynek során a reakciöeiegy barna színűre változik. Ezután 41,6 ml (9,44 mmol, 4 ekvivalens) terc-öufsnoít és 132,8 ml (0,7? mmol, 7 ekvivalens) a-ferc-butíl-lylSíSRetrametilguanidint csepegtetünk hozzá, és 40 percen keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük, Ezután 104;3 ml (1,18 mmeí, 1Q ekvivalens) ecetsav-anhídrirtet csepegtetünk hozzá, és 1 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakeiőeiegyet ezután 20 ml CH2Ci2 oldószerrel nigítjuk, SÖ ml telített vizes NH4CI oldattal. 50 .ml nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd 50 mi nátriumklprld oldattal mossuk, Az egyesített szerves fázisokat nétriurnszuifáton szárítjuk, szögük, és bepáröljuk. A meratíéköt flash kromatográtiá-73san (etílacetát/hexán 1 :3-1 :2 gradiens) lísziítvá 54 mg (58 %) 33 vegyüfetéí kapunk halványsárga szilárd: anyag formájában, fö -NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,35 (s. 1H), 6,09 (a, 1H). 5,99 (a, 1H). 5,20 (d. J 5,3 Hz. 1H), 5,14 (d, d « 5,3 Hz, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,82 (d, d » 12,2 Hz, TH). 4,63 fd, d ~ 12,0 Hz, 1:H), 4,62 (m, !H), 4,35-4,17 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,56 {$, 3H), 3,45 (m, 2H), 2,91 fm, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (S, 3H),
2,21 <s, 3H), 2,12 (m. 2H), 2,03 (s, 3H), i5C-NMR (75 MHz, CDCb); 5 = 163.5, 167,2, 152,7, 148,1, 147,1, 144,5, 139,6, 139.1, 130,5. 129,0,
123,7. 123,5, 123,3, 118,8, 116,5, :12,1, 100,6, 97,8, 73,3, 80,5, 56.,4, 59,2, 56,3, 57,6. 87,4, 58,1,
53,3, 53,1, 40,6, 40.0, 31,0, 22,2, 18,9, 14,4, 8,1,
ESI-MS m/z: számolt aÖsszegképletre; 842,1; talált (M^Hf: 843,1.
mg (0,014 mmei) 33 vegyöíet 1,2. ml száraz diklórmetártbán és 1,2 ml HPLC tisztaságú acetonitnihen felvett oldatához 21 mg (0,14 mmol) nátriu rajod idei és 15.4 rag (0,14 mmei) frissen desztillált (kaíeiumhídnd felett légxón nyomáson) trlmotilszilílkloridot adagolunk 23 °C hőmérsékleten. Az adagolás alatt a reakeióeiegy narancsszínűre változik. Az elegyet 15 percen keresztól reagáltatiak, majd 10 mi dikiórmetánna! hígítjuk, és háromszor 10 mi NagSaCL frissen előállított telített vizes oidatávall mossuk. A szerves fázist, nátriumszuifáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. igy 13 mg (kvantitatív) 34 vegyöletet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában, amely további tisztítás nélkül fetnasznáihatő.
'H-NMR (300 MHz. CDCI3); 6 = 6,85 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,27 (d, J - 5,8 Hz, 1H), 5,14 (d, d - 5,3 Hz, 1H). 5.03 (d, d 11,9 Hz, 1H), 4,82 (d, d * 12,2 Hz, 1H), 4,63 (d, d «13,9 Hz, 1H), 4,52 ím, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,27 (bs, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,/6 (s, 3H), 3,68 (S, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,42 fm, 1H), 2,91 lm, 2H), 2.32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s 3H), 2,03 (s, 3H).
ESI-MS m/z: számolt a €3.,Η.53Ν3Ο,<,8 összegképletre: 798,1; talált (fvl-ó-lf: 799,1.
3Id£íí<ÉaIl^^^ mg (0,018 mmol) 34 vegyüief 1 ml eoetsav/vlz 90:10 eiegyben felvett oldatához 5,3 mg (Ö;Ö61 mrnöí) eihkpdrí adagolunk 23 öC hőmérsékletén, és 8 érán keresztül 70 ÖC hőmérsékletre melegítjük. Ezután 23 C hőmérsékletre hűtjök. 20 ml CH?CÍ2 oldószerrel hígítjuk, és 15 ml telített vizes natriumbídrögérikarbonát oldattal, majd 15 ml vizes Et3N oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot flasb kromatográfiásán fsziiíka-Nkfe etilacetáVhexán 0:100-80:50 gradiens) tisztítva 8,8 mg fa két lépésre 77 %) 35 vegyülétet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): Ö = 6,51 (s, 1H), 6,03 (drí, d - 1.3 Hz, d =26,S Hz, 2H), 5,75 (bs, 1H). 5,02 fd, d ~:11,6 Hz, 1H), 4,52 fm, 1H), 4,25 (m, 2H.j, 4,18 (d. d » 2,5 Hz, 1H), 4.12 fdd, J * 1.9 Hz, J « 11,5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3Η), 3,40 fm, 2H), 3,28 (t, d ® 6,4 Hz, 1Η), 2,68 (m, 2H}, 2,30-2,10 (m, 2H), 2,30 fs, 3H). 2.28 fs, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 fs, 3H), ,ΰΟΝΜΗ(75 MHz, CDCló: 5 « 174.1, 188,4, 147,8, 145,4, 142,9, 140,8, 140,1, 131,7, 130.2, 129,1,
128,3, 120,4, 118,3, 117,9, 113,8, 111,7, 101,7, 61,2, 59,8, 39,2, 58,9, 54,4, 53,8, 54,4, 41,3, 41,5, 34,1:, 23,5, 20,3, 15,5, 9,4,
EÉLMS m/z; számolta CsiH^NAS ösezegkspfetre: 622,7; taiáit (M+Hf: 023,2.
.74378 mg (1,5 mmol) N-metlípíridln4~ksrboxaldehidjodíd 5,3 m! vízmentes DMF oldószerben felvett oldatát kétezer 10 ml vízmentes tótokat végzett azooirop desziiilálással vízmentesítjük. 134 mg (0,21 mmol) 35 vegyületet kétszer 10 ml vízmentes foiuoilal kezelünk, majd 7,2 ml vízmentes CH2GI2 oldószerben (kálclumhidriden desztillálva) felvett oldatát a fenti narancssárga oldathoz adagoljuk egy adagolótölcséren keresztül 23 °C hörnérsékíeten. A reakcióelegyet 4 Órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük, Ezután 32,2 H (0,21 mmol) Ö8U reagenst csepegtetünk hozzá 23 aC hőmérsékletem és 15 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, A reakclőelegyhez 5,3 ml frissen előáll flott telített vizes oxálsav-oldatot adagolunk, és 30 percen keresztül 23 ®C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hötiük, részletekben nátriumhidrogénkarbcnátot adunk hozzá, majd telített vizes nátriumhidrogónkarbenát oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet dietííéterrel exiraháíjuk. A vizes fázishoz káliumkárbonáfot adagolunk, es dietüéterref extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszuífáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (etiiacefát/hexán 1:3-1:1 gradiens) tisztítva 77 mg (57%) 38 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.
H-NMR (300 MHz, CpCI3): 3 * 8,48 (s, 1H), 6,11 (d, 3 * 1,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J * 1,3 Hz, 1H), 5,70 (bs, 1H), 5,09 (d. 4 ~ 11,3 Hz, 1H), 4,68 (bs, 1H), 4,39 (m,1H), 4,27 (rí, 3 * 5,6 Hz. 1H), 4,21 (rí, 3 ~
10,5 Hz, 1H), 4,18 (d, 3 x 2,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,54 (d, 3 « 6,1 Hz, 1H), 3,42 (d, d ~ 6,5 Hz, 1H), 2,88-2,54 (m, 3H), 2,32 (S, 3H>, 2,24 is, 3H). 2,14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
íaC NMR (75 MHz, CDCis): 3 ~ 188,7, 166,5, 180,5, 147,1, 146,4, 142,9, 141,6, 140,7, 130,4, 129,8,
121,7 (2C), 120,0, 117,8, 117,1, 113,5, 102,2, 81,7, 81,4, 60,3, 69,8, 58,9, 54,6, 41,8, 38,9, 29,7, 24,1,
20,3, 15,8, 14,1,9,6
E8I-MS m/z: számolt a Ο31Η·ηΝ3Ο23 összegképletre: 812,7; talált (M-rRf: 822,2.
21^éldaJ21^akclgy^.t<) mg (0,08 mmol) 38 vegyüiet és 48,2 mg <0,27 mmol) 2-:3-hidroxi-4-metoxifeníl3-etilamin 2,6 mi etanoiban felvett oldatához 105 mg szífegélí adagolunk 23 aC hőmérsékleten, és 14 órán keresztül ezen a hőmérsékletén kéverteíjük. A reakcióelegyet ezután hexánnal hígítjuk, és oszlopkrometográísásan (ofiiacetát/hexéh 1:3~1: 1 gradiens) tisztítva 55 mg (90 %) Et-770 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyagformájában, •H-NMR (300 MHz, CDCk): δ « 8,60 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 8,45 (S, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,02 (d, J * 11,4 Hz, 1H), 4,57 (bs, 1H), 4.32 (hs, 1H), 4,28 (d, 4 * 6,3 Hz, 1H), 4,18 (d, 4 « 2,8 Hz, 1H),
4,12 (dd. 4 * 2,1 Hz, 4 * 11,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,50 (rí, 4 - 8,0 Hz, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,10 (ddd, 4, * 4,0 Hz. J2 - 11,0 Hz, 1H). 2.94 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2,47 {m, 1H),
2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 is, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,04 (s, 3H).
ESl-MS m/z: számolt a. összegképletre; 770,7; talált (M *R)A 771,2, ^Sélróii^reik^^at) mg (0,042 mmol) 21 vegyüiet 0,8 mi CHjCb oldószerben felvett oldatához 6,44 mg (9,042 mmol) ftálssvaohíohtíet adagolunk, és 2 órán keresztül 23 *C hőmérsékíéieh kevertetjük. Ezután 1 mg (0,096 mmol) karboniioíimídszoil adagolunk hozzá, és 7 órán keresztül 23 °C hőmérsékletén kevertefjűk, Ezután további 6,86 mg (0,035 ml) ksrbcnildiimidáZOlí adagolunk hozzá, és 17 órán keresztül 23
-75hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot végűi IS mi CH2CI2 oldószerrel hígítjuk, és 15 ml 0,1 sósavval mossuk, A szerves tézist náfíiumszufíáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO2, hexan/éíjlacefat 2:1) tisztítva 20,4 mg (96 %) 27 vegyüietet kapónk fehér szilárd anyag formáiéban,
Rt: 0,58 (etiiacetát), 1 H-NMR (380 MHz, CDCÍ·,). 8 « 7,73-7,54 (m, 4H), 6,40 (s, 1H), 8,12-6,01 (m, IH), 5,53 ts. IH), 5,53 (d, d “1.5 Hz. 1H). 5.37 (dd, J, χ 1,8 Hz, d2 «17,4 Hz). 5,23 (dd, d, « 1,8 Hz. j2 « 10,5 Hz, ÍH}, 5,12 !tí, d « 1.5 Hz, 1H), 4,22-4,18 (m, 3H), 4,08 <d, J « 1.8 Hz, IH). 3,68 (s, 3H), 3,59-3,55 (m, 2H}, 3,38 (d, d « 8.1 Hz, IH), 3,27-3,16 (m, 2H), 3,05 (dd, J5 - 8,1 Hz, d2 « 18,3 Hz. IH). 2.64 (d, 3 « 18,0 Hz,
1H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,09 (s. 3H), 1,80 (dd, j, «11,4 Hz, J2 « 15 Hz, 1R>.
’3C-NMR (75 MHz, CDCIs): 5 - 167,7. 148.9, 148,4, 144,2, 142,6, 130,5, 134,0, 133,5, 132,0, 131,0,
128,3, 123,0, 121,3, 120,9, 118,1, 117,5, 118,8, 113,8, 112,4, 100,8. 74,5, 60,6. 60,5, 57,7, 56,6, 55,6,
55,5, 42,3, 41,7, 26,6, 25,5, 15.9, 9,48.
ESI-MS m/z: számolt a összegképletre: 848,70: talált (M*Hf: 649,3.
mg (0,041 mmol) 27 vegyüiet 11 mi CR2Cí2 eldóázerben felvett oldatához 11 mi ecetsavat,
2,38 mg (PPbá)2PdCla reagenst, maid 28 mi (0,10 mmol) Bo^SnH reagenst adagolunk 23 ;’C hőmérsékleten, és 2 órán kérésztől kevertetjük, A reakcióeiegyetflasb kromatográfiásan (SiÖSi hexán - heXén/etiiacetát 2:1 gradiens) tisztítva 24,7 mg (99 %) 28 vegyüietet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,33 (hexán/etilacetar 2 1) 'H-NMR (300 MHz, CDOI3}; 8 7,75-7,70 (m, 2H), 7,69-7,85 (m, 2H), 6,39 (s, IH), 5,82 (hs, IH), 5,50 (d, 4 * 1,5 Hz, I H), 5,0(0, d « 1,5 Hz, 1 H>, 4,45 (bs, 1H). 4,23-4,19 (m, 2H), 4,10-4,09 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,86-3,48 (rn: 2H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,26-3,20 (m, 1H), 3.14-3,08 (m, IH), 3,38 (d, d « 14,4 Hz, 1H), 2,81 (d, J * 18,3 Hz. IH), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1.85 (dd, J, « 12 Hz, d, «
15,8 Hz).
“C-NMR (75 MHz, CDCi3): δ « 187,8, 148,4, 145,1, 143,9, 142,7, 137,1, 133,3, 131,9, 130,8, 128,4,
122,9, 120,8, 118,0, 116,8, 114,0, 113,4, 108,4, 100,4, 80,8, 60,8, 87,8, 58,8, 55,5, 56,2, 42,8, 41,5,
25,8, 25,5, 16,8, 8,9.
ESI-MS m/z: számolt a C;«H3>N4Q-f összegképletre: 808,8; faiéit (M+Hf: 809,2,
357 mg (0.088 mmol) 28 vegyidet 3 ml CH2Ci2 oldószerben Felvett oldatához 41,58 mi (0,58 mmol) acetilkioridot, majd 47,3 ml (0,58 mmol) piridint adagolunk 0 ÖC hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakciőeleuyot ezután 15 ml CH2Ci2 oídószerrel hígítjuk, és 15 mi Ö,1n sósavval mossuk. A szerves fázist náídumszuiíátön szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson éltávoíitjuk, A maradékot fiaéh kromatográfiásan (RP-18, CH3CN/H2O 60:40) tisztítva 354 mg (94 %) ítaSaszeidint kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rí: 0.37 (CHiCN/Ή,Ο 7:3, RP -18).
'H-NMR (300 MHz, CDCI>): δ « 7.72-7.66 (m, 2H), 7,67-7,63 (m, 2H), 6,38 (S. 1H), 5,69 (d, d - 1,2. Hz, 1H), 5,84 (d, J « 1.2 Hz, IH), 5.30 (hs, 1H), 4,25-4,21 (m, 2H), 4,02 (d, d « 2,1 Hz, 1H). 3,64-3,82 (m,
-765Η), 3,33 (d, d « 8,4 Hz, 1H), 3.21-3,16 (m, 1H), 3,02 {dd, d, ~ 8,1 Hz, d2 « 18 Hz, 1H), 2,76 (dd. d, *
1,8 Hz, d'j - 15,8 Hz, 1H), 2,63 <d, d - 17,7 Hz, ÍH), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s. 3H), 2,21 (s, 3H). 2,0. (s, 3H), 1,73 (dd, d: - 12,0 Hz. J2 - 15,3 Hz, 1H), nC-NMR (75 MHz, COCi2): δ ~ 168.5, 167,6, 146,2, 144,2, 142,5, 141.0, 140,5, 133,4, 131,8, 130,7,
128.2, 120,9, 120,8, 117,9. 116,4, 113,8, 101,1, 88,4, 80.0, 57,0, 58,3, 55,6, 55,4, 41,8, 41,5, 28,5,
25.2, 20,2,15,7. 9,4.
ESi-MS m/z: számok a C^H^NíOg Ósszegkópietra; 650; taiáii-(M+Hf: 851,2.
300 mg (0,432 mmoi) 17 vegyöiet 2 mi CH2GI2 oldószerben feivófí oidsiához 30,7 mi (0,432 mmoi) acet.il kioridot, majd 34,9 mi (0.432 mmol) p-ddini adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakciöeiegyet ezután 15 ml CH2CIS oldószerrel hígítjuk, és 15 ml 0,ln sósavval mossuk, A szerves fázist nátríumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Így 318 mg (100 %) 42 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. ami a kővetkező reakcióban további tisztítás nélkül felhasználható.
Rí; 0,5 (stílaeeíát/melanö! 5:1).
’H-NMR (300 MHz. CDCis): ö 8.66 (s, 1H), 5,93 (d, d * 1.2 Hz, 1H), 5,83 (d, J - 1,2 Hz. 1H). 5,42 (t, d - 8,6 Hz, 1H), 5,07 (d, d = 5,7 Hz. 1H), 4,98 (d, d « 5,7 Hz, 1H), 4.18 (d, 3-1,8 Hz, 1H), 4,11 (d, d =
2,7 Hz, 1H), 3,98 (bs, 1H), 3.73-3.81 lm, 2H). 3,64 (s, 3H), 3,52-3,48 (m, 1H). 3,58 (s, 3H), 3,33 (rí, d 9,6 Hz, 1 H}« 3,17-3,14 (m. 1H), 2.97-2,87 (m, 1H), 2,75-2,70 (d, J « 16.8 Hz, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,18 (s. 3H), 1,98 (8, 3H), 1,70 (dd. d< ~ 11,7 Hz, d2 ~ 15,8 Hz, 1H), 1,33 (s, 9H), 0,59 (d, d = 8,0 Hz, 3H). !3C-NMR (75 MHz, CDCis); δ = 172,0, 168,3, 162,3, 148,2, 144,4, 140,4, 140,2, 130,9, 130,5, 125,3,
123,4, 120,8, 117,6, 112,7, 111,7. 101,4, 99,1, 79,2, 59,5, 58.8, 57.5, 57,4, 56,4, 55,5, 55,0, 41,3, 39,0, 28,2, 26,4, 24,6, 19,9, 18,4, 15,4, 9,1.
ESI-MS m/z: számolt a CjsH^sÖvrösszegképSeirer/SS^; talált (M*H): 738,3.
318 mg (0,432 mrnol): 42 vegyöiet 2,18 mmol CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 1,33 ml (17,30 mmol) trifiuoreeelsavat adagolunk, és 3,5 órán keresztül 23 °C Hőmérsékleten kevartetjök, A reakciót 80 ml telített vizes nátriumhidrngénkarbonát oldattal 0 °G hőroérsekíeten megállítjuk, és az elegyet kétszer 70 ml CHsGIj oldószerre! extrabáljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszuítatön szántjuk, és vákuumban bepáröijuk, A maradékot flash kromatográfiásan (Siös, etíiscetátzmetafiöl 20:1) tisztítva 154 mg (80 %) 43 végyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rí: 0,22 (eíilacetál/metanol 5:1) ’H-RMR (300 MHz. CDCU): 8 - 8.47 (s, 1H), 6,2.2 (bs, 1H), 5,95 (tí, d ~ 1,2 Hz, 1H), 5,88 (d, d ~ 1.2 Hz, 1H), 4.08-4,06 (rn, 2H), 4,01 (bs, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,49 (d, d - 3,5 Hz, 1H), 3.33 (d, j « 8,1 Hz, 1H). 3,26-3,22 (m, 1H), 2,95 (dd, d, ~ 8,1 Hz, d2 « 18 Hz, 1H), 2,80-2,76 (m, 2H), 2,58 (d, d - 18 Hz, 1H). 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s. 3H), 1,96 {e, 3H), 1,77 (dd, d< « 12,3 Hz, d2 = 15,6 Hz, ÍH), 0,90 (d. d = 8,9 Hz, 3H).
'C-NMR (75 MHz, CDCI,): δ = 174.8, 169,0, 146.8, 144,4, 142,8, 140,5, 140,2, 131,1, 128,8, 120.8.
117,1, 112,9, 111,8, 101,5, 60,3, 59.0, 56,5, 58,3, 55,8, 58,1:, 50,2, 41,6, 39,5, 28,8, 28,3, 24,9, 20,2.
15,4, 9,2.
- 77 ESi-MS m/z: számok a C;í!H37N5O? összegképletre: 591,65; talált (lyHHf: 592,3.
154 mg (ö,26 mmol) 43 vegyűlet 1,3 mi CH2CI2 oldószerben fölvett oldatához 186 ml (1,86 romol) fenilizotiooianátot adagolunk, és 2 órán keresztül 2.3 °C hőmérsékleten kevertetek. A reakcióelegye! ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot fíash kromatográfiásan (SIO2, hexán - hexán/eíi!aeetát 1:1 gradiens) tisztítva 129 mg (88 lé) 44 vegyüiefet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rí: 0,41 (efilacetáí/roeíanol 51)
Ή-NMR (300 MHz, CDCb): δ - 8,17 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 3H), 7,31-7,24 (m, 3H), 7,05 (d, d * 6.9 Hz, 1H), 5,98 (d, d« 1,2 Hz, 1H), 5,87 (d, d *1,2 Hz, 1H), 5,52 (bs, 1H), 4,54 (t, d « 8,8 Hz, 1H), 4,15 (d, d * 3,1 Hz, 1H), 4,03 (d, J * 2,7 Hz. 2H), 3,80 (bs, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,40 (bs, 1H), 3,32 (d, d « 7,8 Hz, 1H), 3,16 (d, J -11,7 Hz, 1H), 2,82-2,61 {m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2,20 (s. 3H), 2,01 (s, 3H), 1,99 (s, 3H),
1.80 (dd, J< 12,0 Hz, J3 15,9 Hz, 1H), 0,62 (d, d * 6,0 Hz, 3H), 13C-NMR (75 MHz, CDCH): 8 * 178,5. 171.9. 188,7, 146,7, 144,5, 142,6, 140,6, 140,3, 138,3, 131,0,
129,9, 128,9, 126.7, 124.4. 120.9, 120,8, 117,7, 116, 6, 112,7, 111,9, 101,4, 80,4, SS,7, 57,5, 56,1,
55,7, 55,1. 53,3, 41,4, 38,8, 26,8, 24,4, 20,2, 18,1, 15,3, 9,2.
ESI-MS m/z: számolt a CasH^NgO-S Összegképletre: 726,3; talált (M-í-Hf: 727,3.
M^^l?6,j^akclóyázfet)
120 mg (OylOö mmol) 44 vegyidet 0,9 ml dioxánban felvett oldatához 1,8 mi 5,3n koncentrációjú, dioxánban felvett hldrogónklorid oldatot adagolunk, és 2,5 órán kérésziül 23 cC hőmérsékleten kewtétjük. Ezután 10 ml CH?CI? oldószerrel és 3 mi vízzel hígítjuk, es a szerves fázist leöntjük. A. vizes fázist 20 ml teíltétt vizes nátnumhidrogónkarbonáí oldattal (pH « 8) 0 °C hőmérsékletén meglőgosifjük, majd kétszer 15 ml GH^Cl-z oldószerrel exfraháljuk, Az egyesített szerves fázisokat náfriümszuifáfon szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így ?§ mg (87 %) 45 vegyületeí kapunk fehér szilárd anyag tormájában, amely a kővetkező reakcióban további tisztítás nélkül felhasználható.
Rft 0,23 ieíiiacetáí/roetáno! 5;1).
’H-NMR (300 MHz. CÍXI3}: S * 6,43 (s, 1R), 5,94 (tí, J * 1,2 Hz, 1H), 5,87 (d, d * 1.2 Hz, 1H), 4,10 (d, d « 2,1 Hz, 1H), 3,98 (Ö, d * 2,4 Hz, 1H), 3,91 (bs, IHj, 3,89 (s, 3H), 3,34-3,25 (m, 2H), 3,06 (dd, Λ *
1,8 Hz, J2 « 8,1 Hz. 1H), 2,80-2,73 (m, 3H), 2,46 (d, d = 18 Hz, 1H): 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s. 3Hj, 1,79 (dd, d, * 12,8 Hz. d2 « 18.2 Hz, 1H).
’3C-NMR (75 MHz, CDCis): 6 168,7, 146,7, 144.4, 142,9. 140,4, 130.4, 128,9, 121,1, 120.8, 117,8,
116,8. 113.6, 111,5. 101,4, 87,6. 80.5, 59,8, 58,4, 56,6, 55,8, 55,3, 43,6. 41.8, 31,3, 25,6, 20,2, 15,6,
9.2.
ESI-MS m/z: számolt: a <WA Összegképletben: 520,68; talált (M-H<: 621,3.
mg (0,02 mmol) 45 vegyüieí 0,4 mi CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 2.84 mg (0,02 mmol) ífáísayaohidridet adagolunk, és 2 órán keresztül 23 cC hőmérsékleten keyertétiuk Ezután 0,5 mg (0,003: mmol) kárboníidiimidazoit adunk hozzá, és 7 órán keresztül 23 SC hőmérsékleten kévédétjük, Ezután: további 2.,61: mg (0,01:6 mrnoi) kárboníidiimidazoit adunk hozzá, és 17 órán keresztül 23 °C hőmérsékletén keWfetjük, A reskeiőelegyet végül 10 ml OH2C12 oldószerrel higitiuk. és 5 ml 0,1 n
- 78 sősávvái mossuk. A szerves fázist nátriumszuifátöh szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (RP-18, CH3CN/H^Ö 80:40) tisztítva 11,7 mg (93 %} ítaíaszcíriinf kapunk fehér szilárd anyag tormájában.
Rf: 9,37 (CH3CN/H2O 7:3, RP-18),
Ή-NMR (300 MHz, CDOí-g: 8 - 7,72-7,88 (m, 2H), 7,67-7,63 (m, 2H), 6,38 (s, ÍR), 6,89 (d. J - 1,2 Hz. IH), 8,64 (d. d 1,2 Hz, IH), 5,30 (bs, 1H), 4,25-4,21 (m, 2M), 4,02 (d, <J « 2,1 Hz, 1H), 3,64-3,62 (m, 5H)< 3,33 (d, d « 8,4 Hz, 1H), 3,21-3,18 (m, IH), 3,02 (dd, 8,1 Hz, d, 18 Hz, 1H), 2,76 (dd, d< I, 8 Hz, Ή « 15,8 Hz, IH), 2,63 (d, d ®· 17,7 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,0 is, 3H), 1,73 (dd, 1, « 12,0 Hz, J2 ~ 15,3 Hz, IH).
nC-NMR (75 MHz, CDCis): 8 => 168,5, 167.8, 148,2, 144,2, 142,5. 141.0, 140,5. 133,4, 131.8, 130,7,
128.2. 120,9, 120,8. 117,9, 1)6,4, 113,8. 101,1, 80,4, 80,8. 57,0, 56,3, 55,6, 55,4, 41,8, 41.5, 26.5,
25.2. 20,2, 15,7, 9,4.
ESÍ-MS m/z; számított a C3eH,4N4Qö összegképletre: 850; talált (M+H)’: 851,2.
mg <0,032 mmei) 25 vegyi) let 0,05 mi ÖMP oldószerben fevett oldatához 0,5 mg (0,004 mmol) DMAP katalizátort. 5 mg (0.08 mmol) imidazoít és 12,8 ml (0,048 mmol) tere-butilríifenilsziliikfoddoi adagolunk 0 QC hőmérsékleten, ás 6 érán keresztül 23 °G hőmérsékleten kevertetjűk. Ezután 10 ml vízzel hígítjuk 0 °C hőmérsékleten, és a vizes fázist kétszer 10 mi hexán/eblac©tát 1:10 eleggyel extraháljuk- A szerves fázist nátriumszulfáton, szárítjuk, szögök, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk A maradékot flash kromatográfiásan (SiO2l hexán/ehlacetái 3:1) tisztítva 27 mg (88 %) .26 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf- 0,29 (bexán/etíiaeeiát 3:1).
Ή-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,81-7.58 (m, 2H), 7,42-7,28 (m, 8H), 8,71 (s, 1H), 8.19-6,02 (m, IH). 5,78 (d, J * 1,2 Hz, IH). 5.84 (d, J - 1,2 Hz, 1H), 5,40 (dd, J, - 1.2 Hz, J2 * 17,1 Hz, IH), 5,27 (dd, J,
1,2 Hz, J2 10,2 Hz, 1H). 5,13 (s, 2H). 4,45 fd, 3 = 2,4 Hz, 1H), 4,24 (d. 3 2,1 Hz, IH). 4,17-4,00 (m, 3H), 3.75 is, 3H). 3.64 (dd, 3, » 2.4 Hz. d2 - 9,9 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,42-3,21 (m, 4H), 3.10 (dd,
J, * 3.1 Hz, 32 * 17,7 Hz, 1H), 2,70 (d, J * 17,7 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.Í 1 (s, 3H), 2,081.89 (m, 114),9,87(8. 9H).
'V-NMR (75 MHz, CDCi,): 8 “148,5, 148,3, 148,1, 144,0, 139,0, 135,6, 135.4, 133,8. 133,1, 132,8,
130.5, 130,3, 129,6, 129,4, 127,5, 127,4. 125,1, 124,3, 121,8, 118,5, 117,5, 112,9, 111.7. 100,8, 99,2,
74.9, 87,7, 81,5, 59.6, 59,0, 57,7. 57,1. 55,4. 41,8. 29,6, 28,6, 25,5, 18,8, 15,8, 9,2.
ESI-MS m/z: számolt a G4yH«.5N3O7Sí összegképletre: 801,3: talált (M*W)+: 802,3.
Űl^éldajrtj^^ctovázlatl mg (0.0087 mmoi) 2.8 vegyület 0,15 ml CHSCI2 oldószerben felvett oldatához 2,5 mi (0,044 mmei) eoetsavat, 0,5 rng (6,96 :< 1Ö~* mmoi) (PPh3hPdCí2 reagenst, majd 3,5 mi (0,013 mmol) 8u3SnH reagenst adagolunk 23 ÍJC hőmérsékleten, és 1 órán keresztül: kevertetjúk. A reakcióelegyet ezután 0,5 ml hexári'etilöceiát 5:1 eleggyel hígítjuk, és flash kromatográfiásan (SiOa, hsxán/eiiíacefáí 5:1-1:1 gradiens) tisztítva 5 mg (75 %) ET-11 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf; 0.38 (hexán/etilacetái 1:5, szilikon).
- 79 Ή-NMR (300 MHz. CDCi3): 8 = 7.56 (m, 2H), 7,41-7,25 (m, 8H), 6,67 (s, 1H), 5,72 (d, J ~ 1,0 Hz, 1H). 5.58 (d. J = 1,0 Hz, 1H). 5.51 (s, 1H). 5.38 (d, 0 « 5,75 Hz, 1H), 5,16 (d, J * 5,7 Hz, 1H), 4,57 (d, J ~
2,9 Hz, 1H>, 4,21 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,72 (s, 3H). 3,71 (s, 3H). 3.66 (dd, d, « 2,1 Hz, J, * 10,4 Hz, 1H). 3,38-3,26 (m, 3H), 3.11 (dd, dg ~ 2,5 Hz, űa « 15,7 Hz, 1H), 3,01 (dd, ű< « 8,9 Hz, J2 = 17,9 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (8, 3H), 2,08 (s, 3W>, 1,89 (dd, J, =? 12,1 Hz, Jg ( 15,7 Hz, 1H), 0,9 (s, 9H), ''C-NMR (75 MHz, CDCÍ,}: 5 « 149,0, 147,4, 145.3, 144,3. 138,3, 135,7, 135,4, 133,2, 130,9, 130,5, 129,0, 129,5, 127,6, 125,0, 118,6, 112,5, 112,1, 105,7, 100,5, 90,8. 68,5, 61,5, 59,7, 58,8, 57,7, 58,9,
58.5, 55,4, 41,7, 26,5, 25,2, 25,5, 18.9, 15.8, 14,2, 8,7.
ESI-MS m/z: számolt a C,5<HslN:?O?Si összegképletre: 761: talált (WHf: 782, 32jB§ldM^tesE£ÍóvázjM)
3,0 g (5,48 mmöi) 2 vegyidet és 3,92 ml (32,78 mmol) feniíizötlöeianáí 27 mi CHgCh oldószerben felvett oidaíái 1,5 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten keverteijük. A reakciöelegyet ezután 10 ml 0H2CI2 és 5 mi HgO közölt megosz^uk. A ezervés fázist náfnumszuifáton szárítjuk, szűrjük, és bepároíjuk, A maradéküt fiash kromatográfiásan (SiOa, hexán-hexan/etiiacefát 2:3 gradiens) tisztítva 3,29 g (88 %) 3 vegyületef kapunk sárga szilárd anyag formájában.
Ri: 0.27 (ACH/HsO 3:2, RR-C18).
;H-NMR (300 MHz, CDCi,): Ó - 7,77 (bs, 1H), 7,42-7,11 (m, 5H), 3,86 (d, 1H}, 0,29 (s, 1H>, 5,8-5,5 (m, 1H), 4,19-4,14 (m, 2H), 4,08 (d, 1 H}: 3,92 (s, 3H), 3,87-3,85 (m, 8H), 3,77 (s, 3H), 3,37-2,98 (ra, 8H), 2,50 (d, 1 H>, 2,31 is, 3H), 2,20 (s, 3H). 1,98 (d, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,81-1,75 (m, 1H), 0,98 (d, 3H). •3C-NMR (75 MHz, COCi.j); ö - 185,7, 180,0. 178.9, 172,0, 185,7, 147,1, 143,2, 142,4, 138,0, 135,1,
130.5, 129,9, 129,3, 128,5. 128,9, 124,4, 120.2, 117,4, 116,3, 77.1, 60,9, 58,8. 56,2, 55,8, 55.0, 54,6,
53.5, 41,7. 40,3, 25,1, 24,6, 18,4, 15,8, 8,7,
ESI-MS m/z: számolta C;íí>H,?0NsO6S összegképletre: 884,8; talált (Μ+Η}*: 885,2.
0,143 g (0,208 mmol) 3 vegyűlet ISO mi 8,5 moi/í koncentrációjú, díoxánban feivoit hidrogénkiorid oldatban felvett elegye? 6 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten keverfetjük. Ezután 3 ml fokiéit adunk hozzá, és a szerves fázist dekanfáijuk. A maradékot 3 mi telített vizés nátriumhidrogénkarbonát oldat és háromszor 3 ml CHCIá között megosztjuk. A szerves fázisokat száriiva és bepótolva 4 és 6 vegyölet 90:19 arányú ciegyét kapjuk, amely állás közben iassan 8 vegyűletté dklizáiődik.
Rí; 0,4 (étllseeiát/mefanoí 5:1. szilikon), ’H-NMR (306 MHz, CDCi3): δ - 6,45 (s. 1H), 4,18 (rh, 1H), 4,02 (Ö, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,79 (m, 2H),
3.75 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,20-3,00 (m. 3H), .2,87 (d, 1H), 2,75 (d, 1H), 2,43 (d, 1H), 2,34 (s. 3H).
2,80 (s, 3H), 1,93 (s. 3H), 1,72-1,5 (m, 3H).
ESI-MS m/z: számolt a Cg§H:;f;N,jO5 összegképletre; 478,5; talált (M+Hf: 479,2.
MutÉ|da>Í3^akgi^M)
0,143 g (0,208 mmpí) 3 vegyü let 150 mi 8,5 moí/l kpnoentráöipiű, dloxanban féiveft bidrogénklorid oldatban felvett elegye? 1 órán keresztül 23 fíC hőmérsékleten kevertetjök. Az oldószert
-30ezután eltávolítjuk, és a maradékot fiash kromatográfiásan (etilacetáV'méianöi/trlefilamln 400:25:0,1) tisztítva 80 mg (83 %) 6 vegyüiefet kapunk sárga szilárd anyag formájában,
Rf: 0.26 (ACN/HjO 5:2, RP-C1S).
’H-NMR (600 MHz, CDCb); δ - 6,46 is. 1H), 5,9 (bs, 1H), 4,07 (dd. d « 18,3 Hz, 3 ~ 7,8 Hz, IH), 4,24 (d, IH), 4,16 (s, 3H), 3,93 (d, d « 2,7 Hz, 1H), 3,8 (m 2H), 3,77 is, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,08 (dd, d * 17,0 Hz, d = 3,6 Hz, IH), 2,78 (m, 1H}, 2,55 (d, IH}, 2,3 (m, IH), 2,3 (s, 3H}; 2,28(s, 3H). 1,90 (s, 3H)< •;iC-NMR (70 MHz, CD€13)' 8 ~ 188,2, 162,4, 184.9, 146A 148,3, 143,0, 130,1, 129,4, 128,1, 125,0,
121,4.118,4, 146,2. 68,8, 80,7, 80,7, 80,4, 50,8, 58,8, 00,6, 54,0, 41,9, 28,3, 24,7, 15,7, 8,0.
ESS-MS m/z: számait á összégképieire: 460,5; talált (M+Hf: 481,1,
SR^éldalSSu^akcfovázlat)
2.38 g (3,47 mmol) 3 vegyüíet 5 mi díoxánban felvett oldatához 34 ml 5,3 moi/l koncentrációjú, dioxánban felvett hídragénkfondoí adagolunk, es 40 percen keresztül 23 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 01 mi (039,5 mmol) ecetsavanhidridet adunk hozzá, és 4 órán keresztül kevertetjük. A reakcióeiegyet 0 °C hőmérsékletre kötjük, és 300 ml telített vizes nátriumkarbonát oldat és 300 ml etilacetát között ezen a hőmérsékleten megosztjuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepereljük. A maradékot fíash kromatográfiásan (S1O2, CH2Ci2-CHíCís/őtítéceiát 4:2 gradiens) tisztítva 1,78 g (97 «} 5 yegyüietef kapunk sárga szilárd anyag formájában.
Rf: 0,53 (ACN/HvO 3 2 RP C18) •H-NMR (300 MHz, CDCI;<): δ * 6,81 (s, IH), 8,98 (ÓS, IH), 4,84 (dd, 1H), 4,47 (d. 1H). 4,00 (d. 1H),
3,99 (s, 3.H). 3.85 (bs, IH), 3,81 (m. IH), 3,74 (s, 3H), 3,70 (d, IH}, 3,23 (rn. IH), 3,11 (dd. IH), 3,00 (m, IH), 2,93 (m, 2H), 2,44 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,60-1,50 (m, 2H). 1,29 (s, 3H}.
nC-NMR (75 MHz, COCi,}: 5 = 185,9, 180.8. 189,9, 180,2, 156,2, 147,0, 143,1, 149,4, 136,1, 130,6,
129,6, 127,9, 120,4, 417,2, 61,0, 80,7, 58,8. 56,1, 58,7, 55,1, 54,3. 41,3, 41,1, 28,7, 23,9, 22.2, 15,7,
8,7,
ESI-MS m/z; számolt a<Χ,;.Η32Ν,ιΟίί összegképletre: 820,6; talált (Μ*Η}+; 821,1.
1,75 g .(3,36· mmol) 5 vegyüíet 17 ml CH2CÍ2 oldószerben felvett oldatához 11,71 mi (67,23 mmol) diízoprepiiétilaminí, 20 mg (0,47 mmol) ÖMAP reagenst és 4,11 ml (60,42 mmol) brómmetiim etiléiért adagolunk 0 *0 hőmérsékleten, és 6 órán keresztül 23 ÖC hőmérsékleten reagáltatjuk, A reakcióeiegyet ezután 80 mi CHA oldószer és 25 mi telített vizes: nátriumhidrogénkarbonát oldat között megosztjuk, A szerves fázist náthumszuítáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot fiash kromatográfiásan (RP-18, CH:5CN/H2O 1:1} tisztítva 1,32 g (70 %} 7 vegyüiefet képünk sárga szilárd anyag formájában.
Rf: 0,34 (ACN/HaO 2:3, RP-C18).
’H-NMR <300 MHz, CDCfo): δ = 8,74 (s, IH), 5,14 (s, 2H), 4,82 (m, IH). 4.22 (d, 1 H>, 4,06 (s, 3H), 4,0 (m, IH), 3,83 (m, 2H), 3,7 (s. 3H), 3.58 (s, 3H), 3,4 (m, IH), 3,2-2,95 (m, 3H), 2,43 (d, IHf 2,37 (s, 3H). 2,22 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1,5-1,4 (m, 2H), 4,31 (s, 3H).
-81 '?‘C-NMR (75 MHz, CDCb): 8 - 185,9, 160,7, 189,8, 188,2, 148,9/148,5.. 140,3, 136,2, 131,3, 130,1,
127,7, 124,6. 123,7, 117,3, 99,5, 99,2, 80,9. SS,7, 58,8, 57,7, 56,4, 85,7, 55,0, 54.2. 51,0, 41,8, 41,0,
40,5, 25,5, 23,9, 22,3. 19,3. 15,8. 14,8, 8,8.
BSÍ-MS m/z: számok a C»3H;«N4O·? összegképletre: 584,8: talált (M+Hf: 585,3.
0,37 g (0,85 mmoi) 7 vagyaiét 74 ml metánéiban felvett oldatához 130 mi 1 moí/í náthumhkírexíd öidatet ádagoiunk 0 ÖG hőmérsékleten, és 18 percen keresztül kevertetek. A reakciót 6 mcl/t sosavvai pH ~ 5 értékre állítva 0 °C hőmérsékleten megállítjuk. A reakelóelegyet háromszor 50 mi: eiiiacetáftal extraháijuk, és áz egyesített szerves fázisokét nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, A maradékot flash krematpgráfíásan {RP-C18, CHSCN/HSÖ 1:1) tisztítva 232 mg (65 %} 8 vegyületet kapunk sárga olaj formájában. Rf: 0,5 (ACN/HaO 3:2. RP-C18).
’H-NMR (300 MHz, CDCIa): 8 - 8,75 (S, 1H), 5,15 (S, 2H), 4,88 (m, IH), 4,28 (d, IH), 4,01 (d, 1H), 3,86-3,81 (m, 2H), 3.70 (S, 3H), 3,58 (S, 3H), 3,39 (m, IH), 3,27-3,21 (ra, IH), 3,18-3,08 (m, 2H), 3,032,97 (m, IH), 2,47 (d, IH), 2,37 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,57-1,48 (m, 2H), 1,33 (S, 3H). '®C-MMR (75 MHz, CDCh): δ - 185,3, 180,6, 175,9, 170,1, 151.5, 148,9, 148,6, 143,3, 133,7, 131,5,
129,9, 124,7, 123,5, 117,1, 117,0, 99,2, 59,8, 58,7, 57,8, 58,3, 55,3, 54.9, 54,3, 41,5, 40,7. 29,8, 25,5,
24,4,22,2. 20,7, 15,7, 8,0,
ESI-MS m/z: számolt a CK)H34H,;OZ összegképletre: 550,8: tálalt (M+Hf · 551.2.
248 mg (8,435 remei) 8 vegyülef 30 ml DMF oldószerben felvett és gázmentesíien oldatához 48 mg 10 % Rd/C katalizátort adunk, és 1 órán keresztül hidrogén átreoszlérában (légköri nyomás) kevertetjük. A reakdöalegyet Celit-rétegen argon atmoszférában szűrjük egy Schienk-csöben, ami 240 mg (0,739 mmoi) vízmentes Cs2CO3 reagenst tartalmaz, Ezután 0,568 mi (8,71 rernoí) hrómklórmefent adagolunk hozzá, a csövet lezárjuk, és 3 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten keverteijűk. A rsakeiöelegyeí lehűtjük, Celit-rétegen szűrjük, és CHsOi3 oldószerrel mossuk. A szemes fázist nátríumszüffeton szárítjuk, és bepároljuk, Igy 9 vegyületet kapunk barna olaj formájában, amely a következő lépésben további tisztítás nőikül felhasználható.
Rf: 0,35 (SIO2. hexán/etilaeeíát 1:5).
'H-NMR (300 MHz, CDCk): 5 ~ 6,71 (s, 3H), 5,89 (<J, IH), 5, 81 (d, 1H), 5,83 (bs, IH), 5,33 (d, IH),
8,1 7 (d, 1H), 4,97 ím, IH), 4,20 (d, IH), 4,09 (re, IH), 3.99 (m. 1H), 3,88 (m, IH), 3,85 (s. 8H), 3,593,47 (m, 4H), 3,37-3,27 (m, 2H), 3,14-2,97 (m, 2H), 2,82 (d, 1H), 2,32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,72 (m, IH), 1,38 (s, 3H).
:5C~NMR (75 MHz, CDCI3): S -« 169,8, 149,1, 147,4, 145,5, 138,2, 130,9, 130,8, 125,0, 122,9, 117,7,
112.8, 111,8, 108,4, 100,8, 99,8. 59,8, 58,9, 57,7, 56,6, 56,4, 55,5, 55,2, 41,8, 40,1, 29,8, 25,9, 25,0,
22.8, 15,8, 8,8,
ESI-M3 m/z: számolt a:CaöH^SIN4O7 összegképletre: 564,0; talált (M+HF: 565,3,
245 mg (0,435 remei) 9 vegyidet 4 mi DMF oldószerben felvett ©legyéhez 425 mg (1,30 mreof) eéziumkarbonátet, majd 378 mi (4,35 mmoi) «I Ili htom időt adagolunk 0 C hőmérsékleten, és 1 órán
-82keresztül 28 ÖC hőmérsékleten kevertétjűk. A reakcióelegyet ezután Cáíít-téiégen szögök, és 25 ml CHjjClj. és 10 ml víz között megosztjuk. A szerves láziéi nátriumszulfáton szántjuk, és csökkentett nyomáson bopároljuk. A maradékot flash kromatográfiásáé (Siö2, CHGiVetíiacetát 1:2) tisztítva 113 mg (43 %} 10 vegyüieteí kapunk sárga olaj formájában.
Rí: 0.36 (hexán/etilacetáf 1:5).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ « 0,74 (s, 1H), 8,3-6,0 (m, IH), 5,94 (0, 1 H), 5,87 (d, 1H). 5,43-5,30 (m,
2H), 5,22 (s, 2H), 5,00 (m, 1H), 4,22 (m, 1H). 4,17-4,01 (m, IH), 3,98 (m, 2H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3.60 (s. 3H), 3,62-3,51 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,39-3,37 (m, tH), 3,31-3.26 (m, 3H), 3,09 (00, 1H). 2.56 (d, 1H). 2,36 (s, 3H), 2,21 (S, 3H), 2,11 is, 3H), 2,24-2,19 (m,1H), 1,82-1,73 <m, 1H), 1,24 (bs, 3H), nC-NMR (75 MHz, CDCi3): 8 « 169,4, 148,8, 148,3, 139,1, 133,7, 130,9, 130,3, 128,2, 126,2, 117,7,
113,1, 112,6, 191,3, 99,3, 74,1, 59,7, 59,3, 57,8, 57,0. 56,1, 56,1, 55,2, 41,6, 41.0, 40,9, 29,7, 28,3,
22,5, 15,6, 9,3.
ESI-MS m/z.: számolt a C33H,,úN4O·,- összegképletre: 804,7; talált (M+Hf; 605,3,
ÍSSkStóyáMay mg (0,039 mmol) 9 vegyidet 0,2 mi CHaCk oldószerben felvett oldatához 2,79 ml (0,039 mmol): adétíiklönüóí, majd 3,2 ml (0,039 rnmöí) gidOiet adagolunk 0 X hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kevertetjük, A reakeiéeiegyet ezután lö ml CHyClj oldószerréi hígítjuk, és 5 mi 0,1 ni sósavval mossuk. A szerves fázsst nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ekavolitjuk. így 22 mg (93 %) 46 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,4 (hexán/eíiSacetái 1:5), 'H-NMR (390 MHz, CDCrt}' δ « 0,74 (s, IH), 5,97 (d, J = 0,9 Hz, IH). 5.91 (d, 0 « 0,9 Hz, IH), 5,12 (d, 0 = 5,7 Hz, 2H), 6,04 íö. 0 - 5,7 Hz, 1H), 4,90 (t. J = 6 Hz, 1H). 4,17 (d, J ~ 2,7 Hz., ÍH), 4,05 (0, J “
2.7 Hz, IH), 4,01 (bs, IH), 3,71 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,50-3,44 (m, 2H), 3,38-3,38 (m, IH), 3,30-3.26 lm, 1H), 3,00 (dd, 0, 7,8 Hz. J, * 18,0 Hz, 1H), 2,79 (d, 0 ~ 12,9 Hz, IH), 2,89 (0, j ~ 18,0 Hz, 1H),
2,35 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,88 (dd, J, - 11,7 Hz, J2 -· 15,6 Hz, IH),
ESI-MS -m/z; számolt a Ε^Η^ΝΑΟλ összegképletre: 608,67: talált (M+H)': 607,3.
mg (0,013 mmol) 46 vegyület OH ml dioxánhan felveti oldalához 0,5 ml 5,3n koncentrációjú, Oíoxánban felvett hidrogénkloridesi adagolunk, és 1 órán keresztül 23 cC hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5 ml CHjCI2 oldószerrel hígítjuk, és 3 ml ö.1n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentén nyomásön eltávolítják így 5 mg (70 iú) 47 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,4 {hexán/etüacétét i :Ö).
'H-NMR (300 MHz, CDG3); ö * 8,51 (s, IH), 5,97 (ó, 3 « 1,2 Hz., 1H), 8,91 (d, ,1 « 1,2 Hz, 1H), 4,97 (bs, 1H), 4,11 (bs, IH), 4,04-4,02 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,88 (d. 3 « 2,1 Hz, 2H), 3,58-3,30 (m, 2H), 3,04 (dd. « 7,5 Hz, J2 « 18 Hz, IH), 2,80 <d, J - 14,4 Hz, 1H), 2.59 (d. J « 18.3 Hz, 1H>, 2.33 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). 2,00 (s, 3H), 1,78 (dd, J, «12,0 Hz, 4« 15,9 Hz, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,25 (S, 3H), ESl-MS m/z: számolt a CaoH^Nkö? összegképletre; 502,61; talált (M*R}+: 563,3.
-8310 mg {0,0192 mmol} 45 vágyóiét 0.3 mi CH2CI5 oldószerben felvett oldatéhoz 2,34 mi (0,0192 mmol} izovaierilkloridot, majd 1,55 mi (0,0192 mmoi) piddint adagolunk Ö °C hómérsékíetén, és 1 órán keresztül kevertetjük. A raakcíöeíegyeí ezután 5 ml CHSGIS oldószerrel hígítjuk, és 3 ml 0,1« sósavval mossuk. A szerves fázist fiáiriumszdífáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO?. hexán/etííacetát 1:2} tisztítva 11 mg (95 %} 48 vegyöletet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,12 (hexán/etl !ece iát 1:2).
Ή-MMR (300 MHz, CDCIa): δ = 6.S0 (s, 1K), 5,98 fd, 3 « 1,5 Hz, IH}, 6,91 (d, 3 ~ 1,5 Hz, IH), 5,75 (s, IH), 5,02 ff, 3 = 5.4 Hz, 1H), 4,10 íd, 3 =1,5 Hz, 1 H}; 4,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4.02 (d, 3 = 2,7 Hz, 1H),
3,77 (s, 3H), 3.78-3,71 (m, 1H), 3,86-3.20 (m. 3H), 3,94 idd, J< « 0,1 Hz, Ja * 18,3 Hz, 1H), 2.70 (d, 3 =* 15,9 Hz, IH), 2,55 (d, 3 18 Hz. 1H), 2.32 (s, OH}, 2,28 (s. OH), 1,93 (S, 3H), 1,84-1,68 (m, 2H),
1,36 (d, 3 - 7,2 Hz, 2H), 0,89 (d, 3 = 6,0 Hz. 3H}, 0,82 (d, 3 = 0,8 Hz, 3H).
ESi-MSm/z; számolt a CiaH^N^Oy összegképletre; 604,69: iáiéit (M-H-ff; 605,3, áli^éidajA^jeakc^ mg (8,0192 mmol) 45 vegyüiet 0,3 mi CH2Ci2 oldószerben felvett oldatához 3,98 mi (9,0192 mmol) ízovalerilkioridof, majd 1,55 ml (0.0192 mmol) piddint adagolunk 0Λ3 hómérsékletén, és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután S ml 01-14¾ oldószerrel hígítjuk, és 3 mi Ö,In sósavval mossuk, A szerves fázist nátnnmszulfáíon szárítjuk, szórjuk, és az oldószert csökkentett- nyomáson eltávolítjuk, A maradékot Sash kromatográfiásan (SiOs,. bexán/eíilacetát 1:2) tisztítva 12,4 mg (98 %} 49 vegyöletet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 9,7 (etííacefát/metanoi 19:1), 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 ~ 8,50 (s, 1H), 5,98 íd, 3 = 1,5 Hz, 1H). 5.91 (d, 3 - 1,5 Hz, IH), 0,73 (s, IH), 5,08 (t, 3 * 6,4 Hz, IH), 4,10 (d, 3 = 1,5 Hz. 1H), 4.05 (rn, 1H), 4,01 (m, IH), 3,76 (s, 3H), 3,653,81 (m, 1H}< 3.40-3,27 (m, 3H), 3,03 (dd, 3, - 6,1 Hz, Jz « 18,8 Hz. 1H}, 2,78 (d, 3 ~ 13.2 Hz, 1H),
2,57 (d, J - 18,3 Hz, IH), 2,32 (s. 3H), 2,31 (s, OH), 2,25 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,79 (dd. J, ~ 12,0 Hz, Ja * 16,8 Hz, IH}, 1,73-1,42 (m. 4H), 1,33-1,18 (m, 1ÖH), 1,03 (m, 2H>, 0,87 (t, 3 - 6,6Hz, 3H}.
ESS-MS m/z: számolt á Ο^Η&Η,Α· összegképletre: 674,03: talált (M+Hf: 675,5,
14,6 mg (0,0278 mmol) 45 vegyüiet 0,3 mi CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 4,70 ml (0,0278 mmol) transz-3-fdfluormetil-cínnamoíikloridot, maid 2,25 ml (0,0278 mmol) piddint adagolunk 0 9C hőmérsékleten, és 1 órán kérésztől keverfetjök. A reekcióslegyef ezután 5 rnl .CH^CI2 oldószerrel hígítjuk, és 3 m! Ö,ln sósavvá; mossuk. A szerves fázist náfriumsz uifáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot fíash kromatográfiásan (SiO2, hexárvefiladetát 1:1} tisztítva 1S.7 mg (94 %} 50 vegyöletet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,64 (etiiacetáV'metanol 5:1).
’H-NMR (300 MHz, CH3OD}: Ó « 7,74-7,55 (m, 4H), 7,23 (d, 3 ~ 18,0 Hz, IH), 6,34 (s, IH}, 6,12 (d, 3 « 16,0 Hz, 1H)i 6,07 (d, 3 « 0,9 Hz, 1H), 5,96 (d, d * 0,9 Hz, IH}, 4,39 fd, 3 ~ 2,4 Hz, 1H), 4,07-4,05 (m, 1 Hl 3,81 (bs, IH), 3,46-3,51 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,09 (széles d, 3 » 12,0 Hz, IH), 2,94-2,85 (m, 2H). 2,74 (d, 3 “18,3 Hz, IH}, 2,33 (a, 3H}, 2,23 (s, 3H), 2,02 (s, 3H}, 1,80 (s, 3H), 1,84-1,75 (m, IH),
-84,3C-NMR (75 MHz. CDCRj. δ = 168,7, 165,3, 145,5, 144,7, 142,6, 140,6, 138,0, 135.9, 131.0, 130,9,
129.1, 128,8. 125,8, 125.7, 124,5, 12.4,4, 122,7, 121,2, 117,8, 118,8, 113,0, 112,0, 101,7, 80,4, 50,1,
58.5, 50,4, 55,8, 55,3, 41.8, 40,3, 26,0, 25,1,20,3, 15,4, 9.3.
ESI-MS m/z: számolt a CasH^fW)? összegképletre; 718.72; talált (M+Hf; 719,3.
mg (0^0857 mmol) 43 vegyület 0,4 ml CB2C1S oldószerben felvett oldatához 6,79 ml (0,0557 mmol} izcvaleriikloridot, majd 4,5 ml (0,0557 mmol) piridint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, ás 1 órán keresztel kevertetjük. A reakcíóolegyet ezután 5 ml CHjCU oldószerrel hígítjuk, és 3 mi 0/1 n sósavval mossuk, A szerves fázist nátriamszuifátoh szárítjuk, szögök, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Á maradékot flash kromatográfiáson (SIÖ2> hexán/et>iacetát 1 ;2) tisztítva 34 mg (01
%) 51 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,09 íhexén/etííacetáí i:2j, ’H-NMR (300 MHz, CDCh): 8 - 8,48 (s, IHj, 8,10 (bs. 1 Hj. 5.00 (d, J * 0,9 Hz, 1 Hj, 5.00 (d, J - 0,9 Hz, 1H), 5,30 (t, J « 8,0 Hz, 1 Hj, 4,10-4,05 (m, 3H), 8,81 (bs, 1Hj, 3,74 (s, 3Hj, 3,54 (bs, IHj, 3,383,38 (m, 1H), 3.29-3,21 (m, IHj, 3,00 (ddi 3-i ~ 8,0 Hz, J2 » 18,0 Hz, 1Ή), 2,25 (s, 3H), 2,20 <s, 3H), 2,00 (s, 3Hj, 1.95-1,90 (m, 3Hj, 0,87 (d, J ~ 8,8 Hz, 8H j, 0,78 (d, J* 6,0 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: számol! a CX.H,!5N5O8 összegképletre; 675,77; talált (M*H}‘: 678,3.
mg (0,0557 mmol) 43 vegyület 0,4 ml CHjCIj oldószerben felvett oldatához 9,52 ml (0,9557 mmol) tránsz.-3~trí8uormeti!-cinnámoiikleridof, majd 4,5 ml (0,0557 mmol) piridint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kevertetjük, A reakelőeiegyet ezután 5 ml CH2CIS oldószerre! hígítjuk, és 3 ml 0,1n sósavval mossuk. A szerves fázist nátríumszuífátcn szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (8IO3, hexán/etllaoetát 1:2} tisztítva 40 rng (92 %} 52 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,21 (hexán/etilacetáf 1:2).
Hl-NMR (300 MHz, CDjOOj: Ó -7,74-7,47 (m, 4H), 8,49 (s, IHj, 6,40 (d, d ~ 15,8 Hz, IHj, 8,00 (d, d =* 1,5 Hz, IHj, 5,90 (ö, d « 1,5 Hz, IHj, 5,47 (t, d « 6 Hz, 1H), 4,12-4,09 (m, 3H), 3,93 (bs, IHj, 3,71 (s, 3Hj, 3,59-3,58 (m, IHj, 8,38 (d, d « 7,8 Hz, 1H), 3,29 (d, 3 - 12,0 Hz, 1 Hj, 3,00 (dd, Λ ~ 8,1 Hz, d2 18.3 Hz. IHj, 2,79-2,78 (m, IHj, 2,65 (d, 4 * 18,3 Hz, IHj, 2,29 (s, 6Hi, 2,28 (s. 3H), 2,22 (s, 3H), 1.84-1.80 (m, IHj, 0,85-0.84 (m, 3H).
nC-NMR (75 MHz, CDCi;-,j: Ó * 171.9, 188,8, 1134,4, 146,9, 144,6. 143,0, 140,5. 146,5, 139,3, 135,7,
131,1, 181.0, 129,4. 129,1, 126,0, 124,1, 124,0, 122,4. 121.1, 120,7, 120,6, 117,7, 118,9, 112,8, 112,0, 101.13,130,6, 59,3, 57,1, 56,3, 55,9, 85,2, 49,0, 41,7, 49,9, 28.5, 25.1, 20,2, 18,4, 15,7, 9,3. ESI-MS m/z: számolt a C^H^NNA összegképletre: 789.8, talált (M+Hf: 790,3.
mg (0,0189 mmol) 43 vegyület 0,2 ml CH2C!2 oldószerben felvett oldatához 2,38 μ! (0,0189 mmol) trlfluoreeetsav-anhidnóet adagolunk 23 °C hőmérsékleten, és 5 órán keresztel kevertetjük. A reakölóeíegyet ezután 5 ml CH?CI? oldószerrel hígítjuk, és 3 mi 0,1n sósavval mossuk, A szerves fázist náthumszuifáton szárítjuk, szögük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A maradó-SSKot flash kromatográfiásan (SiO3. hexán/etiiaoetát 3:2) tisztítva 10,7 mg (93 %) 53 vegyQtetet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rí: 0,57 (eülacetát/metanol 5:1).
’H-NMR (300 MHz. CDCI-j): 5 « 6,45 (s, IH). 6,00 (d, 3 * 1,2 Hz, IH), 5,90 (d, 3 * 1,2 Hz, IH), 5,67 (OS, IH), 5,32 (be, IH), 4,12 (d, J « 2.1 Hz, IH), 4,08 (d, 3 « 1.8 Hz, IH), 3,78-3,56 (m, 3H), 3,72 (s, 3H). 3,40 (d, 3 « 8.1 Hz, IH), 3,25 (d, 3 * 9,3 Hz, 1H), 3,00 (dd, J, = 8,4 Hz. J2 ~ 18,0 Hz. IH), 2,77 (dd, 3< * 2,1 Hz, 02 - 15,9 Hz, IH), 2,68 (d, 3 ~ 18,6 Hz. IH), 2,30 (s, 3H). 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,75 (dd, 3, ~ 11,4 Hz, 32 = 16,9 Hz, 1H), 0,69 (d, 3 « 8,3 Hz, 3H).
*C-NMR (75 MHz. GÖGis): 6 170,1, 168,6, 158,0, 147,0, 144.6, 143,0, 140,8, 140,4, 131,0, 129.4,
120,9, 120,7. 117,8, 116,8, 112,4, 112,1, 101,6, 80,6, 59,0, 57,1, 56,3, 55,6, 55..2, 48,7, 41,6, 39,4,
26,5. 24.9, 20,2, 17,8, 15,4, 9,2,
ESi-MS m/z: számolt a €·33Η;5,;Ρ3Ν5Ο0 összegképletre; 687,63; talált (M+Hf: 688,66.
4fo_RéldaJ40m^akcióyázfot) mg (0,0169 mmol) 19 vegyület 0,2 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 2,38 ml (0,9189 mmol) trifluorecetsav-anhidridet adagolunk 23 ÖC hőmérsékletén, és 5 órán keresztül kevertetjük, A reakeíóelegyet azután 5 ml CH2CI? oldószerrel hígítjuk, és 3 ml 0,1n -sósavval; mossuk, A szerves fázist nétriurnszuifáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A maradékot flash kromatográfiásan íSiG;. hexán/etiíseefát 3:2) tisztítva 10,7 mg (93 %) 54 vegyüietef kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rt: 9,6 (eülacetáVmetanol 5:1).
’H-MMR (300 MHz. CDCIS): δ « 7,38 (d, 3 « 8,3 Hz, IH), 6,45 (s, IH), 6,04 fm, IH), 5,95 (tí, J - 1,5 Hz, IH), 5,84 (d, 3-1,5 Hz, IH), 5,32 (m, 2H), 5.21 (m. IH), 4,11 (m, 4H), 3,73 (s. 3H), 3,64 (m, 2H),
3,51 (m, 1H), 3,37 (d, 3 ~ 7,8 Hz, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,03 (dd. 1H, J, «8.1 Hz, 32 « 18,3 Hz, IH), 2,60 (d, 3 - 18.3 Hz, IH), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1.88 (dd, 3, « 12 Hz, d2 - 16,2 Hz, IH),
0,82 (d, J « 7,2 Hz, 3H).
' ?,C-N MR (75 MHz, CDCls): 5 * 170,0. 158.0, 148,4, 147,1, 144,3, 143,0, 138,7, 133,3, 130,5, 1294,
120,6, 120,4, 117,6, 117,5, 117,0, 113.5, 112.5, 112,4, 101,1, 74,1, 66,8. 60,4, 59,3, 56.9, 56,6, 58,3,
55,4, 48,7, 41,6, 40,1,26.2, 25,0, 17,6, 15,4. 9,1.
ESI-MS m/z: számolt a CjsHgsFgNsOz összegképletre: 685.89; tálait (SVRH)' : 888,3.
10^éldad49^reaMtóyázh<
100 mg (0.415 rnmol) 54 vegyület 4 ml CH2Ci2 oldószerben felvett oldatához 40 mi ecetsavat,
8,4 mg (0,012 mmol) (PPh2)2PdCI2 reagenst, majd 157 mi (0,56 mmol) SujSnH reagenst adagolunk 23 í;C hőmérsékleten, és 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakeíóelegyet ezután flash kromatográfiásan (SiOa, bexán-hexán/etiíacetát 2:1 gradiens) tisztítva 90 mg (98 %) 55 vegyülőtét kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,8 (hexári/etilacetát 1:2).
Ή-NMR (300 MHz, CDCI3): 0 « 7,55 (d, 3 « 7,2 Hz, IH), 6,45 (s, 1H), 5,90 (d, 3 « 1,2 Hz. IH), 5,82 (d, J « 1,2 Hz, IH). 5.37 (t, 3 « 6,0 Hz, 1H), 4,15 (d, 3- 2,1 Hz, IH), 4,04 (d, 3 * 1,8 Hz, IH), 3,70 (s, 3H), 3,66-3,53 (m. 2H), 3,37-3,31 (m, 2H). 3,19-3,15 (d, 3 ·« 11.7 Hz, 1 H>, 3,08-3,00 (m, 2H), 2,56 (d. 3 « •86 ··
18,3 Hz. IH), 2,30 (s, 3H), 2.24 ($., 3H), 2,04 (s. 3H), 1,91 (dd, d, * 12,0 Hz, j2 * 18,6 Hz, IH), 0,84 (d, 4 *6,9 Hz. 3H).
nC-NMR (75 MHz, CDCI$): δ - 170,1, 156,3, 147,3, 144,9, 144,4, 143,3, 136,?, 130,7, 129,3, 120,0,
117,8, 117,4, 114.4, 112,1, 107.7, 101,0, 88,8, 60,5, §9,3, 56,8, 58.4, 56,2, 55,2, 48,9, 41,8, 40,9,
25,7, 28,3, 18,0, 15,8, 8,7.
ESI-MS m/z: számolt a Co2H??F3N507 összegképletre: 645,63; talált (M+H)+: 646,2.
50, uéfda (56, reakoiévázlet)
200 mg (0,288 mmol) 17 vegyület 1,44 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 383 ml (11,53 mmol) trifluoreeétsavat adágoiunk, ás 4 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük, A reakciót 88 mi telített vizes náfriumbidrőgénkarbdnát oldattal 0 yC hőmérsékleten megállítjuk, és a reakcióeiegyet kétszer 70 ml etiiacetátía! extraháijuk. Az- egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítva ás vákuumban bépárolva 147 mg (93 %) 58 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely a kővetkező reakcióban további tisztítás nélkül felhasznál haté.
Rf: 0.19 (etilacetát/metanoi 5:1).
HlMMR (380 MHz, CÖ3ÖÖ): 8 * 6,48 (s, IH), 5,88 (d, 3 * 0,9 Hz, IH), 5.81 (d. J = 0.9 Hz, 1H). 4,35 (d, 3 * 2,4 Hz, IH), 4,15 (d, J * 1,8 Hz. 1H), 3,99-3,98 (m, 1H), 3,70 <s, 3H), 3,52-2,96 (m, 7H)S 2,68 (d, 3 * 18,3 Hz. IH), 2,24 (S, 3H). 2,08 (s, 3H), 1,86 (dd. J-i « 11,7 Hz, J2 « 15,6 Hz, IH), 0,91 (d, 3 *
6,6 Hz, 3H).
?C-NMR (75 MHz, CO3OD): δ * 173,1, 149,1, 145,6, 144,9, 138,0, 132,2, 130,6, 121,4, 119,6, 117,4,
114.3. 109,2, 102,5, 82,3, 60,4, 58,4, 53,3, 57,8, 56,8, 50,1,42,3, 41,6, 27,8, 26,2, 19,5, 15,8, 9,8. ESI-MS m/z: számolt a C2QH;!5N5ÖS összegképletre: 549,62; talált (M-f-H)'. 550,3.
mg (0,018 mmol) 66 vegyület 0.4 ml CH2Cla oldószerben felvett oldatához 13 ml (0,109 mmol) féníílzötloelanatöt adagolunk, és 1,5 órán keresztül 23 8C hőmérsékleten kevédétjük, A reakcioeíegyef ezután vákuumban bepáreiva és flash kromatográfiásan (BIÖ2< hexán-hexáníetilapétát 1:1 gradiens) tisztítva 8 mg (65 %) 57 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,87 (etiíacetat/metanol 10:1).
H-IMMR (300 MHz, CDCi-<): ö * 7.88 (ős, 1H). 7,41-7,38 (ffi, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,02-7,00 (d, 3 *
7,8 Hz, 2H). 8,71 (d, J * 7,2 Hz, IH). 6.31 (s, 1H), 6,17 (bs, IH), 5,93 (d, J « 1,2 Hz, IH). 5,83 (d, 3 *
1.2 Hz, IH), 5,55 (bs, 1H), 5.20-5.1? (m, 1H). 4.16 (d, J * 1.8 Hz, 1H), 4,05 (bs, IH), 4,02 (d. J « 2,4
Hz, IH), 3.79 (s. 3H), 3,75-3,71 (m, IH), 3,35 (d, 3 * 7,8 Hz, IH), 3,28-3,19 (m, 2H>, 3,12-2,97 (m,
2H), 2,50 (d, J * 18,3 Hz, 1H), 2,32 (s. 3H), 2,21 (s, 3H), 2,15-2,00 (dd, Λ ~ 11,4 Hz, « 18,9 Hz,
1H), 1,95 (s , 3H), 0,88 (d, d * 0,9 Hz, 3H), 13C-HMR (75 MHz, CDCh). 8 * 178,5. 171,7, 147,2, 148,0, 144,3, 143,3, 137,0, 138,7, 130,8, 130,4,
129,8, 127,5, 124,3, 120,8, 117,7, 117.2, 115.3, 112.1, 108,3, 100.9, 60,9, 59,5. 56,7, 56,5, 58,2, 55,2,
54,1, 41,7, 41,1, 28,3, 25,4, 18.5, 15.8. 9,0.
ESI-MS m/z: számolt a O«ÍW összegképletre: 684,81; talált (M-f-HV: 688,3.
mg (0,065 mmol) 8? vegyület 0,5 mi CHfCb oldószéfben felvett oldatához 4.67 mi (0,065 mmol) aeétllkiorldöt, majd 5,3 ml (0,068 mmol) pírrdínt adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 3 érán ke-87resztüi kevertetjük A;«eekcíéelegyet ezután 10 mi CHj-Cb oldószerrel hígítjuk., és 5 nil Ö,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszülfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (RP-18, CH^CN/Háö 40:80} tísztltvá 14 mg (28 %) 88 vegyüietet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rí: 0,84 (CH;iCN/H;íO 7:15).
(300 MHz, CiOCia): 8 « 11,00 <d, 3 «8,6 Hz, IH}, 7,45-7,46 (m, 3H)f 7,18-7,15 (m, 2H), 8,58 (s, Wj, 8,00 (d. d « 1,2 Hz, IH), 5,89 (d, d « 1,2 Hz, 1H), 5,70 (S, 4H), 5,37 (I, d « 4,8 Hz, 1M). 4,48 (m, 1H}< 4,23 (bs, IH),.4,07 (bs, 2H), 3,86-8,75 (m, IH), 3,70 (s. 3H), 3,48-3,41 (m, 2H), 3,24-3,20 (m, IH), 3,00-2,95 (m, IH}, 2,87-2,75 (m, IH), 2,31 (S, 3H), 2,28 (S, 3H), 2.24 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,35 (dd, J., « 11,4 Hz, d? - 15,6 Hz, IH). 1,88 (s. 3H), 0,82 (d, d * 8,0 Hz, 3H).
•3C~NMR(7§ MHz, COCIs); δ * 182,8, 174,3, 171,0, 148,6, 144,8, 142,7, 142,3, 140,7, 140,2, 131,3,
129,8, 129,3, 128,9, 128,3, 121,5, 120,4, 117,3, 116,6, 112,8, 112,0, 111,3, 101,5, 00,6, 59,5, 59,0,
57,6, 58,2, 55,9, 55,3. 55,1, 41,6, 39,4, 27,8, 28,5, 24,3. 20,2, 17,1, 15,5, 9,3,
ESt-MS m/z: számoif a C^H^NeOsS összegképletre; 768,88; talált (M+H)*: 769,2,
130 mg (0,189 mmol) 57 vegyület 1 ml dioxánhon felvett oldatához 1,87 ml 5,3n koncentrációjú, dinxénhan felvett hidrogénkíoridot adagolunk, és 4 Órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük.. A reakeíéeSegyet ezután 15 ml CH3OÍ2 oldószerrel és 10 mi vízzel hígítjuk, és e szerves fázist dekantáijuk. A vizes fázist 80 mi telített vizes nátnumhitírogénkarhonát oldattal (pH «8) meglúgoshjük 0 A2 hőmérsékleten, majd kétszer 50 mi efilscetáttai éxtraháíjuk. Az egyesített ezervés fázisokat nátriumszuífáíon szárítva és vákuumban bepárolva 83 mg (70 %} 59 vegyüietet. kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,15· (etllacstát/mötanol 5:1).
'H-NMR (300 MHz, CDCi3): 3 « 8,67 (s, ÍR), 5,99 (d, d « 0,9 Hz, 1H), 5,91 (d, d » 1,2 HZ, 1H), 5,10 (hs, IH), 4,32 (d, d « 7,2 Hz, 1H), 4,25 (dd, d, ® 3,6 Hz, d2 ~ 9,3 Hz. 1H). 3,7 (8, 3H), 3,71-3,84 (m, 2H), 3,50 (dd, Á « 2,4 HZ, d2 ~ 16.9 Hz, 1H), 3,42-8,37 (m, 2H), 3,18 (dd, J, « 3,8 Hz, d2 « 12,9 Hz, IH), 2,57 (dd, Á « 9,3 Hz, d2 - 12,9 Hz. 1H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (s. 3H). 1,91 (dd, d< « 12,0 Hz, d2 «·
15,9 Hz, IH).
ESI-MS m/z: számoif zs összegképletre: 478,6; talált 47Ü.3;
S4u3<daJ84^reakclóy3M§t} mg (0,9338 mmol) 43 vegyület 0,3 mi CHjCIj oldószerben felvett oldatához 5,63 mg (0,6338 mmol) cinnamoííkíoridöí, majd 2,73 ml (0,0338 mmol) piridint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kevertetjük, A reakcióelegyet ezután 10 ml CH2CI> oldószerrel hígítjuk, és 5 ml 6,In sósavvá! mossuk. A szerves fázist nátriumszuifáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolltjük, A maradékot fíash kromatográfiásan (SíOa, EtOAc/MeÖH 2Ö;1) fisztitva 22 mg (90 %} 80 vegyüietet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,56 (EtOAc/MeOH 5:1).
'H-NMR (306 MHz, CDCIs}- δ » 7,51 (s, 1H), 7,59-7,47 (m, 2H), 7,36-7,35 (m, 2H), 6,43 (s, IH), 8,36 (széles d, J « 15,9 Hz, 2H), 8,01 (d, d « 1,5 Hz. IH), 5,90 (széles 0, d « 1,5 Hz, 2H), 5,42 (t, d « 6,9 Hz, 1H), 4,12-4,07 (m, 3H), 3,96-3,95 (m, IH), 3,73 (hs, 3H), 3,58 (bs, 2M}, 3,39 (d, d « 8,7 Hz, IH),
- 88 3,25 (d, 3 “17.7 Hz, IH), 3,0 (dd, J< « 7,5 Hz, d2 « 17,7 Hz, 1Ή), 2,78 (d, 3« 15,9 Hz, 1Η), 2,87 (d, 78,5 Hz, 1H), 2,29 (s. 8R), 2,23 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 7,82 (dd, J< « 17,4 Hz, 3έ «15,6 Hz, IH), 9,83 (d, «- 8.0 Hz. 3H).
k<C-NMR (75 MHz, CDCI-<): c « 172,0, 165,0, 146,9, 144,8, 143,1, 141,0, 140,6, 734,8, 131,0, 129,7,
129.7, 126,8, 127,8, 125,5, 123,8, 123,0, 121,1, 129,5, 177,7, 116.9, 172,8, 112,0, 701,9, 66.6, 59,2,
57,1, 55,4. 55,9, 55,3, 46,8, 41,7, 40,0, 28,5, 25,1. 20,3, 18.5, 15,7, 9,3.
ESI-MS m/z: számolt a C4oHááN508 összegképletre: 721,8; talált (M*H}+: 722,3.
mg (6,0384 romol) 45 vegyöiet 0,3 ml CH2Ci2 oldószerben felvett oldatához 5 44 ml (0,0384 romol) heptafluorPuíihiklondot, majd 2,95 ml (0,0364 mmol) piridint adagolunk 0 GC hőmérsékleten, és 1 árán keresztül kevertetjűk. A reakcióelegyet ezután 10 mi CH2CI3 oldószerrel higitjdk, és S ml 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátduraszuifáton szárítjuk, szögük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A maradékot flash kromatográfiásan ($iÖ2) EtöAc/MeöH 20:1} tisztítva 71.7 mg (45 %} 81 vegyüietet kanunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,76 (EtOAc/MeOH 5:1).
Ή-NMR (300 MHz, CDCb): 5 =·- 6,46 (s. IH), 6,12 (os, IH), 5,98 (d, 3 « 1,2 Hz. 1H), 5,93 (d, J « 1,2 Hz, IH), 5,72 (bs, IH), 4,13-4,11 (ro, 2H), 4,0 (d, J « 2,4 Hz. 1H), 3,98-3,96 (m, IH). 3,73 (s. 3H), 3,39 (d. J « 7,6 Hz, 7H), 3,39-3,28 (m, 2H), 3,69 (dd. 3. « 8,1 Hz, J2 « 18.0 Hz, IH), 2.80 (d, 3 « 16,2 Hz, IH), 2,48 (d, 3 « 18,3 Hz. IH), 2,32 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1,80 (dd, J, - 12,0 Hz, J2 « 18,2 Hz, 1H),
ESI-MS rn/ζ: számolt a C32H;i;E7N4O7 összegképletre: 718,6: talált (M+H)': 717,2.
SR^IdaJSOmjeakcipvázíat) mg (0,04 mmol) 43 vegyület 0,3 ml CHjCfj oldószerben felvett aidáféhoz 4,15 ml (0,04 mmol) hutirilkioridot, majd 3,28 ml (0,04 mmol) piridint adagolunk 0 ';C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kevertetjűk. ,4 reakcióelegyet ezután 10 ml CH2CI;· oldószerrel hígítjuk, és 5 ml 0,1n sósavval mossuk. A szerves fázist nátnumszuifáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO2> EtOAc/MeOH 20:1) tisztítva 24 mg (90 %) 82 végyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,35 {EtOAc/MeOH 5.1).
'H-NMR (300 MHz, CDCQ h « 6,47 (s, 7H), 6,10 (d, J « 6,5 Hz, IH), 8,0 (d, J « 1,5 Hz, IH), 5,91 (d, 3 - 1,5 Hz, IH), 5,86 (bs, IH), 5,31 (d, 3 « 6,9 Hz, 7H), 4,11-4,06 (m, 3H), 3,85-3,81 <m, IH), 3,75 (s. 3H), 3,59-3,53 (m, 2H>, 3,38 (d, 3 « 7,5 Hz, 1H>, 3,27-3,22 (m, IH). 3.0 (dd, 3-, « 7,8 Hz, J2 « 17,4 Hz, 1H), 2,79 (d, J « 15,3 Hz, IH), 2,63 (d. 3 « 17,7 Hz, 7H), 2,31 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,80 (dd, 3< « 12,8 Hz, 3j « 15,9 Hz, IH), 1,68 (g, 3 - 7,2 Hz, 2H), 0,89 (t, 3 « 7,2 Hz, 3H), 0,76 (d, J « 6,8 Hz, 3H). ESI-MS m/z: számolt a C^H^N-sOs) összegképletre: 661,64; talált (M*H)’: 882,3.
nH3éldaJ57m^akmóyázmt| mg (0,0364 mmol) 43 vegyület 0,3 mi CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 8,08 mg (8,0384 mmol) elnnamoilklohdot, majd 2,95 ml (0,0364 mmol) piridint adagolunk 0 :íC hőmérsékleten, és 7 órán keresztül kevertetjűk. A reakcióelegyet ezután 10 mi CHsC|s oldószerrel hígítjuk, és 5 mi
0,1n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszullfáfon szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökken-89tett nyomásé?! eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiCo, EtOAc/MeöH 20; 1) tisztítva 20,1 mg (SS %) 63 vegyületet kapunk, fehér szilárd anyag formájában.
Rí: 0.85 (EtGAo/MeOH 5:1);
í
58, példa (58, reakelpvézlptl
3!I). 3,38 (d, d « 8,7 Hz. 1H), 3,20 (d, 3 * 12,0 Hz, 1H), 2,08 (dd, - 8,1 Hz, ~ 18 Hz, 1H), 2,33 (s, 8W), 2 29 (s, OH), 2,01 (s, 3H), 1,84 (dd, d, ~ 12,0 Hz, * 15,0 Hz, IH),
ESI-MS m/z: számöit a CsíHssKíÖ? ősazegképístre; 859,72; talált (M+Hf: 651,2.
mg (0,0338 mmol) 43 vegyüiet 0,3 mi CHS€I2 oldószerben felvett Oldatához 3,22 ml (0,0338 mmol) 3-kíórprop!öniíkíüfídöí, majd 2,73 ml (8,0338 mrnoí) plridint adagolunk 0 cC hőmérsékleten, és 1 órán kereszfüi kevertetjük. A reakeíőetegyef ezután 10 ml CH2CI2 oldószerre! hígítjuk, és 8 ml 0,in sósavval mossuk, A szerves fázist nátnamszuifátoo szárítjuk, szilijük, és az oldószert esőkkentétt nyomáson eltávolítjuk, A maradéköt ilash kromatográfiásan (SiO2, EtÖÁó/MéÖH 20:1) tisztítva 20,5 mg (89 %) 04 vegyületet kapunk fehér szlíárdrényag fermájában.
Rí: 0,32 (EtOAo/hexán 5:1).
’H-NMR (300 MHz, GDGlg): § « 8,48 (s, 3H), 8,28 (m, IH), 5,99 (d, J « 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J - 1,2 Hz, 1H), 5,86 (bs, 1H), 5,31 (m, IH), 4,08-4,07 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,72-3,53 (m, 5H), 3,39 (d, J «
8,1 Hz, 1H), 3,24 (d, J « 12,0 Hz, IH), 3,00 (dd, J, « 8,1 Hz, J2 * 18,0 Hz, 1H), 2,79 (d, J « 13,5 Hz, IH), 2,50 (f, d - 8,3 HZ. 2H), 2,32 (S, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,79 (dd, d,.«-12,3 Hz, d2:« 14,8 Hz, IH), 9,81 (di d - 8,3 Hz, 3H).
SB^éldaJSö^reakmóyázimi mg (0,0384 mmol) 43 vegyüiet 8,3 ml C-H2OI?. oldószerben felvett oldatához 3,78 ml (8,0384 mmol) botinlkloridot, maid 2,95 mi (8,0384 mmol) plridint adagolunk 0 “C hőmérsékleten, és 1 érán kérésztől kévértétjűk. A reakeiéelegyel ezután 10 ml CHaCI? oldószerre! hígítjuk, majd: 5 mi 0,ln sósavval mossuk. A szerves fázist nálbumszuifátön szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO2, EtOAe/MeOH 2Ö:í) tisztítva 19 mg (87 %) 84 vogyüiotet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rí; 0,80 (BOAd/MeGH 5:1).
UNMR (300 MHz, CDCIa); 3 « 6,50 (s, 1H), 8,98 (d, 3 * 1,5 Hz, IH), 8.91 (d, 3 « 1,5 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,01 (t, J « 6,4 Hz, IH), 4,10-4,09 (m, IH), 4,06 (d, J 2,1 Hz, ÍR), 4,03-4,02 (m, IH), 3,78 (s, 3H), 3,67-3,60 (m, 1H): 3,42-3,35 (m, 2H), 3,29 fd, J » 12,0 Hz, IH), 3,02 (dd, J, = 7,8 Hz, J2 »17,7 Hz, IH), 2,79 (d, J * 14,1 Hz, IH), 2,56 fd, 3 » 18,3 Hz, IH), 2,32 (S, 3H), 2,31 (S, 3W), 2,25 (s, 3H),
1,78 (dd, J-, * 12,0 Hz, ds * 15,9 Hz, IH), 1,63 (s, 3H), 1,53-1,48 (m, 2H), 1,28-1,18 (m, 2H), 0,88 (í, 3 - 7,2 Hz, 3H)
ESI-MS m/z: számolt a C3ÍH-X«N,,O7 összegképletre; 590.87; talált (M+Hf: 591,2.
31,7 mg (0,044 mmol) 50 vegyüiet 1,5 ml CH^CN és 0,5 ml HSO Hegyében fölvett oldatához 225 mg (1,32 rnmoi) ezustnilrátof adagolunk, és 17 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten keveftefjuk, A reakcióelegyet ezután 10 ml sóoldattal és 10 ml telíted vizes nátriumhidrogénkarbonál oldatta! hígítjuk
0°C hőmérsékleten, és 15 percen keresztül kevertetjük; Ezután Ceiít-rétegen szűrjük, és 20 ml CK2CI2 oldószerrel mossuk, Az oldatot dekantáljuk, és a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiÖ2, EtOAe/MeöH 5:1) tisztítva 16 mg (61 %) 68 vegyüietet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,26 (EtOAc/MeÖM 5:1).
Ή-NMR(300 MHz, CDCij): Ö - 7,56-7,42 (m, 4H), 7.20 (bs, IH), 6,44 (s, 1H), 5,07 (b, J - 1,2 Hz, IH),
5,90 íd, d - 1,2 Hz. IH), 5,76 (bs. IH), 5,26 (bs, 1H), 4,54 (bs, 1H), 4,43 (bs, IH), 4,00 (bs, 1H), 3,683,57 (m, 4H), 3,47 (d, d - 3,3 Hz, 1H), 3,40 (d, d « 11,7 Hz, 1H), 3,17 (d, J - 6,9 Hz, 1H), 2,92 (dd, A - 8,1 Hz, d2 - 17,7 Hz, IH), 2,74 (d, d - 17,1 Hz, 1H), 2,48 (d. d - 18.6 Hz, IH), 2,32 (s, 6H). 2,28 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,76 (dd, J, ~ 12,0 Hz, d? - 18,2 Hz, IH).
ESI-MS m/z: számolt a C-s-H^FdyjOs összegképletre: 709; talált (hf-l ?); 892,3.
mg (0,0828 mmol) 63 vegyület 1,5 ml CH:iCN és 0,5 ml H2O elegyében felvett oldatához 880 rng (3,81 mmol) ezüstnitrátot adagolunk, és 24 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakeiöelegyet ezután 10 rnl sóoldattal és 10 ml ielíieti vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal hígítjuk 0 ®C hőmérsékleten, és 18 percen keresztül kevertetjük. Ezután Cslit-rétégén ézörjuk. és 20 ml CH2CI2 oíőöszefréi mossuk. Az didátdt dekantáljuk, és a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban hepároljuk, A maradékot, flash kromatográfiásan ($SÖ2l BÖAc/MeOH 8:1) tisztítva 28 mg (50 %) 67 vegyüietet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,26 (EtOAc/MeOH 10:1).
'H-NMR (300 MHz, CDCIS): S - 8,47 (s, IH), 5,97 (S, 1H), 5,88 (s, IH), 5,38 (bs, 1H), 4,51 (bs. 1H),
4,41 (bs. IH), 4.12-4,05 (rn, 1H). 4,88 (d, d = 2,7 Hz, 1H), 3,7? (s, 3H). 3,64 (bs, 1H), 3,46 (d, d 3,3 Hz, 1H). 8,34 (d, d « 11,4 Hz, 1H). 3,18 (d, d ~ 7,5 Hz, 1H), 2,95 (dd, <h - 8,4 Hz, d2 * 18,3 Hz, IH),
2,70 (d, d « 15,6 Hz, 1H), 2,48 (d, d ~ 17,7 Hz, IH), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1.68 (dd, d< ~ 12 Hz, d3 ~ 15,8 Hz, IH), 0,86 (d, d - 8,3 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: számolt a C-«H3yFaNsO.) összegképletre: 878,68; talált (MM 7): 6131,2,
82. péld a (82, reakcl óváziaf) mg (8,0529 mmol) 48 vegyület 1,5 ml CH3CN és 0.5 ml HZO elegyében felvett oldatához 270 mg (1,56 mmol) ezüstnitráíot adagolunk, és 24 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcíóeiegyét ezután 10 mi séoldattai és 10 mi telített vizes nátdumhidrogénkarbonát oldattál hígltjuk 6 °C hőmérsékleten, és 15 percen ketésztü! kévedetjuk. Ezután Ceíit-rétegéh szűrjük, és 20 mi CH2Cis oldószerrel mossuk, Az oldatot dekántéljuk, és a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepereljük. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO;,:: EtCAc/MeOH 5:i) tisztítva 18 mg (56 %) 88 vegyüietet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,40 (EtOAc/MeOH 5:1).
’WMMR (380 MHz, CDCIg): δ « 8,50 (s, IH), 5,95 (d, d »1,2 Hz, IH), 5,88 (d, d « 1,2 Hz, IH), 5,23 (d, d - 8,9 Hz, 1H), 4,48 (d, d » 3,3 Hz, IH), 4,38 is, IH), 4,01 id, J ® 2,4 Hz, IH), 3,78 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,41-3,37 (rn, 1H), 3,17-3,15 (m, IH), 2,98 (dd. d< - 7,8 Hz, d2 » 18,0 Hz, IH). 2.70 (d. d * 15,3 Hz, IH), 2,40 (d, d ~ 18,0 Hz, 1H), 2,30 (S, 8H), 2,27 (s, 3H), 1,78-1,85 (m, IH), 1,35-1,25 (m. 2H), 0,89-0,82 (m, 1H), 0,89 (d, d 6,6 Hz, 3H), 0,58 (d. d - 8,6 Hz, 3H),
- 91 27 mg (0,04 mmol) 51 vegyöiet 1,5 mi CH3CN és 0,5 ml H;?0 elegyben felvett oldatához 204 mg (139 mmol) ezüstnifláföt adagolunk, és 24 órán keresztül 23 cC hőmérsékietéh kévertétjük. A reak&óeíegyet ezután 10 ml sóoldáttaí és 16 ml telített vizes nátriumhtdrogénkarbonát oldattal hígítjuk Ö C hőmérsékleten, és 15 percén kérésziül kevertetjük, Ezután Celit-rétegen szűrjük, és 20 ml CH?C12 oldószerrel mossuk. Az oldatot dékantáljuk, és a szerves rozst szántjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiG2, BÖAo/MeÖH 6 l) tisztítva 10 mg (38 %} 69 vegyöleíet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,38 (EtOAc/MeOH 5:1),
Ή-NMR (300 MHz, CDCIs): 3 » 6,46 (S, ÍH), 5,16 (bs, 1H), 6,98 (d, 3 « 1,5 Hz. 1H), 5,89 (d, 3 « 1,5 Hz, 1H), 6,33 (t, 3 * 8,0 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4,40 (m. 1H), 4,11-4,09 (m, 1H), 4,00 (d, J « 2,6 Hz, ÍH), 3,78 (s, 3H), 8,41-3,32 (m, 3H), 3,18 (d, 3 « 6,4 Hz, 1H), 2,94 (dd, 3| « 8,4 Hz, J2 « 18.3 Hz, 1H),
2.70 (d, 3 - 14,4 Hz, 1H). 4,45 (d, 3 « 18.3 Hz, 1H). 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,00-1,86 (m, 3H). 1,73 (m, ÍH). 0,87 (d, 3 * 6.3 Hz, 8H).
1S mg (0,023 mmol) 63 vegyöiet 1,5 ml GH3CN és ö,-5 ml HgG elegyben felvett oldatához 118 mg (0,691 mmol) ezüsfnitrátoí adagolunk, és 24 órán keresztül 23 QC hőmérsékleten kevertetjük. A reakelóelegyet ezután 10 ml séeidatfaí és 10 mi telített vizes nátnumhldrogénksrbenát oldattal hígítjuk 0 CC hőmérsékleten, és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután Celit-rétegen szűrjük, és 20 mi OkRCIa oldószerrel mossuk. Az oldatot dékantáljuk. és a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepereljük, A maradékot flash kromatográfiásan (SIO2, EtöAó/MeOH 3:1} tisztítva 20,1 mg (8514) 70 vegyuietet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf; 0.43 (EtOAc/MeOH 5:1).
'H-NMR (300 MHz, CDCh): δ * 7,36-7,28 (m, 5H), 6,48 (s, 1H), 5,98 (d, 3 * 1,5 Hz, 1H), 6,91 (d, 3 ~
1,5 Hz, 1H), 5,75 (bs. 1H), 5,38 (széles d, 1H), 5,30 (bs, 1H), 4,53 (m, 1H), 4.4.2 (m, 1H), 4,02 (d, 3 «
2.7 Hz, ÍH), 3,78-3,85 (m, SH). 3,48-3,40 ím, 2H). 3.5 7 (ti, 3 « 7.6 Hz, 1H). 2.94 (dd, 3< « 7,6 Hz, 3-> «
17.7 Hz, 1 Hi, 2,73 (d, 3 * 16,8 Hz, 1H), 2,45 (d, 3 « 18,0 Hz, ÍR), 2,31 (s, 8H), 2,28 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). 1,77 töd, 3, - 12,0 Hz. 3;, = 15,3 Hz, lH).
mg (0,042 mmol) 85 vegyöiet 1,5 ml CH3CN és 0,5 ml H2O elegyben felvett oldatához 215,56 mg (1.289 mmol) ezüstnitrátot adagolunk, és 24 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakeióelegyef ezután 10 ml sóoldattai és 10 ml telített vizes nátrSumhidrogénkarbonát oldattal hígítjuk 0 °C hőmérsékleten, és 15 percen keresztöl kevertetjük. Ezután Celit-rétegen szűrjük, és 20 ml CH2C12 oldószerrel mossuk. Az oldatot dékantáljuk, és a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SIO2, EtOAc/MeöH 5:2) tisztítva 16 mg (65 %) 71 vegyuietet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rí. 0.05 (EtOAc/MeOH 5:2).
'H-NMR (300 MHz, CDCh): 3 - 6,50 (s, ÍH), 5,95 (d, 3 « 1,8 Hz, ÍH), 5,78 (s. 1H), 5,19 (bs, ÍH). 4,45(tí, 3 - 3,3 Hz, 1H), 4,37 (bs, ÍH), 4.11 (széles d. 3 « 4,8 Hz, 1H), 4,01 (d, 3 2,1 Hz, 1H>, 3,76 (s.
1Η), 3,71-3,89 (m, 1H), 3.49-3,35 ím, 1H). 3,24 (d, 3 ~ 13,5 Hz, 1H), 3,15 (d, 3 « 9,3 Hz, 1H), 2,95 (dd,
-92 Ji * 8,1 Hz, 32 * 17,? Hz, 1H), 2,70 (8, 3 ~ 15,8 Hz, 1H), 2,40 (8, j '« 18.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,75-1,65 (m, IH), 1,62-1,17 (m, 2H), 0,88 (í, 3 * 7.2 Hz, 3H).
mg (0,0872 mmol) 45 vegyület 0,3 ml CHjCi? oldószerben felvett oldatához 11,88 μ! (0,0872 rnmei) einnamoflhídroklorídof, majd 5,43 μ! (0,0672 mmol) plridint adagolunk 0 °C hőmérsékletem és 1,5 órán keresztül kevertetjük. A reakcióotegyet ezután 10 rní CH2CI2 oldószerrel hígítjuk, és δ mi ö,1n sósavval mossuk, A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert esökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradókot flasn kromatográfiásén (SSÖ2, hexii/etSlacétát 2;1-eiiiaceíáí gradiens) 30 mg (08 %) 72 vegyűletet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rí: 0,51 (etilacetát/MeOH 10:1), 'H-NMR (300 MHz. CDCI3): δ « 7.23-7,12 (m, 3H), 7,05-7,00 (m, 2H), 5,97 (d, 3 - 1,2 Hz. 1H). 5.91 (d, d * 1,2 Hz, IH), 5,73 (s, IH), 5,04 (széles t, IH), 4,08 (d, 3 - 2,4 Hz, IH), 4,02 (bs. 1H), 4,09 (d, 3 = 2,4 Hz, 1Ή), 3,58 (dd, 3< ~ 4,5 Hz, 3, * 13,6 Hz, 1H), 3,47 (bs, 3H), 3,33 (d, 3 *· 7,5 Hz. IH), 3,29 (dt, 3? = 2,7 Hz, d2 ~ 11.7 Hz. 1H), 3,06 (dd, 3, = 7,8 Hz, ,.l2 -= 18,3 Hz, 1H), 2,79 (d, J * 14,1 Hz, 1H), 2,582,50 (m, 3K), 2,32 (s, 3H). 2,29 (s, 3H). 2,03 (s, 3H). 2,01 (s. 3H), 1,94-1,78 (m, 4H).
ESI-MS m/z: számolt a C-^KíoN^O? összegképletre; 652,7; i olást (M+Ma)': 675,3.
SL_géldal67mmékglóváztet) mg (9,0876 mmol) 48 vegyület 0,3 ml CH2C!2 oldószerben felvett oldatához 7.81 μ! (0,0576 mmol) fenllacetiíkloridöt, majd 4,8 μΙ (0,9576 mmol) pirídint adagolunk 0 °C hőmérsékletén, és l órán keresztül kövertetjük. A reakeSéelegyet ezután 10 ml GH2G|a oldószerrel hígítjuk, és 5 mi 0,1 n sósavval· mossuk. A szerves fázist nátrtemszüifáíon szárítjuk, szűrjük, és áz oldószert csökkentéit nyomáson eltávolítjuk, A maradékot fiash kromatográfiásán (SiO2, hexii/eílláceíát 3:1-1:1 gradiens) tísztitvá 25,8 mg (70 %) 73 vegyűletet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,5 (hexil/etííacetát/MeOH 5:10:2), ’H-NMR (300 MHz, CDCi3); δ -- 7,18-7,17 (m, 3H). 8,85 (bs, 2H). 8,54 (s, IH), 5,89 (rí, 3 « 1,5 Hz, 1H),
5,83 (d, 3-1,5 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 5.08 (bs, IH), 4,12 (d, 3 ~ 2,1 Hz, IH), 4,09 (d, 3 * 2,1 Hz, 1H),
3,98 (bs, IH), 3,73 (s, 3H), 3,51-3,48 (m, 2H), 3,35 (tí, 3 « 8,4 Hz, 1H), 3,25 (dt, 3< « 2,7 Hz, 3a « 12,0 Hz, IH), 3,03 (d, 3 - 8,7 Hz, IH), 3.02-2,94 (m. 2H), 2,75 (d, 3 « 16,8 Hz, 1H), 2,83 (d, J « 18,0 Hz, IH), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (S, 3H), 1,98 (s, 3H); 1,80 (dd, 3, “12,0 Hz, 32 « 16,2 Hz, 1H). ESI-MS m/z: számolt a CíisHasNíO? összegképletre; 838,7; talált (Μ-Μ)’; 839.2, mg (0,0578 mmol) 45 vegyület 0,3 ml CH;;CIS oldószerben felvett oldatához 5 μΙ (8,0578 mmol) propionilkiorldot, majd 4.8 μΙ (0,0578 mmol) plridint adagolunk 0 °G hőmérsékleten, ás 1 órán keresztül keverletjük, A reakcióelegyet ezután 19 ml CH2Ü!2 oldószerrel hígítjuk, és 5 ml 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot fiash kromatográfiásan (SIO2, hexil/etllacetát 5:1-1 rl-etilacetát gradiens) tisztítva 23 mg (70 %) 74 vegyűletet kapunk fehér szilárd anyagformájában.
Rf: 0,59 (hexü/étiiacetát/MeöH 5:10:2).
’H-NMR (300 MHz, CDCR): $ *6,50 <S, 1H), 5,97 (d, 3 * 1,2 Hz, IH). 5,91 (d, 3 *· 1,2 Hz, 1H), 5,76 (s, IH), 5,00 (t. IH), 4,09 (d, 3 ~ 1,2 Hz, 1H), 4,04 (bs, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,62 (dd, 3i ~ 6,6 Hz, 3? == 13,2
-93Hz, 1H), 3,43 (bs, IH), 3,37 (ö, 3 « 8,4 Hz, 1H), 3,29 (d, J - 12,0 Ηζ,ΙΗ), 3,02 (00, J, “8,1 Hz, Ja »
18.3 Hz, 1H),.2,.80 (rí, d * 14,4 Hz, IH), 2,85 (d, 3-18.0 Hz, 1H), 2,31 (S, 3H), 2.24 (s, 3H), 2,09 (S, 3H), 1,78 (dd, d, » 12 0 Hz. J, - 15,6 Hz, 1H), 1,84-1,50 (rn, 2H), 0,70 (í, 3 - 7,8 Hz, 3H)>
ESI-MS m/z: számolt ,i C,-H„N,Q:? összegképletre: 576,6; talált (M+1 }*: 677,2.
mg (0,0288 mmol) 45 vegyület 0,25 m! CH2Cí2 oldószerben felvett oldatához 7,83 μΙ (0,0288 mmol) miriszfoilkíorídot, majd 2,3 μΙ (0,0288 mmol) piridint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kevertetek. A reakcióelegyet ezután 10 mi CH2C!2 oldószerrel hígítjuk, és 5 ml 0,1n sósavval mossuk. A szerves fázist náfriumszyifáton szántjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradókot flash kromatográfiásan (SIOs, hexilfetilacetáf. 6:1-1:1 gradiens) tisztítva 15 mg (71 %) 75 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,65 (boxil/etílaceíát/MeOH 10:10:1), 1H-NMR (300 MHz, COCI3): 6 - 8,40 (s, 1H), 5,97 fd, d ~ 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J - 1,2 Hz, IH), 5,72 (s, IH), 4,99 (t, IH), 4,09 (d, 3 ~ 1,5 Hz, 1H>, 4,05 (d. 3 « 1,5 Hz, IH). 4,02 (bs, IH), 3.78 (s, 3H), 3,813,59 (m, IH), 3,39 (bs, 1H), 3,35 (d, J - 7,8 Hz, IH), 3,29 (d, d = 12,3 Hz, 1H). 3,04 (db, 3s - 8,1 Hz, d2 = 18,3 Hz, IH), 2,78 (d, 3.- 15,8 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 18,3 Hz, IH), 2,32 (s, 6H). 2,25 (s, 3H). 1,99 (s, 3H), 1,78 (dd, J, - 12,3 Hz. J;, - 15,0 Hz, IH), 1,25-1,24 (m, 12H), 0,8? (d, 3 » 8.0 Hz, 3H).
ESI-MS m/z- számolt a C^H^NaO? összegképletre: 730,9; talál! (M+1)+: 731,4.
ZOét^aQ.>..mkclóv^e.L<
mg (0,0288 mmoi) 45 vegyület 0,25 ml CH2O!2 oldószerben felvett oldatához. 9,7 μ| (0,0288 mmol) szteatoiikíöridöf, majd 2,3 pl (0,0238 mmoi) piridint adagolunk 0 ÖC bőmérsékietén, és 1 órán kérésztől kévértétjük. A reekoíóéíegyet ezután 10 mi CH-Cij oldószerrel hígítjuk, és 5 ml öyl.n sósavval mossuk. A szerves fázist náfnümszüííáiou szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (8iOs, hexán/etilaoetát 3:1-1:1 gradiens) tisztítva 18 mg (70 %) 76 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,48 (hexil/etlIacetát/MeOH 10:10:1), ’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ * 8,49 (s, IH), 5,98 (d, d - 1,5 Hz, IH), 5,91 fd, d - 1,5 Hz, IH), 5,73 (s, 1H), 4,99 (t, d - 5,7 Hz, 1H), 4,09 fd, J « 1,8 Hz, 1H), 4,05 (d, d 2,4 Hz, 1H), 4,01 (bs, 1H), 3,76 (S, 3H), 3,61-3,59 (m, I H), 3,38 (bs, 1H), 3,36 (d, d « 7,2 Hz, ÍH), 3,28 (d, d - 12,0 Hz, IH), 3,03 (dd, d, 7,8 Hz, d2 « 18,3 Hz, IH), 2,78 (d, J ~ 15.9 Hz, IH), 2,57 (d. J ~ 18,3 Hz, 1H), 2,32 is, 3H). 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (dd, dt - 11,7 HZ, d2 M 5,8 Hz. ÍH), 1,25-1,24 (m, 1SH), 0,87 (d, d - 6,3 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: száméit a Ο^Η^Ν,ιΟ? összegképletre: 788,4; talált (M*22f: 809,8.
mg (0,0595 mmoi) 45 vegyület 9,3 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 8,32 μΙ (0.0595 mmoi) hexanoilklohdot, majd 4,8 pl (0,0595 mmol) piridint adagolunk 0 <JC hőmérsékleten, és 1,5 órán keresztül kévértétjük. A reakcióelegyet ezután 19 ml CH2CI2 oldószerrel hígítjuk, és 5 ml 0,1 π sósavval mossuk. A szerves fázist nátríumszuifáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiOa, hexán/etilacetát 3:2-etilaoetát gradiens) tisztítva 26 rag (70 %) 77 vegyüietet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
-94Rí: 6,65 (elilacetáVMeOH 10:1).
'H-NMR (360 MHz, CDCi3): δ ~ 0,50 (S, 1H). 5,98 (d, d «· 1,5 Hz, 1H), 5,01 (d, d ~ 1,5 Hz, 1H), 5,74 (s, 1M), 5,00 (t, d ^ 6,4 Hz, ÍH),4,09 (d, 3^ 2,7 Hz, 1H), 4.05 (tí, d » 2,4 Hz, 1H), 4,01 (bs, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,61-3,58 (ro. ÍH), 3,02 (dd, d< « 8,1 Hz, d2 ® 18.3 Hz, ÍH). 2,78 (d, d « 14.4 Hz, 1H), 2,56 (d, d *
18,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,25 (s. 3H), 2,00 (s, 3H), 1,78 (dd, d, - 12,0 Hz, d2 - 15,9 Hz, 1H), 1,531.40 (m, 2H), 1,29-0,97 (m, 2H), 0,81 (t, d « 7,5 Hz, 3H).
ESi-MS m/z: számolt a C3.SH,;44.$O? összegképletre: 618,7; talált (M+lf: 819,3.
mg (0,0384 roméi) 45 vágyóiét 6,3 mi CH2CI2 oldószerben felveti oídatá hoz 3,68 μΙ (9,0384 romol) transz-krotoniíklohdot, majd 3.1 μί (0,0384 romol) piridint adagolunk 0 ÖC hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kevertotjük. A reaksióeiegyet ezután 10 roi Ckl2Cl2 oldószerrel hígítjuk, és 6 mi 0,1n sósavval mossuk. A szetves fázist nátríumszulfáton szárítjuk, szögok, és az oldószert csökkenteti nyomáson eltávolítjuk. A roaraöökol flash kromatográfiásan (SiOa, bexll/etiíacetát 4:1 -etilacetát gradiens) tisztítva 16 mg (75 %) 78 végyüietet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,65 (eiilaceiáí/MeÖH 8:1).
H-NMR (300 MHz, CDCIS): S ·« 8,50-8,40 (m, ÍH). 6,46 (s, 1H), 5,97 (d, d ~ 1.5 Hz, 1H), 5,91 (tí, d *
1.5 Hz, 1H). 5.77 (s, 1H), 5,08 (széles t, 1H), 4,10 (d, d * 1,5 Hz, 1H), 4,05 (m, 2Η), 3,78 (s, 3H), 3,67 (bs, 1H), 3,42-3,29 (m, 3H), 3,04 (dd, d-- 8,1 Hz, J2 ~ 18,3 Hz, 1H). 2,78 (d, d = 15,3 Hz, 1H). 2,53 (d, d - 18,3 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). 1.98 (s, 3H), 1,79 (dd, d·, - 12.0 Hz, d2 = 15,6 Hz, 1H),
1,70 (dd, J, - 1,2 Hz, d2 « 8,8 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: számolt a összegképletre: 588,8; szám<Mt }*; 589,3, §0 rog (0,098 romol) 45 vegyöiet 0,5 roi CH2Gí2 oldószerben felvett oldatához 24,12 mg (0,098 romol) Cbz-L-Val-OH reagenst, majd 18,7 mg (0,115 romol) karhoniídiímldazoit adagolunk 0 ÜG bőmérsékleten, és 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevsrtetíük, A reakcióeiegyet 15 roi GH2Ci2 oldószerrel hígítjuk, és 18 ml 0.1n sósavval mossuk. A szemes fázist nátríumszulfáton szár ltjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SIOj, hexán/étílaceiát 4:1) tisztítva 25 mg (34 %) 79 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,7 {EtÖÁo/MeÖH 5:1), ’H-HMR (300 MHz, CDCk): 5 - 7,33-7,28 (m, 5H), 6,45 (s, 1H), 5,98 (a, ÍR), 5,90 (bs, 1H), 5,82 is, 1H), 5,53 (bs, 1H), 5,09 (bs, 1H), 5,05 (tí. d * 3,3 Hz, 2H), 4,16 (bs, 1H), 4,09 (d, d « 2,4 Hz, 1H). 4,02 (bs, 1H), 3,75 (s, 3H). 3,74 (m, 1H), 3,37-3,35 (m, 2H), 3,26-3,21 (m, 3H), 3,00 (dd, d, « 8,1 Hz, ds 18,3 Hz, 1H), 2,77 fd, d -15,6 Hz. 1H), 2,55 (d, d «· 18,0 Hz, ÍH), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,98 (s,3H), 1,70-1,68 (m, 1H), 0,65 (d, d « 6,6 Hz, 3R),
ESI-M.S m/z; számolt a C^H^NsOö összegképletre: 753,8; talált (M+1 f: 754,2.
mg (0,0275 romol) 72 vegyöiet 1,5 ml CHSCN és 0,5 roi H2Ö elegyben felvett oldatához
140.5 mg (0,827 romot) ezüstnitrátot adagolunk, és 24 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevsrtetjük. A reakciöeiegyet ezután 10 ml söoidattai és 1Ö ml tetitett vizes náthumhídrogénkarbonát oldattal
-95blgítjuk 0 °C hőmérsékleten, és 15 percen keresztül kevertetjök. .Ezután Celit-rétegen szögök, és 20 ml CH2CI2 oldószerrel mossuk. Az oldatot dekantáljuk, és a szerves fázist nátriumszulfáiorí szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepereljük. A maradékot Flash kromatográfiásan (SiÖ2, eiilácefát/métanél 10:1) tisztítva 13 mg (74 %) 80 vegyülted kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf; 0,3? (EtOAc/MeÖH S:1).
’H-NMR (300 MHz, COCH): ö » 7,23-7,11 (m, 3H), ?,08-7,01 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,05 (rí, rí - 1,2 Hz, 1H), 5,88 frí, rí ~ 1.2 Hz, 1H), 5,71 (bs, 1H), 5,19 (bs, 1H), 4,45 (rí, rí - 3,0 Hz, 1H), 4,37 (bs, 1H), 4,023.96 (m, 1H), 3,75-3,88 (m, 2R), 3,48 (s, 3H>, 3,41-3,38 (m, 2R>, 3,28-3,24 (m. 1H), 3,15 (rí, rí * 7,5 Hz, 1H), 3,01-2,88 (rn, 2H), 2,70 (rí, rí * 15,9 Hz, IH), 2,57-2,51 (m, 2H), 2,31 (s, 3H). 2,27 (s, 3H), 2,00 is, 6H), 1.77-1,68 (m, 1H).
ESI-MS m/z: számolt a C3sH,5íN3Ö;í összegképieire. 843,3; talált (MH 7y: 828,2.
mg (0,036 mmol) 73 vegyülte 1,5 ml CH3CN és 1 ml H2O elegyben felvett oldatához 183 mg (1,08 mmol) ezüstnitrátoí adagolunk, és 24 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjök. A reakciöelegyet ezután 10 ml sóoldattal és 10 mi telített vizes nátríumnlrírogénkarbonát oldattal higítjuk 0 °C hőmérsékleten, és 15 percen keresztül keveretjük. Ezután Ceiit-rétegen szűrjük, és 20 ml CHaCb oldószerről mossuk. Az oiríatot extraháljuk, és a szerves fázist nátriumszulfátcn szárítjuk, szűrjük, ás vákuumban bepároiiuk, A maradékot Flash kromatográfiásan (SÍGo, etilaeetái/möianoS 5:1 - metanol gradiens) fisztlfvá 0,3 mg (41 %) 81 vegyületef kapunk tehér szilárd anyagformájában.
Rf: 0,3 (EtÖAp/MeÖH 6:1).
Ή-NMR (300 MHz, COCI3): 3 - 7.1?··7,13 (m, 3H), 8,85 (th, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,00 (d, rí - 1,5 Hz, 1H),
5,84 (rí, rí * 1,5 Hz, 1H}< 5,22 (m, IH), 4,43 (bs. 1H), 4,39 (d, rí « 2,4 Hz, IH), 4,00 (d, rí * 2,4 Hz, 1H),
3,71 (s, 3Hj, 3,64-3,29 (m. 2H), 3,18 (d. rí * 8,7 Hz, 1H>, 2,98-2,88 (rn, 3H), 2,67 (d, rí ® 14,8 Hz, 1H), 2,45 (rí, rí « 18,3 Hz, IH), 2,33 (s, 3Hj, 2,28 (s, 3H). 2,22 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,68 (rírí, rí, 12,8 Hz, rí,. - 14,7 Hz, 1H)
ESI-MS m/z: számolt a C3sH-í5H3O3 összegképletre: 829,7; talált (M!-OH): 612,3.
mg (9,0348 mmol) 74 vegyűlet 1,8 ml CH)CN ás 1 mi HgÖ étegyhen felvett oldatához 176,6 mg (1.04 mmol) ezusftetrátot adagolunk, és .24 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjök. A reakcióelegyet ezután 10 ml sóoiríattai és 10 ml telített vizes riátnumhirírogénkarbonát oldattal oldattal hígítjuk. 9 °C hőmérsékleten, és 15 percen keresztül kevertetjök. Ezután Celit-fétegén szűrjük, és 20 mi GH2Cí2 oldószerrel mossuk. Az öiríatöt extraháljuk, és á szerves fázist néfriumszuífáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároijuk, A maradékot fiash krömatogárfiásan (SiÖ2, etilaacetát/metanol 1; 1) tisztítva 12,9 mg (66 %) 82 vegyületef kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rt: 0,3 (EtOAc/MeOH 8:1).
Ή-NMR (300 MHz, CDCb): δ 6,50 (s, 1H), 5,95 (d, rí = 1,2 Hz, 1 Hl. 5,89 (rí, rí - 1.2 Hz, 1H), 5,19 (d. 1H), 4,46 (rí, rí = 3,0 Hz, 1H). 4,38 íd, rí 1,8 Hz. IH), 4,00 (d, rí « 2,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,70-3,66 (m, 1H), 3,38 (rít. rí, « 2,7 Hz, J2 * 13.2 Hz, 1H), 3,25 (rí, rí « 13,8 Hz, 1H), 3,16 (rí, rí - 7,5 Hz, 1H),
2.96 (dd, rí, ·* 7,2 Hz, rís = 17,? Hz. 1H), 2,71 (d, rí * 15,6 Hz, IH), 2.40 (rí, rí = 18,9 Hz, 1H), 2,30 (s,
-983Η), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,9? (s, 3H), 1,74 (dd, d, «11,7 Hz, dg * 15,3 Hz, 1H). 1,60-1,48 (m, 2H), 9,87 (t, d ~ 7,5 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: számolta C^H^Ngös Összegképletre; §87,8; talált (ΜΊ7)*: 580,2, mg (0,0226 mmol) 77 vegyűlet 1,5 mi CH3CN és 1 ml HgO eiegyben felvett oldatához 115,3 mg (9,68 mmol) ezüstnitrátot adagolunk, és 24 órán keresztül 23 SC hőmérsékleten kevertetjük. A reakciőelegyet ezután 10 ml sóoldattaí és 10 ml telített vizes náriumhidrogónkarbonét oldattal hígítjuk 0C hőmérsékletem és 15 percen keresztül kevertetjük, Ezután Gelikrátegen szűrjük, és 15 mi CH2CI2 oldószerrei mossuk. Az oldatot extraháíjuk, és a szemes fázist nétnumszuiteton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bépároljuk, A maradékot flash kromatográfiásén (SiOg, eíiiaeetát/métánoi 5:1 j tisztítva 9 mg (85 %) 83 vegyüleíet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rí: 0,25 (EtOAc/MeOH 5:1).
’H-NMR (3ÖÖ MHz, CDC%): 8 « 8,50 (s, 1H), 8,96 (d, d «1.5 Hz, 1H), 5,89 (d. d « 1,5 Hz, 1H), 5,73 (bs, 1H), 4,44 (d, d * 3.6 Hz, 1H), 4,37 (é, 1Η), 4,01 (d, d « 2,4 Hz, 1H), 3,7? (s, 3H), 3,73-3,64 (m,
TH), 3,39 (dt, di « 3,9 Hz, d2 « 0,3 Hz, 1H), 3,22 (cl, d « 14,5 Hz, 1H), 3,16 (ö, d « 7,5 Hz, 1H), 2,95 (dd, d, « 8,1 Hz, d2 « 17,4 Hz, 1H), 2,70 (d, d * 14,5 Hz, 1H), 2,41 (d, d « 18,3 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H),
2,29 (s, 3H), 2,25 is, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,71 (dd, ,h « 12,0 Hz, d2 « 15,6 Hz, 1H), 1,48-1,46 (m, 2W), 1,24-1,10 (m, 4Hi, 1,00-9,95 (m, 2H). 0,80 (t. d * 7.2 Hz, 3H).
ESI-MS m/z; számolt a C3sH43N308 Összegképletre; 809,7; talált (M-17)7 592,3,
78, példa (?8, reakctévázSat) mg (0,025 mmol) 78 vegyűlet 1,5 ml CHaCN és 1 ml HgO eiegyben felvett oldatához 139 mg (0,704 mmol) ezüstnitrátot adagolunk, és 24 érán keresztül 23 ÖC hőmérsékleten keveríetjük. A reakciőeiégyet ezután 10 ml sőöidattal és 18 ml telített vizes nátriumhídrpgéhkerhonát oldattal hígítjuk 0 °C hőmérsékleten, és 15 percen keresztül keveríetjük. Ezután Celit-fétegen szűrjük, és 15 ml CI-í2CS2 oldószerrel mossuk. Az oldatot extraháíjuk, és a szerves fázist nátnumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk, A maradékot flash kromatográfiásan (SI02, efilacetál-etiiacefát/'metanoi 1:1 gradiens) tisztítva 10 mg (75 %) 84 vsgyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf:9,19(Bt0Ao/MeOH5:1), ’H-NMR (300 MHz, CDCb): δ * 6,49 (s. 1H), 6,47-6,37 (m, 1H), 5,94 (d, d « 1,5 Hz, 1H), 5,88 (d, d «
1,5 Hz, 1H), 5,77 (be, 1H), 5,26 (d, d * 6,7 Hz, 1H), 4,93 (d, d -« 14,7 Hz, 1H), 4,48 (d, d » 11,1 Hz, 1H), 4,38 (d, d « 2,7 Hz, 1H), 4,92 (d, d « 2,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H>, 3,76-3,72 (m, 1H), 3,42 (dt, d, *
2,7 Hz, d2 « 12.0 Hz, 1H), 3,28 (d, J « 13,2 Hz, 1H), 3,15 (d, J « 6,8 Hz, 1H), 2,98 (dd, d< * 8,7 Hz, d, « 18,0 Hz, 1H), 2,70 (d, J * 15,0 Hz. 1H), 2,38 (d, d * 18,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3M), 2,26 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,72 (tíd, d< « 12,3 Hz, d2 « 17,4 Hz. 1H). 1,98 (dd, d, « 1,5 Hz, ds » 6,9 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: számolt a C&Ms/N-Á Összegképletre; 579,8; talált (M-17)*: 562,3, mg (0,422 mmol) 43 vegyülét 0,3 mi CH2Cls oldószerben felvett oldatához 8,27 pl (0,422 mmol) cinnameiibidroklondöí, majd 3,41 pl (0,422 mmol) piritíint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül keveríetjük. A reakeióeiegyet ezután 10 mi CH2Cis oldószerrei hígítjuk, és 6 ml 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist náthumszuliáton szárítjuk, szűrjük, és áz oldószert csökkentett
97nyomáson eltávolítjuk, A maradékot flash kromatográfiásan (SiO2, hexán/etíláceíát 4;1--eíilacetát gradiens) tisztítva 38 rag (78 %) 85 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag 'formájában·.
Rf: 0,54 (EtöAe/MeOH 10 1).
Ή-NMR (300 MHz, CDCi3): δ « 7.28-7,14 (m, 5H), 8,45 (s, 1H), 6,07 (széles d. 1H). 5,99 (d, d « 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H). 5,31 (széles t. 1H), 4,09-4,06 (m, 3H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,73 (s. 3H), 3,57-3.51 (m, 2H), 3,38 (d, J ~ 7,5 Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,00 (dd. rá « 8,4 Hz, d2 = 18.0 Hz, 1H). 2,89-2,85 (m, 2H). 2,79 (d. 3 « 18,5 Hz, 1H), 2.61 (d, d = 18,0 Hz, 1H). 2.31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,22 fs, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,79 (dd, d< «12,3 Hz, J2 « 16,2 Hz, 1H), 0,72 (tí, J « 6,6 Hz, 3H). ESÍ-MS m/z- számolt a ΟλοΗ^Ν%08 összegképletre: 723,8; talált (M+23)*: 746,3.
80. példa (80. reakcióváztet) mg (0,0338 mmol) 43 vegyüiet 8,25 mi CH2CÍ2 oldószerbed felvett oldatához 4,72 »! (0,0338 mmol) hexsnoiikíoridot, majd 2,73 pl (0,0338 mmol) piridint adagolunk ö ÖC hőmérsékleten, és 1 árán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 18 ml öH2CI2 oldószerre! hígítjuk, és 5 ml 0,1 n sósavval mossuk. A szerves tézist nátnumszuffáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot Hasd kromatográfiásan (SiO2l hexán/etilacetát Tl-etilacetát gradiens) tisztítva 10 mg (43 %) 86 vegyüíetet kapunk fehér szilárd anyag tormájában,
Rf; 0,74 (EtOAc/MeOH 10:1), •H-NMR (300 MHz, CDCÍ3); <3 « 6,47 (s, 1H), 5,12 (széles d, 1 Hj, 6,00 (d, J « 1.2 Hz, 1H), 5,31 (d, d «
1,2 Hz, 1H), 5,30 fm, IHj, 4,09-3.99 (m. 3H), 3,84-3,82 (m. 1H), 3,75 (s, 3H), 3,57-3,65 fm, 2H), 3,39 (d, d « 6,9 Hz, 1H), 3,24 (d, d « 12,0 Hz, 1H), 3,04 (dd. rá « 9,0 Hz, J2 « 18,3 Hz, 1H), 2,77 (d, 3 «
115,3 Hz, 1H), 2,63 (d, d ~ 18,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3Hj, 2,28 ts, 3H), 2,25 fs, 3H), 2,09 fs. 3H), 1,88 (tíd, rá ~ 11,7 Hz, J2 « 15,6 Hz, 1M), 1,56-1,50 (m, 2H), 1,30-1,22 (m. 6H), 0,87 (t, d « 6,9 Hz, 3H), 0,75 (d, J ~ 6,8 Hz, 3H).
ESl-MS m/z: számolt a C3?H47NSO.S összegképletre. 689,8: talált (MM f: 690,3.
mg (0,0557 mmol) 43 vegyüiet 0.4 mi CHaCis oldószerben felvett oldatához 7,38 μ! (0,0557 mmol) fenllácetiikfóridst, majd 4,5 μΙ (0,0557 mmol) pirídiní adagolunk 0 °G hőmérsékleten, és 1 érán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 mi CH2GIS oldószerrel: hígítjuk, és 5 ml 0,1 n sósavval mossuk, A szerves fázist nátríuraszuifáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A maradékot flash kromatográfiásan (SíGj, hexán/etilacetát 2:1) tisztítva 13 mg (32 %) 87 vegyületet kapunk fehér szilárd anyagformájában,
Rf: 0,83 (hexií/EtOAc/MeOH S:1ö;2), 'H-NMR (300 MHz, CDGH): δ - 7,37-7,20 (m, 5H), 6,26 (s, 1H), 6,14 (d, d = 6,6 Hz, 1H), 5,98 (d, d *
1,2 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,27 (t, d « 6,2 Hz, 1H), 4,11 (d, J « 2,1 Hz. 1H), 4,07 (d, d * 3,0 Hz, 1H), 4,04 fs, 1H), 3,86-3,81 (m, 1H), 3,70 fs, 3H), 3,54-3,53 (rn, 2H), 3,44 (bs. 2H), 3,36 (d, d « 8,1 Hz, 1H).
3,22 (dt, rá, « 2,7 Hz, d2 « 12,0 Hz, 1H), 2,93 (dd, J< « 7,2 Hz. d2 « 18,3 Hz, 1H), 2,77 (d, J » 14,4 Hz, 1H), 2,59 (d, d = 18,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). 1,78 (dd, rá ~ 10,8 Hz, d2 « 15,6 Hz, 1H). 0,85 (d, J « 6,3 Hz, 1Hj.
ESl-MS m/z: számolt a CasH^iNsOs összegképletre; 709,8; talált (MM)*: 710,3.
- 98 39 mg (9,08 mmol) 43 vegyüief 0,3 mi CH2Ci2 oldószerben felvett oldatához 4,40 pl (9,05 mmol) propiomlkloddot, majd 4,04 μ! (0,08 mmol) pirlriint adagolunk· 0 cC hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kövertetjük, A reakcióelegyet ezután 15 ml CH2CI2 oldószerrel hígítjuk, és 10 mi 0,1 n sósavvai mossuk, A szerves fázist nátriumszuifáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert esökkontétt nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO2, hexán/efiiseetát i;l~eti!ácetát gradiens) tisztítvá 18 mg (68 %) 88 vegyöletet kapunk fehér szilárd anyag formájábáh,
Rf: 0,49 (hexlí/EtOAc/MeOH 1:10:2).
' H-NMR (300 MHz, CDCb): 8 = 6,48 (S, 1H), 0,1 iá (széles d, IH). 5,99 (d, J ~ 1,2 Hz, 1 Hí, 5,95 (s, IH),
5,90 (d, J χ 1,2 Hz, IH), 5,34 (széles f, 1H), 4,12-4,06 (rn, 3H), 3,84 (bs, IH), 3,74 (s, 3H), 3.63 (dd, J, * 8,3 Hz, Ja «12,9 Hz. IH), 3,50-3,48 (m, 1H), 3,39 (d, 3 - 8,1 Hz, 1H), 3,23 (d, J » 11,7 Hz, 1H), 3,00 (dd, 3„ a 5,4 Hz, A » 18,3 Hz, 1H). 2.78 (d, J * 15,8 Hz, 1H). 2,83 (d, J ~ 15,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H),
2,27 (s. 3H), 1,37-1,80 (m. 1H), 1,08 (t, 3 « 7,5 Hz, 3H), 0,74 (d. J « 5,9 Hz, 3H).
ESi-Ma m/z: számolt a CMH4ÍNSOS Összegképletre: 847,7: talált {M*1}*; 848.2.
§XJtílMÍ8Anmkclsvá^ mg (0,0338 mmol) 43 vegyüief 0,3 mi CHaCls oldószerben felvett oldatához 3,238 μί (0,8338 mrnoi) propienilkloridot, majd 2,73 μ! (0,0338 mmol) pírídínf adagolunk 0 *0 hőmérsékleten, és 1 órán kérésztől kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 mi CH2CL oldószerrel hígítjuk, és 5 mi 0,1 n sósavval mossuk, A szerves fázist nátriumszuifáton szárítjuk, szűrjük, ás az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot fíash kromatográfiásan (SíQ2, hexán/etilaeetát 3:1 -eíííaceiáí gradiens) tisztítva 11,5 mg (82 %) 89 vegyüíefet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,57 (EtOAc/MeOH 10:1).
1 H-NMR (300 MHz, CDCij): δ = 0,82-0,70 (m, IH), 0,45 (s, IH). 0.11 (d, 1H). 6,00 (d, J - 1,5 Hz, IH·,
5,89 (d, 3 ® 1,5 Hz. IH), 5,85 (s, IH), 5,77 (dd, A ~ 1,5 Hz, J2 - 15,3 Hz, IH), 5,37 (bst, 1H). 4,134,05 (m, 3H), 3,19 (m, IH). 3,73 (s. 3H), 3,55 (m, 2H), 3,38 (d, J ~ 1,5 Hz, IH). 3,23 (d. d = 11,4 Hz. IH). 3,00 (dd, J, - 8,4 Hz. J2 18,3 Hz, 1H), 2,78 (tí, J - 15,0 Hz, IH). 2,85 (d, J - 18,0 Hz, IH), 2.31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). 2.22 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,85-1,82 (m, 4H), 0,77 (d. 3 8,8 Hz, 3H).
ESI-MS m/z. számolt a C3si'L!N5O8 összegképlete: 860,7: talált (ívfel)': 880,3.
mg (0,0283 mrnoi) 43 végyület 0,3 mi CK2CI2 oldószerben felvett oldatához 8.39 mg (0,0253 mmol) Cbz-L-Val-OH reagenst, majd 4,88 mg (0,03 mmol) kerbonlhdlimidazoíi adagolunk 0 *C hőmérsékleten, ás 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kövertetjük. A téákciőelegyet ezután 18 ml GH2CI2 oldószerrel hígítjuk, és 10 ml 0,1 π sósávyaí móssük. A szerves fázist nátriomszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomásod eltávolítjuk, A maradékot flásh kromatográfiásan (SIO2, hexán/eíüacetát l:i-~etí!aeetáí gradiens) tisztítva 5,7 mg (32 %) 90 vegyöletet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rt: 0,79 (EtOAo/MéOH 5:1).
’H-NMR (300 MHz, CDCl·,): Ö - 7,35 (bs. 5H), 8,48 fe, IH), 8,28 (d, J « 8,0 Hz. IH), 5.98 (d, J * 1,2 Hz, IH), 5,89 (d, J = 1.2 Hz. IH}, 5.77 (s, IH), 5,44 (bs, IH), 5,30 (bs, IH). 5,08 (s, 2H), 4,09-4,08 ím, 3H), 3.94-3,89 (m, IH), 3,70-3,88 íms 5H), 3,38 (d, d ~ 11,7 Hz, IH), 3,01 (dd, J, * 7,8 Hz, J2 * 15,3
- 98 ··
Hz, IH), 2,79 (d, 3 ~ 14,1 Hz, IH), 2,63 (d, 3-18,0 Hz, IH), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (S, 3H).
1,99 (s, 3H), 1.97-1,81 (re, 2H), 0,83 (d, 3 * 3,8 Hz, 3H), 0,80 (d, 3 - 8,8 Hz, 3H), Ö,7S (d, 3 = 8,9 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: számok a összegképletre: 824,9; talált (M-Hf: 825,4.
35. példa (85. reakssóvázfet) mg (0,030 mmoi) 82 vegyulet 1,5 mi CH3CN és 1 rel H-0 eiegyben felvett oldatához 184 reg (0,90 mmöl) ezüstnítrátot adagolunk, és 24 órán kérésztől 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakciöeiegyet ezután 10 ml sédldattai és 10 mi telített vizes rfeidumbidrogénksrbönát oldattal hígítjuk Q °C hőmérsékleten, és 15 percén keresztül kevertetjűk. Ezután Ceiit-réfegéh szűrjük, és 15 rel CHjClg öídószerrei mossuk. Az oldatot extraháijuk,, és a szerves fázist nátdumszutfátoh szárítjuk, szűrjük, ás vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SíÖ2, efiiecetáfeéíiiaeetát/metanot 3:1 gradiens) tisztítva 13 mg (66 %) 91 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0.18 (EtOAc/MeOH 10:1), 1H-NMR (300 MHz, ODCIa): δ ~ 8,49 (s, 1H), 8,16 (d, IH), 5,98 (d, 3 « 1,5 Hz, IH), 3,89(0, 3 « 1,5 Hz, IH). 5,32 (bs, 1H), 4,41 (bs, IH), 4,00 (bs, 1H), 3.79 (s, 3H); 3.70-3,85 (re, 2H), 3,37-3,32 (re, 2H), 3,19-3,17 (m, 1H), 2,94 (Ód, 4, ® 9,0 Hz, 3S * 15,0 Hz, IH), 2,74 (d, 3 -S.9 Hz, IH). 2.48 (d, 3 ~ 17,1 Hz, 1H). 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1.98 .(s, 3H), 1,84-1,82 (m, I H), 1,54-1,52 (m, 2H), 0,89-0,84 (m, 6H).
ESI-MS m/z: számolt a összegképletre: 852,7: talált (M-1?)Z 835,3.
reg (0,5138 mmoi) 85 vegyüfei 1,5 ml GH5CN és 1 mi H2G eiegyben felvett oldatához 70,4 mg (0,414 mreol) ezüstnítrátot adagolunk, és 24 órán keresztül 23 *C hőmérsékleten kevertelek. A reakoiöeiegyet ezután 10 rnl sóoldattál és 1ö mi telített vizes nátriumbidrogédkarboná: oldattal hígítjuk 0 ÖG hőmérsékleten, és 15 percen kérésztől kevertetjűk. Ezután Celit-rétegen szűrjük, és 15 ml Cl IjCb oidoszerréi mossuk. Az oldatot extraháijuk, és a szerves fázist nátrjumszuifáfon szárítjuk, ->zu,ik> és vákuumban bepároljuk, A maradékét flash kromatográfiásan (SiG;>, etííaeeíát-etiiacefát/metánol 4:1 gradiens) tisztítva 7 mg (71 %) 92 vegyüíetet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,20 (EtOAc/MeOH 5:1).
'H-NMR (300 MHz, COCIS): δ « 7,25-7,13 (m, SH), 6,47 (s, 1H), 6,13 (széles d, 1H), 5,97 (d, 3-1,2 Hz, 1H), 8,88 (d, 3 = 1,2 Hz, IH), 5,34 (széles t, IH), 4,60 (bs, IH), 4,40 (bs, IH), 4,00 (bs, iM), 3,76 (S, 3H>, 3,70-3,85 (m, 8H), 3,34 (tí, 3 - 11,7 Hz, 1H), 3,17 (d. 3 5,1 Hz, 1H), 2,98-2,83 (re, 3H), 2,72 (d, 3 - 14,4 Hz, 1H), 2,44 (d, 8 * 19,2 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 8M), 1,97 (s, 3H), 1,72 (m, IH), 0,82 fd, 3 = 8,8 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: számúit a Ο,Η,ΜΑ összegképletre: 714,8: talált (M-17f: 597,3.
mg (0,0087 mmoi) 88 vegyület 1,5 rnl CR63N és 1 re! HaÖ eiegyben felvett oldatához 44 mg .(0,:28 reme!) ezüstnítrátot adagolunk, és 24 érán keresztül 23 aC hőmérsékleten keverfetiük. A reakcióelegyet ezután 10 ml sóoldaifai és 10 mi telített vizes náiríumhidrogénkarbonát oldattal hígítjuk 0 °C hőmérsékleten, és 15 percen Keresztül kevertetjűk. Ezután Celit-rétegen szűrjük, és 15 ml CHjCb oldószerrel mossuk. Az oldatot extraháijuk, és a szervéé fázist nátríumszuifátön szárítjuk, szűrjük, és
-100 yákuumhán beparoíjuk. A maradékot fiash kromatögráfiáéán (SiCA, etíiácetát-etilacetát/metanol 5:1 gradiens) tisztítva 5 mg (85 %) 93 vegyüiefet köpünk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,018 (EföAc/MeOH 5:1), ’H-NMR (300 MHz, CDGI3): § - 6,48 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 5,98 (d, J - 1.5 Hz, IH), 5,39 (d. J 1,5 Hz, IH), 5,33 (bs, 1H), 4,51 íd. IH), 4.40 (d, IH), 4.00 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76-3,65 (m, 2H). 3,36-3,32 (rn, 2H)< 3,18 (d, J - 8,9 Hz. IH), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,71 (d, J * 15,0 Hz, 1H), 2,45 (d. J - 17,7 Hz, IH), 2,31 (s, 3H), 2,27 <8, 3H), 2,28(s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,684.60 (m, 3H), 1,29-1,19 (m, ŐH), 8,880,84 (m, 8H).
ESi-MS rn/ζ: számolt a e^H^Ög összegképletre: 680,7; talált (M-l/f: 883,3.
mg (0,0169 mmol) 37 vegyidet 1,5 ml CH3CN és 1 ml H2O elegyben felvett oldatához 88 mg (0,507 mmol) ezüstniírátoí adagolunk, és 24 órán keresztül 23 °G hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióeiegyet ezuftén 10 m! sódldaítal és 10 mi telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal hígítjuk 6 “G hőmérsékleten, és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután Ceíit-rélegen szűrjük, és 15 ml CH3CI2 oldószerrel mossuk. Az oldatot extraháljuk, és a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepereljük. A maradékot fíash kromatográfiásan (SiO2. etilacetát-etilacetát/metanoi 5:1 gradiens) tisztítva 8.8 mg (74 %} 94 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0.28 (EtOAc/MeOH 5:1).
’H-NMR (300 MHz, GDCI3): δ « 7,34-7,18 (m, SH), 5,37 (s, 1H), 8,20 (d, IH), 5,98 (d, J«1.,§ Hz, IH),
5,88 (d, J * 1,5 Hz, 1H). 5,30 (t, I H), 4,50 (bs, IH), 4,39 (d, 3 - 1,8 Hz, IH), 3,99 (d, 3-2,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,69-3,80 (m, 3H), 3,37-3,36 (m, 3H), 3,17 (d, 3 « 18,1 Hz, IH), 2,89 (dd, J) -» 7,5 Hz, 32 - 18.3 Hz, IH), 2,31 (S, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,221 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,71 (dd, dj « 11,7 Hz, J2 « 15,0 Hz. 1H). 0,77 (d,3 -6,6 Hz, IH).
ESI-MS m/z: számolt a ÍWA összegképletre· 700,7; talált (M-17)': 883,2.
§^sMfM9mmakmóyázjaü mg (8,0218 mmol) 88 vegyidet 1,5 ml GH;;CN és 1 ml H?ö eíegyben felvett oídatához 110 mg (0,848 mmol) ezüstnitrátot adagolunk, és 24 órán kérésziül 23 ÖC hőmérsékleten kevertetjük, A reakcióeiegyet ezután 1 önéi sóoldatta! és 10 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal hígítjuk 0 *C hőmérsékleten, és 15 percen keresztül kevertetjük, Eután Celit-rétegen szűrjük, és 15 ml GHjÜk oldószerrel mossuk, Az oldatot exíraháijuk, és a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot fíash kromatográfiásan (SiO-,;, etilacefát-etilacetáVmefanoI 5:1 gradiens) tisztítva 9.7 mg (70 %} 95 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,16 (EtOAc/MeOH 5:1).
’H-NMR (300 MHz. CDCI3): δ = 6,48 (s, IH), 8,18 (s, 1H), 5,07 (d, 3 - 1,2 Hz, 1H), 5,89 íd, J - 1,2 Hz, IH). 5,36 (bs, 1H), 4,51 (bs, IH), 4.40 (d. 3 = 2,1 Hz. IH), 4,00 (d. 3 - 2.1 Hz, 1H). 3,78 (s, 3H), 3,783.62 (m. 3H). 3,33 (d. J - 11,7 Hz, 1H). 3,18 (d, 3 - 8,4 Hz, IH), 2,94 (dd, d, * 8,4 Hz, <J2 - 16,5 Hz, 1H), 2,72 (d, 3 = 15,0 Hz. 1H), 2,45 (d, J - 18,3 Hz, IH), 2.31 (s, 3H). 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1.97 (s. 3H), 1,86 (m, 2H), 1,73 idd, 3-, - 12,0 Hz, J2 ~ 15.0 Hz, 1H), 1,05 (t, 3 - 7,8 Hz, 3H), 0,83 (d, 3 6,9 Hz, 3H).
ESI-MS m/z; számolt a C-^H^N^Oa összegképletre; 638,7; talált (M-17}‘: 621,2.
-101 §0* példa fŐŐ, reakclóvázlat) mg (0,015 mmol) 89 vegyület 1,5 ml CH3CN és 1 ml H20 élégyban (élveit oldatához 77,2 mg (8,454 mmol) ezüsfnitrátot adagolunk, és 24 érán keresztül 23 ö0 hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml sőöídaitai és 10 ml telített vizes nátrlümbidrogénkarbonát oldattal mgüjuk 0 cC hőmérsékleten, és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután Celít-rétegen szűrjük és 15 ml CH2CH oldószerrel mossuk. Az oldatot extraháljuk, és a szerves tézist nátriumazulfáten szárítjuk, szűrjük, ás vákuumban bepároljuk. A maradékot tissh kromatográfiásan (SiO2> etiiacetát-etilacetát/mefanol 1:1 gradiens) tisztítva 9 mg (92 %) 96 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,016 (EfOAc/MeOH 5:1),
WíMMR (300 MHz. CDCI3): δ « 0,70-6,69 (m. IH), 6,47 (s, IH), 8,18 (széles d, 1H), 5,97 (d, 3 ~ 1,5 Hz, IH), 5,88 (d, d ~ 1,5 Hz, IH), 5,71 (dd, j, « 1,5 Hz, Ja * 16,2 Hz, 3H), 5,32 (bs, IH), 4,50 (m, IH),
4,41 (m. 1H), 3,99 (rn, 1H), 3,78 (m, 4H), 3,84-3,58 (m, 2H), 3,34 (d, J - 11,1 Hz, 1H), 3,17 (0, 8,6
Hz, IH), 2,95 (dd, ds =·- 7,5 Hz, J? = 17,4 Hz, IH), 2,70 (d, J - 18.2 Hz, IH). 2,46 (d, J « 17,7 Hz, IH). .2,31 (s, 3H), 2,2? (s, 3H), 2,17 (s, 8H), 1,97 (s. 3H). 1,82-1,74 (m. 4H), 0,88 (t, J « 5,2 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: számok a C3.jH42N<Ös összegképletre; 850,7; talált (M-17'f; 633,3.
.§.kfimitl^.kctóyáztetl
190 mg (0,17? mmol) 25 vegyület 0.5 ml CHaCI® oldószerben felvett oldatához 24 μ! (0,23 mmol) butirilkloridot, majd 17 μ| (0.,212 mmol) plődint adagolunk 0 !'C hőmérsékleten, és 2 órán keresztöl szobahőmérsékletén kevertetjük. Á réakciőeiégyet ezután 30 tel CH2CI2 oldószerrel hígítjuk, és 20 ml 0,1n sósavval mossuk. A szerves fázist nátnurnszulfátön szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkéhtett nyomáson eltávolítjuk. A maradékét fiááh kromátográfiásan (SIÖ2, hexán/eüíaeetát 3:1) tisztítva 99 mg (88 %) 97 vegyületet kapunk szintéten olaj termájában.
Rf: 0,64 (haxán/EIOAc 1.1).
VhNMR (300 MHz, CDCH): 3 * 6,88 (S, IH), 6,18-8,05 (m, I H), 5,93 (d, 0 ~ 1,2 Hz, 1H), 5,87 (d, 3 *
1,2 Hz, 1H), 5,40 (dd, <h « 1,2 Hz, J2 * 17,1 Hz, IH), 5,26 (dd, J, ® 1,2 Hz, J2 * 10,2 Hz, 1 H>, 5,135,08 (m, 2H), 4,44 (dd, J< « 3.6 Hz, Js = 11,1 Hz. IH), 4,21-4,07 (m, 5H), 8,74 (m, ÍH), 3,72 (S, 1H),
3,57 (S, 3H), 3,35 (d, J ~ 10,5 Hz, IH), 3,26-3,21 (m, 2H), 3,98 (dd, 3, « 8,7 Hz, J2 « 18,0 Hz, IH), 2,54 (d, J = 18,0 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,92-1,85 (m, 3H), 1,42-1,34 (m, 2H), 0,80 (t, d ~ 7,5 Hz, 3H).
ESI-MS rn/z: számolt a C^H^NbOg-összégképletre: 833,7; talált {MXf: 834,3.
100 mg (0,177 mmol) 25 vegyület 0,4 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 35 μ| (0,23 mmol) transz-3~(trífluormetil)-C!nnamo!Íkioridot, majd 17 u.l (0,212 mmol) píndínt adagolunk 0 °C hőmérsékletem és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakelőelegyof szután 30 ml CMjCI-j oldószerrel hígítjuk, és 20 ml 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist riálnumszulfáton szántjuk, szűrjük, ás az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradókét flash kromatográf:a?an (SiO2, hexán/etítecetát 6'1-11 gradiens) tisztítva 122 mg (90 %) 98 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,478 (hexán/EtöAc 1:1).
-102 Ή-NMR (300 MHz, GÖCR): δ « 7,64-7,48 (m, 4H). 7.37 (d. 3 * 15,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,18-6,07 (m. 1H), 6,12 (d, 3 ~ 15,6 Hz, IH). 8,94 {tí, 3 « 1,2 Hz, IH), 5,89 (d, 3 - 1,2 Hz, 1H), 5,41 (dd, 3,-1,6 Hz, 3;? = 17.1 Hz, IH), 5,28 (dd, 3< « 1,8 Hz, Ja * 12,0 Hz, 1H), 5,04 (q, 3 « 8,0 Hz, 1H), 4,80 (dd, 3, «
3,3 Hz, j:.: ~ 11,1 Hz, IH), 4,22-4,15 (m, 5H), 3,90 (dd, 3, = 4,2 Hz, J2 « 11,1 Hz, IH), 3,55 (s, 3H)<
3,38 (s, 3H). 3,35-3,34 (m, 1H), 3,27-3,25 <rn, 1H), 3,22 (bs, IH), 2,98 (dd. J1 « 7,8 Hz, J2 ~ 18,0 Hz, 1H). 2,61 (d, 3-17,7 Hz, 1H), 2,29 (s. 3H), 2,16 (s, 3H), 2,00 (s. 3H), 1,80 (dd, 3t * 11,7 Hz, 3S - 15,6 Hz, IH).
ESI-MS m/z: számolt a C^HáANgOs összegképletre: 781,7: talált (M M/: 782,3, mg (0.12 mmol) 25 vegyület 0,4 mi CH2Cla oldószerben felvett oldatához 20 pl (1,12 mmol) einnamoiihidrokioridot, majd 10 μΙ (1,Ö1 mmol) piridint adagolunk 9 ÖC hőmérsékleten, és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevenefjük. A reáköiőeiegyét ézoféh 30 mi CH2C!2 oldószerre! hígítjuk, és 20 ml 0,1n sósavval mossuk, A szerves fázist nátríumszulíáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A maradékot flash kromatográfiásan (5iO2, hexán/etiiaoetát 5:1~ 2:1 gradiens) tisztítva 41 mg (49 %). 99 vegyűleíet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf; 0,47 (hexán/EtOAe 1:1).
!H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ ^7,29-7,18 (m, 3H), 7,04-7,02 (m, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,16-8,07 (aj, IH), 5,93 (d, 3-1,2 Hz, IH), 5.87 (d, J * 1,2 Hz, 1H), 5.40 (dd, 3S « 1,7 Hz, d2 * 17,4 Hz, IH), 5.28 (dd, 3< * 1,7 Hz. 3, « 10,2 Hz, 1H). 5,09 idd, 3, - 6,0 Hz, J2 « 8,7 Hz, 2H), 4,43 (dd. 3, = 3,3 Hz. 3, « 11,1 Hz, IH), 4,20-4.14 (m, 3H), 4.08 (t, 3 « 3,7 Hz, IH), 4,02 (d, 3 2,4 Hz, IH), 3,72 (dd, ~ 4,5 Hz, 3S 11,1 Hz, 1H), 3,56 is, 3H), 8,55 (s, 3H), 3,32 (széles d, 3 ~ 8,7 Hz, 1H), 3,26 (dd, 3, - 1,9 Hz. J2 « 8,1 Hz, IH). 3,23-3,20 (m, IH). 3,01 (széles d, 3 ~8.1 Hz, 1H), 3,23-3,20 (rn, IH), 3,28 (dd, 3, = 1,9 Hz, 3S - 8,1 Hz, 1H), 2.95 (d, 3 1,8 Hz, IH), 2,71-2,64 (m, 3H), 2,53 (d, 3 « 17,7 Hz, IH), 2,26 (s, 3H). 2,14 (s, 8H). 1.83 (dd, 4, - 12,3 Hz, 3, « 15,9 Hz, I H),
ESI-MS m/z: számolt a C^H^FsNsOg Összegképletre: 895.3; talált (M+lf: 896,3.
100 mg (0,177 mmol) 25 vegyület 0,4 mi CH2Ck oldószerben felvett oldatához 35 mg (0,21 mmol) cinnamoiikloridot, majd 17 ul (0,21 mmol) piridint adagolunk 0 ;,C hőmérsékleten, és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük A reakeíóelegyet ezután 30 mi CH2CI2 oldószerrel higííluk, és 20 mi 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátnumszulfátorí szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A. maradékot flash kromatográfiásan (SIO2, hexán/etilaeeíát 6:1) tisztítva 94 mg (78 %) 100 vegyüietet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,49 (hexán/EtOAc 1:1).
'H-NMR (300 MHz, COCí3); ö « 7,42-7,33 (m, 6H), 8,82 (s. IH), 8,16-6.05 (m, 1H), 6,10 (d, 3 « 15,9 Hz IH), 5,94 (d, 3 = 1,2 Hz, 1H). 5.88 (d, 3 = 1,2 Hz, 1H), 5,43 (dd, 3^ - 3.0 Hz, 3, « 17,1 Hz, 1H), §,27 idd. 33 3,0 Hz, 32 « 12,0 Hz, 1H), 5,04 (q, 3 « 8,0 Hz, 1H), 4,55 (dd, 3, = 3,9 Hz, J2 - 11,1 Hz,
IH), 4,22-4,15 (m, 5H), 3,87 (dd, 3, 4,5 Hz, 32 = 11,1 Hz, IH), 3,55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3,36-3,83 (m. IH), 3,26-3,22 (m, 2H), 2,98 (dd, 4« * 8,1 Hz, J2 « 17,7 Hz, 1H). 2.83 (d, 3 « 17,7 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,03 is. 3H), 1,82 (dd. J, * 11.7 Hz, 3S * 15,3 Hz. 1H).
ESI-MS m/z: számolt a összegképletre: 893,3: talált (M+1)’: 694,3,
-103 mg (0,083 mmol) 9? vegyület 0,7 mi CH2CI.· oldószerben felvett oldatához 17.8 μ! ecetsavat, 3,84 mg: (0,0052 mmol) Pd(PPh?,j2CI3 reagenst, meló 67,9 pj (0,252 mmol) BuaSnH reagenst aöagólunk 23 °C hőmérsékleten, ős 2 órán keresztül szén a hőmérsékleten kevertetjök. A reékoioeiegyet flash kromatográfiásan (Síö2< hexán/atílacetát 5:1-3:1 gradiens) tisztítva 30 mg (80 %} 101 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf; 0,4 (hexán/RtOAo 1:1).
’H-NMR(300 MHz, CDCi5); δ 6,85 (s, IHj, 5,90 (ó, J « 1,5 Hz, 1H), 5,82 (d, 4« 1,5 Hz. 1H), 6,54 (s, 1H), 5,33 (d, 4 « 8,0 Hz, 1Hj. 5,13 (d, 4 ~ 6,0 Hz, 1Hj, 4,54 (dd, 4, « 3,8 Hz. 4, « 11,4 Hz, 1 Hj, 4,19 (d, 4 « 2,1 Hz, 1Hj, 4,13 (d, 4 = 2,4 Hz, 1H), 4,07 (f, J * 3,3 Hz. 1Hj, 3,75 (dd, 4·; « 3,9 Hz, 42 « 11,1 Hz, 1H), 3,70 (s, 3W)< 3,35 (d, 4 ~ 8,4 Hz, 1Hj, 3,24 (dd, 4, * 2,7 Hz, 42 « 8.7 Hz, 1Hj, 3,10 (dó, 4< « 2,4 Hz, J2 - 15.0 Hz, 1Hj, 3,01 (d, 4 « 8,1 Hz. 1H), 2,05 (d, 4 « 7,8 Hz, 1Hj. 2.58 fd, 4 « 13,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3Hj, 2,21 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1,89-1,66 (m, 3H). 1,38-1,25 (m, 2H), 0.77 (t, 4 = 7,5 Hz, 3Hj. RSPMS m/z: számolt a 052Η;;8Η.3Ο$ összegképletre: 503,8; táléit (Μ+1Γ 594,8.
^éidaJ98^reakclóyóz1atj mg (0,0485 mmol) 08 vegyület 0,7 ml CH2Gla oldószerben felvett oldatához 20 ul ecetsavat, 4 mg (0,0057 mmol) Pd(PPh3)2CI2 reagenst, majd 58 pl (0,194 mmol) Bu3SnH reagenst adagolunk 23 °C hőmérsékleten, ás 5 érén keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, A reakcíóeíegyet flash kromatográfiásan (SIO2i hexán/etiiaeetát 6:1-2:1 gradiens) tisztítva 25 mg (78 %í 102 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,38 (hexán/EtOAo 1.1) \H-NMR (300 MHz, CDCb); δ * 7,83-7,80 (m, 2H), 7,50-7,49 (m, ÍR), 7,24 (d, 4 « 15,9 Hz, 1 Hj, 8,59 (S, IHj, 5,98 (d, 4 = 15,9 Hz, 1 Hj, 5,92 (tí, 4 « 1,5 Hz. 1H), 5,84 (d, 4 « 1,5 Hz, 1Hj, 5,88 (s, IHj, 5,20 Id. d ~ 6.0 Hz, IHj, 4,87 (d, 4 - 6,0 Hz, IHj, 4,71 (dd, 4< ~ 2,7 Hz, d2 « 10,8 Hz, 1H), 4,18-4,15 (m, 3R), 3.93 (dd, 4; = 8,3 Hz, 4;í «11,1 Hz. 1H), 3,88 (s, 3H), 3,38 (széles ó, 4= 10,2 Hz, IHj, 3,28 (széles d, 4 «- 11,7 Hz, IHj, 3,10 (széles d, 4 « 15,0 Hz, 1 Hj, 2,96 (dd, 4, « 7,8 Hz, 42 * 17,7 Hz, IHj, 2,82 (d, 4 - 17,7 Hz, 1Hj, 2,27 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,97 (s, 3Hj, 1,79 (dd, J< « 12,0 Hz, 42 « 15,8 Hz, ÍR), ESI-MS m/z: számolt a C:iöH34FsN3O8 összegképletre; 721,7; talált (M+1)': 722,2, mg (0,059 mmol) 99 vegyület 1 ml CH2Cb oldószerben felvett oldatához 25 pí eoetsavat, 5 rng (0,0071 mmol) Pd(PPh;íj2CI;· reagenst, majd 83 μί (0,235 mmol) Bu3SnH reagenst adagolunk 23 °C hőmérsékleten, és 4,5 órán keresztöl ezen a hőmérsékleten kevertetjük, A reakcíóeíegyet llash kromatográfiásan (8iÖ2t hexán/etííaeetét 8:1-1:1 gradiens) tisztítva 34,2 mg (89 %) 103 vegyüietét kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rí: 0,49 (héxán/BOAc 1:1).
’H-NMR (300 MHz, CDCh): δ « 7,24-7,15 (m, 3H), 7,03-7,01 (m, 2Hj, 6,65 (S, Ihj, 5,89 (bs, 1H)< 5,82 (bs, 1 Hj, 5,49 (s, 1H), 5,31 fd, 4 * 6,0 Hz, 1 Hj, 5,12 (d, 4 « 6,0 Hz, 1H). 4,53 (dd, 4-s «3,3 Hz, d2 «
11,1 Hz, 1 Hj, 4,18 (d, 4 « 2,7 Hz. 1 Hj, 4,07 (m, 2H), 3,75 idd. 4, « 3.9 Hz, J2 « 11,1 Hz, 1H), 3,89 (S, 3hj, 3,62 (s, 3Hj, 3,32 (d, 4 « 7,8 Hz, IHj. 3,25 (d, 4 10.8 Hz, 1H), 3,12 (d, 4 « 14,7 Hz, 1H), 3.00 (d,
-1044 * 7,8 Hz, 1H), 2.94 (d, 4 * 8,1 Hz, 1H), 2,86-2,60 {nt, 3H), 2,57 (d, 4 == 18,0 Hz, IH), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2.10 (bs. 3H). 1,83-1,74 (rn, 1H).
ESI-MS m/z: számolt & C3?H41N3O8 összegképletre: 655,7’ felált (M+1)*:' 658,3.
mg (0,0578 mmol) 100 vegyület 1 ml CHgCb oldószerben felvett oldatához 25 pl ecefsavet
4,8 mg (0,067 mmol) PdtPPhsjsCia reagenst, majd 82 pl (ö,23 mmol) Su3SnH reagenst adagolunk 23 °C hőmérsékleten, és- 5 érán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, A raakoióeíegyet flash kromatográfiásan (SiO2. hexán/efilaeeíát 4:1-1:1 gradiens) tisztítva 30 mg (82 %} 104 vegyületet kapunk fehér szilárd .anyag formájában,
Rf: 0,41 (hexán/EtOAc 1:1), ’H-NMR (300 MHz. CDCI3): 6 ~ 7,36 (s, SH). 7,30 (d, 4 * 16,2 Hz, 1H), 8.59 (s, IH), 5,99 (d, 4 ~ 16,2 Hz, 1 H>, 5,91 (d, 4 * 1,2 Hz. 1H), 5,84 (d. 4 1,2 Hz, IH), 5,80 (s, 1H), 5,20 (d, 4 ~ 5,6 Hz. 1 Hj, 4,94 (d, 4 « 8,8Hz, 1H), 4,63 (dd, 4; * 3,3 Hz, 4? * 11,4 Hz. 1H), 4,18-4,15 (m, 3H), 3,91 (dd, X » 3,9 Hz. 4>« « 11,1 Hz, IH), 3,86 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,35 (széles d. 4 * 15,0 Hz, 1H), 3,28 (széles d, 4 * 11,4 Hz, IH), 3,10 (szeles d, 4 * 15,0 Hz, IH). 2,96 (dd, 3, * 8,4 Hz, 3S * 18,0 Hz, IH), 2,83 (d, 4 * 18,0 Hz, IH), 2,2? (s, 3H), 2,13 (S. 3H) 2,00 (s. 3H), 1,80 {dd, 4, « 12,0 Hz, J;, * 14,4 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: számolt a C37H3«N Όυ összegképletre: 553,7; talált (M+23f > 676,2.
SXxéldaJMJXéksíévéSlOÖ mg (0,041 mmol) ÍÖ1 vegyüiet 0,4 ml CH2Ci2 oldószerben felvett oldatához 3 pl (0,041 mmol) écetiikkífldot, majd 3,3 pl (6,041 mmol) pirídsnt adagolunk 0 °C hőmérsékleten, éé 2 érán keresztül kevertetjük, A reakcióeiegyet ezután 15 ml CH2CI3 oldószerrel hígítjuk, és 5 ml 0,1 n sósavval mossuk, A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjek, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SsOs, hexán/etiíacetát 5:1-1:1 gradiens) tisztítva 23 mg (88'%) 105 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,40 (hexán/EtOAc 1:1), ’H-NMR (388 MHz, COCi5). δ * 6,68 (S, ÍR), 5,97 (d, 4 * 1,2 Hz, IH). 5,91 (d, 3 * 1,2 Hz, 1H). 4.58 (d, 4 e 3.0 Hz, IH), 4,54 {d, 4 * 3,0 Hz, IH), 4,07 (t, 4 * 3,3 Hz. IH), 3,77 (dd, 4« * 3,9 Hz, .4? * 11.4 Hz, IH), 3,73 (s, 3H), 3,57 (s. 3H), 3,35 (d, 4 * 10,2 Hz, IH), 3,22 (dt, 4, « 2,7 Hz, 42 * 11,7 Hz, 1H), 2,98 (dd, 4-i * 8,1 Hz, 4, = 18,0 Hz, IH), 2,88 (d, 4 * 13,5 Hz, IH), 2,58 (d, 4 * 18,0 Hz, 1Hj, 2,33 (s, 3H),
2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,89-1,76 (m, 2H), 1,72-1,68 (m, IH), 1.37-1,26 (m, 2H), 0,78 (t, 4 ~ 7,5 Hz, 3H).
ESi-MS m/z. számolt a C^H^N^Ö» összegképletre: 635,7: talált (M-m}': 636,8.
mg (6,822 mmol) 102 vegyület 0,2 ml CHsCS? oldószerben felvett oldatához 1,9 pl (0,0268 mmol) acetílklorldof, majd 2,15 pl (0,0266 mmol) piritíint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 1,5 órán keresztül kevertetjük. A reakclöeiegyét ezután 10 mi CH?Ck oldószerrel hígítjuk, és 7 mi 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szúrjuk, és ez oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A maradékot flash kromatográfiásan (SiO2, hexán/etilseeíét 4:1-etííacetot gradiens) tiszttva 12 mg (71 %) 108-vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rí. 0,60 (hexán/EtOAc 1:1).
-1051H-NMR (300 MHz. CDCÍ-0: δ « 7,83 (bs. 1H). 7,65-7,53 (m, 2H), 7.40-7,44 (m, 1R). 7.14 (rí, J ~ 16,2 Hz, 1H), 8,62 (s. IH), 6,00 (d, 3 « 18,2 Hz, 1H),8,06 (d, 3 « 1,2 Hz, 1H), 5,96 (d, 3 « 1,2 Hz, IH), 5,02 (d, 3 « 6,7 Hz, 1H)< 4,96 (bs, IH), 4,92 (d, 3 « 5,7 Hz, IH), 4,15-4,11 (m, 3H), 3,88 (dd. 3, « 3,3 Hz, J2 « 11,1 Hz, 1H), 3,08 (bs, 3H), 2,93 (dd, 3^ « 8,1 Hz, 3a « 18,3 Hz, IH), 2,80 (d, J « 13.2 Hz, IH), 2,64 (d, 5 « 18,0 Hz, 1H), 2.31 ($, 3H), 2,27 (s, SH), 2,08 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,89 (dd, J< « 11,7 Hz, 32 «
15,9 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: számolt a C30H.wF?NaOs összegképletre: 783,7; talált (M*í)*: 784,2.
t&t példa (1 Q1> reakojóvéziaU mg (0,052 mmol) 103 vegyöiet 0,2 ml CH;.Ci;. oldószerben felvett oldatához 4,4 μ! (0,082 mmol) acetííkloridot, majd 5 pl (0,062 mmol) piridint adagolunk 0 °O hőmérsékleten, és 1,5 őrén keresztesi kevertetjűk. A reakcióelegyet ezután 1Ö ml CHaCg oldószerrel hígítjuk, és 7 ml 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátnumszuifáton szántjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltévolitjok. A maradékot flash kromatográfiásan (SiOa, hexán/etilacetát 4:1 -etiiacetát gradiens) tisztítva 25,5 mg (70 %) 107 vegyüietet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,48 (hexén/EíÖÁc 1:1), 1 H-NMR (300 MHz, COCi?): δ ~ 7,25-7,14 (m. 3H), 7,06-7,04 (rn, 2H), 6,68 (s, IH), 5,96 (d, 3 «1,2 Hz, IH), 6,91 (d, 3 «1,2 Hz, ÍR), 5,11 (d, 3 « 5,4 Hz, 7H), 4,14 (d, 3 « 3,3 Hz, IH), 4,07 (d, 3 « 3,6 Hz, IH), 4,04 (d, 3 «2,7 Hz, 1H>, 3,78 (dd, 3-, «'3,3 Hz, 32 « 19,8 Hz, IH), 3,55 (s, 3H), 3,51 (S, 3H>, 3,33 (széles d, 3 «8,4 Hz, 1H), 3,23 (dt, 3S « 2,7 Hz, 3S «11,7 Hz, ÍR), 2,97 (dd, 3, « 8,1 Hz, 3S « 18,0 Hz, IH), 2,81 (d, 3 « 14,1 Hz, IH), 2,83-2,52 (ro, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,28-2,02 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,04 ts, 3H), 1,74 (dd, 3, « 72,0 Hz, 3g « 15,8 Hz, 1Ή),
ESI-MS m/z: számolt a C^^sNsÓa Összegképletre: 897,7; talált (M41)*: 898,3.
löZ^éjdaJ1^Axeakcíóyázl^ mg (0,0443 mmol) 104 vegyület 0,3 mi CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 3,77 pl (0,053 mmol) acetilkldridöt, majd 4,3 pi (0,053 mmol) piridint adagolunk ö *C hőmérsékleten, és 2 órán keresztül kevertetjűk, A reakcióelegyét ezután 15 ml GH2C!2 oldószerrel hígítjuk, és 10 mi 0,ln sósavval mossuk, A szerves fázist nátrium szulfáton szántjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A maradékot flash kromatográfiásan (SiO2, hexán/eíilaeetát 4:1--efilaeétáf gradiens) tisztítva 21,8 mg (70 %) 166 vegyüietet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0.58 (hókán/EtOAo 1:1).
1H-NMR (300 MHz. CDCI3); § « 7.47-7,44 (m, 2H), 7,35-7,34 (m, 3H). 7,29 (d, 3 « 15,9 Hz, IH), 8,82 (s, IH), 5,99 (d, J « 1,2 Hz, IH), 5,93 (d, J « 1,2 Hz, IH), 8,65(d, 3 « 5,7 Hz, IH), 4,94 (d, 3 « 5,7 Hz, 1H), 4.81 (d, 3 « 11,5 Hz. IH), 4,15-4,11 (m. 3R), 3,34 (széles d. 3 « 5,4 Hz, 1H). 3,24 (hs, 3H), 3,223,20 (m, 2H), 2,94 (dd, 3, = 8,7 Hz. J2 « 18,0 Hz, 1H), 2,80 (d, 3 « 14,1 Hz, ÍR), 2,64 (d, d « 18,0 Hz, 1H). 2,32 (s, 3H)< 2,26 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,71 (dd, 3< « 11,7 Hz, d2 « 45.8 Hz, Í R), ESI-MS m/z; számolt a C^H^Oq összegképletre: 895,?: talált (M-M)': 598,2, mg (0,025 mmol) 105 vegyöiet 0,2 mi CHjGlg oldószerben felvett oldatához 77 μΐ (1 mmol) irifiuörecefsavat adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 3,5 órán kérésztől 23 ÖC hőmérsékleten kévédétjük. A reakciót 15 ml telített vizes nátrium hidrogénkarbonét oleattai 0 °C hőmérsékleten megállítjuk, és
-108 a regkoiöeíegyet kétszer 10 mi etiiacetáftaí extraháijuk, Az egyesített szerves fázisokat nátríumsznifafon szadijuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot itasd kromatográfiásan (SiÖ2, hexán/etfíaoeiét 1 1) tisztítva 12 mg (81 %) 109 vegyöletet kapuok fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,32 (hexáíVBOAc 1:1).
Ή-NMR (300 MHz, CDCÓ 8 ~ 6,43 (s, 1 Hí, 5,97 (d, 8 * 1 ,5 Hz, 1H), 5,91 (d, 8 ~ 1.5 Hz. 1H), 5,69 (s, IH). 4,51 (dd. 8, * 3,3 Hz, 3? -11.1 Hz, 1H), 4,10-4,05 (m, 3H), 3,78-3,77 (m, 1H). 3.75 (s, 3H), 3,33 (d, 3-8,1 HZ, IH), 3,22 (dt, 84 «.2,-7 Hz, J2 * 12,0 Hz, IH), 2,96 (dd, A * 8.4 Hz, 8á « 17,7 Hz, 1H),
2,80 (d, 3 « 15,6 Hz, 1H), 2,58 (d, 3 « 18,0 Hz, 1H), 2,33 (S, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,87-1,80 (m. 3H), 1,37-1,27 (m, 2H), 0,77 (t, 3 * 7,5 Hz, 3H).
ESI-MS rn/z: számolt a CgjHjiN'jOg összegképletre: 591,8; talált (M+lf; 592,8.
mg (0,1178 mmol) 108 vegyüiet 0,3 mi CH-Ck oldószerben felvett oldatához 250 ni (4,71 mmol) trífldoreoetsavat adagolunk 0 ftC hőmérsékleten, és 7 órán keresztül 23 H3 hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 20 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal 0 l‘C hőmérsékleten megállítjuk, és a reakcipelegyet kétszer 15 ml etilacstáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A maradékot flash kromatográfiásan (StO2. hexán/stilacetát 1:1) tisztítva 71 mg (84 %} 110 vegyöletet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,8 (hexán/EtöAc 1 Ί).
’H-NMR (300 MHz, CDCk): Ő ® 7,78 (bs. IH), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,48-7,45 (m, IH), 7,12. (d, 3 * 18,2 Hz, IH), 8,37 (§, IH), 8,00 (d, 3 » 18.2 Hz. IH), 5,08 (d, 8 « 1,2 Hz, IH), 5,92 (di 3 * 1.2 Hz, IH). 5,00 (bs, IH), 4,88 fd, 3 “ 10,2 Hz, IH). 4,14 (bs, IH), 4,10 (d, 3 « 2,4 Hz, ÍH), 4,03 (d, 3 * 2,4 Hz. 1H),
3,89 (dd, Ο- * 2,7 Hz, 4? - 11,4 Hz, IH), 3,32 (d, 3 « 8,4 Hz, IH), 3,28-3,21 (m, 4H), 2,91 (dd, 3, « 8,1 Hz, d2 18,0 Hz, IH), 2,32 (d, J * 13,8 Hz, IH), 2,58 (Ö, 3 * 18,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,84 (dd, 3< * 12.0 Hz, J2 « 15.0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: száméit a összegkébléfré: 719,7; táléit (M*))':: 720,3.
mg (0,288 rnmol) 107 vegyüiet 0,2 ml CHjGk oídószerisen felvett eldafábez 88 pl (1,144 mmol) frífluorecefsavat adagolunk 0 ;’C hőmérsékleten, és 4 órán keresztül 23 UC hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 15 mi telített vizes nátrlumhidrcgénkarbönát oldattal 0 <JC hőmérsékleten megállítjuk, és a reakcióelegyet kétszer 10 ml etüáeetáttal exíraháljuk. Az egyesített szerves fázisckat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk A maradékot fíash kromatográfiásan (8ίΟ£, hexári/efiíaceiét 1:1) tisztítva 18 mg (90 %} 111 vegyüleiet kapunk fehér szilárd anyag formájában
Rí: 0,39 (hexán/EfOAe 1:1).
’H-NMR (300 MHz, CDCI3): Ó ” 7,23-7,16 (m, 3H), 7,06-7,04 (m, 2H), 0,43 (S, 1 Hí, 5,96 (tí, J « 1,5 Hz, 1R), 5,90 fd, 3-1,5 Hz. 1H), 0,88 (s, IH), 4,52 (dd, 3; - 3,3 Hz, 3S «· 11,1 Hz, IH), 4,07 (s, 1H), 4,05 fd, 3 - 3,3 Hz, 1H), 4,03 (d, 8 « 2,4 Hz, 1H), 3,78 (dd, Js - 3,8 Hz, J2 « 11,11 Hz, ÍH), 3,58 (s, 3H), 3.31 . 107.
(d, 3 « 7,5 Hz, 1H), 3,23 (d, 3 * 12,0 Hz, 1H), 2,95(dd, te « 8,1 Hz, 3a * 18,0 Hz, 1H), 2,80 (d, 3 « 13,3 Hz, 1H), 2,63-2,58 (m, 2H). 2,53 (d, 3 « 18,0 Hz, 1H), 2,33 (§, 3H), 2.61 (S, 3H). 2,21-2,09 (m, 2H),
2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). 1.88 (dd, J, « 11,7 Hz, J;. « 115,3 Hz, ÍH).
ESI-MS m& számolt a 03·,-Η3θΝ303 összegkópletre: 853,7; talált (M+1 f: 654,3, mg (0.02 mmol) 108 vegyöiet 0.4 mi CH?CI2 oldószerben felvett oldatához 61,5 pl (0,8 romol) irífluöreoetsavat adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 8 őrén keresztül 23 °C hőmérsékleten keyértetjük, A reakciót 15 mi telített vizes nátdumhidrogénkerbonát oldattal 0 C hőmérsékleten megállítjók. és a reakelóelegyet kétszer 10 ml etitacetettel extrsháljok. Az egyesített szerves fázisokét nátriümszulfátoó szárítjuk, szűrjük, és az oleoszert csökkentett nyomáson eltávolítjuk: A maradékot flash kromatográfiásan (SiO;·, hexán/efliaeetét 2 1) t.sztitva 12 mg (92 %) 112 vegyuietet kenunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf; 0,36 (hsxán/EtOAo 1:1).
'H-NMR (300 MHz, CÖCI?): 8 « 7,46-7,45 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 4H), 8,36 (s, ÍH), 6,0» (tí, 3 “ 15,9 Hz, 1H), 5,98 (d, 3 « 1,2 Hz, Í H), 5,93 (d, 3 « 1,2 Hz, ÍH), 5,87 (s, 1H), 4,71 (Öj 3 * 0,3 Hz, 1H), 4,174,13 (m. 2H}< 4,08 (d, 3 « 1,9 Hz, 1H). 3,89 (dd, Jt « 3,6 Hz, 3a « 11.4 Hz, 1H), 3,33 (m, 5H>, 3,28-3,22 (m, 1H), 2,93 (dd, 3< « 9,9 Hz, d2 « 17,4 Hz, 1W), 2,34 (s, 3H), 2,2» (s, 3H), 2.05 (s, 3h), i ,97 (s, 5H),
1,81 (dd, te 12,0 Hz, J2 « 15,6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: számolt a C3?H3?N3O8 összegképletre: 651: talált (M-MjE 852,2, 16A.9ÁW34ig7aiaJsclóyá^ íö mg (0,017 mmol) 109 vegyűfet 1,5 mi CHSCN és 1 mi HaO elegyben felvett oldatához 88 mg (6,5 merői) ezüstnltrátet adagolunk, ás 24 órán keresztül 23 ;;,C hőmérsékleten keverteflűk. A reakoíóelegyet ezután 10 ml sóoldattai és 10 ml telített vizes nátrium hidFogénksrbonát oldattal hígítjuk 0 °C hőmérsékleten, és 15 péreen keresztül kevertetjük. Ezután Celit-rétegen szűrjük, és 15 mi CK2Ci2 oldószerrel mossuk. Az oldatot extraháljuk, és a szerves fázist nátriumszuifáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban hépároijuk. A maradéköt flash kromatográfiásan (SiO2, ©tiíaeeféi-etilseefst/mstanol 3:1 gradiens) tisztítva 7 mg (71 %) 113 vegyölefét kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,41 (BOAö/MeOH 5:1), •H-NMR (300 MHz, CDCh): 3 « 8,45 (s, ÍH), 5,95 (d, 3 « 1,5 Hz, íH), 5,88 (d, d « 1,5 Hz, ÍH), 5,66 (bs, ÍH), 4,60-4,48 (m, 2H), 4.44 (d, 3 « 2,1 Hz, 1H), 3,98 (d, 3 ~ 3,0 Hz, íH), 3,78 (S. 3H), 3,74-3,70 (m, ÍH), 3.3Ö (d, 3 * 12,3 Hz, 1H), 3,13 (d, 3 « 7,5 Hz, 1H), 2.,88 (dd, 3i « 5,7 Hz, 32 ® 18,3 Hz, íH), 2,73 (d, J « 14,7 Hz, ÍH), 2,48 (ri, J « 17,7 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). 2,17 (S, 3H), 2,00 (s, 3H), 1.86-1,55 (m, 3H). 1.42-1 23 (m, 2H), 0,75 t, 3 « 7,5 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: számolt a C3!H5SN:A:· összegképletre: 582,6; talált (M-17f: 565,3.
42.8 mg (0,059 mmol) H8 vegyöiet 1,5 mi CHSCN és 1 mi HaÖ elegyben felvett oldátábez 303 mg (1,78 mmol) ©züstnizátet adagolunk, és 24 érán keresztül 23 cC hőmérsékletén kevertetjük, Á reakeiéeiégyet ezután 19 mi sóoldattai és 18 mi telített vizes náíríumhidrogénkarbonát Oldattal hígítjuk 8 f'C hőmérsékleten, és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután Celit-rétegen szűrjük, és 20 ml CH2Cí2 oidószerreí mossuk. Az oldatot extraháljuk, és a szerves fázist nátriumszuifáton szárítjuk, szűrjük, és
-108 vákuumban hepároijdH A maradékot flásh kromatográfíáéáh (SlÖs, etliacetát-étilacetát/metanol 5:1 gradiens) tisztítva 30 mg (71 %) i 14 vegyüietet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf; 0,30 (EfOAc/MeOH 5: 1).
’H-NMR (300 MHz, CDCi3): δ ® 7,75 (bs, IHj, 7,61-7,56 (m, 2H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,12(6, d * 18,2 Hz, 1H}« 6,38 (s, IH), 6,02 (d, d - 16,2 Hz, 1H), 5,97 (d. d *· 1,5 Hz, IH), 5,90 (d, d - 1,5 Hz, 1 Η), δ,50 (fes, IH), 4,87 (bs, IH), 4,58 (m, IH), 4,45 (bs, ÍH), 3,92 (d. d * 2,4 Hz, ÍH), 3,31 (dt, d, = 3,8 Hz, d2 12,0 Hz, 1H), 3,21 (bs, 3H), 3,13 (d, d « 7,8 Hz, 1 Hj, 2,82 (dd, 3, « 8,1 Hz, d; - 18,0 Hz, IH), 2.7S (d, J ~ 14,7 Hz, IH), 2,49 (d, d « 18,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). 1,78 (dd, 3: * 12,0 Hz, d2 “ 15,6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: számok a C<i7H37F-íN2Gs öeszegképietre: 710,8; faíáit (M-17)’: 693,2, l^^rtalWforeaktíóyázíaÜ mg (0,018 mmol) 111 vegyület 1,5 ml CH3CN ás 1 ml H?O eíegyben felvett oldatához 93,5 mg (0.65 mmoi) ozüsfnltrátot adagolunk, és 24 órán keresztül 23 ÖC hőmérsékleten kévértétjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml sőoidatfel és 10 ml telített vizes nátriünihidrogénkarbönát oldattal hígítjuk Ö°C hömórsékiefán, és 15 percen keresztéi kévértétjük. Ezután Celst-rétegen szűrjük, és 15 mi CH2CI2 oldószerrel mossuk. Az oldátot extraháijuk, es a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (51¾ efilaeetét-etílaceíát/metanol 1:1 gradiens) tisztítva 10 mg (88 %) 115 vegyüietet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,43 (EtOAc/MeOH 51) ’H-NMR (300 MHz, CDCI3): § “ 7,23-7,14 (m, 3H), 7,05-7,03 (m, 2H), 8,45 (s. IH), 5,93 (d, d - 1,2 Hz, IH), 5,88 (d, d “ 1,2 Hz, IH), 5,63 (széles d, 1H), 4,5-4,49 (m, 2H), 4,43 (d, d * gj Hz, IHj, 3,96 (d. d
3,1 Hz, IH), 3,80-3,73 (m, IH). 3,58 (bs, 3H), 3,32 (dt, J, * 3,3 Hz, J2 “ 12,6 Hz, IH), 3,13 (d, d -« 6,0 Hz, IH), 2.88 (dd,4, * 7,5 Hz, d2 * 18,3 Hz, 1H), 2,?4 (d, d - 14,7 Hz, 1H), 2,61-2,58 (m, 2H), 2,47 (d, d 18,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H). 2.23 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.99-1,94 (m, 2H), 1,78 (tíd, dv“ 11,7 Hz, d2 ® 15,0 Hz. I H).
ESI-MS m/z: számolt a C3eH48N2Gs összegképletre: 844,7; talált (M-17f: 827,2, llfijaéídaJII^ rng (0,018 mmol) 112 vegyület 1,5 ml CH3CN és 1 ml H2Ö elegyban felvett oldatához 93 mg (O,SS mmol) ezüstnllrálot adagolunk, és 24 órán keresztül 23 VC hőmérsékleten kévértétjük. A reakcióelegyet ezután 19 ml sóoldatfat és 18 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal hígítjuk 0 ÖG hőmérsékleten, és 15 percen keresztül kévértétjük. Ezután Calit-rstegen szűrjük, és 15 mi CH2CI?. oldószerrel mossuk. Az oldatot extrahéljuk, és a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiÖ2, atííaeeíáí-etíiacetét/metaoof 1:1 gradiens) tisztítva 8 mg (70 %) 1 16 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 9,41 (EtGAc/MeOH 5:1).
’H-NMR (300 MHz, COCl3): 5 - 7,44-7,43 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 4H), 8,39 (s, ÍH), 6,03 fd, d « 15,9 Hz, IH). 5,96 (d, d * 1,5 Hz. IH), 5,90 fd, J « 1,5 Hz, IH), 5,55 fm, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,50 ( m, IH), 3,94 (cl, d 3,8 Hz, 1H), 3,85 (dd, d, ~ 3,3 Hz, d2 «. 11.1 Hz, Ili), 3.88 (bs, 3H), 3,34-3,31 (m, 2H), 3,'3 (d J = 5.1 Hz, IH), 2.93-2,73 (m, 2H). 2,53 (d, d = 18,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,03 (s, 3H} 1,94-1,82 (m, 1H).
-109 ·
ESI-MS rn/z: számolt a C^H^N/Zk, összegképletre: 642,7; talált (M~1?f: 625,2.
6.28 g (9.88 mmol) 17 vegyület 45,3 mi CW2Ci2 oldószerben felvett oldatához 8,85 mi (38,24 mmol) aíiilklőrformiáíot.. majd 2,93 mi (36,24 mmol) plridint adagolunk 0 ÖG hőmérsékleten, és 16 órán kérésztől 23 °C hőmérsékleten kevertetjük A reakcióelegyet ezótán 150 ml GH2CU oldószerrel hígítjük, és kétszer 180 mi O.m sósavval mosok, A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 6,96 g (84 %) 117 vegyűletet kapunk, amely a kővetkező lépésekben további tisztítás nélkül (elhasználható.
Rf: 0.56 (CHjCIj/EtOAc 1:1).
’H-NMR (300 MHz, CDCk): 8 « 6,72 (s, IH), 6,08-6.04 (m. IH), 6,01 (s, 1H), 5,01 (s, 1H). 5,44 (dd, Jj « 1.2 Hz, d2 -« 17,1 Hz, 1H), 5,35 (dd, J, « 1,2 Hz, Λ « 10,5 Hz, 1H), 5,34 (m, IH), 5,10 (d, d * 5,7 Hz, IH), 5,05 (d, d «:5,7 Hz, IH), 4,88 (d, d «5,7 Hz, IH), 4,65 (dt, J, « 1,2 Hz. d, « 8 Hz, IH), 4,16 (Széles d, 3 * 9 Hz, 2H), 4,04 (bs, 1H). 3,70 (s, 3H), 3.87-3,80 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,43-3,41 (m, 2H), 3.29-3,25 (m, 2H), 3,00 (dd, d; «8,7 Hz, 3S « 18,3 Hz, IH). 2,90 (dd, d, « 2,4 Hz, ds « 16.2 Hz, 1H),
2.75 (d, 3 * 18,3 Hz, IH). 2,35 (s. 3H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (8, 3H). 1.83 (dd, 3< «11,4 Hz, d2 « 18,0 Hz, 1 Η). 1,39 (s, 9H), 0,73 (d. d « 6,9 Hz, 3H>.
”C-NMR (75 MHz, CDCk): δ « 172,1, 152,8, 148,6, 148,3, 144,6, 140,7, 140,6, 131,5, 131,2, 131,1,
130,4, *2o3, 125,0, 123,3, 120,9, 119.1, 118,8, 117,6, 112.9, 112,0, 101,8. 99,2. 71,8. 89,0, 68,4,
59,7, 59,2, 87,6, 57,3, 58.7, 55.8, 55,2, 41,4, 39,9, 28,2, 26,0, 25,0, 18,8, 15,8, 9,0,
ESI-MS m/z: számolt a ϋ^,ΝδΟη összegképletre’ 777,8; talált íWlf: 778,3.
(ÜSdSáíd&d&i^
3,98 g (5,09 mmói) 117 vegyület 37,4 ml metanolban felvett oldatához 8,5 mi (50,9 mmol) Inmeiiiklórszííánt adagolunk 0 <;C hőmérsékleten, és 4 órán keresztül 23 <!C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 70 mi etiiaóetáttai hígítjük, és kétszer 45 ml telített vizes nátrlumhidregénkarbonát oldattal mossuk, Á szerves fázist nátriumszeífáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumba?! eltávolítjuk, így 2,77 g (88 %) 116 vegyöíeteí kapunk, amely a következő lépésekben további tisztítás nélkül felhasználható.
Rf: 0,81 (Hex/EtOAc 1:1).
’H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = OO 1H), 8,45 (m, IH), 6,10-6,03 <m, 1H), 8,00 (s, IH), 6,93 (s. 1H), 5,47 (dd, J, « 1,2 Hz. J2 « 17,1 Hz, 1H), 5,38 (dd, 3< « 1,2 Hz, ja « 10.5 Hz, IH), 4,81-4,84 (m, 2H), 4,10-4,03 (m. 3H), 3,75 (s. 3H>, 3,70-3,44 (m, 2H), 3,35 (d, d « 5,1 Hz. 1H), 3,28 (dt, d; « 2,7 Hz, d2 « 9 Hz, IH), 2,98 (dd, d, « 7,8 Hz, d2 « 18 Hz, 1H), 2,90 (dd. « 2,7 Hz. J2 « 16,2 Hz, 1H), 2,78 (dd. ds «- 8,9 Hz, J;, ~ 14,1 Hz, IH), 2,83 (d. J «· 18,3 Η, IH), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,88 (dd, d-t ~ 13,2 Hz, da - 15,6 Hz, IH), 0,95 (d, d « 8,9 Hz, 3H), !íC-NMR (75 MHz, CDC!3); 8 « 175,8, 152,9, 148,8, 144.8. 142.5, 140,8, 140,8, 131,5, 131,3, 128,5,
121,1, 120,8, 118,9, 117,8, 117,0, 113,2, 111,9, 101,7, 88,9, 60,6. 59,1, 56,6, 58,4, 55,7. 55.2, 50,5,
41,7, 39,4, 26,1,25,0, 21,0. 15,8. 9,2.
ESI-MS m/z: számok a C^HaaNsOg összegképletre: 833.8; talált (M+1 j‘: 834,2.
-110 3,52 g (5,56 mmol) 118 vegyület 28 ml CH2CI2 oldószerben felveti oldatéhoz 3.99 ml {33,30 mmol) fenilizotíocianátot adagolunk 23 8C. hőmérsékleten, ős 3 őrán kérésztől kevertetjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A meradékot Hasi) kromatográfiásan tisztítva 3,5 g (82 %} 119 vegyüietet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,52 (CHaCia'EIOAc 1:5),
Ή-NMR (300 MHz, CDCl3); 3 ~ 7,69 (bs. 1H), 7,49-7,48 (m. 2H), 7,34-7,21 (rn, 2H), 6,96 (d, d » 8.9 Hz, IH), 6,06-5,97 (m. 1H), 8,03 (s, IH), 5,96 (bs, 1H), 5,91 (s, IH), 5,88 (s, IH), 5,47 (dd, A » 1,5 Hz, d2 » 17,1 Hz, IH), 5,37 (dd, J, « 1,5 Hz, d2 « 10,5 Hz, IH), 5,38 (s, IH), 4,75-4,70 (m, 2H), 4,544,49 (m, 1H), 4,14 (d. d » 2.4 Hz, 1H), 4,97-4,06 (m, 2H), 3,70 (s, 3H). 3.44 (m, IH), 3,35 (d, d = ~ 8,1 Hz. 1H), 3,21 (ót, Jí « 2,7 Hz, d2 » 8,6 Hz. IH), 2,94-2,82 (m, 2H), 2,83 (d, d » 18 Hz, IH), 2,24 (s, 3H). 2.06 (s, 3H), 2,08 (S, 3H), 1,90 (dd, 4 ~ 11,7 Hz. d2 » 15,9 Hz, 1H), 0,71 (d, d « 6,9 Hz, 3H), ,;iC-NMR (75 MHz, CDCh): δ »178,8, 171,9, 152,8, 148,7, 1448, 142,6, 140,8, 140,5, 136,3, 131,3,
131,8, 129,9. 129,8, 128,9, 126,7, 1.25,2, 124,3, 121,1, 120,6, 118,9, 117,7, 116,5, 112,8, 112,1,
101,6, 68,9, 60,5, 58,9, 57,3, 56,1, 55.9, 55,1, §3,3, 41,5, 39,2, 25,9, 24,6. 20,9, 15.4, 9,1.
ESI-MS m/z: számolt a C^H^NAS összegképletre: 768,8; talált (Wlf; 789,3.
3,38 g (4,4 mmol) 119 vegyület 22 ml metanolban felvett oldatához 2,3 ml (22 mmol) trimeíilkiórsziiénf adagolunk 0 eC hőmérsékleten, és 1,5 érán keresztül 23 hőmérsékleten kevertetek, Az. oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 108 mi etSIaoefáitsl hígítjuk, és kétszer 75 mi Q,1n sósavval mossuk. A vizes fázist telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal meglúgosifjuk, és kétszer 100 ml CHSCI? oldószerrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, Igy 2,47 g (100 %) 120 vegyölotet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely a következő tépésekben további tisztítás nélkül felhasználható.
Rf; 0,28 (EtOAc/MeOH 5R ;·.
H-NMR (300 MHz, CDCI-0; § » 6,45 (s. IH). 8,05-5,98 (m, Í R), 5,97 (d, J * 1,2 Hz, 1 Hj, 5,80 (d, d 1,2 Hz, IH), 5,44 idd, » 1,2 Hz,, dg * 17,1 Hz, IH), 5,35 (dd, d, » 1,2 Hz, ds - 10,2 Hz, IH), 4,754,71 (m. 2H), 4,12-4,10 (m, IH), 3419 (d, d « 2,4 Hz, IH), 3,92 (bs, 1Ή), 3,73 (a, 3H), 3,38-3,28 (m; 2H), 3.86 (dd, 4 « 8,4 Hz, d2 »18 Hz, IH), 2.89 (dd, J, « 2,7 Hz, J2 ~ 15,9 Hz, IH), 2,75-2,73 (m, 2H), 2,46 (d, 3 » 18 Hz, IH), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3Hj, 2,05 (s, 3H), 1,85 (ddj d- »11.7 Hz, d2 ~ 15,6 Hz,
1H).
!3C-NMR (75 MHz. CDCb): S » 153.0, 148,6, 144,5. 142,8, 140,7, 131,5, 130,5, 128,9, 121,3, 120,9,
119.1, 117,9, 118,7, 113,8, 111,8, 101.5, 69,0, 80,8, 59,8, 56,7, 58,5, 56,0, 55,3, 44,2, 41,8, 31,8,
28.1, 25,7, 15,7, 9,2.
ESI-MS m/z: számolt a CsoH^Ö? összegképletre: 582,8: talált (M+1 f: 563,2.
2,57 g (4,4 rnrnol) 120 vegyület 44 ml CR2Cb pldöszerben felvett oldatához 0,91 ml (8,0 mmol) TrecC-i reagenst, majd 0,53 ml (8,8 mmol) pírídínf adagolunk -20 °C hőmérsékleten, és 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, A reakőléelégyét ezután 80 ml CHsCIa oldószerrel hígítjuk, és kétszer 25 mi 0,1n sósavval mossuk, A szerves fázist nátriumszuifáton szárítjuk, szűrjük, és az
-111 oldószert csökkentért nyomáson eltávolítjuk, így 3,24; g (too %) 121 vegyütetet kapunk, amely a következő lépésakjjen további tisztítás nélkül felhasználható,
Rí: 0,62 (BOAc/MeOH 5:1).
’H-NMR (300 MHz, CDCIS): δ® 8,50 (s, 1H), 8,07-8,01 (m, IH), 5,00 (d, d « 1,2 Hz, 1M), 0,93 (d, J =
1,2 Hz, 1H), 5,88 (s, IH). 5,46 (dd, d, 1,2 Hz, J2 - 17,1 Hz, IH), 5,37 (dd, J« - 1,2 Hz, d2 « 10,5 Hz, 1H), 4,74 (f, J « 5,7 Hz, 2H), 4,63-4,82 (m, IH), 4,54 (rt, d * 12 Hz, IH), 4,30 (d, J « 12 Hz, IH), 4,144,11 (m, 2H), 4,02-4,01 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,36-3,28 {m, 3H), 3,04 (dd, d< « 8,1 Hz, da =·· 17,7 Hz, IH), 2,91 (ód, d, « 2,4 Hz, d2 ~ 18,8 Hz, IH), 2,60 (d, d * 17,7 Hz, IH), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,84 (dd, d, - 12 Hz, d2 « 15,9 Hz, 1H).
eSf-MS m/z: számolt a <WW>e összegképletre; 738,0; talált (M+1)/ 737,2,
118. péfrte (418. reakelóvázlat)
0,45 g (0,60 mmol) 121 vegyüiet 4 ml CHjCN oldószerben fölvett oldatához 2,17 ml (12,48 mmol) diizöpropiístííarainf, 0,76 ml (9,34 mmol) brómmetiímetilétert, majd 8 mg; (0,062 mmol} dimefílaminópiridirrt adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és § órán keresztül 40 *C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután 56 mi CH2CI2 oldószerrel hígítjuk, és kétszer 25 mi Ö.ln sósavval mossuk. A szerves fázist nártiumszuüáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 0,453 g (95 %). 122 vegyületet kapunk, amely a kővetkező lépésekben további tisztítás nélkül felhasználható.
Rf. 0.31 (RP-18 CHjGN-H;;O 8:2), ’H-NMR (300 MHz, GDCIs): Ő « 6,70 (s. IH), 6,05-5,99 (m, 1H>, 5,97 (s, IH), 5,92 (s, 1H), 5,43 (títí, d, ~ 1,2 Hz, d2 ~ 17,1 Hz, 1H), 5,34 (dd, d, « 1,2 Hz, J2 - 10,5 Hz, IH), 5,10-5,04 (rn, 2Η), 4,72-4,68 (m, 2H), 4,60 (t, d * 5,7 Hz, 1M), 4,49 (d. d « 12,3 Hz, IH), 4,38 (d, d « 12,3 Hz, IH), 4,18 (d, d * 2,7 Hz, 1H), 4,03-4,00 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,38-3,22 (m, 4H), 3,04 (dd, = 7,8 Hz, d2 « 18,3 Hz, IH), 2,91 (dd, d;5 «2,4 Hz, d2 « 15,9 Hz, 1H), 2,61 (ő, d - 16 Hz, IH). 2,31 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). 2,03 (s, 3H), 1,76 (títí. d,« 11,7 Hz, d2 « 15,8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: számolt a CACWWw összegképletre; 782,0; talált (MM .f4 783,2, .LIlu^aJIIAreatóóyázlat)
0,45 g (0,579 mmol) 122 vegyüiet 6 ml 90 % vizes ecetsavban felvert szuszpenziéjához 0,283 g (4.34 mmol) oínkport adagolunk, és 8 órán keresztül 23 ÖC hőmérsékleten kevertetjük, A reakcióefegyef ezután Ceili-rétegen szűrjük, amit 25 ml CH2ük oldószerrel mosunk, A szerves fázist kétszer 15 mi telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal (pH - 9) mossuk, nátriymszuifatön szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 0.351 g (100 %) 123 vegyületet kapunk, amely a kővetkező lépesekben további tisztítás nélkül felhasználható.
Rf: 0,38 (SiOj, EtOAc/MeöH 5:1).
Ή-NMR (300 MHz, CDCb): δ = 8,83 (s, 1H). 8,08-5.99 (rn, 1H), 5,97 (d, d « 1,5 Hz, IH), 5,91 (tí, d ~
1,25 Hz, 1H), 5,44 (dd, d, « 1,5 Hz, J2 « 17,4 Hz, 1H), 5.36 (dd, d; « 1,5 Hz, d2 = 10,2 Hz, 1H), 5,03 (g, d 5,7 Hz, 2H), 5,74-4,70 (m, 2H), 4,02 (d, d « 3 Hz, IH), 4,00 (d, d ~ 2,4 Hz, IH), 3,91 (m, IH), 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,37-3,35 (m, 1 Hí, 3,29 (t, d « 2,7 Hz. IH), 3,08 (dd, d, « 7,5 Hz, d2 » 18 Hz, IH),
2,90 (dd, J-i « 2,7 Hz, d2 « 15 9 Hz, 1H), 2,74 (dd, d) « 2,4 Hz, d2 « 5,1 Hz, 2H), 2,48 (d, d ~ 18 Hz, IH), 2.35 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). 1,80 (dd, J, « 12. Hz, J2 « 15,9 Hz, 2H).
- 112ESI-ME m/z; számolt a C^H^hOÖs összegképletre; 606.6; talált (M+1f: 607,3.
100 mg (0,177 mmol) 120 vegyület 0,7 mi CW2Ci2 oldószerben felvett oldatához 29,5 mg (0,177 mmol) oinnamoilklöndot, majd 14,3? μ! (0,177 mmert) piridint adagolunk 0 *C hőmérsékleten, és
1,5 erén keresztül kevertetjük, A reakcióelegyet ezután 15 ml CH2Cla oldószerrel hígítjuk, és 10 mi 0,1 n éósévvai illessük, A szerves fázist nátriumszuifáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot fíash kromatográfiásan (SIÖa, hexán/etílacetát 2:1-1:3 gradiens) tisztítva 38 mg (70 %) 124 vegyüietet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0.77 (EtOAc/MéOH 5:1).
'H-NMR (300 MHz, CDCb): 5 « 7,39-7,20 (m, 5H). ?,25 (d, 3 « 15,6 Hz, 1H), 6,44 (s, IH), 6,01 (d, J «
1,2 Hz, 1H), 5.94 (d, J « 1,2 Hz, IH), 5,88 (s, 1H), 5,65 (d, J « 15,6 Hz, IH), 5,44 (dd, J, « 1,2 Hz, J2 «
17,1 Hz. 1H), 5,35 (dd, J< « 1,2 Hz, 3- « 10,5 Hz, IH), 5,18 (t, J « 6 Hz, IH), 4,73-4,80 (m, 2H), 4,114,09 (m, 3H), 3,66-3.58 (m,2H}, 3,65 (s. 3H), 8,38-5,31 (m. 3H), 3,02 (dd, ,h “ 8,4 Hz, J? « 18,3 Hz, IH), 2,92 (dd, J« ·- 2.7 Hz, J2 « 15,5 Hz, 1H), 2,59 (d, J « 18,3 Hz, 1H). 2,31 (s, 3H), 2,05 (s. 3H), 2,02 (s, 3H), 1,80 (dd, d-i « 12,3 Hz, J2 “ 16.2 Hz, ÍR).
nC-NMR (75 MHz, COCi3): ő « 165,5, 152,7, 146,6, 144,4, 142,6, 140,7, 140,5, 140,1, 134,7, 131,2,
130,6, 129,3, 128,7, 128,4, 127,6, 120,8, 120,5, 120,3, 118,9, 117,6, 116,5, 113,2, 111,8, 101,6, 68,8,
80,4, 59,0, 58,2, 56,1, 55,7, 55,0, 41,8, 40,6, 25,9, 25,1, 15,5, 9,0.
ESI-MS m/z: számolt a Ο^Η,^Ο» összegképletre; 892,7; talált (M-M}': 693,2.
495 mg (0,713 mmol) 124 vegyület 28 ml CHSCÍ2 oldószerben felvett oldatához 163 pl ecetsavai, 50 mg (0,0713 mmol) Pd(PPb})aCi> reagenst, majd 384 pl (1,42 mmol) Bu.SnH reagenst adagolunk 0 eC- hőmérsékleten, és 2 érán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük, A reakcióelegyet flasb kromatográfiásan (SiO2, hexán/etilacetái 1:1-eiílaeetáí gradiens) tisztítva 435 mg (100 3$) 125 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag iórmájában,
Rf: 0,22 (hexán/EíOAc 1:2).
'H-NMR (300 MHz, CDCÍ,)· 5 « 7,36-7,33 (m, SH), 7,28 (d, J - 18,9 Hz, IH), 6,45 (s, 1H), 5,90 (s, IH),
5,83 (s, IH), 5.55 (cl, J -< 15,6 Hz, IH), 5,24(1, J « 12,9 Hz, IH), 4,17 (tí, 3 1,8 Hz, IH), 4,10-4,0? (m,
2H), 3,72 (s, 3h), 3,46-3,32 (m, 3H>, 3,14-3,06 (m, 2H), 2,54 (d, J 18 Hz. IH), 2.32 (s, 3H). 2,05 (s, 6H), 1,89 (dd, 3, « 12 Hz, j2« 15.3 Hz, 1H), 1:}C-NMR (75 MHz, CDCH): 6 « 165,7, 146,9, 145,1. 144,2. 143,0, 140,8, 136,5, 134,5, 136,8, 129,4,
128,9, 127.9, 127,7, 120,8. 119,8, 117,8, 114,1, 112.9, 197,1, 100,8, 60,5, 59,2, 56,4, 56,0, 55,1, 41,4,
30,7. 25,5, 25,3, 15,5, 8,9,
ESI-MS m/z: számolt a összegképletre; 808,6; talált (M*lf; 809,2.
mg (0,12-4 mmol) 125 vegyület 1,8 ml CHjCN és 1 mi R2O slegyben felvett oidaiáhöz 832 mg (3,72 mmoi) ezüsfnitrátot adagolunk, és 24 érán keresztül 23 ®C hőmérsékleten kevertetink A reakcíéeíegyst ezután 10 ml sóoldattal és 10 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattöt hsgkjuk 0 -'C hOmérsékletsn, és 15 percen keresztül kevertetek. Ezután Cellt-rétegen szűrjük, és 20 ml CH2Ci2 oldószerre! mossuk. Az oldatot éxtraháíjuk, és a szerves fázist nátriumszuifáton szárítjuk, szür-ük, és
-113vákuumban hepároíjuk. A maradékot flash kromatográfiásön íSKA, éfltáoetáHéfilacétát/rneténpl 2:1 gradiens) tisztítva 70 mg (63 %) 126 vegyületet kapunk fehér szilárd: ányeg formájában,
Rf: 0,07 (EtOAc/MeOH 5/1).
’H-NMR (300 MHz, CPCi3): 3 “ 7,40-7,28 (m, 5H), 7,25 (d, J: «-15,6 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,00-5,94 (m, 1H). 5,06 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,69 (s. 1H), 5,53 Cd, d ~ 15,6 Hz, 1 H>, 5,42-5,36 (m, 2H), 5,31 (dd. j, « 1,2 Hz, d2 « 10,8 Hz, 1H), 4,71-4,85 (m, 2H), 4,51 (d, d * 3 Hz, 1H), 4,42 (bs, 1H), 4,07 (bs, 1H),
3,79 (dd, rá « 6,9 Hz, d£ ~ 12,9 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,82-3,59 (m, 1H), 3,41 -3,37 (m, 1H), 3,16 (d, d - 7,6 Hz, 1H), 2,95 (dd. rá « 7,5 Hz, rá “ 17,4 Hz, 1H), 2,88-2,83 (m. 1H), 2,43 (d, d * 18 Hz, 1H),
2,23 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,00 fs, 3H), 1,81 (dd, J, - 11,7 Hz, d£ - 15,3 Hz, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCI3): S « 166,5, 152,9, 148,7, 144,5, 144,4, 142,7, 141,0, 140,0, 134,8, 131,4,
130,7, 129,2, 128,3, 128,5, 127,6, 127,7, 124.6, 121,2, 120,9. 113,9, 118,5, 114,9, 114,7, 111,3,
101.6, 93,3, 92,3, 83,2, 68.9, 60,8, 57.8, 56.8, 56.6, 56,3, 52,5, 52,2. 41,8, 26,1, 24,6, 15,6, 9.1. ESl-MS m/z: számolt a C®H41N3OS összegképletre: 883,7, talált (M-1 ?)’. 668,3.
121, péida (121- reakcIóvázlöU
1,81 g (2,85 mmol) 120 vegyülot 4 ml CHjCO aldöszerben felvett oldatához 423 pl (2,85 mmol) einnsmoílhidrokioridpt, majd 230 pl (2.86 mmol) plridint adagolunk 0 ÖC bömérsékláfen, és 1,5 órán keresztül: kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 50 ml CH;.Cla oidésZémsí higítjuk, és 30 ml ö,in sósavval mossuk. A szerves fázist nátnamszuíiáfon szántjuk, szűrjük, és az oídészerf csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO2> hexán/etilacetát 2:1-etilacetát gradiens) tisztítva 1,64 g (83 %) 127 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,83 (EtOAo/MeOH 5:1).
’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ » 7,26-7,14 (m. 3H), 7,04-7,81 (m, 2H), 8,44 (s. 1H), 6,07-5,99 (m, 1H), 5,9? (d, J * 1,5 Hz, 1H). 5,31 (d, d « 1.5 Hz, 1Ή), 5,75 (bs, 1H), 5,45 (dö, d3 - 1,6 Hz, Ja « 17.4 Hz, 1H), 5,36 (dd, d< « 1,5 Hz, d3 - 10,2 Hz, 1H). -5,03 (t, d « 5,7 Hz, 1H), 5,74-5,66 (m, 2H), 4,09 (d, d «
2,4 Hz. 1H). 4,01 (bs. 1H), 3,9? (d, J « '2,7 Hz, 1H>, 3,62 (dd, rá « 8,4 Hz, JK - 13,5 Hz, 1H), 3,42 is, 3H), 3,37-3,28 fm. 3H). 3,04-2,87 fm, 3H), 2,67-2,46 (m, 4H), 2,29 fs, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,83 (s. 3H), 1,83-1,79 (m, 1H), nC-NMRf75 MHz, CDCH). 3 « 171,8, 182,8, 145,7. 144,5, 144,4, 142,7, 140,9, 140,8, 140,8, 131,4,
130.7, 128,9, 128,4, 128,2, 128,1, 126.0, 120,8. 120,4, 118,9, 117,8, 116,8, 113,0, 111,9, 101,8, 68,9.
80,3, 50,0, 56,3, 56,2, 55,6. 55.1, 41.6, 40,3, 37,7, 31.0, 25,9, 25,2, 15,5, 9.1.
ESÍ-MS m/z: számolt a CjsH^N.íOs összegképletre: 694,3; talált fM+lf; 895,3.
mg (0,072 mmol) 127 vegyüiet 1,8 ml CH:}CN és 1 ml H;O eiegybén féivett oldatához 444 mg <2,18 mmol) ezüstmífátöt adagolunk, és 24 órán keresztül 23 &C hőmérsékletén kéveríétjük, A reakcióelegyet ezután lö ml sóoldattai és 10 mi telített vizes nátriumhiórogénkarbonát nidstía! bigitiuk 0 ŰC hőmérsékleten, és 16 percen keresztül kevertetjük. Ezutárr Ceíit-rétegen szűrjük, és 15 mi CH;,:Cb öidőszerrél mossuk. Az oldatot extrabáljuk. és a szerves fázist nátriiumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bébárpijuk, A maradékot flash kromatográfiásán (Siöj., etilacetát-etilacetávmetanoi 3.1 gradiens) tisztítva 30 mg (81 %) 128 vegyüíetet képünk fehér szilárd anyag formájában.
Rf; 0,85 (EtOAc/MeOH 5 1),
-114Ή-NMR:(300 MHz, CDCU): δ “ 7,22-7,11 (w, 3H), 7,06-7,03 (m, 2H), 6,43 (s, IH), 6,08-6,98 (m, IH), 0,96 (d, rí « 1,5 Hz, IH), 5,90 (d, J « 1,5 Hz, IH), 6,86 (bs, 1H), 5,44 (dd, J, - 1,5 Hz, rí- - 17,4 Hz, IH), 5,38 (dd, <j, ~ 1,6 Hz, rí, = 10,6 Hz, IH), 4,78-4,65 (m, 2H), 4,44 (d, rí ~ 3 Hz, IH), 4,36 (bs, 1H),
3.99 (td, rí; « 2,1 Hz, rí?; - 0,9 Hz, IH), 3,78-3,67 (m, IH), 3,58 (dt, rí; = 1.5 Hz, J2 = 11,1 Hz, IH). 3.43 (s, 3H), 8,30-3,12 (m, 2H). 3,02-2,89 (m. IH), 2,83 (dd, rí, * 2,7 Hz, J2 15,9 Hz, IH), 2,62-2,51 (m, 2H), 2,36 (d, rí - 18,6 Hz, IH), 2,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,86-1,66 (m, 3H).
nG-NMR (75 MHz, CDCI,): 8 « 171,8, 148,7, 141,2, 141,1, 131,5, 130,5, 128,9, 128,3, 128,2, 128,2,
125.9, 124,7, 121,1, 121,0, 118,8, 111,3, 101,6, 94,0, 63,2, 68,8, 80,3, 57,9, 56,6, 66,3, 52,3, 52,0,
41,7, 41,8, 41,1,37,9. 31,1,31,0, 26,1, 24,6, 15,5, 3,2,
ESí-MS m/z: számolt a CagH^NsCs összegképieire: 686,7; talált (M-l/)1': 888,3,
1,64 g (2,36 mmol) 127 vegyülte 12 ml CHaCN-oldószerben felvett oldatához 8,22 mi (47,2 mmol) diizopropiletíiamibt, 2,89 mi (35,4 mmol) brómmetlímétilétert, maid 20 mg (0,238 mmoi) dímetilamlnopihdini adagolunk 0 aC hőmérsékleten, és 5 ófán keresztül 40 ’G .hőmérsékleten melegítjük Á reakciöelegyet ezután 66 ml CH2CI2 oldószerrel hígítjuk, és háromszor 25 ml ö,1n sósavval mossuk. A szerves fázist nátnumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 1,48 g (84 %) 129 vegyüíetet kapunk, amely a következő lépésekben további tisztítás nélkül felhasználható.
Rf: 0,24 (RP -18 CH;iCN-H,:O 8:2).
Ή-NMR (300 MHz, CDCIS): 6 « 7,27-7,14 (m, 3H), 7,06-7,02 (m, 2H), 6,67 (s, IH), 6,08-5,98 (m, 1H),
5,98 (d, rí ~ 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, rí * 1,2 Hz, IH), 5,44 (dd, rí; « 1,2 Hz, J2 « 17,1 Hz, IH), 5.34 (dd, rí; « 1,2 Hz, rís ~ 10,5 Hz, IH), 5,05 (d, rí * 6 Hz, IH), 5.ÖÖ (d, rí * 6 Hz, IH), 4,97 fi, rí « 5,1 Hz, IH), 4,75-4,88 (m, 2H), 4,18 (d, rí ~ 2,7 Hz, IH), 3,98-3,97 (m, 1H), 3,68-3,67 (m, 1H), 3,65-3,61 (m, IH),
3,52 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,32-3,26 (m, 3H), 3,05-2,88 (rn, 3H), 2,59-2,48 (rn, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,02 (S, 3H), 1,94 (S, 3H), 1,91-1,87 (m, 3H), !íC-NMR (75 MHz, CDCi3): § ® 171,4, 152,7, 148,5, 148,3, 144,5, 140,9, 140,8, 140,4, 131,1, 130,9,
139,4, 130,1, 128,4. 128,2, 126,8, 124,6, 123,7, 120.3, 119,0, 112,9, 111,8, 101,6, 99,1. 68,9, 59.4,
59,1. 57,5, 56,7, 68,3, 55,4, 55,1,41,5, 40,2, 37,7, 30,9, 25,8, 25,2. 15,5, 0.9.
ESi-MS m/z: számolt a C4;H,;ÖN,;CC összegképletre: 738,8; talált (M+23)' ; 781,2.
1,48 g (1,97 mmoí) 129 vegyölet 40 rni CHgCIj oldószerben felveit oldatához 450 μΙ ecetsavat, 138 mg (0,197 mmol) Pd(PPh3)2CI2 reagenst, majd 1,06 ml (3,95 mmol) Bu3SnH reagenst adagolunk 0 ÖC hőmérsékleten, és 5 érán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjök, A reakcióelegyet fiash kromatográfiásan (Siö;!, hexán/etilaeeíát l:l-eti!aceiát gradiens) tisztítva 1,1 g (88 %) 13Ö vegyöletet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,22 (hexán/EtÖÁe 1 ;2),
Ή-NMR (300 MHz, CDCI:i); δ = 7,21-7,12 (rn, 3H), 8,98-8,95 (m, 2H), 5,86 (s, 1H), 5,84 (s. IH), 5,79 (hó, IH). 5,28 (d, rí * 6 HZ, IH), 5.11 (d, rí - 6 Hz, IH), 5,05 (i, rí * 5,7 Hz, 1H>, 4,19 (d, rí « 2,4 Hz, IH), 4,03 (d, rí * 2,4 Hz, IH), 3,09 (bs. IH), 3,65 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 8,53-3,42 (m, 2H), 3,34 (d, rí
8,7 Hz, IH), 3,27 (széles d, rí « 11,7 Hz, IH), 3,1 í (d, rí « 15 Hz, IH), 2,99 (dd, rí; « 8,4 Hz, rís * 18,3
- Í15Hz, 1H), 2,64-2,52 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,84 ({, d * 7,8 Hz, 2H), 1,71 (dd,
M2t9 Hz, dsA WHz, 1H).
'C-NMR (75 MHz, CDCÍ3): 128.3, 128,0, 126,0, 124,9, 41.5,37,8,31,5, 31.1,25,0 * 171,1, 149,0., 147,6, 140,8, 132,1, 131,0, 138,9, 138,5, 128,5, 128,4,
124,6, 123,1, 117,6, 100,8, 99,8, 59,8, 88,8, 57,8, 36,8, 58,5, 55.8, 55,1, 25.1,22,8,15,5,0.
ESI-MS m/z: számolt a C37H42N.,O? összegképletre:: 654,7; .talált (M* * Na): 855,1.
i^„SéfeeJ125j^aktíóvázla^
139 mg (0,198 mmol) 130 vegyöiet 1 mi CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 41,9 pl (0,297 romol) teífluoreceteavanhldfidét, majd 24 μί (0,294 romol) piridint adagolunk 8 °G hőmérsékleten, és
2,5 órán keresztül kevertetjük. A reakcióeiegyet ezután 10 ml CH2C!2 oldószerrel hígítjuk, és 7 ml ö.1n sósavval mossuk. A szerves fázis! nátríumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A maradékot flash kromatográfiásan (Síö2, hexán/eiíiaoetát 4:1-1:4 gradiens) tisztítva 93 mg (82 %) 131 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,30 (hexán/EtOAc 1:2).
’H-NMR (300 MHz, CDC-h): 8 * 7,25-7,18 (m, 3H), 7.04-7,02 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6.02 (d. J <= 1,2 Hz, 1H), 5,95 (d, J * 1,2 Hz, 1H), 5,11 (d, d « 8,8 Hz, 1H), 4,98 (d, d * 8,6 Hz, 1H), 4,95 (t, J - 6,3 Hz, 1H),
4,81 (bs, 1H), 4,30 (s, 1H). 4,08 (s, 1H), 3,98 (d, d = 7,2 Hz, 1H), 3,88-3,54 (m, 1H). 3.58 (s, 3H), 3,39 (s, 3H). 3,19 (dd. J, = 7,8 Hz. d2 = 18,3 Hz, 1H). 2,88 (d, J 16,6 Hz, 1H), 2,79 (dd, d< = 2,7 Hz, d2 =
15,9 Hz, 1H), 2,66-2.62 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,06 (s, OH), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,77-1,88 fm, 2H). ESI-MS m/z; számolta CsoH^FaNAdoösszegképletre: 750,7' talált (M+Nef: 751,2.
130 mg (0,198 mólót) 130 vegyöiet 2 mi CH.Ck oldószerben felvett oldatához 23,85 pl (0,297 mmoi) kíóraceöikförídot, majd 24 pl (0,297 mmol) pindml adagolunk 0 °C hőmérsékletén, és 1,5 órán keresztül kevertetjük. A reakeíeelegyei ezután 10 ml CH2Cl2 oldószerrel higítjuk, és 7 ml 8,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátríumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az. oldószert csökkentett nyomásén eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SíQa, hexáh/étilaeetáf 2:1-1:1 gradiens) tisztitya 130 mg (90 %) 132 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formálóban.
Rf: 0,31 (hexán/EtOAc 1:2), ’H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 ~ 7,24-7,15 (m, 3H), 7,07-7,05 (m, 2H), 8,89 (s, 1H), 6,90 (d, d = 1,5 Hz, 1H). 5.94 (d, d 1,5 Hz. 1H), 5,11 (d. J * 5,7 Hz, 1H), 5,04 (d, d ~ 5,7 Hz. 1H), 4,93 fm, ÍH), 4,38 is, 2H). 4.16 (d, J ~ 2,7 Hz, 1H), 4.01 fm. 2H), 3.84 (dd, d3 - 6,9 Hz, J2 12,3 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,40 (s. 3H), 3,38-3,35 fm, 2H), 2.29 (dt. J, = 3 Hz, J2 * 12 Hz, 1H), 3,03 (dd. J, ® 7.8 Hz, d2 ~ 18 Hz, 1H), 2.77 -fed, J, * 2,4 Hz, d2 = 16.2 Hz, 1H). 2,58-2.52 (m, 3H), 2,32 (s, 3H). 2,02 (s. 3H), 1.92-1.88 fm, 1H), 1.76-1,65 (m, 2H).
i30~NMR (75 MHz, CDCI3): S ™ 171,6, 164,9, 148,3, 144,8, 140,9, 140.6, 139,8. 132,1, 131,9, 131,1,
130,8, 128,2, 128,8, 125,0, 124,8, 12.3.5, 120,1. 117,5. 113,0, 111,5, 101,7, 99,1, 64.9, 59.7, 58,9,
57,7, 56,6, 58,4, 55,2, 55,1, 41,5, 40,2, 39,9, 37,7, 30,9, 26.3, 25.1, 15,4, 9,1.
ESI-MS m/z: számolta C^H^CiN^Oe összegképletre: 730,2; talált (MM)'; 731,1.
-116127, példa (127, reakesóvátztát)
130 mg (0,198 mmol) 130 vegyüíet 2 ml CHjCk oldószerben felvett oldatéhoz 28,38 ul (8.297 mmol) klórpropionilkioridot, majd 24 ul (0,297 mmol) pirldint adagolunk 0 :<C hőmérsékleten, és 1,5 órán keresztül kevertetjük. A reakcióeiegyet ezután 18 ml CH2CI2 oldószerrel hígítjuk, és 7 mi 0,1 h sósavval mossuk,. A szerves fázist nátriumszülfáten szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flasb kromatográfiásan (SíO2, hexán/etilacetát 1:1} tisztítva 94 mg (84 %} 133 vegyütetet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,43 (hexán/EtOAc 1:2).
’H-NMR (380 MHz, CDCi3): 8 - 7,23-7.12 (m, 3H), 7,08-7,04 (m, 2H). 8,69 (s, 1H}< 5,97 (s. IH), 5,92 (s, IH), 5,Ö8 (d, 3 - 8 Hz, 1H), 5.00 {d, d - 6 Hz, IH}, 4,97 (m, IH), 4,18 (bs, 1H), 4,00 (m, 1H>, 3,88 (t, 3 = 8,9 Hz. 2H), 3,?S (t, d ~ 8,9 Hz, 2H), 3,59 (dd, 3, * 8,3 Hz, d2 * 12,3 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,63-3,26 (m, 1H), 3,17-2,9? ím, 3H). 2,83-2.73 (rn, 2H). 2,68-2,62 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2,03 (s, OH). 1,93-1,88 (m, 1H), 1,79-1,84 (m, 2H).
’3C-NMR (76 MHz, CDCIj): $ “ 171,9, 187,8, 148,3, 144,7, 140.8, 132,1, 132,0, 131,1, 130,2, 128,2,
128,1, 125.2, 124,6, 123,7, 122,2, 120,2. 117,6, 114,7, 112,9, 111,8, 101,7. 99,3, 74,9, 86,0, 59,8, 59.0, 57,7, Se,?, 58.4, 55,4, 65,1, 41,5, 36,5, 37,8. 37,2, 31,0, 28,4, 25,2, 15,8, 9,3.
ESI-MS nu'z: számolt a C<t,H.;sCiN.<öö összegképletre: 744.2; talált (M+1 f: 745,0.
160 mg <0,244 mmol) 130 vegyüíet 2 ml CH2Gí2 oldószerben felvett öidatához 64,S pl (0,386 mmol) hepfafluorhutsrSíklorídot, majd 40 μΙ (0,49 mmol) pirldint adagolunk 0 °G hőmérsékleten, és 2 órán keresztül kevertetjük. A reakcióeiegyet ezután 15 ml CH2CI2 oldószerrel higitjuk, és 10 ml 0,1n sósavval mossuk. A szerves fázist nátüemszuíiáion szárítjuk, szúrjuk, és az oldószert csökkentek nyomáson eltávolítjuk. A maradékot fíash krematrögráfiásan ($ÍÖ2, hexán/etííacetat 2:1-1:4 gradiens) tisztítva 120 mg (83 %} 134 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,40 (hexán/EtOAc 1:2).
’H-NMR (300 MHz, CDCSj). δ * 7,25-7,16 (rn. 3H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,?7 (S, IH), 8,02 (ö, d * 1,5 Hz, IH), 5,98 (d, d « 1,5 Hz, IH), 5,11 (d, d - 8,6 Hz, 1H), 4,95 (d. d - 8,8 Hz, IH), 4.94 (m, 1H), 4,SS (m, 1H), 4,25 (bs, 1H), 4,08 (bs, 1H), 3,88 íd, d = 8,9 Hz, IH). 3,84 (dd, « 7,5 Hz, d2 «· 12,9 Hz, 1H), 3,56-3,53 (m, 1H), 3,49 is, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,17 (dd, J, * 8,1 Hz, d2 - 18,9 Hz, 1H), 2,88 (d, d 18,3 Hz, IH), 2,77 (dd, di = 2,7 Hz, J2 = 16.2 Hz, 1H), 2,50-2,57 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,98-1,88 (m, 1 Η). 1.79-1.89 (m, 2H).
ESI-MS m/z; számolt a C,;:Hof;7N,<08 összegképletre: 850,7; talált (M*lf: 851,3.
mg (0,123 mmol) 131 vegyüíet 1 ml CH2C!2 oldószerben felvett oldatához 381 pl (4,95 mmol) trifluorecetsavat adagolunk 0 aC< hőmérsékleten, és 8 órán keresztül 23 °C hőmérsékletén kevertetjük, A reakciót 15 mi telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal 0 °C hőmérsékleten megélÜtjük, és a reakcióeiegyet kétszer 10 mi etilacetáttal extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokat nátfiumszuifáton szárítjuk, szünuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Így 85 mg (75 %) 135 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely a következő lépésekben további tisztítás nélkül felhasználható.
-117Rt: 0,28 (hexán/BOAe 1:1).
\M-NMR (300 MHz, CPCi3): § = 7,15 (m, 3H), 7,04-7,01 (m, 2H), 0.45 (s, 1H), 8,03 (d, 4 « 1,5 Hz, 1H),
5,97 (d. J 1,5 Hz, IH), 5,82 (s, IH), 4.97 (m, IH), 4,09 (d, 4 « 1,8 Hz, 1H), 4,03 (bs, IH), 3,99 (d, 4 = 2,4 Hz, 1H), 3,73 (dd, 4, -- 7,5 Hz, J-2 « 12 Hz, IH), 3,38 (s, 3H), 3,34-3,28 (m, 3H), 3,05 (dd, 4, ~ 8,4 Hz, X = 18,3 Hz, 1H), 2,75 (dd, J< = 3,3Hz,42 « 18,5 Hz, IH), 2,60-2,47 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,02 (s. 3H), 1,91-1,65 (m, 3H),
ESI-MS m/z: számolt a C37H3?FSN,SO? összegképletre; 708,2; talált (M<-1)'; 707,2.
130 mg (0,177 mmol) 132 vegyöíet 1 ml CH2C!2 oldószerben felvett oldatához 548 μί (7,08 .mmol) trífluoreoetsavat adagolónk 0 °C hőmérsékleten, és 3,5 órán kérésztől 23 cC hőmérsékleten kevertetjük, A reakciót 15 ml telített vizes pátriumbidrogérikarbenát oldattál 0 *0 hőmérsékleten megállítjuk, és a reakcióelegyet kétszer 10 mi etilácetáttal extraháíjuk, Az egyesített szerves fázisokét nátriumszuifáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 118 mg (97 %) 130 vegyöletet kapunk fehér szilárd anyag formájábáh, amely a kővetkező lépésekben további tisztítás nélkül felhasználható,
Rf: 0,27 (hexán/BOAe 1:1).
’H-NMR (300 MHz, COCb): 5 « 7,23-7,13 (m. 3H), 7,08-7,08 (m, 2H), 8,4§ (s, I H), 5,98 (d, 4 = 1,2 Hz, IH), 5,91 (d, 4 ” 1,2 Hz... IH), 6,04 (t, 4 « 4,5 Hz, 1H), 4,37 (bs, 2H), 4,13 (d, 4 « 2,1 Hz, IH), 4,03 (bs, 2H), 3,88-3,81 (dd. 4, = 7,2 Hz, 42 * 12,3 Η?, IH), 3,40 (S, 3H), 3,37-3,28 (m, 3H), 3,02 (dd, 4, ·« 8,4 Hz, J2 = 18.6 Hz, 1H), 2,75 (dd, 4; = 2,7 Hz, 42 = 15,9 Hz. IH), 2,58-2,50 (m, 3H). 2,32 (s, 3H), 2,01 (S, 8H) 1,94-1,87 (m. 3H) UC-NMR (75 MHz, CDCÍs): § « 171,8, 185,0, 148,8, 144,8, 142,9, 141,0, 140.9, 139,8, 132,0, 139,3,
129,4, 128,5, 128,3, 126,0, 120,8, 120,1. 117,4, 115.1, 113.0, 111,5, 101,7, 80,5, 58,7, 56,3, 58,2,
55,2, 41,5, 40,4, 39,5, 37,7, 31,0, 29,8, 28,4. 25,3, 15,5, 9.2.
ESI-MS m/z: számolt a,C3?H^CíNA összegképletre: 888,2; talált (M+tf; 687,2, mg (0/128 mmol) 133 vegyülni 1 ml GH2C12 oldószerben felvett oldatéhoz 385 μί (5,9 mmol) trifluorecetsávat ádagoiunk 0 °C hőmársékiétén, és 2,5 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 15 ml telített vizes rtotriumbídrogéhkafbonáí oldattal 0 ÖC hőmérsékleten megállítjuk, és a reakcióelegyet kétszer 18 ml etilácetáttal exírahóíjuk. Az egyesített szerves fázisokat náíuumszyífáfön szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Igy 118 mg (97 %) 13? vegyüieiei kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely a következő lépésekben további tisztítás nélkül felhasználható,
Rt: 0,24 (hexán/EtOAc 1.1).
•H-NMR (300 MHz. CDCi3): S = 7,25-7,14 (m, 3H). 7,05-7,03 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 5,98 (d, 4 1,5 Hz, 1H), 5,92 (d, 4 « 1.5 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,2.0 (t, 4 = 4,8 Hz, 1H), 4,07 (d, 4-2.1 Hz, IH), 5,82 (s, ÍH). 5,20 (t, 4 = 4,8 Hz, ÍR), 4,87 (d, 4 * 2,1 Hz, 1H), 4,01 (bs, IH), 3,08 (d. 4 = 2,4 Hz, IH), 3,93-3,84 (m, 2H), 3.83 (ddd, 4, = 1,5 Hz, J2 * 8,9 Hz. 4:s = 12 Hz, IH), 3,44 (bs, 3H). 3,37-3,26 (m, 3H), 3,11 3,06 (m, 2H), 3,01 (dd, 4, =8.4 Hz, J2 * 18,3 Hz, 1H), 2,80 (széles d, 4 - 13,8 Hz, 1H), 2,58-2,47 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (s. 3H), 2.81 (s, 3H), 1,93-1.68 (m, 3H).
-118 ^C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 ~ 171.7, 168,0, 146.7, 144,6. 142,8, 142,1. 141 ,Ö, 140,8, 140,1. 130,7, 129,0. 128,2, 126.0, 122,2, 120,9, 116,7, 114,7, 113,1, 111,7, 102,8, 101,7, 72,0, 60,4, 59,1, 56,4,
56.3, 55,7, 55,2, 41,7. 40,3. 38,8, 37,8. 37,1,31,0, 26,4, 25,2, 15.5, 9,4.
ESI-MS m/z; számolt a CUCIN^O? összegképletre; 700,2; talált (M+23f: 723,1.
fng (8,054 mmol) 134 vegyület 1 ml CH2Ci2 oldószerben felvett oldatához 168 μΙ (2,18 mmol} trifluoreoetsavaí adagolunk 0 9C hőmérsékleten, és 10 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 15 ml telített vizes nátriumhidrogénkarfoöhát oldattal 0 °C hőmérsékletén megállítjuk, és a reakcióelegyet kétszer 10 ml etilacetáttai extraháíjuk, Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 85 mg (89 %) 138 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely a következő lépésekben további tisztítás nélkül felhasználható.
Rf: 0,28 (hexán/EtOAc 1 t).
Ή-NMR (300 MHz, CDCI3); δ ~ 7,23-7,12 (rn. 3H), 7,04-7,01 (m, 2H), 6,45 (s, 4H>, 6,03 (d, J - 1,5 Hz, IH), 5,97 (d, J « 1,5 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,98 (m, IH), 4,09 (d, J = 2,1 Hz, IH), 4,03 (bs, 1H), 3,98 (d, J « 2,4 Hz, 1H), 3,75 (dd, ~ 9,8 Hz, j2 ~ 14,1, Hz, IH), 3,36 (s, 3H), 3,29-3,2-4 (m. 3H), 3,04 (dd, 3; ~ 7,8 Hz, J2 = 18.0 Hz, IH), 2,74 (dd, J, = 3,0 Hz, J2 * 16,8 Hz, 1H), 2,57-2,45 (m. 3H), 2,30 (s, 3H), 2,03 (s. 6H), 1.92-1,64 (rn, 3H).
ESI-MS m/z; számolt a C3$,H37F7N/}Oy összegképletre: 808,7: talált (M-M }*: 807,3.
mg (0,085 mmol) 136 vegyület 0,3 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 4,85 μΙ (0,065 mmol) acefiiklondot, majd 5,2 μΙ (0,085 rritnöi) piridinr adagolunk 0 hőmérsékleten, és 4 órán keresztül kevertetjük. A reákóioélégyei ezután 15 ml CH2CI2 oldószerrel hígítjuk, és 7 ml 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomásön eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO2, hexán/etiiacetát 5:1-etilacétáf gradiens) tisztítva 27 mg (57 %} 139 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0.38 (hexán/EtOAc 1:2).
Ή-NMR (300 MHz., COCI3): Ö * 7.26-7,14 (m, 3H), 7,07-7,04 (m, 2H), 8,84 (s, IH), 8,00 (d, J == 1,2 Hz, 1H), 5,94 (d, J - 1,2 Hz, 1H). -4,94 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,39-4,38 (m, 2H), 4,02 (bs, 2H), 3,87 <d, 0 * 3 Hz. 1H), 3,80-3.54 (m, 1H), 3.47-3,35 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,26 (df, J, ~ 4,8 Hz, = 8,7 Hz, 1H), 3,02 (dd, m « 8,1 Hz. J2 « 18,3 Hz, 1H), 2,84-2,38 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,03 (s. 3H), 1,95-1,89 (m, 3H).
ESI-MS m/z: számolt a Ο39Η4·,0ΙΝ4Ο3 összegképletre: 729,2; talált (M*23)'. 752,3.
mg (0,0273 mmol) 2 vegyület 9,2 mi CH£CI2 oldószerben felvéti oldatához 1,94 μΙ (0,0273 mmol) aeetilkloridot, majd 2,20 μΙ (0,0273 mrnot) piridint adagolunk 0 ÖC hőmérsékleten, és 20 percen keresztül kevertetjük, A reakcióelegyet ezután 15 ml CH2GI^ oldószertől hígítjuk, ős 5 ml 0,1 n sósavval mossuk, A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentéit nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (Siö?, etilacetát-etiiaoetát/metanol 5:1 gradiens) tisztítva 9 mg (58 %) 140 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.
·> 119Rf: 0,56 (ROAc/MeOH 5:1).
•H-HMR (300 MHz, ODCb): δ «-6,82 (s, 1H), δ,40 (s. 1H), 5,73 (d, 3 « 7,5 Hz, 1H), 4,95 (d, d « 5,9 Hz, 1H), 4,20 (d, d * 1,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,80 (d, d « 4,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,78-3,77 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 2H), 3,24 (dt, ~ 3,8 Hz, dg « 11,4 Hz, 1H), 3,17 (d, d «7,8 Hz, i'H), 3,11 (rí, d « 7,5 Hz, 1H), 3,04 (dd. dg « 3,0 Hz, d2 « 18,6 Hz, 1H), 2,92 (dt, d, » 3,3 Hz, ds « 14,1 Hz, 1H), 2,43 (d, J « 18,0 Hz, ÍH), 2,37 (s. 3H), 2,29 Is, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 1,76 (dd, dg « 2.87 Hz, d;. * 6,9 Hz, 1H), 0,99 (d, J « 7.5 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: számolt a C31H37NSO7 összegképletre: 591,6; talált (M+1 f: 592,3, mg (0,0273 mmol) 2 vegyűlet 0,2 ml CH2C-I2 oldószerben felvett oldatához 3,85 μ! (0,0273 mmol) trifkiOredetsávenhidridet adagolunk 23 °C hőmérsékleten, és 30 percen kérésztől kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 15 ml CH2C<I2 oldószerrel hígítjuk, és 5 ml .0,1 π sósavval mossuk, A szerves fázist náinumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiÖ2, etilaceiát-etilaceíái/malanoí 4:1 gradiens) tisztítva 12,1 mg (89 %) 141 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag tormájában.
Rf: 0,73 (EtOAc/MeOB 5:1).
Ή-NMR(300 MHz, CDCij): 5 « 8,90 (d. J « 6,8 Hz, 1H). 6,58 (s, 1H), 6,11 (d, d « 6,6 Hz, 1H). 4,47 (bs, 1H), 4,23 (bs, 1H), 3,97 {s, 3H), 3,93 fős, 1H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,49-3,36 (m, 2H),
3,23 (dd, d, « 7,2 Hz, d2 « 18,8 Hz, 1H), 3,13-3,08 (m, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,74 (dd, Jj «10,8 Hz, dg *
16,8 Hz, 1H), 1,07 (d, d « 6,9 Hz, 3H).
ESI-MS rn/z: számolt a QhW^F-jNsö? összegkéj3ietre: 645,6; talált {M-Bf: 848,3, nig (0,058 mmol) 45 vegyűlet 0,87 ml CHvCő oldószerben felvett oldatához 15,0 ml (0,086 mmol) DIPEA, 27,8 mg (0,145 mmol) EDO x HC1, 22,9 mg (0,088 mrnoi) N-8oe-fenilalanín, majd 0,7 mg (0.006 mmol) DMAP reagenseket adagolunk szobahőmérsékleten, és 4 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 föl CHSCI2 oldószerre! hígítjuk, és egymás után 5 ml 0,1n sósavval, majd 5 mi 10 tömeg% nátdumhidrogénkarbonát oldatta! mossuk, A szerves fázist nátdumszuííáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkented nyomáson eltávolítjuk, A maradékot Ilash kromatográfiásan (SíO?, hexán/etllacetáf 1:2) tisztítva 17 mg (38 %) 174 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,35 (hexán/EtÖAc 1:2).
’H-NMR (300 MHz. CDCb): Ó «7,24-7,15 (tn, 3H), 7,05-7,02 (m, 2H), 8,43 (s. 1H), 5,88 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,63 (bs, 1H), 4,80 (bs, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,85 (bs, 2H), 3,75 (bs, 1H), 3,58 (bs, 1H), 3,53 (bs, 3H), 3,38 (m, 1H). 3,17-3,10 (m, 3H), 2,90 (dd, dg « 8,7 Hz, d? « 1 7,7 Hz, 1H), 2.73 (d, d ~ 14,4 Hz, 1H). 2,57 (m, 1H), 2,43-2,37 (m, 1H), 2,25 (s, 3H). 2,24 (s, 3H), 2,10 (S, 3H), 1,94 (s. 3H),
1,76 (dd, d, (12,3 Hz. d2 « 15,6 Hz, 1H), 1,19 (bs, 9H), ’3C-NMR (75 MHz, COClg); 8« 171,2, 168,3, 146,8, 144,6, 142,8, 140,6, 137,0, 130,7, 129,5, 129,0, 128,4-, 128,8, 121,1, 121,0, 117,8, 116,7, 113,3, 111,8, 101,5, 80,5, 59,7, 57,0, 56,4, 55,3,41,9, 41,6,
38,7, 31,6,29,7, 28,2, 26,5, 25,2, 22,6, 20,3,15,7, 14,1,9,3.
ESI-MS m/z: számolt a C^H^NgOg összegképletre: 787,87; talált (M+íf: 768,3.
-12030 rng (0,058 mmol) 45 vegyület 0,87 rnl CH;>Cb oldószerben felvett oldatához 15.0 ml (0,088 mmol) ÖiREA, 27,8 mg (Ö|14S mmol) EDC x HCí, 18,8 mg (0,088 mmol) N-Ooe-vaíín vagy 0,7 mg (0,008 mmol) DMAP reagenseket adunk szobahőmérsékleten, és 4 őrén keresztül kevertetjük. A re~ akclóelegyet ezután 10 ml CH2C!S oldószerrel hígítjuk, ás egymás után 5 mi 0,1 n sósavval, majd S mi 10 tómeg% nátriumhídrogénkarbonát oldattal mossuk, A szerves fázist nátríumszulfáton szárítjuk, szüriük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SIO2, hexán/efiíacetát l:2j tisztítva 18 mg (43 %} 175 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf; 0,25 (hexán/EtOAc 1:1), 'H-NMR (300 MHz, CDCi5}: Ó ~ 6,42 is, 1 Hj, 5,9? (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,73 (ps, 1 Hj, 5,50 (bs, 1Hj,
4,82 (bs, 1H), 4,15 (bs, 1 Hj, 4,03 (bs, 1H), 3,95 (ÖS, 1H), 3,72 (s. 3Hj, 3.61 (m, 1Hj, 3,41-3.15 (m, 3H), 2,96 (dd, ,k « 8,4 Hz, 42 « 18.3 Hz, 1Bj, 2,72 (d, 4 « 18.5 Hz, 1H), 2,53 (d, d « 18 Hz, 1 Hj, 2,25 (s, 3H), 2,21 (8, 3H), 1,93 (S, 3Hj, 1,81 (dd, A « 14,1 Hz, 4S « 14.7 Hz, 1 H>, 1,34 (s, OHj, 0,83-0,76 (m, 2Hj, 0,81 (d, 4 * 6,3 Hz, 3Hj, 0.54 (0, J 6,3 Hz, 3Hj.
nC-NMR (75 MHz, CDCI.g: 6 - 171.8, 188,7, 155,4. 146.8, 144,5. 142,9. 140,7, 130,7, 128,8, 121,0,
120,6, 117,7, 118,8, 113.3, 111.9, 101,4. 60,6, 60.0, 59,3, 57,2, 56,3, 55,2. 41,7, 29,7, 29,3, 28,2, 26,2, 25.2, 22,6, 20,3, 18,9, 17,7, 15.7, 14,1,9,3.
ESI-MS m/z: számolt a C,AsNA összegképletre: 719,82; talált (MM.)*: 720,3.
mg (0,073 mmol) 45 vegyület 1,09 rnl CHjCI? oldószerben leivett oldatához 19,0 ml (0,109 mmol) DIPRÁ, 34,9 mg: (0,182 mmol) EDC x HCÍ. 23,5 mg (0.109 mmol) N-Boc-prolín, majd 0,8 mg (0,007 mmol) DMAP reagenseket adagolunk 23 °C hőmérsékleten, és 4,5 órán keresztül kevértéíjük. A reakcíóeíegyet ezután 10 ml CH?CÍ2 oldószerrel higlljuk, és egymás után 5 mi 0, in sósavval, majd 5 ml 10 tömeg% nátriumhídrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A marédékot fiásh kromatográfiásan (SIO2, bexán/etííacetát 1:1 j tisztítva 33 mg (83 %j 178 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf; 0,17 (hexán/EtOAc 1:2).
’H-NMR (300 MHz. CDChj. δ « 8,49 is, IHj. 6,02 (bs. 1 Hj. 5,90 (s, 1H), 5,74 (s, 1 Hj, 4,10 (bs, 1 Hj, 4,09 (bs, 1H), 3,98 (bs, 1Hj. 3,78 (s, 3H-), 3,38 (d, 4 « 6 Hz, 2Hj, 3,22 (d, 4 « 11,7 Hz, 1H), 3,15-2,99 (m, 2Hj, 2,80 (d, 4 » 15,3 Hz, 1H), 2,83-2,58 (m, 1H), 2,32 (s, 3Hj, 2,28 (s, 8H), 1,99 (s, 3H), 1,78-1,82 (m, 1 Hj, 1,50-0.83 (m, 7H). 1,21 (s, SH).
ESI-MS m/z: számolt a C?!iH4?N A összegképletre: 717,81; ialáit (M-M jb 718,3.
mg (0,144 mmol) 45 vegyület 0,96 ml GH2C12 oldószerben felvett oldatához 41,8 ml (0,240 mmol) DIPEA, 48,0 rng (0,240 mmol) EDO x HCÍ, 47,2 mg (0,144 mmol) N-Böc-arginio-hidrokloridhidrát, majd 1,1 mg: (0,01 mmol) DMAP reagenseket adagolunk 23 °C hőmérsékletén, és 4 órán keresztül kevertetjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, A maradékot llash krömátógráfiásan (SIÖ2, hexán/etllaoetát 1:2 j tisztítva 58 me (78 %) 177 vegyületet képünk fehér szilárd anyag formájában.
; Λα <
Rf: 0..40 (MeOH/EtOAc ί δ).
'H-NMR (300 MHz, CDCb): S * 7,53 (bs, 1 Η), 6.95 (bs, 3Η), 6,54 (bs, IH), 6,48 (s, IH), 6,07 (s, 1H). 6,00 (bs, 1H),. 5,88 (s, 1H), 5.11 (bs, IH), 4,23 (s, 1H), 4,08 (S, IH), 4,02 (S, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (bs, IH), 3,48 (bs. 1H). 3,37 (d, J ~ 6,9 Hz, IH), 3,18 (d, J « 10.2 Hz, IH), 3,00-2.94 (m, 3H), 2,822,70 (m. 2H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (s. 8H), 1,89 (s. 3H), 1,73 (széles 1, J « 14,1 Hz, IH). 1,40 (s. 9H),
1,25 (bs. 3H), 0,95-0,85 (m, 2H),
ESI-MS m/z: szánwlt a e39Hg2N8Ö8 összegképletre: 775,86; talált (M+1)': 777,3.
mg (0,098 mmol) 45 vegyület 1,44 mi OHgCfe oldószerben felvett oldatához 28,6 ml (0,144 mmol) DIPEA, 48.0 mg (0,240 mmol) EDC x HCI, 43,8 mg (0,144 mmol) N-Boc-triptofán, maid 1,2 mg (0.009 mmol) DMAP reagenseket adagolunk 23 °C hőmérsékleten, és 4 órán keresztül kevertetjük A reakeíóelegyet ezótán 10 ml CH2CI2 oldószerrel hígítjuk, és egymás után 5 ml O.ln sósavval, majd 6 ml 10 tömeg% nátriumhídrögénkarbonát oldattal mossuk, A szerves fázist nátriumszuifáton szárítjuk, szögök, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot ilash kromatográfiásan (SiÖ2, hexán/etilacetáí 1:2) tisztítva 57 mg (74 %) 178 vegyüietet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,12 (hexán/EtOAc 1:1).
'H-NMR (300 MHz. CDCI3): 3 = 8,50 (bs, 1 Hí, 7,73-7,71 (m, 1H), 7,13-7,1.2 (m, 3H), 6,51 (s, 1H). 5.72 (s. 1H), 5,36 (bs, IH), 5,28 (bs, IH), 4,95 (bs, 1H), 4,41 (bs, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,70 (s. 3H), 3,50 (bs, 2H), 3,30-3,17 (rn, 4H), 2,89-2,82 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,28-1,25 (m. 2H).
ESI-MS m/z: számolt a G^Hg^N^Og összegképletre: 806,90; talált (M-M)’: 807,3.
14ljpéSd,^(14í.igakcióyáz^ mg (0,053 mmol) 178 vegyület 3 ml CHSCN és 2 mi H2Ö eiegyben felvett oldatához 271 mg (1,60 mmol) ezöstnítrátot adagolunk, és 17 érán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük, A reakcíóelegyet ezután 10 ml telített vizes nátriumkterid oldattal és 10 ml telitett vizes náíriumhídrogénkarbonát oldattal hígítjuk 0 °C hőmérsékleten, és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután Célit-rétegen szűrjük, és 20 ml CH2C!2 oldószerrel mossuk. Az oldatot dekaníáljuk, és a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepáröljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (§&}>, etiíacetát/metáno! 6:1) tisztítva 24 mg (SS%) 179 vegyüietet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Rf: 0,38 (BOAe/MeÖH 5:1).
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 - 8,40 (s, 1H), 7,66 (bs, IH), 7,25-7,21 (m. 1H), 7,18-7,09 ím. 2H), 6,45 (s. 1H), 5,75 (bs, IH), 5,55 (bs, 1H). 5,45 (s, IH), 5,25 (bs, 1H), 4,36 (bs, 1H). 4,16 (bs, IH), 4,05 (bs, IH), 3,95 (s, IH), 3,63 (s, 3H), 3,35-3,02 (m, 8H), 2,83-2,73 (m. 3H), 2,35 (s, 3H), 2,24 (St 3H), 2.19 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (dd, - 12 Hz, J2 - 15,3 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: számolt a C«H51N5O1Ö összegképletre; 797.89; talált ÍM-17f: 780.
mg (0.0960 mmol) 45 vegyület 0,7 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatéhoz 17.7 mg (0,101 romol) 2-kíór-nikotíncsilkioridot, majd 8,1 ml (0,101 mmol) piridint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 1,5 órán keresztül kevertetjük. A reakeíóelegyet ezután 5 ml CH2CI2 oldószerrel hígítjuk, és 3 mi 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist náfriümsz.ülfáfon szántjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 'fíash kromatográfiásan (SIQj, hexán/etilaeétát 1:1) tisztítva 45 mg (76 Fii) 180 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,18 (hexán/EtÖAc 1:2).
HnMR (300 MHz, CDCIs): 0 « 8,32-8,29 (m, IH), 7,38-7,34 (m, IH), 7,14-7,09 (m, 1H), 8,14 (s, IH),
5.97 <d, J 1.2 Hz. IH), 5,92-5,81 (m, 2H), 5.75 (d, J « 2,1 Hz, 1 Hj, 4,18 (d, 3 * 2,1 Hz. 1H), 4,15 (s, 1H), 4,0? (s, 1H), 3,91-3,73 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,38 (d, 3 « 7,5 Hz. IH), 3,31 (dt, 3, -2,4 Hz, 32 «
11,7 Hz, IH), 2,92 (dd, 3; * 8,1 Hz. J2 * 18 Hz, 1H), 2,80 (d, J « 18,2 Hz, 1H), 2,58 (d, 3 * 18 Hz, 1H),
2,31 iá, 3H), 2,27 (e, 3H), 1,99 is. 3H), 1,91 is, 3H), 1,97-1,83 (m, 1H).
Í3C-NMR (75 MHz, CDCij); 8 - 188.8, 184,8, 150,3, 147,2, 148,5, 144,6. 142,5, 140,8, 139,0, 130,9,
130,5, 128,8, 122,3, 120,8, 120,3, 117,8, 118f3, 112,7, 112,1, 101,8, 00,8. 58,8, 58,5, 58,3, 55,6, 55,1,
41,8,. 39,8, 31,5, 26.2, 24,9, 20,3, 15,5, 9,3.
ESI-MS m/z; számolt a C^CINsO? összegképletre: 659,2; talált <M*1)*t 880,1.
láXM|daI14XjeakclsvM6l) mg (0,069 mmol) 138 vegyüiet 3 ml CHaCN ás 2 ml H2O elegybeo felvett oldatához 301 mg (1,77 mmol) ezüstnifrátot adagolunk, és 17 órán keresztül 23 ^C hőmérsékleten kevehetjök. A reakoíéélegyet ezután 18 ml téíítétt vizes nátdumklorid oldattal és 1Q ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal hígítjuk 0 °C hőmérsékleten, és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután Ceiit-rétegen szünük, és 20 ml CH2CI3 oldószerrel mossuk. Az oldatot dekantáljnk, és a szerves fázist szántjuk, és vákuumbán hepároíjok, Flash kromatográfiásan (SIO2, etiiaceíát/metanol 5:1) tisztítva 28 mg (73 %) 181 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,24 (EtÖAé/MeÖM 5:1).
H-NMR (300 MHz, CDGI3): § * 8,33-8,31 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, IH), 7,18-7,09 (m, 2H), 6,20 (s, 1H),
5.98 (d, 3*1.2 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,92 (d, 3 * 1,2 Hz, 1H), 5,03 (bs, 1H), 4,60 (bs. 1H), 4,4? (bs, IH), 4,02-3,95 (m, 2H). 3,69 (s, 3H), 3,86-3,56 (m, IH), 3,48 (s, 3H). 3,43-3,38 (m, IH), 3,1? (széles d, 3 * 7,2 Hz. 1H), 2,88 (dd, J, ~ 8,7 Hz, 3, ~ 18,3 Hz. 1H), 2,74 (d, 3 * 15,3 Hz, 1 H>, 2.40 (d, 3 * 18.3 Hz. IH), 2.32 (s. 3H), 2,26 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,90 (S, 3H), 1,77 (dd, 3, * 12 Hz. J3 * 15 Hz, IH). ’3C-NMR (75 MHz, CDCis): 3 * 188,1, 165,0, 150,0, 147,2. 148,5, 144,4. 142,5, 140,9, 133,7. 131.6,
130,2, 128,9, 122,3. 121,1, 120,7, 118,1, 114,4, 111,4, 101,5, 82,6, 80,6, 57,8, 88,2, 52,1, 41,0, 31,5,
20,4, 24,5, 22,6, 20,3, 15.8. 14.1,9.3.
ESI-MS m/z- számolt a CjORsClkUQe összegképletre: 850,2; talált (M-l/f; 633.3.
mg (0,058 mmol) 45 vegyület 0,87 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 15,0 ml (0,086 mmol) DIPEA, 27,6 mg (0,145 mmol) EDO x HCI, 12,2 mg (0,086 mmol) eikiohexíl-ecetsav, majd 0.7 mg (0,006 mmol) DMAP reagenseket adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 5 érán keresztül kevertetjük, A reakcióélégyet ezután 10 ml CH3CI2 oldószerrel hígítjuk, és egymás után 8 ml 0,1 n sósavval, majd 5 mi 10 tömeg% nátrium hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szántjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SIO2. hexán/efilacetát 1:2) tisztítva 10 mg (27 %) 182 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,11 (bexán/EtÖAc 1:1).
-123’H-NMR (300 MHz, GDCIS): ö - 6,50 (s. IH), 5,98 (d, J « 1,2 Hz, IH), 5,91 (d, 3 ~ 1,2 Hz. IH), 5,75 (s, IH), 5,02-4,91 (m, 1H), 4,11 (bs, IH), 4,04 (d, 3 ~ 2,1 Hz, IH), 4,01 (bs, IH), 3,78 (s, 3H), 3,72-3,69 (m, IH), 3,38-3,29 (m, 3H), 3,05 (dd, -- 7,8 Hz, J3 « 18,0 Hz, 1H), 2,77 (d, 3 - 15,6 Hz, IH), 2,54 (d, 3 « 18,6 Hz, IH), 2,33 (s. 3H). 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,79 (dd, 3, = 11,7 Hz. J2 = 15,8 Hz, IH), 1,59-0,61 (ffi, 13H),
ESI-MS m/z: számolt a összegképletre: 644,76; talált (M+tf: 645,3.
í^péfeeillOrereakaóyázimi mg (0,058 mmoi) 45 vegyület 0,87 mi CH2Cis .oldószerben felvett oldatához 15,0 ml (0,088 mmoi) DIPEA, 27,6 mg (0,145 mmo!) EDO x HGí, 12,2 mg (0,086 mmoi) clklnhexll-ecetsav, majd 0.7 mg (0.008 mmoi) DMAP reagenseket adagolunk 0 aC hőmérsékleten, és 5 órán keresztül kevertetjűk, A reakciöeiegyet ezután 10 ml GMgCIj oldószerrel hígítjuk, és egymás után 5 ml 0,1 n sósavval, majd 5 ml 10 tömeg% nátríumhidfggénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist náfrtumszülfáton szárítjuk, szögük, és az oldószert esökkenfett nyomáson eltávolítjuk, A maradékot flash kromatográfiásan (SIQa, hexán/etllacetát 1:2) tisztítva 17 mg (38 %> 183 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,13 (hexán/EtOAc 1:1).
M-NMR (300 MHz, CDCls): 5 = 8.87 (s, IH), 5,99 (d. 3 = 1.2 Hz, IH), 5,92 íd, J = 1,2 Hz, 1H), 4.05 (t. 3 = 5.7 Hz, 1H), 4,08 (bs, IH), 4.00 (bs. 1H), 3.71 (s, 3H), 3,64 (d, J ~ 1,8 Hz, 2H), 3,38 (d. 3 - 6,5 Hz, IH). 3.33-3,32 (m, IH), 3.27 (d, 3 «11.7 Hz, 1H), 3.08 (dd, J, « 7,3 Hz, J2 = 18,0 Hz, IH), 2,85-2,59 (m, IH), 2.50-2,47 (m, 1H), 2,3S (s, 3H), 2,27 (s, 8H), 1,99 (s, 3H), 1,78-1,74 (m, IH), 1,80-0,82 (m, 28H).
ESI-MS m/z: számolt G^H^N^Og összegképletre: 788,94; talált (M*1)+; 769.3, mg (0,058 mmof) 45 vegyület 0,67 ml GHáGb oldószerben felvált oldatához 18,0 mi (0,080 mmoi) DIPEA, 27,8 mg (0,145 mmoi) EDC χ HÓI, 13,5 mg (0,086 mmoi) ciklohexil-própionsav, majd 0,7 mg (0,006 mmoi) DMAP reagenseket adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 8 órán keresztül 23 °G hőmérsékleten kevertetjűk A reakciöeiegyet ezután 10 ml CHaCia oldószerrel hígítjuk, és egymás után 5 ml 0,ln sósavval, majd 5 ml 10 JÖmeg% nátdumhidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist nátríumszuifátön szárítjuk, szüljük, és az oldószert csökkentett nyomáson -eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (Síö2, haxán/étííacetál 1:2) tisztítva 16 mg (39 %) 184 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában,
Rf: 0,15 (bexán/EtCAd 1:1).
'H-NMR (300 MHz, CDCI;i): S = 8,50 (s, IH), 5,98 (s, IH), 5,91 (s, 1H), 5,74 ($. 1H), 5,01 (f, 3 « 5,1 Hz, 1H), 4,09 (bs, IH), 4.06 (s, 1H). 4,02 (bs, 1H), 3,76 (s. 3H), 3,64-3,58 (m, IH), 3,42-3,41 (m, IH),
3,36 (d, 3 « 7,5 Hz, 1H), 3,23 (d, J « 12.3 Hz, 1H), 3,05 (dd, J, = 8,8 Hz, 3? « 18 Hz, IH). 2,79 (d, 3 «
14,7 Hz, 1H). 2,57 (d, 3 « 18 Hz, 1H). 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (dd, dj «12,0 Hz. 3- = 15,9 Hz, 1H), 1,62-0.71 (m, 15H),
ESÍ-MS m/z- számolt a C3?H.iSN,O7 összegképletre: 858,78, talált (M+1)+; 859.3.
.147,.péi.dail47..,.mkci6ygxMI mg (0,888 mmoi) 45 vegyület 0,87 ml CHjGí.j oldószerben felvett oldatához 15,0 ml (0,086 mmoi) DIPEA, 27,8 mg (0,145 mmoi) EDC x HCI, 13,5 mg (0,086 mmoi) oiklohexii-propionsav, majd
-1240,7 mg (0,006 mmol) DMAP reagenseket adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 8 órán keresőtől kevertetjuk. A reakeiéeiegyet ezután 10 ml CH2CI2 oldószerrel hígítjuk, és egymás után 5 ml 0,1 n sósavvá!., majd 5 ml 10 tottieg% náthumhidregénkarbonát oldattál mossuk. A szerves fázist nátríumszuifáton szárítjuk, szúrjuk, ás az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash' kromatográfiásan (SiO2, hexán/étilaeetát 1:2) tisztítva 21 mg, (46 %) 185 vegyüietet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf; 0,17 (hexán/EtOAc 1 ;1).
’H-NMR (300 MHz, ÜDOh): δ = 6,86 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,92 <s, IH). 4,97 (t, J * 5,4 Hz, 1Ή), 4,10 (d, d « 2,4 Hz, IH), 4,01 (bs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,84 (d, d = 2,4 Hz, ÍR). 3,51 (bs, IH), 3,37 (d, d ~ 8,1 Hz, IH), 3,23 (dj 4« 11,1 Hz, 1H), 3,02 (dd, J, * 7,8 Hz, d2 * 18 Hz, IH), 2,69-2,59 (m, 4R), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 6H), 2,00 (S, 3H), 1,76-0,72 (m, 30H).
’3C-NMR (75 MHz, CDCh): 8 » 173,1, 171,5, 188,2, 147,9, 144,7, 142,5, 140,7, 140,3, 130,9, 130,6,
127,7, 123,3, 129,0, 117,5, 113,1, 111,9, 101,6, 60,5, 59,0, 57,3, 58,7, 56,2, 55,0. 41,6, 39,9, 37,2,
33,5, 33,0, 32,9, 32,9, 32,8, 32,5, 32,4, 31,9, 31,7, 29,7, 29,3, 26,8, 26,5, 26,2, 24,9, 20,3, 15,8, 14,1,
9.4.
ESI-MS m/z: számolt a (WA összegképletre: 796,4; talált (M+1)P 797.5.
111 mg (0.152 mmol) 72 vegyület 0,81 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához. 58,3 ml (0,324 mmoi) DIPEA, 33,8 ml (0,324 mmol) buddiklond, majd 1,98 mg (0,016 mmol) DMAP reagenseket adagolunk ö öC· hőmérsékletért, és 5 órán kérésztől ezen a. hőmérsékleten kevertetjök. A reakclóelégyet ezután 10 ml CH2CI2 oldószerrel hígítjuk, és egymás után 5 ml 0,1n sósavval, majd 5 ml 10 tömegbe náfdumhidrogénkarbönát oldattal mossuk, A szerves fázist nátríumszuifáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A maradéköt flash kromatográfiásan (RP-18, CH3CN/H?.O 1.4) tisztítva 65,4 mg (54 %) 186 vegyületet kapunk fehér szilárd anyagformájában.
Rf: 0,21 (hexán/EtOAc 1:2).
’H-NMR (300 MHz, COCI3): δ * 7,24-7,15 (m. 3H), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,98 (d, d = 1,2 Hz, IH), 5,92 (d, d - 1,2 HNz, 1H). 4,97 (t, d « 5,7 Hz, IH), 4,03 (m, 3H), 3,63 (d, d * 2,7 Hz. 1M), 3,50 (fd, 2H), 3.44 (s, 3H). 3,37 (d, 3 « 8,4 Hz, IH), 3,24 (dt, d-; = 2,7 Hz, d2 = 11,7 Hz, IH), 3,02 (dd, d< * 8,1 HZ, d2 « 18,3 Hz, IH), 2,85-2,54 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s. 3H). 2,02 (s. 3H), 1,871,75 (rn, 3H), 1,98 (t, J « 7,5 Hz, 3H).
nC~NMR (75 MHz, CDCI3): 5 - 171,7, 170.8, 168,2, 147,8, 144.7, 142,5, 140.8, 140,8. 140,3, 131,1,
130.5, 128.3, 128,2, 127,8. 128,0, 123,2, 117,5, 112,9, 111,8, 101,6,60,2. 59,0. 57.3, 58.6, 55,1, 54.9,
41.5, 39.9. 37,8, 36,0, 31,0, 26,5. 24,8. 22,6. 20,2. 18,5, 15.6, 13,7, 9,3.
ESI-MS m/z; számolt a C4,R,$N4O;i összegképletre: 722,83; talált (M+1 f: 723,2.
14i^éjdal149veakelóyá^ mg (0,122 mmol) 72 vegyület 0,61 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 64,0. ml (0,387 mmoi) DIPEA, 49,5 ml (0,367 mmol) hexanoiikíond, maid 1,50 mg (0,012 mmol) DMAP reagenseket adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 5 órán keresztül· ezért a hőmérsékleten kévértétjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml CH2C!2 oldószerrel hígítjuk, és egymás után 5 ml 0,1n sósavval, majd 5 ml 10 tómeg% náttíumhidrbgánkerbonát oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük.
- 125 és át oldószert csökkentett nyomáson eiíávéíifjuk. A maradékot fíash kromatográfiásan (RP-iS, CHjCNíHjO 6:4) tisztítva 86,1 mg (94 %) 137 vegyöletet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,2.5 (hexán/EtOAc 1:2).
Ή-NMR (300 MHz. CDC!3): 3 « 7,20-7,06 (m, 3H), 6,99-6,97 (m, 2H), 6,77 (s, IH), 5,91 (s, 1H), 0,85 (s, IH), 4.90 (rn, IH). 3,96 (d, d ~ 3 Hz, 2H), 3.57-3.00 (m, íH), 3,43 (bs, 2H), 3,36(bs, 3H), 3,29 (széles d, d - 10,5 Hz. 1H), 3,18 (d, 8 - 11,7 Hz, 1H), 2,97 (dd, J, « 4,8 Hz, d3 = 12 Hz, IH), 2,58-2,46 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H)( 2,00 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,68-1,68 (ro, 7H), 1,41-1,38 (ro, 2H), 0,880.81 (ifi, 3H).
'3C-NMR (75 MHz, COCIs); 5 « 171,7, 171,6, 158,2, 147,8, 144,7, 142,5, 140,6, 140.6, 140,3, 131 1,
130.5, 128,3. 128,2, 127,8. 126,0, 117.5, 112,9. 1Ί 1,8. 101,6, 60,2. 59,0, 57,3, 58,6, 05,1, 55,0. 41.0,
39,9, 37,8, 34,1, 31,3, 31,1, 29,6, 24,8, 24,7, 22,3, 20,2, 10,6, 13,6.
ESI-MS rn/z: számolt a C^HsoNgög összegképletre: 760,88; talált (M-Mf: 751,3.
mg (9,110 mmol) 85 vegyüiet 0,05 ml CI-PCO oldószerben felvett oldatához 57,7 ml (0,331 mmol) DIPEA, 34,4 mel (0^331 romol) butihikiorid, majd 1,30 mg (0,911 mmol) DMAP reagenseket adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 5 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml CH3CI3 oldószerrel hígítjuk, és egymás öten 5 mi 9,in sósavval, majd 5 ml 10 fömeg% náhiumhidrogénkárbönát oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszuífáton szárítjuk szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomásén eltávolítjuk. A maradékot fíash kromatográfiásan (RP-16, CH;<CN/H2Q 1:1) tisztítva 70,1 mg (80 %) 188 vegyületet kapunk fehér sziíárd anyagformájában,
Rf· 0,54 (MeOH/EtOAc 1.5).
Ή-NMR (300 MHz, GDGI:S): 0 - 7,28-7,14 (m, 5H), 6,80 (s, 1H), 6,07 (d, 4 - 6,8 Hz, IH), 8,00 (d, 4 « 1,0 Hz, IH), 5,90 (d, J « 1.5 Hz, 1H). 5.30 (I. d - 5,4 Hz, IH), 4,12 (d. d * 2,4 Hz, 1H), 4,05 (bs, ÍH),
3,89 (széles t, d « 6,9 Hz, IH), ,3,66 (s, 3H), 3,64-3,63 (m, 1 H>, 3,59-3,45 (m, 2H), 3,40 (széles d, 4 -7,8 Hz, IH), 3,20 (di, 1 « 2,7 Hz, d2 - 12 Hz. IH), 3,00 (dd, J, « 8, ’ Hz, Ja = 18 Hz, IH), 2,87 (t, d «
8,1 Hz, 2H), 2.71 (d, d ~ 18,6 Hz, IH), 2,66-2,61 (ro, IH), 2,58 (t, d ~ 7,2 Hz. 2H). 2,41-2,35 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,2.1 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). 1,90-1,77 (m, 3H), 1,08 (t, d 7,2 Hz, 3H), 0,89 (d. d = 6,9 Hz, 3H).
i;'C~NMR (75 MHz, CDGb)· 0 * 172,0, 171,3, 170,8, 168,5, 147.7, 144,7, 142,5, 140,6, 140,5, 140.3,
131,0, 130,7, 128,4, 128,2, 127,7, 128,1, 123,1, 120,3, 117,S, 112,7, 1118,8, 101,8. 60,3. 59,1, 57.3,
57,2, 55,4, 54,9, 48,2, 41,5, 39,5. 33,0, 36,0, 31,4, 26,3, 28,6. 24,6, 20,1, 18,5, 18,1, 10,7, 13,7. 9,2.
ESI-MS rn/z: számolt a C«HmN5O3 Összegképletre: 793,9; talált (M*1)*: 794,3.
mg (0.110 romol) 85 vegyüiet 0,65 ml GH2C!2 oldószerben felvett oldatához 57,7 ml (0,331 mmőí) ÖIPEA, 46,3 rol (0,331 mmol) hexanoíikiorid, majd 1,30 mg (0,011 mmol) OMAP reagenseket adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 5 órán keresztül 23 CG hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml CH2CI2 oldószerrel hígítjuk, és egymás után 5 ml 0,1n sósavval, majd 5 ml 10 fömeg% náthunhitírogénksfbenát oldattal mossuk. A szervés fázist nátriuroszulfáton szárítjuk, szünük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávoíitjuk, A maradékot oszlcpkromatográfiásan (RP-18,
CHsCN/H?Ö 1:1) tisztítva 80 mg (88 %) 189 vegyöletet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
·· 126 Rf: 0,23 (hexán/EíOAc 1:3).
U-I-NMR (300 MHz, CDCSj): δ ·« 7,21-7,08 (m, 5H), 6,74 (s, 1H), 8,00 Cd, d «8,9 Hz, IH), 5,94 (d, d «
1,6 Hz, IH). 5,84 (d, d « 1,5 Hz, 1H), 5,24 (;, d « 5,4 Hz, IH). 4,08 (bs, IH). 4.00 (bs, IH), 3,83 (t, d « 8 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (m, 1H). 3.53-3,40 (m, 2H), 3,33 (d, d - 7,8 Hz. 1H), 3,14 (d, d « 11,7 Hz, IH), 2,94 (dd, dT« 8,4 Hz. d2 « 18 Hz, 1H), 2,31 (f, d « 7,8 Hz, 2H), 2,85 (d, J « 18 Hz, IH), 2,60-2,54 (m, IH), 2,52 (t, d « 7,2 Hz, 2H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,27 (S, 3H), 2,17 (s, 3W), 2,15 (s, 3H), 1,95 (s, 3h), 1.76-1,80 (m, 3H), 1,35-1 „29 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 0,85-0,78 (m, 3H), 0,82 (t, d « 8,6 Hz, 3H), *C-NMR (75 MHz, CDCla): 8 « 172,0, 171,3, 171,1, 168,4, 147,8, 144,8, 142,6, 140)7, 140,5, 131,2,
138,6, 128,4, 128,3, 127,7, 126,2, 123,1, 120,3, 117,5, 112,8, 112,0, 101,7, 60.4, 58.1, 57,4, 57,2,
55,4, 54.9, 48,3, 41,8, 39,8, 38,1, 34,1,33,8. 31,6, 31,3, 28,7, 24,7, 22,3, 20,-2, 18,2, 18,7, 13,9, 9,3, E8Í-MS m/z:: számolt a 04§Η<,δΝδΟ9 összegképletre; 821.96: talált (M+1 f: 822,3.
152, példa (152.
100 mg (0,148 mmol) 53 vegyület 0,72: ml: GHgCij oldószerben felvett oldatához 50,8 ml (8,2,91 mmol) C1PEÁ reagenst és 20,7 ml (0,291 rnmoi) ácetiikiortdot adagolunk Ö cC hőmérsékleten, és 4 érén keresztül 23 0C hőmérsékleten kevertetjűk. A reakólőslegyaf ezután 10 ml CHsCla oldószerrel hígítjuk, és egymás után 8 ml 0,1n sósavval, majd 6 ml 10 tömeg% hátríumhidrógénkárbonáf oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomásén eltávolítjuk. A maradékét flash kromatográfiásan (SiÖa, hexán/éliiaeétát 1:2) tisztítva 2.7 mg (28 %) 190 vegyüietet kapunk fehér szilárd anyag termájában.
Rí: 0,24 (hexán/EtOAc 1:1).
Ή-NMR (300 MHz, G0Cl5); 3 « 6,82 (s, 1Ή). 8,02 (d, d « 0,9 Hz, IH), 5,92 (d, d « 0,9 Hz, 1H), 5,30 (bs, 1H), 4,14 (d, d « 2,7 Hz, IH), 4,10 (s, IH), 3,90-3,73 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,67 (bs. IH), 3,49 (bs, IH), 3,42 (széles d, d « 8,1 Hz. 1H), 3,24-3,20 (rn, 1H). 3,01 (dd, d·, «8,4 Hz, da « 18,3 Hz, IH), 2,78 (d, d « 18 Hz, 1H), 2,84· (széles d, d « 15,8 Hz, IH), 2,36 (s, 3H)„ 2,34 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,77 (dd, d, « 11,7 Hz, d2 « 15,8 Hz, ÍR), 0,85 (d, d « 8,6 Hz, 3H).
%-NMR (75 MHz, CDC15); 8« 170,2, 168,8, 188,1, 187,8, 147,9, 144,9, 142,8, 140,5, 131,5, 131,0.
127,7, 123,2, 120,3, 117,5, 112,3, 112,2, 101,7, 60,4, 59,0, 57,4, 57,2, 88,2, 84,9, 46,6, 41,5, 39,
36,8, 29,7, 28,7, 24,6, 20,7, 20,2, 17.6,15,5, 9,2.
ESI-MS m/z: számolt a - CssHágF-jN§ö9 összegképletre: 729,70; talált (M-fo )*: 730,3.
I SO mg (6,218 mmöi) 53 vegyülsf 1,09 mi CHaGia oldószerben felvett oldatához 151,9 ml (0,67 mmol) OIPEA, 90,6 mi (0,87 mmol) baíiníklond. majd 2,70 mg (0,02 mmol) OMAP reagenseket adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 4 őrén keresztül 23 *C hőmérsékleten kevertetjűk, A reakcióelegyet ezután 10 ml CH2C.I2 oldószerrel hígítjuk, és egymás után 8 ml 0,1n sösávval, majd 8 mi 10 tcmeg% náíriumhidrogénkarbanát eldattai mossuk A szerves fázist nátnumszuifáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A maradékot flash Kromatográfiásan (RP-18, CHa,CN/HaÖ 4.1; tisztítva 20,2 mg (12 %) 191 vegyüietet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rí. 0.3 (héXán/EtOAc 1:1).
^H-NMR (300 MHz, ODGI3); δ « 8,81 (s, IH), 8,93 (d, d « 1,2 Hz, IH), 5,92 (d, d « 1,2 Hz, IH), 5,16 (t, J « 5,4 Hz, IH). 4,13 (d, d « 2,1 Hz, IH), 4,10 (bs, IH), 3,87-3,32 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 3.68 (s,
- 12 7 3Η1, 3,64 (d, 3 ~ 3 Hz, 1H), 3,82-3,47 (m, 1H), 3.42 (széfW d, 4 » 7,2 Hz, IH), 3,24-3,20 (m, IH), 3,92 (dd, J-; « 8,1 Hz, J2 « 18,3 Hz, 1H), 2,77 (d, 3 « 17,7 Hz, 1H), 2,64 (széles d, 3 « 16,2 Hz, 1H), 2,58 (t, 3 « 7,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,62 (s. 3H), 1,87-1,73 (m, 3H), 1,08 (t, 3 = 7,2 Hz, 3H), 0,88 (d, 3 « 8,8 Hz, 3H).
'3C-NMR (75 MHz. CDCU): 5 = 172.8, 172,1, 170,4, 157,8, 180,0, 146,8, 144,8, 142,6, 142.5, 133,3,
132.8, 129,6, 125,3. 122.3, 119,5, 118.4, 115,7, 114,3, 114,2,103,8, 82,4, 81,0, 50,4, 59,2, §7,2, 57,0,
59.8, 43,6, 41,2. 38.1,31,7. 28,7, 26,8, 22.2, 20,6, 10,7, 17,5, 15,7, 11,2.
ESI-MS m/z: számolt a C37H42F3N5O9 összegképletre: 757,75; talált: 758,5 (M*1f és 780,5 (ÍVR23f. l§á^ddall§4^reakclóvMlatí
159 mg (0,218 mmol) 53 vegyület 1,09 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 151,9 ml (0,87 mmol) DíPEA, 62,0 ml (0,87 mmol) acetílklorid, majd 2,70 mg (0,02 mmol) DMAP reagenseket adagolunk 6 °C hőmérsékleten, es 5 órán keresztöl 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml CH2Cí2 oldószerrel hígítjük, és egymás után 5 m Ö,1n sósavval, majd 5 ml 10 tömeg% nétnümhicírogéríkadsphát oldattal mossuk. A szerves fázist hátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, ás az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot fiash kromatográfiásan (PP-18, GH3CN/H2O 1:1) tisztítva 111 mg (62 %) 102 vegyűletet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0.25 (hexán/EtOAe 1:1), ’H-NMR (300 MHz. CDCb): 6 « 6,80 (S, 1H), 5.87 (s, 1H), 5,81 (s, 1H). 4,70 (dd, 3, « 2,4 Hz, J2 « 9,9 Hz, 11-1), 4,20 (d, 3 «0,3 Hz„ IH), 4,09 (s, IH), 3,74 (s, 3H), 3,60 (S, 1H), 3,28 Cd, 3 « 7,5 Hz, IH), 3,17 (d, 3 « 12 Hz, IH), 3,07 (dd, 3< « 7,2 Hz, 32 « 18,3 Hz, IH), 2,93 (d, 3 « 13,2 Hz, IH), 2,88 (d, 3 «16,3 Hz, IH), 2,53 (d, 3 « 17,7 Hz, 1H), 2,47-2,20 (m, IH), 2,37 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,72 (t, 0 « 14,4 Hz, IH), 1,53 (d. 3 « 8,0 Hz, 3H)<
!3C-NMR (?5 MHz, CDCI3); δ « 174.1. 188,8, 168,4, 167,5, 147,7, 144,8. 142,2, 140,4, 131,1. 130,5,
126,9, 123,3. 120,4, 117,5, 112,4, 111,8, 101,1, 60,7, 60,6, 5?.6, 57,2, 56,8, 55,3. 52,7, 48,3, 41,5,
31,6, 29,7, 28,4, 25,5, 23,0, 22.6, 20.7, 20,5, 20,2, 17,8, 15,9, 14,1, 9,5.
ESI-MS m/z: számolt a összegképletre; 813,7; talált (M-M f; 814,3,
150 mg (0,218 mmol) 53 vegyület 1,09 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához. ISI ,9 ml (0,87 mmol) DIPEA. 90,6 rní (0.87 mmöl) buiiriiklorid, majd 2,70 mg (0,02 mmol) DMAP reagenseket adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 4 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten keverteijúk. A reakcióelegyet ezután 10 ml CH2Ci2 oldószerrel hígítjuk, és egymás után 5 mi 0,1 n sósavval, majd 5 ml 10 tőmeg% náiriumhídrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot fiash kromatográfiásan (RF-18, CH3CN/H2O 4:1) tisztítva 58 mg (30 %) 193 vegyűletet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,38 (hexán/ElOAc 1:1).
’H-NMR (380 MHz, CDCk): 3 « 6,85 (s, IH), 5,99 (d, 3 « 1,2 Hz, 1H), 5.00 (d, 3 « 1,2 Hz. 1H), 5,475,42 (m, 2H), 4,09-4,08 (m, 2H), 3,89 (s. 3H), 8,68 (m, I H), 3,41 (d, 3 « 7,6 Hz, 1H), 3,28-3,18 (m, 2H), 3,07 (dd, Λ « 8,1 Hz, 32 M8 Hz, IH), 2,66 (d, 3 « 18,8 Hz, IH), 2,81-2,39 (ni, 3H), 2,34 (s, 3H),
2.26 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). 1,95-1,79 (m. 6H), 1,72-1,59 (m, 6H), 1,09 (t. 3 « 7,5 Hz, 3H), 0.90-0,94 (m, 6H). 0,85 (d, 3 «0.0 Hz, 3H).
-128 'C-NMR (75 MHz, CDCh): δ - 171,2. 170,7, 169,1, 163,4, 148,1, 145,0, 142,7, 140,9, 140,6, 131,2,
130,6, 128,4, 123,4, 119,9, 117,6, 113,0, 112,1, 101,8, 60,7, 59.6, 57,6. 66,5, 55,7, 55,2, 41,8, 41,4,
36,3. 35.8, 29,9, 27,0, 25,3, 20,5, 20,0. 18,8,18,3. 15,8, 14.0, 13,8,13,4. 12,7, 9,6.
ESi-MS m/z; számolta CdsHsANsOn összegképletre: 897,93; talált(MAlf: 893,3.
159 mg (9,218 mmol) 53 vegyöiet 1,99 mi ClteCh oldószerben felvett oldatához 151,9 mg (9,87 mmol) OIPEA, 121,9 ml (0.8? mmol) hexanoiikfond, majd 2,79 mg (0,02 mmoi) DMAP reagensekét adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 4 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegye! ezután 10 ml CHzClá oldoszerreí hígítjuk, és egymás után 5 ml 0,1n sósavval, majd 6 ml 10 tömeg% nátriumhtdrogénkarbonát oidáttál mossuk. A szerves fázist nátriumszuifáton szárítjuk, szűrjük, os az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A maradékot flash kromatográfiásan (RP-18, CH}CN/H2O 4:1) tisztítva 37,5 mg (22. %) 194 vegyuietet kanunk fehér szilárd anyag formájában.
Rí: 0,32 (hexáíkEtOAc 11).
’H-NMR (300 MHZ, CDCh): Ó «6,80 (s, 1H), 8,02 (d, 4 « 1,2 Hz, 1H), 5,92 (d, 3 « 1,2 Hz, 1H), 5,22 (t, d « 5,7 Hz, 1H), 4,13 (d, J “ 2,4 Hz, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,88-3,81 (m, 1H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,84(6, 4 3 Hz, 1H), 3,52-3,43 (m, 1H), 3,41 (széles d, 4 - 6,6 Hz, 1H), 3,23-3,19 (m, 1H), 3,00 (ed, 3, « 8.7 Hz, J2 « 18.6 Hz, 1H), 2,7? (d, 4 « 13 Hz. 1H), 2.67-2.56 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,24 (s. 3H), 2,22 (S, 3H), 2,01 (S, 3H), 1,82-1,74 (m. 4H), 1.43-1,38 (rn, 3H), 0,97-0,88 (m, 3H), 0,67 (d, 4 « 6.9 Hz, 3H).
i3C-NMR (75 MHz, CDCh): 5 « 171,2, 170,3, 168,8, 148,2, 145,1, 143,0, 140,8, 140.7, 131,7. 131,1,
127.8, 123,5, 120,6, 117,7, 112,5, 102,0, 60.7, 59.2, 57,6, 57.4, 55,4, 55.2, 48,9, 41,8, 34,4, 31,8,
31.6, 29,9, 26,9, 25.9, 24,8, 22,9. 22,5, 20,4,17,9, 15,8, 14,3, 14,1. 9,5.
ESI-MS m/z: számolt a CjSH^r-5N5O8 összegképletre: 785,81; talált: 736 (M+1 f és 895,-5 (M+23f,
150 mg (0,218 mmol) 53 vegyület 1,09 mi CH;.:CI?. oldószerben telvett oldatához 75.9 ml (9,438 mmol) DIPEA reagenst., majd 92,7 ml (0,436 mmol) dekanoííkloridot adagolunk 0 ”C hőmérsékleten, és 4 órán keresztül 23 fíC hőmérsékleten kevertetjük. A reakelóelegyet ezután 10 ml CH2CI2 oldószerrel hígítjuk, és egymás után 5 mi Ö,1n sósawai, majd 5 rní 10 iömeg% nétriumhldrogénkarhonát oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszuifáton szárítjuk;, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (RP-18, CH3CN/H2O 1:1) tisztítva 75 mg (41 %) 195 vegyüíetet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf 0.32 (hexán/EtOAe 1. H.
’H-NMR (300 MHz, CDCh). δ « 6,82 (s, 1H). 6.03 (d, 4 « 1,5 Hz, 1H), 5,93 íd, 4 « 1.5 Hz. 1H), 5.26 (bs, 1H), 4,15 (s. ÍH), 4,11 (s, 1H). 3.89-3,75 ím. 2H), 3,88 (S, 3H), 3,65 (bs, 1H), 3,52-3,44 (m, 1H),
3,43 (d, 4 » 8,1 Hz, 1H). 3.22 (széles d, 3 « 11,4 Hz, AH), 3,03 (dd, te « 7,8 Hz, te ~ 17,4 Hz, ÍH), 2,78 (d. d « 17,7 Hz, 1H), 2,69-2,56 (m, 3H), 2,34 (s. 3H), 2,26 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,83-1,74 (te, 3H), 1,83-1 ,74 (m, 12H), 0.90-0,88 (m, 3H), 0,88 (d, 4 « 6 Hz, 3H).
KiÖ-NMR (75 MHz, CDCh): 5 a 171,0, 170,1, 188,4, 148,0, 144,8, 142.8, 140,5, 131,5, 130,8, 127,5,
123,3, 120,3, 117,5, 112,3, 112,2, 101,7, 60,4, 59.0, 57,4, 57.2, 55.1, 55,0, 48,6, 41,5, 39,1, 34,2,
31.8. 29,4, 29,2, 26,7. 25.0, 24.8, 22,6, 26,2,17,6, 15,5, 14,0, 9,2.
- 129ESI-MS m/z: számolt a C^Hs-jFaNgüí, összegképletre: 841,91: talált (M+1)+: 842,3.
1SO mg (0,218 mmol) 53 vegyüiet 1 ,Ö9 ml CHaC^ oidószeriien felvett oldatához 75,9 ml (0,438 mmol) DIPEA reagenst, maid 147,3 ml (0,436 mmol) sztearoilklorídot adagolunk 0 cC hőmérsékleten, és 4 órán keresztül 23 ,?C hőmérsékleten kevertetjük, A reakcióelegyet ezután 18 ml CH2Cl2 oldószerrel hígítjuk, és egymás után 5 ml 0,1 n sósavval, majd 5 ml 10 tomeg% nátriumhidrogénkarbonát oldattál mossuk, A szerves fázist nátriumszuffáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (RP-18, CH^CN/H2O 1:1) tisztítva 86 mg (41 %) 198 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,42 (hexán/EiÖAc 1:1).
’H-NMR (300 MHz, CDCh): S ··= 6,81 (s, IH), 6,08 (s, IH), 5,92 (s, 1H), 5,21 (bs. IH), 4.14 (s, 1 H>,
4,10 (s, 1H), 3,88-3,74 (m, 2H), 8,67 (s, 3H), 3,64 (d, J » 3 Hz, 1H), 3,49 (széles d, 0 * 14,7 Hz, 1H), 3,42 (d, J « 8,1 Hz, 1H), 3,22 (széles d, 0 = 11,4 Hz, IH), 3,02 (dd, 3;1 (8,7 Hz, J2 - Hz, IH), 2,78 íd, J - 18 Hz, IH), 2,68-2,08 (m, 3H), 2,33 (s. 3H), 2,25 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,82-1,73 (m, 3H), 1,421,19 (m, 28H), 0,8? (t, J « 7,2 Hz, 3H), 0,67 (d, J « 6,8 Hz, 3H), ”C-NMR (75 MHz, CDCh): ö ~ 171,0. 170,2. 168,5, 147,9, 144,8, 142,8, 140,4, 131,4, 130,9, 127,5,
123,3, 120.,4, 117,5, 112,4, 112,1, 191,7, 60,4, 56,9, 57,4, 57,2, 55,2, 55,0, 48,8, 41,5, 39,0, 34,2,
31,9, 29,7, 29.6, 29,4, 29,3, 29,2, 26,7, 25,1,24,6, 22,7, 20,2, 17,6, 16,5, 14,4, 9,2.
ESI-MS m/z; számolt a Gs-jMyoFANsOo összegképletre: 953,5; talált (M+1V. 954,4.
3ÍSU3£Í<Í&J^^ mg (9,019 mmol) 45 vegyüiet 0,095 ml CH2CI2 Oldószerben felvett oldatához 2,94 ml (0,021 mmol) trietiíamint, majd 2,0 ml (0,023 mmol) aiiilbromídot adagolunk 23 °C hőmérsékleten, és 6 órán keresztül kevertetjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SIO2, métanol/etiíaeeiáí 1:5) tisztítva 3,8 mg (36 %) 197 Végyüíétét kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Rf: 0,19 (EtOAc/MeOH 5:1).
’H-NMR (300 MHz, CDCij): 5 = 6,43 (s, IH), 5,95 (s, 1H), 5,89 (s. 1H). 5,62-5,59 (m, 1H), 4,94-4,34 (m, 2H). 4,19 {$, 1H). 4,08 (s, IH}, 3,98 (t, J * 4,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,32-3.26 (m, 2H), 3,07 (dd, d1 = 7,5 Hz, J2 « 17,4 Hz, 1H), 2,89 íd, J - 6 Hz, 2H). 2.80 (d, 3 ~ 3.9 Hz, IH), 2,76 (d, J * 3,3 Hz, 1H), 2,57-2,52 (m, 2H), 2,33 (s, 8H), 2,24 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,88-1,79 (dd, J, - 12,9 Hz, J2 « 15,9 Hz, IH).
ESI-MS m/z: számolt a C;:rhgN,;ö« összegképletre: 560,64; talált (M+1561,3.
ISO.^éldaJlgOm^ksIóyá^Ö mg (0,098 mmol) 148 vegyüiet 0,96 ml CH2C-S2 oldószerben felvett oldatához 11,7 ml (0,144 mmol) plridint, majd 24,0 mg (0,144 mmol) cinnamoilkloridof adagolunk. 23 °C hőmérsékleten, és 18 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml CH2CI2 oldószerrel higltjuk, és egymás után 5 ml 0,'ln sósavval, majd 5 mi 10 tömeg% nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist nátnumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A maradékot flash kromatográfiásan (SiÖ2, hékán/étiiáóétát 1:2) tisztítva 54 mg (88 %) 198 vegyulofét kapunk fehér szilárd anyag formájában.
- 130 Rf: 0,45 (hexán/EfOAb 1:1),
Ί-Ι~ΝΜΗ (300 MHz, CDGI3): 3 » 7,41-7,37 (m, 8H}, 8,38 (s. 1H), 6,19-6,03 (m, 1H), 8,08 (d, J » 15,9 Hz, IH), 5,93 (d, J » 1,5 Hz, IH), 5,88 (d, J »1,5 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,38 (dd, » 1,5 Hz, d2 17,1 Hz, 1H), 5,28 (dd, » 1,5 Hz, d2 » 10,5 Hz, IH), 4,47 (dd, d, » 3,6 Hz, Js » 10,8 Hz, 1H), 4,23-4,11 (m, 5H), 3,89 (dd, d, » 4,8 Hz, d2 »11,1 Hz, 1Hj, 3,51 (s, 3H), 3,34 (széles d, d » 8,4 Hz, 1H), 3,273.21 (m, 2H), 2,97 (dd, » 7,8 Hz, J2 » 17,7 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,15 ($. 3K), 2,04 (s, 3H), 1,91 (dd, J<» 12 Hz, dg »15,8 Hz. ÍH), UC-NMR (75 MHz, CDCis): δ »188,5, 148,8, 146,7, 144,7, 144,5, 142,7, 139.5, 134,4, 134,1, 131,1,
130,8, 129,1, 128,7, 128,2, 121,9, 121,2, 118,5, 117,8, 116,8, 112,9, 112,7, 101,5, 74,7, 88,2, 80,7,
60,6, 67,4, 56,8, 58,8, 55,7., 41,9. 31,8, 26,7, 25,6, 22,9, 15.9, 14,4, 9,7.
ESI-MS m/z; számolta összegképletre: 849,7;talált (M*1f: 650,3.
1.61.,^daJ4M?..reekcjdyázl^tI
78,5 mg (0,146 mmol) 161 vegyület ős 81,1 mg (0,247 mmol) oíszfeín-származék 7,3 ml vízmentes CHgCIg oldószerben felvett oldatához 50 mg (0,41 mmo!) DMAP, majd 78,1 mg (0,41 mmol) EDC x HCí reagenseket adagolunk 23 °C hőmérsékleten, és 1,5 érán keresztül 23 hőmérsékleten argon atmoszférában kevertetjük, A reakcíóeiegyét ezután 20 ml GHjCIg oldószerrel hígítjuk, és 25 mi telített vizes nátfiumhidregénkarbonét oldattal extraháíjük, A vizes fázist további 20 ml GH2CI3 oldószerrel extrehéljuk, és az egyesített szerves fázisokat fiátriurnszuifétön szántjuk, szűrjük, ős az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A maradékot flash kromatográfiásan (SiÖ2, 2 x 10 cm, etííacetát/hexán 1:4-3:1 gradiens) tisztítva 113 mg (88 %) 199 vegyüietet kapunk halványsárga szilárd anyag form ájába n.
Rf: 0,36 (hexán/EtOÁc 1:1).
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): ö » 7,78 (d. d » 7,8 Hz, 2H), 7,63 íd, d » 7,8 Hz, 2H), 7,40 {!, J » 7,8 Hz, 2H), 7,29 (t, J » 7,6 Hz, 2H), 8,54 (s, 1H), 5,80 is, 1H), 5,74 (s, 1 Hj, 5,10 (d, d » 5,7 Hz, 1H), 5,08 (d, d » 5,7 Hz. 1 Hj, 4,60 (dd, J » 4,9 Hz. d» 11,8 Hz. 1 Hj, 4,20-4,05 (m, 4H), 4.02 (s, 3Hj, 3,81 (a, 3H)< 3,61 (d, J » 13,8 Hz, 1H), 3,55 (d, d » 13,8 Hz, IH), 3,50 (s, 3H), 3,21 (m, IH), 3,06 (m, IH), 3,00 (d, d » 6,0 Hz, 2H). 2.90 <dd, d » 8,9 Hz, J » 17,4 Hz, 1H), 2,79 (s, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,50 (dd, d »4,8 Hz, d*
14,9 Hz, 1 Hj, 2,21 (s, 3H), .2,18 (s, 3H), 1.80ÍS, 3H), 1,75 (rn, 2H).
ESI-MS m(z; száméit a CeMAsS összegképletre: 848,4; talált: 349,3 (M-Mf és 871,3 (M*23)\ HPLG {oszlop: Slntmelry C18 töltet, mozgó fázis CH3GN/H2Ó 80-100 % gradiens 25 perc alatt, sebesség 1 mi/perc, hőmérséklet 40 °C) retenciós idő 18,04 perc, HRLG tisztaság terület alapján; 89.29 mg (0,148 mmol) 181 vegyület és 78 mg (0,223 mmol) cisztein-származék 6,8 ml vízmentes CHjCO oldószerben felvett oldatéhoz 45 mg (0,3? mmol) DMAP, maid 71 mg (0,37 mmol) EDG x HCI reagenseket adagolunk 23 °C hőmérsékleten, és 2,5 órán keresztül 23 eG hőmérsékleten és argon aímusAíéráhári kevertetjük, A reakeiöelegyet ezután 20 ml CH3GI3 oldószerrel hígítjuk, és 25 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk, A vizes fázist további 20 ml CH2Gí2 oldószerrel extraháliuk, és az egyesített szerves fázisokat nátriumszuifáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (Síö3, 2 x 10 cm,
-131 etlláeetát/hexán 1:4-3:1 gradiens) tisztítva 83 mg (65 %} 208 végyületef kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.
Rf: 0,§ (haxán/EtOAc 1:1).
'H-NMR (300 MHz, GDCís): δ « 7,71 (m, 3H), 7,40 (d, d « 7,3 Hz, 1Hj, 7,38 (t, d « 7,3 Hz, 2W), 7,327,23 (m, 2H), 6,65 (s, IH), 5,88 (s, IH), 8,79 ($, IH), 5,13 (d, 4 = 8,1 Hz, 1H), 5,11 (d. J ~ 6,1 Hz, IH), 5,06 (d, j ~ 6.1 Hz, IH), 5,01 (d, 3 « 8.3 Hz, 1H), 4,76 (dd, J « 3.9 Hz, 3 - 11,0 Hz, IH), 4,15-4,03 (m, 4H), 3.96 (t, 3 4,0 Hz, 1H)« 3,87 (s, 3H), 3,55 (s, 3H). 3,51 (S, 3H), 3,34-3,29 (m, 2H), 3,24 (dd. 3 ~
5,5 Hz, 3 « 13,5 Hz, 1H). 3,03 (m, 1H), 2,97 (t, 3 « 7,5 Hz, IH), 2,44-2,35 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,98 (dd, d « 8,06 Hz, 3 «45.1 Hz. 2H), 4,75 (s, 3H)>
^C-NMR :(.75 MHz, CDCI3): 6 « 198,98, 181,13, 158,21, 149,01, 148,78, 145,05, 144,91, 141,04,
140.89. 140.07, 137,53, 132.76, 131,15, 129,41. 127.70, 12.7,67, 127,21. 126.83, 125,28, 125,05, 124,94, 122,51, 119,84, 119,73. 118,61, 116,26, 104,57, 101,40, 99,23, 96.70, 70,25, 63,18, 80,40,
58.89, 57,52, 58,98, 56,72, 58,15, 55,06, 47,22, 41,37, 38,26, 35,22, 29,57, 25,34, 15,62, 7,26.
ESI-MS m/z: számolta C<,7H.«N30i,Sösszegképletre: 863,97; talált: 865,0 (M-s-lV és 887,1 (M+23)\ HPI..C (oszlop: Simmetry C18 töltet, mozgó fázis: CH3C!M/HjO 59-180 % gradiens 25 perc alatt, sebesség 1 mi/perc, hőmérséklet 40 °C) refenciós idő 45,36 perc, HPLC tisztaság terület alapján: 91,58 %.
30^.0^<tíí63m2§^^
418 mg (0,77 mmol) 161 vegyület és 321 mg (0,77 mmol) eisztein-szármszék 35 ml vízmentes CH2Cl;; oldószerben felvett oldatához 235 mg (4,92 mmoi) DMAP. majd 369 mg (1,92 mmoi) EDO x HCI reagenseket adagolunk 23 °C .hőmérsékleten, és 2 órán kérésztől argon atmoszférában kevertétjük. A rsakcióelegyet ezután 20 ml CHSCH oldószerrel hígítjuk, és 25 ml telített vizes néiriumhidrögánkarbcnát oldattal extraháijuk. A vizes fázist további 20 ml CHaGí2 oldószerrel extrahál juk, és az egyesített szemes fázisokat nátriumszuifáton szántjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot fíash kromatográfiásan (SIO2, 3 x 11 cm, etliacetáf/bexán 1:3-3:1 gradiens) tisztítva 372 mg (82 %) 201 vegyüietet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában,
Rt: 0,41 (hexán/ROAc 1:1).
’H-NMR (399 MHz, GDCÍ3): δ « 7,76-7,64 (m, 4H), 7,41-7,30 (m, 4H), 8,54 (s, IH fö izomer), 6,61 (S,
1.H, kevés Izomer).,, 5,69 (s. 1H, kevés izomer), 5,67 is, 1H. fó izomer), 5,60 (s< IH, kevés izomer), 5,8? (s, IH, fö izomer), 5,08 (s, 2H); 4,26 (t. J « 5,1 Hz, iH, kevés Izomer), 4,23 (t, d « 4.9 Hz, 1H, kevés Izomer) 4,07-4,83 (m. 3H), 3,98-3,88 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,71 (dí, J, « 5,8 Hz, Jz « 10,8 Hz, IH), 3,49 (s, 3H. fö izomer), 3,49 (s, 3H, kevés izomer), 3,40 (dt, d< « 6,6 Hz, dá « 9,5 Hz, 1H), 3,18 fm, 3H), 3,11 (m, 1H), 2,91-2,82 (m, IH), 2,48-2,28 (m, 2H), 2,24 (S, 3H). 2,16 (s, 3H, fő izomer), 2,14 (s, 3H, kevés izomer), 2,03 (s, 3H), 1,91 (dt, Á ~ 8,8 Hz, d;· « 14,4 Hz, 1H), 1,78 (s, 3H, kevés izomer), 1,78 (s, 3H, fö izomer), 0,8S (s, SH, kevés izomer). 0,85 (s, SH, fő izomer), 0,04 és 0,01 (s, 6H, mindkét izomer).
ESI-MS m/z: számolt a C^HS!N3O!CSSi Összegképíetre; 935,4; talált: 936,4 (M*< és 956,8 <ÍVH23)\ mg (OiÖOÓS mmoi) 25 vegyület ás felesleg mennyiségben áikalmazott eisztein-szármszék 0,2 mi vízmentes GHjC-b oldószerben felvett oldatához felesleg mennyiségben DMAP és EDO x HCI
-132reagensekef adagolunk 23 C hőmérsékleten, és 14 órán keresztül argon atmoszférában kevertetjük, A reakcióelegyet ezután 10 rnl CH2C!2 oldószerre! bigltjuk, és 10 ml telített vizes náfriumhiörogénkarbonát oldattal mossuk. A vizes fázist további 10 mi CH2Ci2 oldószerrel extraháíjuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eítávöíítjuk. A maradékot flash kromstográfíásen (Sí02, hexán/etilaoeíát 4:1) tisztítva 202 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.
'M-NMR <300 MHz, CDC53) (gyengefelbontás): 3 ~ 7,78-7,62 (m, 4H), 7,41-7,26 (m, 4H>. 6,73 (s, IH), 6,18 (m, 1H), 6.02 (d, d = 1,3 Hz, 1H), 5.88 (d, J ® 1,3 Hz, 1H), 5,48-5,22 (m, 2H), 6,11 (S, 3H), 6,02 (d, J « 13,8 Hz, 1H), 4,29-4,0.2 (m, 6H), 3,07 (rn, 1H), 3,72 (d, J « 12,5 Hz, 2H), 3,70 is, 3H), 3,S8 (s, 3H), 3,51 (d, J « 12,3 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,49-3,28 (rn, 4H). 2,54-2.28 (m, 4H), 2,40 (s, 3H). 2.21 (s, 3H), 2.16 (s. 3H),
% glükóz, 0,25 % boqü extraktum. 0,5 % baktopéptön, 0,25 % NáC! és 0,8 % CaCO3 komponenseket tartalmazó YMP3 oltóközeget 04 % mennyiségben Pseutfofnonas ffuorescens A2-2 törzs fagyasztott vegetatív állományával ínokuíáiunk, és forgó-rázé bereödezésben (280 fordöiaV'perc) 27 °C. hőmérsékleten 30 órán keresztül Inkubáljek. Ezután az öltótenyészefet kevérős fétmentörban termeiöközeghez adjuk, amely a kővetkező komponenseket tartalmazza: 2 % dextróz, 4 % mannitöl, 2 % szárított seréíesztő (Vitalevor, Sioíux, Belgium), 1 %· (NH4)2SO4, 0,04 % K2HR04, 0,8 % KCI, 0,001 % FeCI-i, 0,1 % t..-Tyr, 0,8 % CG^Ca, 0,05 % PRG-2000, 0,2 % babesodásgátló Szilikon (ASSAF-100, Rhodia, Nagy-Srifannía), A slehlezést 122 ÖC hőmérsékleten végezzük 30 percen kérésztől. Az inokuláit térfogat 2 térfogat%, A hőmérséklet 27 °C (0-16 b) és 24 °c (16-41 h). Az oldott oxigénnyomás 25 % feletti. A tenyészetet pH - 6,0 értéken szabályozzuk, amit á 28, órától kezdve a tenyésztés befejezéséig hígított kénsavvai végzünk. A túlnyomás 0,5 bar. A tenyésztés 16. órájától a befejezésig 1 % mannííoit vagy szorbitoít (2 napos tenyésztésnél) vagy 2 % mannítolt vagy szorhitoít (3 napos tenyésztésnél) adagolunk.
A tenyésztés 41. vagy 84, érájában a fenyeszközeget extrahéiva kinyerjük a sátráéin S-t vagy a tisztított tenyészkdzeget káiiumeianiddel kezelve a sátráéin B cíano-származékát kapjuk.
i.fiélda
A fermentációs közegből pH ~ 6 értéken tisztítással vagy szűréssel eltávolítjuk a szilárd anyagokat A tisztított közeget hígított nátriumhídraxld oldattal pH - 0,5 értékre állítjuk, és kötszer 2:1 tértégafarányban etilacetáttai, mefilénkíoridda! vagy butííaeetáttai extraháíjuk. Az extrahálást keverés edényben végezzük 20 percen keresztül 8-18 hőmérsékleten. A két fázist folyadék-folyadék centrífugáiássa! választjuk szét, A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk vagy megfagyasztjuk, és a jeget szűrössel eltávolítjuk. Ezt a szerves fázist (efilacetátos fázis) olajos nyers extraktum eléréséig bepároljuk.
-133 -
A fermentációs közegét pH « 6 értéken tisztítva vagy szűrve eltávolítjuk a sziláid anyagokat. A tisztított közeget koncentrált eqetsáwái pH * 3,9 értékre állítjuk. 1 I mennyiségre számolva 0,5 g káiiumcíanidot adunk hozzá, és 1 órán keresztül 20 ~C hőmérsékleten kevertétve inkubáljuk. Ezután 15 % hőmérsékletre hűtjük, és hígított nátfiumhidrexid oldattal pH = 9,5 értékre állítjuk, Az elegyet 2:1,5 térfogatarányban etllacetáttai extrabáljuk. Az oxtrahálást keverős edényben végezzük 20 percen keresztül 8-10 °C hőmérsékleten, A két fázist folyadék-folyadék centrifugálássai választjuk szét, A szerves fázist vízmentes nátdumszülfáton szárítjuk, Ezt a szerves fázist (etilacetátos fázis) olajos nyers extraktum kialakulásáig bepároijuk. Az extráktumot flash kromatográfiásén (SiO2, etílacetát/metanol 20:1-10:1-5:1 gradiens) tisztítva kvántitátív kitermeléssel 2 vegyületet kapunk hal· ványsárga szilárd anyag formájában.
Rf. 0,5 (eíiíacetát/metano! 5:1);
tR = 19,8 perc [HPLC, Delta Paok C4, 5 pm, 300 A, 150 x 3 mm, X, ~ 215 nm, sebesség * 0,7 ml/perc, hőmérséklet * 50 °C, gradiens; CH3CN ~ vizes NaOAc (10 mmol/l) 85 % - 70 % {20,)j.
1 H-NMR (300 MHz, CDCÍg: S « 8,54 (tíd, J, * 4,4 Hz, rá 6,4 Hz, 1H). 8,44 (s, 1H), 4,12 (d, J ~ 2,4 Hz, 1H), 4,04 (tí, d « 2,4 Hz, 1 H); 4,00 is, 3H), 3,87 (ŐS, 1H), 3,65 (títítí, d, * 1,5 Hz, d2 * 8,7 Hz, rá «
9,9 Hz, 1H). 3,35 (széles tí, d ~ 5,4 Hz, 1H), 3,18-2,06 (m, 4H), 2,92 (q, d - 7,2 Hz, 1H), 2,47 (d, d 18,3 Hz, IHK2,29 ÍS, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,83(8, 3H), 1,64 (tíd, d·, ~ 2,7 Hz, J2 * 11,1: Hz, rá- 14,1 Hz, 1H). 0,78 (d, d « 7,2 Hz, 3H).
!3C-NMR (75 MHZ, GDGIs): § * 186,0 (g), 175,9 (q), 156,2 (q), 140,8 (q), 142,8 (q), 140,7 (q), 138,6 (q), 130,5 (dk 128,8 (öt, 127,0 (q), 120,5 (s), 117,4 (q), 118,5 (q), 60,8 (t), 80,4 (s), 88,7 (t), 56,2 (s, )
55,7 (s), 54,8 (s), 54,8 (s), 54,4 (s), 50.9 m). 41,8 (t), 39,8 {tí), 25,2 (d), 24,4 (dj, 21,2 (í), 15,5 (I), 8,4 (0·
ESl-MS m/z: száméit a ÍWA Össxégképíeire: 549,8; talált (M-rNaf: 672,3.
Egy 76 I térfogatú fermenförban 50 i közegei toltunk, amely a kővetkező komponenseket tartalmazza: 2 % dextróz,.4 % mannitpl, 2 % szárttött söréieszfő, i % ammómumszulfái, 0,04 % káliumszökunder-íöszfáí, 0,8 % káliumklqrltí: 0,(101 % yas{lll)-kíorid-8-hidrát, 0,1 % L-iirözin, 0,8 % Aaiciumkaréonát, 0,05 % pqilprqpiiéngliköi 2000 és 0,2 % habosodásgéiió A8SAÉ 1000, Sterilizálás után A2-2 törzs (FERM 8P-14) olföfonyészátéve! (2 %) ínokuiáijuk, és levegőztetés és kevertetés közéért 27-24 hőmérsékleten 84 érán keresztül tenyésztjük (levegőztetés 75 izpens, kevertetés 350500 fördüiát/pérc), A pH értéket hígított kénsav automata adagolásával a 24. érétől: a folyamat befejezéséig szabályozzuk, A 10, órától a folyamat befejezéséig 2 % mannitolf adagolunk, A kapott fonyésxközegből (4§ I) a sejtekét cemrifugálással eivéiaszijük, higitött hátriumhídfoxiddai pH ·« 8,5 értékre állítjuk, és kétszer 261 étilacétáttai éxtraháljük. Az extráhálást keverős edényben végezzük 20 percen keresztül 3 *C nömérsékíéien, A két fázist folyadék-folyadék cenírifugálássaí választjuk el. A szerves fázist -20 °C hőmérsékletre hötjük, a jeget kiszűrjük, és 40 g sötét olajos nyers extraktum kialakulásáig bepereljük. A eísnidcseport bevitele és tisztítás után 3,0 g mennyiségben safracin 8 piártö-származékát kapjuk.
-- 134 ggy 75 I térfegafú tormentorba 50 i közeget töltünk, amely a kővetkező komponenseket tartatmázza: 2 % déxttőz, 4 % mánnitot, 2 % szárított söréiesztő, 1 % aromóniuroszutfát, 0,02 % káliumszekundéMószfát, 0,2 % káiiumkiond, 0,001 % vas(iil)klorid8”hidrát, 0,1 % Ldirozín, 0,8 % kaicíumkarbonát, 0,0b % poiipropilerigiikol 2ÖÖ0 és 0,2 % habosodásgátió ASSAF 1000. Sterilizálás után az A2-2 törzs (FERM 8P-14) oitótenyészetéveí (2 %) ínokuiáljuk, és levegőztetés és ksvertetés közben 27-24 °C hőmérsékleten 41 órán kérésztől tenyésztjük (levegőztetés 75 l/perc. kevertétés 350500 forduíut/pere). A pH-értéket e 28. órától a folyamat befejeződéséig hígított kénsav automata adagolásával szaba yozzak. A 16. érátél a folyamat befejezéséig 1 % mannítolt adagolunk, A kapott lenyésaközeghóí (45 I) a séjtékét centhfugáiással eltávolítjuk, 2Ö0 ml koncentrált ecetsavval pH - 3,9 értékre állítjuk, 25 g káliutoeianidbt (97 %) adunk hozzá, és 1 órán keresztül 20 ÖC hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1500 mi 10 U nátriumhitíroxid oldatta! pH « 9,5 értékre állítjuk, majd 35 ! étiiaoetáttai extrabáljuk. Az extraháiást keverés edényben végezzük 20 percen keresztül 8 *C hőmérsékleten A két fázist folyadék-folyadék centrifugálással elválasztjuk. A szemes fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és 00 g sötét olajos nyers extraktum kialakulásáig bepáröijuk. Kromatografátás után 4,9 g mennyiségben safracm 8 ciano-származékáf kapjuk.
-135trodalrni hivatkozások
EP 309,477 számú irat;
US 5.721 362 számú írat;
Sakai, R„ JaresErijman, E.A., Manzanares, !., Eiipe, M.V.S. és Rínehart, K.L.: 3. Am. Chem. Soc.,
118, 9017-9023(1998):
Martinez, EJ., Öwa, T„ Schreiber, S,L. és Corey, EJ,; Proc. Nail, Acad. Sci. USA, 96, 3498-3501 (1999):
JP-A2 59/225,189 számú irat;
JP-A2 88/084.288 számú fiat;
Arai, T., Kubc, A.; The Alkaloida, Chemistfy and Pbarmaoology, Bross!, A.. kiadd; Academie. New
York, 21, 50-110(1«;
Remers, W.A.: The Chemistry of Antitumor Antibiotics, 2, Wíley, New York, 93-118 (1988);
Guiavita, N.K., Scheuer, P.J., Desíiva, E.D., Abst. Irido-Uníted Statess Symp. cm Bíoactive
Compounds írom Marina Organisms, Goa, India, 1989. február 23-27. , 28. oldal:
Arai, T„ Takahashi, K„ Kubo, A.: 3. Antibiot. 30, 1015-1918 (1977);
Arai, T., Takahashi, K., Nakahara, 8., Kubo, A.; Experientia 36, 1025-1028 (1980);
Míkami, Y„ Takahashi, K.. Yazawa, K„ Hour-Young, C., Arai, T., Saito, N., Kubo, A.: 3. Antibiot 41,
734-740 (1988);
Arai, T„ Takahashi, K., Ishiguro, K„Yazawa, K : J. Antibiot. 33, 951-980 (1980);
Yazawa, K., Takahashi, K., Mikami, Y„ Arai, T„ Saito, N., Kubo, A,; 3. Antibiot,. 39, 1839-1850 (1988); Arai, i., Yazawa, K., Takahashi, K.. Maeda, A., Mikami, Y.. Antimicrob. Agent Chemother., 28. 5-11 (1988);
Takahashi, K., Yazawa, K, Kishi, K., Mikami, Y„ Arai, T„ Kubo, A.: 3. Antibiot,, 35, 198-201 (1982); Yazawa. K . Asaoka, T., Takahashi, K., Mikami, Y„ Arai, T.: Antibiot,, 35, 915-917 (1982);
Frincke, J.M., Faulkner, D.3.: 3, Am. Chern. Soc. 104, 265-289(1982),
He, H.Y., Faulkner, D.J.: 3. Org. Chem,, 54, 5822-5824 (1989);
Kubo, A.. Saito, N., Kitahara, Y., Takahashi, k., Yazawa. K., Arai, T„ Chem. Pharm. Bull., 35. 440-442
Trowitzseh-Ksenast, W„ Irschik, K., Reichenbaok, H„ Wray, V„ Höfle, G.: t.iebigs A.nn Chem,, 475481 (1988);
Ikeda, Y., Idemoto, H., Hirayama. F„ Yarnamoto, K„ Iwao, K.. Asano. T., Munakata, T : 3 Antibiot. 36. 1279-1283(1983):
Asaoka, T„ Yazawa, K., Mikami, Y,: Arai, T., Takahashi, K.; 3. Antibiot., 35, 1798-1710 (1982).:
Lown, 3.W., Hanstock, C.C., Joshua, A.V., Arai, T„ Takahashi. K.: 3. Antibiot., 38, 1184-1194 (1983); Munakata és munkatársai: US 4,400,752 számú irat (1984):
Y, Ikecla és munkatársai: The Journal of Antibiotics, XXXVI, kötet, 10. szám. 1284. oldal (1983);
R, Cooper, S. Unger: The Journal of Antibiotics, XXXVIii. kötet, 1. szám (1985):
Corey és munkatársai: US 5.721.382 számú irat (1998);
Corey és munkatársai: J. Am, Chem. Sec,, 118, kötet, 9202-92034, oidal (1998);
Proc. Natí. Acad. Sci. USA, 96. kötet, 3496-3501. oldal (1999).

Claims (56)

1 (XXa) általános képletü vegyület a képletben
R1 jelentése -CHs-NHR8 vágy -CHrOR* általános képletü csoport, ahol Ra jelentése alklI-GO-, halogénéi kil-CÖ-, eikioaíkílatkil-GG-, haiogénalkil-O-CO-, artlalkenii-CQ~, beteroaní-CÖ-, alkenilCO képiétü csoport, álkeniicsopört vagy ammosav-acilcsöport,
R5 jelentése -GR” általános képiéin csoport, ehoi R” jelentése hidrogénatom, alkil-CO-, hsiogénalkilCO- képletü csoport vagy védöosopört
Ru jelentése -OR általános képletü csoport, áhoí R jeléntésé hidrogénatom, alkii-CÖ-, clkloalkiíaíkíí•CO- képletü csoport vagy védöosopört,
R2! jelentése cianocsoport, vagy
R1 jelentése -CHs~M(R“)y vagy ~CH->-ŰRa áltaiénos képletü csoport, ahol Ra jelentése hidrogénatom, aíkil-CG-, halögéna!ki!-CÖ~, cSkioalkiiálkil-GO-, hálogénaikíi-O-GG-, arilaíkil-CÖ~, anieíkeníl-CO-, heieröérti-CÖ-, alkenlí-CÖ- képléfö csoport, álkenllcsopert, aminosav-aciicsoport vagy védőcsoport,
Ra jelentése -GR” általános képletü csoport. ahol R:< jelentése hidrogénatom, aikii-GG- hálögénelkíiCO- képletü csoport vagy védöesoport,
R18 jelentése -QR általános képletü csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, alkii-CÖ-, ciklpálkilaikíSCG- képletü csoport vagy védöesoport,
RZ1 jelentése bidroxilesoport, ahol az alkilcsoport 1-12 szénatomos, a cikloalkücsoport 3-12 szónafomos, az aikéniiesöport 2-12 szénatomos, az árucsoport 1-3 különálló vagy füzíonáit gyűrű, amely 8-18 szénatomos, és a hetoroariicsoport N, O és S közül megválasztott 1, 2 vagy 3 hetéroatomot tértáSmaz.
2, Az 1 igénypont szerinti vegyülitek szőkébb körét képező (XXb) általános képlete vegyüiet, a képletben R', R5, R'8és F jelentése az 1, igénypontban megadott,
3 Az 1 igénypont szerinti vegyüíeíek szőkébb körét képező (XXc) általános képletü vegyül®!, á képletben R', Rs, R'* és RJ’ jelentése az 1. igénypontban megadott,
4, A 2, vagy 3. igénypont szerinti vegyolefek, ahol
R! jelentése -CHa-NHR3 vagy -CH2~ORS általános képletü csoport, ahol Ra jelentése alkikCO-, haiogénaikil-CQ-, halögénsíkil-O-CO-, arüalkenil-CÖ-, beteroarlí-CG-, aikénií-CO- képiétü csoport vagy ammosav-aéllcsoport,
RB jelentése bidroxilesoport, acétiíoxíesöport vagy legfeljebb 4 szénatomé® más aciioxiesoport.
R’8 jelentése hídroxilcsoport,
R2i jelentése cianocsoport, ahol R* jélérttésében az alkilcsoport 1-12 szénatomos, az aikenílcsoport 2-12 szénatomos, az ériiesobort jelentése feniíesoport, bifenlíesoport vagy naf 11 lesöpört, és a heieroariícsoport Η, O és S közül megválasztott 1,2 vagy 3 heteroatomot tartalmaz.
5, A 2. vagy 3, igénypont szerinti vegyűletek, ahol
R' jelentése -€H2-ÖRa általános képletü csoport, ahol Ra jelentésé háiögénaík:!-CO~s cikloalklialkil· GG-, balogénaikil-O-GO··, artlalkenil-CO-, heterosril-CCX aikénii-CG- képiétő csoport vagy
-137alkeniicsoport,
Rö jélentésé -GR” altálános képietű csoport, ahöl R” jelentése hidrogénatom, aíktl-CO-, halogénáikilCO- képlétö csoport vagy védoesoport,
R,a jelentése -GR általános képietű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, alkií-CQ- vagy eikloalkilalkiS-CO- képietű csoport,
R· ' jelentése oiánocsoport, áhol az álkiiesoport 1-12 szénátomos, a cikioaikilcsoport 3-12 szénátomos, az alkeniicsoport 2-12 szénátomos, az ariiesoport 1-3 különálló vagy fúziónál! gyűrű. amely
6-18 szénátomos, és á heteroarilcscport N, O és S közül megválasztott 1, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmaz.
8. A 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R:’ jelentése -CH2-N(R®)2 vagy -CH?.-0R8 általános képietű csoport, ahol' R® jelentése hidrogénatom, afkfl-GÖ-, halogénalkll GO , halogéhsIkif-OCO-, arilalkií-CÖ-, ariiaikenií-CÖ-, heteroaríkGO-, alken|i-CO- képlető csoport, aminosav-aclicsoport vagy védöcsoport,
R° jelentése hidroxilesoport, acetiloxicsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos más aciloxicsoport,
R,a jelentése hidroxilesoport,
R'! jelentése hidroxilesoport, ahol Rfl jelentésében az álkiiesoport 1-12 szénatomos, az alkeniicsoport 212 szénatomos, az ariiesoport fenitesöport, bifeniiesoport vagy naftiícsoport, és a ftétéröérfosoport Η, O és S közül megválasztott 1,2 vagy 3 hetaroatomot tartalmaz
7, A 2.vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R! jelentése -CH2-N(Ra)2 általános képietű csoport, anol Ra jelentése hidrogénatom, hafogénaikil-GO-, cíkíoalkilalkíl-CO·-. halogénaíhií-O-CO--. arhaíkií-CO, heteroarii-CÖ-, alkenii-CÖ- képietű csoport, alkeniicsoport vagy védöcsoport,
R& jelentése -OR“ általános képietű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, aikil-CÖ-, halogénalkih CG- képietű csoport vagy védőcsoport,
Rs® jelentése -OR általános képietű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, áikii-GG-, cikioáikifaikii·· CG- képietű csoport vagy védöcsoport,
R2i jelentése hidroxilesoport, ahol az álkiiesoport 1-12 szénatomos, a cikioaikilcsoport 3-12 szénátomos, az alkeniicsoport 2-12 szénátomos, az ariiesoport 1-3 Mönálíö vagy fuzionál! gyűrő, amely 8-18 szénatomos, és a heteroariiesoport N< O és S közül megválásztűft 1,2 vágy 3 héteröatomot tartalmaz.
8. A 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R· jelentése ~CMs<QRa általános képietű csoport, ahol R® jelentése hidrogénatom, aíkíí-CÖ-, haíogénaíkil-CO-, oíkioalkilalkil-GO-, halogénaikil-O-GO-, ahlaikil-CG-, aníalkenikCG-, hétéroánlGO-, eíkeníl-CG- képietű csoport, alkeniicsoport, aminosav-aeiícsoport vagy védöösőpőrt,
R5 jelentése -OR általános képietű csoport, ahol R“ jelentése hidrogénatom, áikil-GÖ-, halogénalkllGO- képietű csoport vagy védöcsoport,
R?s jelentése -OR általános képiéin csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, aikil-CG-, eikloáikilalkilCG- képietű csoport, vagy védőcsoport,
Rif jelentése hidroxilesoport.
-138 ahol az alkilcsoport 1-12 szénatomos, a cikloalkilcsoport 3-12 szénátomos, az. aíkeniíesoport 2-12 szénátomos.. az arilesőport 1-3 különálló vagy fuzionált gyűrű, amely 6-18 szénatomos, ás a hétetoaritesopsr? N, O és S közöl megválasztott 1, 2 vagy 3 heteroatomoí tartalmaz,.
9, A 4, vagy 8, igénypont szerinti vegyűlet, ebei FV jeientesé -CHrNRR8 általános képletü csoport.
10, A ?, igénypont szerinti vegyűlet, ahol R5 jelentése -CH2-RHRa általános képletü csoport.
11, A 4, vagy 6. igénypont szerinti vegyűlet, ahol R8 jelentése -aá-R1' általános képletü csoport, ahol aa jelentése aminosav-aoilcsopori, R8 jelentése valamely R3 értelmezésében a 4. vagy 6, Igénypontban megadott csoport,
12, A 7. vagy S. Igénypont szerinti vegyűlet, ahol R8 jelentése -áá-Rfe általános képletü csoport, ehöl aa jelentése aminosav-aelÍcsopork R° jelentése valamely R3 értelmezésében a 7. vagy 8. Igénypontban megadott csoport,
18. A 11. Igénypont szerinti vegyűlet, ahol az aminosav-acilcsoport további egy vagy több R3 csoporttal szubsztituálva van.
14. A 12. igénypont szerinti vegyűlet, ahol az aminosav-acilcsoport további egy vagy több R3 csoporttal szubsztituálva van.
15. A 4. vagy 6. igénypont szerinti vegyűlet, ahol R.’ jelentése -GHa-NH-áá-R^ áltálános képieíö csoport, ebei se jelentése aminosav, R6 jelentése hidrogénatom, védöcsopert, ánlálkenil-CO-, haiogénaíkii-üö-, aikii-CÖ-, afiiaikü-CÖ- képletü csoport vagy aminösav-eeilGsoport, áhoi az árucsoport, aikeniiesoport és alkilcsoport jelentése a 4, vagy 6, igénypontban megadott.
18. A 10. igénypont szerinti vegyűlet, ahol R1 jelentése -CHj-NH-aá-R0 általános képletü csoport, ahol aa jelentése alanin, Rb jelentése hidrogénatom, Boc, PhRHCG-, GF3GO- képletü csoport, transzRdfiuormetiildnnamoilcsoport, cirmamollcsoport, C;,F?CÖ- képletü csoport, bufiriiesoport, 3kiorpropíonoiíosoport, hidrocinnamöilesöport, fenííacetilcsoport vagy eceölösopom vágy aa jelentése Valin, Rö jelentése Gbz vagy Boc, vagy aa jelentése fenilalanin és R° jelentésé 8op, vágy aa jelentése prolin és Re jelentése Boc, vagy aa jelentése arginin és R° jelentése Boc. vagy aa jelentése tnpiofáh és rR jelentése Boc
17. A 0. igénypont szerinti vegyűlet. ahol R1 jelentess -CHg-NR^aa-R^ ákeiános képletü csoport, ahol aa jelentése aminosav, R* jelentése alkíl-CO- képletü csoport és R jelentése baiogénalkilGö- képletü csoport, és az alkilcsoport jelentésé á 6. igénypontban megadott.
18. A 17. igénypont szerinti vegyölet, ahol R’ jelentése -CH2-NR3-aa~Rb általános képletü csoport, ahol aa jelentése aoetiialanín, R* jelentése acoiilesopert vagy butlriicsoport és R8 jelentése CRy CO- képíetű csoport.
19. A 4. igénypont szerinti vegyűlet, ahol R21 jelentése oianocsoport és R' jelentése -ChRIMHR8 általános képletü csoport, ahol R* jelentése alkii-CO-, aikenii-GÖ-, arilalkeníl-C-Ö- vagy heferoarlb OG- képletü csoport, ahol az alkilcsoport, alkenllcsoport, ariiesoport és heteroarilesopott jelentése a 4. igénypontban megadott.
20. A 19. igénypont szerinti vegyölet, ahol R’ jelentése -CHrRHRs általános képletü csoport, ahol R* jelentése acetiicsoport. izovaieriiosoport, dekenoilosoport vagy einnaraoiiesoport,
21. A 19, igénypont szerinti vegyölet, ahol R1 ieiontése -CH2-NRR3 általános képletü csoport,
- 139ahol R jelentése propioniiesopprt, niiriszioílcsoport, szteároiicsopórt, hexa nos lesöpört, krotőnilcscpórt vagy kiórhíkctinoilosoport.
22. A 8. igénypont szerinti vegyület, ahol; R2’ jelentése hidroxilcsoport és R! jelentése -CH2NHR8 általános képlete csoport, ahol R8 jelentése hidrögénatom, yédöcsoporí, álkü-GO-. aikeníí-CÖ~, ariialkil-CO-, aníalkéniUGO* vagy heteroari!-CO- képlete -csoport, ebei az alkllcsoport,. alkenilcsoport, ariialkiicsoport, anialkeniicsoport és heteroariiesoport jelentése a 8. igénypontban megadott.
23. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol R~’ jelentése hidroxilcsoport és R; jelentése -CH2NHR® általános- képlete csoport, ahol Rs jelentésé hidrogén atom, védőcsoport, alkénil-CO-, ariiaiklk -CO% héleroarii-ÜÖ- vagy cíkÍoáikiÍaÍkil-CO- képiétű csoport vagy álkenllcsOport, ahol az alkenilcsoport, adiaikilesopört, i-ieteroadíésoport és cikloáikilalkiícsépört jelentése a 7. igénypontban mégadott,
2-4, A 22. igénypont szerinti vegyület, ahol R? jelentése -CHj-NHR3 általános képlete csoport, ahol :R® jelentése hidrogénatom, Troc, acettlesopcft, Izovalerollcsoport, dokanoilcsoport, einnamciíosoport, hidrocinnamoilcsöport vagy fenílacetilosoport,
25. A 22. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 jelentése -CHK-NHR3 általános képlete csoport, ahol R*' jelentése propioniiceopert, mirisztoiiesoport, szteafoiiesopori, hexanoiíosoport, krotonilesoport vagy kíömikötinoiiosopött.
26. A 23. igénypont szerinti vegyület, ahol R' jelentése -CHs-NHR® általános képlete csoport, ahol R8 jelentése cikiohexííaceiiícsoporf, cikíohexilpropionilosoport vagy aíillcsoport,
27. A 4. igénypont szerinti vegyület, shor RK’ jelentése cíanocsoport és R! jelentése -CR2-OR3 általános képlete csoport, ahol R* jelentése védett oíszleln, aikíl-CG- vagy árilaSkénikCÖ- képlete csoport, ahol az alkllcsoport és ariialkeniíesöport jelentése a 4, igénypontban megadott.
28. A 27. igénypont szerinti vegyület, ahöl R! jelentése -GHrOR3 általános képlete csoport, ahol R8 jelentése bütiriiesoport, transz(triflgormetihcínnanioiicsopört vagy cinnámoilpsppdrt.
29. A 6. igénypont szerinti vegyület, ahol R21 jelentése hSdroxiiosopprt és R! jelentése -GH2OR általános képlete csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, védett ciszteín, védőcsoport, alkil-GO-, ariialkil-CO- vagy arilalkenikCO- képlete csoport, ahol az aikilcseport, ariiaaikiicsoport és arilalkenilcsoport jelentése a 8, Igénypontban megadott.
30. A.29. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 jelentése -GH^OR3 általános képlete csoport, ahol Ra jelentése hidrogénatom, butiriiesoport, transz/tritkiormetiljcínnamöilosoport, clnnamoiicsoport vagy hidrocínnamoilcsoport.
31, A 8. Igénypont szerinti vegyület, ahol RSl jelentése hidroxilcsoport és R1 jelentése -CH2-OR® általános képlete csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, védett ciszteín, ProíSH-S-CH2CCNHProt^j-CÖ- általános képlete ciszteín-származék, ahol Frot$rf és Prof”* jelentése a tiolosöport és aminocsoport védöcsoportja; védőcsoport, alkil-GÖ-, arilaíkíí-GÖ-, ariíalkenihCQ- képlete csoport. Rrot^^-S-CHg-Gí^HOProA'^j'GO- általános- képlete ciszteín-származék, ahol Prot*H jelentése a tíolesoport védöcsoportja és Rrote+i jelentése a hidroxilcsoport védöcsoportja; vagy Prof‘*-3-0R«C(GRroí^-j-CQ- általános képlete ciszteln-származék, ahol Prot$H jelentése a tiolcsoporf védöcsoportja és i:>rotO!- jelentése a hidroxilcsoport védöcsoportja, ahol az aikiicsoport, ariíaíkílcsoport és ahiaikeniiesoport jelentése a 8. igénypontban megadott.
32, A 31, Igénypont szedni! vegyidet, ahol R8 jelentése hidrogénatom, S-íün-O-TBDMS 140 cisztáin, Pröt^-S-CHa-CHCNHPRot^pco- általános képietü eiszteln-származék, ahol ProRf< jelentése Fm és Prot0* jelentése Wee; butirtícsoport, trifiuonnetíicinnamoítesopörí, einnamoíícsopört, Prot^-SCH2-C(«NOPretÖH)-CO- éitaiános képsen císzteinmzármazék, ahol Prof89 jéiéntése Fm és FrotÖH jelentése metoxiesoport; vagy- Prot^^-S-CH-Ci-OProt^’j-CO- általános képléfö ciszíein-mzármézék, ahol Pror'w jelentése Fm és Proí^5 jelentése MÖM.
33. A 7. igénypont szerinti vegyűlet, ahol Rs jelentésé -OR éifáiánes képietü csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, aHül-CÖ- képietü csoport, ohol az aikitosdport páratlan számú szénatomot tartalmaz, <»-olkíohexi!aikíl'CQ·· képietü csoport vagy védöcsoport, ahol az aíkílosoport jelentése e 7. igénypontban megadott.
34 . Az 5, vagy ö, igénypont szérinii vegyűlet, ahol R° jelentése -OR általános képietü csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, aikikCO- képietü csoport, ahol az alkslesoport páratlan számú szénatomot tartalmaz, ©-cikiohexilalktl-CQ- képietü csoport vagy védőcsoport, ahol az aíkílosoport jelentése az 5, vagy 8, igénypontban megadott,
35. A 4. vagy 6, Igénypont szerinti vegyűlet, ahol Rfe jelentésé --ÖCOCH3 képiétü csoport.
38. A 33. vagy 34, igénypont szerinti vegyűlet. ahol Ra jéléntésé -ÓCQCRa képietü csoport,
37. A 7. vagy 8. igénypont szerint: vegyűlet, ahol Ri8 jelentése -OR általános képietü csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, alkil-QQ~ képietü csoport vagy védöcsoport. ahol az aíkílosoport jelentésé a 7, vagy 8, igénypontban megadott.
33. Az 5, igénypont szerinti vegyűlet, ahol RíS jelentése ~OR általános képleté csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy aíkií-CO- képietü csoport, ahol az aikílcspport jelentése az ö, igénypont·· bán megadott.
39. A 37. vagy 38, igénypont szerinti vegyűlet, ahol R!í! jelentése hldroxlicsöport.
40. (XXbj általános képlete vegyűlet, a képletben R! jelentése -CHg-NHR® vagy -CHj-ÓR* általános képietü csoport, Ra, Rs, Ría és R?! jelentése egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül megválasztott.
Ra jelentése -COCH2CH2CH3> -CÖCH~CKPh. (d) képietü csoport, -COOM(CH3)NHCOOH;.CK2Ph. •CO-(S)-CHfCH3}NHCOCF3. -CO-{Rj-CH{CH3}NHCOCF3. -CO-(S)-CH{NHCbz)CH(CHj}2. -CSNHPh. (©}, (0, (9). fh) vagy (I) képietü csoport,
Ry jelentése hidroxiiesoport vagy aoétíioxicsoport.
R:S jelentése hidroxiiesoport,
R’ jelentése cianocsoport.
41. (XXcj általános képietü vegyűlet, a képletben R' jelentése -CKs-NHfka vagy -CH2-ORa általános képietü csoport, Rs, Ra, Rií5 és Rí! jelentése egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül megválasztott:
Ra jelentése -COCH2CH2CH3, -COCH^CHPh, (d) képietü csoport, -CQCH{CH3)NHCOCH2CH,Rh, -GO~(S)-CH(CH3)NHCOCF3: .CO-(R>-CH(CH3jNHCOCF3) -CÓ-(S)-CH(.NHCbz)CH(CH3}g, -CSNHRh, (ei, (0, (S)· (h) vagy (h képietü csoport,
Rs jelentése hidroxiiesoport vagy acetüoxicsopcrt,
R'a jelentése hidroxiiesoport,
R2' jelentése cianocsoport.
- 141
42. :(XXb): általános képletü végyület, a képiéiben R1 jelentése •CHj-NH-CÖ-'CHCH-rNHR0 általános képletü csoport, RB, R\ R;'“ és R'‘ jelentése egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül megválasztott:
R6 jelentése hidrogénatom. -CQCH2CH,CH3i -COCH2Ph, -COCHaCH2Ph, -COCFHCHPh, (d) képlete csoport, Bop vagy -CSNHPh képlete csoport,
R® jelentése hídroxilcsoport vagy acetiloxicsoport,
R:S jelentése hídroxilcsoport,
R¥' jelentése cianpcsoporh
43. (X.Xo) általános képlete vegyüief, a képletben R’ jelentése -CH;-NH~CÖ-CHCH<-NHR!í általános képlett; csoport. R\ R'\ Ri8 és R?i jelentése egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül megválasztott:
R* jelentése hidrogénatom, ,COCH2CH2CH3, -CQCH-Rh, -COCHjChöPn. -COChtoCHRh, (d) képlefü csoport, Boc vagy -CBNHRh képlete csoport.
R® jelentése hidroxiicsoport vagy acetiíoxiescport,
R ' jelentése hidroxiicsoport,
R;i jelentése cianocsoport.
44. (A-l) vagy (Α-ΙΙΠ általános képlete vegyüief, a képletben Ri Xs, Rt és R§ jelentése egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül megválasztott:
R’ jelentése -0K2CH=0H2j -C0GH2CH3, -CO(WíCH3, -CO(CHs},2CR3, xCO(CH2)wCH3, -OOCH2GsH„t -CöOHjCHsAsHn.. -CQCH=CHCHá, ?COCH{CH3)NHCOCH2CH2Rh, -GO-(S)GH(RHCbz)CR(GH3)2i (ej, (1), (g), (n), fljvagy (j)Áépietü csoport,
X2 jelentése hídroxilcsoport, aoetlloxiosoport, -OCQOCHaCH^CHg, -OGÖCF3, -OCOGHsCi, -0G0CH£CH2Cí vagy -00OGF2CF2CFS képlefü csoport,
Rí jelentése hídroxilcsoport. acetiloxlcsoport, ~OC0CH2C6Hib -OCÖCH2CH2CfcHn, -0C0CH2CH2CH3) -0G0{GH2}40H3.. -0CO(CH2)sCH3 vagy -0GG{0R2)íSCF!3 képlefü csoport,
Re jelentése cianocsoport.
45. (A-ll) általános képletü vegvület, a képletben R:, X2, R; és Rs jelentése egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül megválasztott:
R’ jelentése -GH2CR=CH2, ~COC!-bCH3, -CöíCFhhCH·,, -C0(CH2)12CH3, -CO(CH2),gCH3> -COCH2Ci5Hn, -GOCH2CR2C6Hii. ~COCH2Ph, -COCR2CH2Rb, -COCH=CHCH3í -COCH(GW3)NHCOGM2CW2Ph, -CO-(S}~CH(CK3}RHOÖCF3, -GO-{R)~CH(GRa)RHGÖCF3, -GO-(S)GH(NHCbz)CH(CB3)2, 8oc, (e), (f>, (g), (h), fi) vagy (j) képlete csoport,
X2 jelentése hídroxilcsoport, eeeíííoxicsoport, -OCOOCH2CH=CHj, -0000¾ -ÖC0CH2CI, -0COCH2CH2C1 vagy -G»C0CF2CF2CF3 képletü csoport,
Rí jeienfése hídroxilcsoport. acetiloxicsoport. -0Ο0ΟΗ?03Η; ϊ, ~ÖG0CM2CH2C8Rh, -Ö0ÖCH2CH2GH3, -000íCR2)40H;}. -0.CÖ(CH2)8CH3 vagy -GGQf0H2),!§GH3 képletü csoport,
R® jelentése cianocsoport.
46. <XXh) általános képlstü vegyüief, a képletben R$ jelentése -CH2-NHR3, -CH2-ÖRa vagy OHj-RH-CO-CHCHs-RHR'* általános képlefü csoport, Rö, R®, R's és RS1 jelentése egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül megválasztott:
- 142 R': jelentése hidrogénatom, -CÖCH2CH£CHS, -COCH2Ph, -CQCH2CH2Ph. -CCCH=CHPh, (d) képletü csoport, ~COCH(CH3)NHCOCH2CH2Ph, -CÖ-{$}-CH(CH3)NHCQCF3, -CO-(R)-CH{CHa)NHCOCF3, -CO-(S)-CH{NHCbz)CH(CH3)2. Boc. -CSNHPh, (e), (f), (g), (h) 0) vagy (j) képletü csoport,
Rb jelentése hidroxilesopori vagy acetiloxiosoport,
R1 jelentése hidroxíícsoport.
R2’ jelentése hidroxíícsoport.
47. (XXc) általános képletü vegyülst, a képletben R1 jelentése -CHk-NHR3, -CH?-ORa vagy -CHj-NH-CO-CHCH—HHIX' általános képletü csoport, Ra, R:', R1:> és R21 jelentése egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül megválasztott:
Ra jelentése hidrogénatom, -COCH2CH2CHj. ~COCH2Ph, -COCH2CH2Ph. OOCH«CHPh( (d) képletü csoport, ~CÖCH(CH3)NHCÖCW2CH2Ph, -CO-(S)-CH(CH3)NHCOCF3> -CQ-{R}-CH<CH3}NHCÖCP?, -CO-(S)-CH(NHChz)CH{CHs)2, 8oc, -CSNHPh, (é), (f), (g). (h), <i) vagy (|) képletü csoport Rs jelentése hidroxiícsöport vagy acetiloxicsopört,
R'* jelentése hidroxíícsoport,
R*· jelentése hidroxilcsopprt.
48. (A--Í}, (A-lll) vagy (A-il) általános képletü vegyület, a képSétbdn R', Xs, R^ és Rs jelentése egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül megválasztott:
R’ jelentése hidrogénatom, ~CHSCH=CH?, -COCHZCH2, -CO(CH?)4CH3. --COfCH^aCHs. -CO(CHX)KÍCH3, -COCHjCgH,,, -COCH2CH2C8Hn, -COCH2Pb, -COCH2CH2Ph, -COCH«CHCH3i -COCH(CH3}NHCOCH2CHsPh, -CO~(S)-CH(HHChz)CH(CHj)3, Roc, -CSNHPh, (e), (f), fg), (h), (I) vagy (j) képletü csoport,
Xa jelentése hidroxíícsoport, acefiioxíesoport, -OCH3CH-CH3. “ÖCOÖCM2CW«CH2í -0000¾ -OCÖCHsCI, -OCOCHzCH2CI vagy ~ÖÓOCF?GFgCF3 képletü csoport,
Rf jelentése hidroxíícsoport, acetilöxiesoport, ÖMOM, -OCOCH2CSH,?, -OCOCH2CHZC6H^, -OCOCH2CH2CH3, -OCOfCHíhCHj, -OCO(CH2)«CH3 vagy -OCO{CH2)iöCB3 képletü csoport.
Re jelentése hidroxíícsoport.
49. Vegyület a következő képletnek megfelelően: (42). (43), (44), (46), (47), (48), (49), (50), (53), :54). (65), (58), (57), (58), (66). (81), (62). (63), (64) vagy (85).
50. Vegyület a következő képletnek megfelelően: (74), (75), (76), (77), (78), (79), (85), (86), (37), (83), (89), (97), (96), (1ÖÖ), (101), (102), (104), (105), (106), (108), (109), (110), (112), (117), (113), (119). (124), (125), (140), (141), (174), (175), (178), (177), (178), (ISO), (132), (183), (184), (185), (188), (189), (191). (192), (183), (194), (195), (196), (197), (198.) vagy (202).
51. A 49. igénypont szerinti vegyüíetek közé tartozó (50) képlétö vegyület.
52. Az 50. igénypont szerinti vegyüíetek közé tartozó (100) képletü vegyület.
53. Az 50. igénypont szerinti vegyüíetek közé tartozó (102) képletü vegyület.
54. Az 50. igénypont szerinti vegyüíetek közé tartozó (104) képletü vegyület.
55. Az 50. Igénypont szerinti vegyüíetek közé tartozó (108) képlétö vagy ölét.
.58. Az 50, igénypont szerinti vegyüíetek közé tartozó (112) képletü vegyülef.
§7. Az SO. igénypont szerinti vegyüíetek közé tartozó (198) képletü vegyület.
58, Vegyület a következő képiéinek megfelelően (88), (87), (68), (70) vagy (71).
-143
59, Vegyület a következő képletnek megfelelően. (80), (81), (82), (83), (84), (91), (92), (S3), (94), (95), (98), (113), (114), (115), (i 16), (126), (128), (179) vagy (181).
60, Az 58. igénypont szerinti vegyűletek közé tartozó í58) képiétü vegyület.
61, Az 59. igénypont szerinti vegyűletek közé tartozó (116) képiétü vegyület.
62, Gyógyszerkészítmény, amely a fenti igénypontok bármelyike szerinti vegyüietet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag mellett,
63, Az l-öl. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása tumor kezelésére alkalmas gyögyszerkészitrnén y előáll kására
HU0302327A 2000-05-15 2001-05-15 Ekteinaszcidin tumor ellen hatásos analógjai HU230699B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBPCT/GB00/01852 2000-05-15
PCT/GB2000/001852 WO2000069862A2 (en) 1999-05-14 2000-05-15 Hemisynthetic method and intermediates thereof
PCT/GB2001/002110 WO2001087894A1 (en) 1999-05-14 2001-05-15 Antitumoral analogs of et-743

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0302327A2 HUP0302327A2 (hu) 2003-10-28
HUP0302327A3 HUP0302327A3 (en) 2006-05-29
HU230699B1 true HU230699B1 (hu) 2017-09-28

Family

ID=29415238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302327A HU230699B1 (hu) 2000-05-15 2001-05-15 Ekteinaszcidin tumor ellen hatásos analógjai

Country Status (10)

Country Link
US (3) US7247629B2 (hu)
JP (1) JP5008812B2 (hu)
AT (1) ATE282624T1 (hu)
BG (1) BG65897B1 (hu)
CA (1) CA2405002C (hu)
HK (1) HK1053653A1 (hu)
HU (1) HU230699B1 (hu)
IL (1) IL152126A (hu)
MX (1) MXPA02011319A (hu)
SK (1) SK287833B6 (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK285069B6 (sk) * 1998-05-11 2006-05-04 Pharma Mar, S. A. Zlúčeniny, ktoré sú metabolitmi ekteinascidínu 743, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
MY164077A (en) * 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
MY130271A (en) * 1999-05-14 2007-06-29 Pharma Mar Sa Hemisynthetic method and new compounds
CA2406080C (en) * 2000-04-12 2011-11-29 Pharma Mar, S.A. Antitumoral ecteinascidin derivatives
US7919493B2 (en) * 2000-04-12 2011-04-05 Pharma Mar, S.A. Anititumoral ecteinascidin derivatives
US7420051B2 (en) * 2000-05-15 2008-09-02 Pharma Mar, S.A. Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound
MXPA02011319A (es) * 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
WO2002036135A2 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Pharma Mar, S.A. Compositions for antitumour treatment containing ecteinascidin 743
GB0117402D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Pharma Mar Sa New antitumoral derivatives of et-743
GB0119243D0 (en) * 2001-08-07 2001-10-03 Pharma Mar Sa Antitumoral analogs of ET-743
GB0202544D0 (en) * 2002-02-04 2002-03-20 Pharma Mar Sa The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds
CN101119750B (zh) * 2004-10-26 2013-03-06 法马马私人股份有限公司 抗癌治疗
DK1658848T3 (da) * 2004-10-29 2007-11-26 Pharma Mar Sa Formuleringer omfattende ecteinascidin og et disaccharid
WO2006094012A2 (en) * 2005-03-02 2006-09-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Pentacyclic alkaloid compounds and methods of use thereof
GB0522082D0 (en) * 2005-10-31 2005-12-07 Pharma Mar Sa Formulations
AU2009248039B2 (en) * 2008-05-16 2014-07-31 Pharma Mar, S.A. Multiple myeloma treatments
US20110070232A1 (en) * 2008-05-16 2011-03-24 Pharma Mar, S.A. Combination Therapy with an Antitumor Alkaloid
AU2011257277B2 (en) 2010-05-25 2016-02-25 Pharma Mar, S.A. Synthetic process for the manufacture of ecteinascidin compounds
ES2569180T3 (es) 2010-11-12 2016-05-09 Pharma Mar S.A. Terapia de combinación con un alcaloide antitumoral
GB2519773C (en) * 2013-10-29 2018-01-03 Solus Tech Limited Mode-locking semiconductor disk laser (SDL)
CN107522698B (zh) * 2016-06-20 2021-12-28 浙江海正药业股份有限公司 一种曲贝替定的制备方法及其中间体
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام
WO2022186221A1 (ja) * 2021-03-03 2022-09-09 国立大学法人東京大学 マクロ環含有新規テトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59225189A (ja) 1983-06-03 1984-12-18 Shionogi & Co Ltd キノナミン誘導体およびその製造法
JPS6084288A (ja) 1983-10-13 1985-05-13 Shionogi & Co Ltd シアノキノナミンアセテ−ト類およびその製造法
US5089273A (en) * 1986-06-09 1992-02-18 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770
US5149804A (en) * 1990-11-30 1992-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 736 and 722
US5256663A (en) * 1986-06-09 1993-10-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith
DE3774435D1 (de) 1986-06-09 1991-12-12 Univ Pennsylvania Ekteinascidine 729, 743, 745, 759a, 759b and 770.
DE3635711A1 (de) 1986-10-21 1988-04-28 Knoll Ag 5-nitrobenzo(de)isochinolin-1,3-dione, ihre herstellung und verwendung
EP0309744A3 (de) * 1987-09-29 1989-06-28 Siemens Aktiengesellschaft Anordnung mit einem flächig sich erstreckenden Dünnfilmwellenleiter
FR2697752B1 (fr) 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US5478932A (en) * 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
US20040059112A1 (en) 1994-02-18 2004-03-25 Rinehart Kenneth L. Ecteinascidins
GB9508195D0 (en) 1995-04-20 1995-06-07 Univ British Columbia Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation
CA2237273C (en) * 1996-01-15 2009-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Angiogenesis inhibiting pyridazinamines
US5721362A (en) * 1996-09-18 1998-02-24 President And Fellows Of Harvard College Process for producing ecteinascidin compounds
US5985876A (en) * 1997-04-15 1999-11-16 Univ Illinois Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins
HUP0104273A3 (en) * 1998-04-06 2003-12-29 Univ Illinois Semi-synthetic ecteinascidins and pharmaceutical compositions containing them
CA2331803C (en) 1998-05-05 2007-09-18 Pharma Mar, S.A. Culture of sessile marine animals
SK285069B6 (sk) * 1998-05-11 2006-05-04 Pharma Mar, S. A. Zlúčeniny, ktoré sú metabolitmi ekteinascidínu 743, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
US6124292A (en) * 1998-09-30 2000-09-26 President And Fellows Of Harvard College Synthetic analogs of ecteinascidin-743
MY164077A (en) 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
MY130271A (en) 1999-05-14 2007-06-29 Pharma Mar Sa Hemisynthetic method and new compounds
WO2001008169A2 (en) * 1999-07-23 2001-02-01 American Superconductor Corporation Superconductor coated conductors with reduced a.c. loss
CA2397597A1 (en) * 2000-01-19 2001-07-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds of the saframycin-ecteinascidin series, uses, and synthesis thereof
US6815544B2 (en) 2000-02-11 2004-11-09 President And Fellows Of Harvard College Synthetic process for an intermediate for ecteinascidin and phthalascidin compounds
US6569859B1 (en) 2000-02-22 2003-05-27 President And Fellows Of Harvard College Synthetic analogs of ecteinascidin-743
CA2406080C (en) * 2000-04-12 2011-11-29 Pharma Mar, S.A. Antitumoral ecteinascidin derivatives
MXPA02011319A (es) 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
US7420051B2 (en) 2000-05-15 2008-09-02 Pharma Mar, S.A. Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound
US20020137663A1 (en) 2000-08-11 2002-09-26 Forman Barry M. The anti-neoplastic agent ET-743 inhibits trans activation by SXR
WO2002036135A2 (en) 2000-11-06 2002-05-10 Pharma Mar, S.A. Compositions for antitumour treatment containing ecteinascidin 743
EP1360337A1 (en) 2001-02-09 2003-11-12 The Regents Of The University Of California Ecteinascidin family compounds: compositions and methods
GB0117402D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Pharma Mar Sa New antitumoral derivatives of et-743
GB0121285D0 (en) 2001-09-03 2001-10-24 Cancer Res Ventures Ltd Anti-cancer combinations
IL161430A0 (en) 2001-10-19 2004-09-27 Pharma Mar Sa Pharmaceutical compositions containing ecteinascidin 743
US20040019027A1 (en) 2002-04-12 2004-01-29 Barry Forman Method of treating cerebrotendinous xanthomatosis
GB0218813D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Pharma Mar Sa DNA sequences from an endosymbiont and their uses
GB0312407D0 (en) 2003-05-29 2003-07-02 Pharma Mar Sau Treatment
GB0324201D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Pharma Mar Sau Improved antitumoral combinations
JP2007511499A (ja) 2003-11-13 2007-05-10 ファーマ・マール・エス・アー・ウー コンビネーション
EP1691809A1 (en) 2003-11-14 2006-08-23 Pharma Mar, S.A. Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer
GB0326486D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Pharma Mar Sau Combination treatment
US20080242670A2 (en) 2004-09-29 2008-10-02 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Anti-Inflammatory Agents
CN101119750B (zh) 2004-10-26 2013-03-06 法马马私人股份有限公司 抗癌治疗
DK1658848T3 (da) 2004-10-29 2007-11-26 Pharma Mar Sa Formuleringer omfattende ecteinascidin og et disaccharid
AU2008313634A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Pharma Mar, S.A. Prognostic molecular markers for ET-743 treatment
US20110070232A1 (en) 2008-05-16 2011-03-24 Pharma Mar, S.A. Combination Therapy with an Antitumor Alkaloid
AU2009248039B2 (en) 2008-05-16 2014-07-31 Pharma Mar, S.A. Multiple myeloma treatments

Also Published As

Publication number Publication date
IL152126A0 (en) 2003-05-29
JP2003533532A (ja) 2003-11-11
US20080051407A1 (en) 2008-02-28
HUP0302327A2 (hu) 2003-10-28
SK16012002A3 (sk) 2003-05-02
IL152126A (en) 2013-04-30
HK1053653A1 (en) 2003-10-31
JP5008812B2 (ja) 2012-08-22
US20040019056A1 (en) 2004-01-29
HUP0302327A3 (en) 2006-05-29
CA2405002C (en) 2010-09-21
US7247629B2 (en) 2007-07-24
ATE282624T1 (de) 2004-12-15
BG65897B1 (bg) 2010-04-30
US8012975B2 (en) 2011-09-06
CA2405002A1 (en) 2001-11-22
US20060019960A1 (en) 2006-01-26
US7410969B2 (en) 2008-08-12
BG107302A (bg) 2003-07-31
MXPA02011319A (es) 2003-06-06
SK287833B6 (sk) 2011-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230699B1 (hu) Ekteinaszcidin tumor ellen hatásos analógjai
ES2712488T3 (es) Compuestos de benzacepina-dicarboxamida
ES2231486T3 (es) Analogos antitumorales de et-743.
US10744150B2 (en) Cyclic dinucleotides as anticancer agents
JP2018530539A (ja) スルフィニルフェニル又はスルホンイミドイルフェニルベンザゼピン
UA124804C2 (uk) Піридопіримідинонові інгібітори cdk2/4/6
EP3317289A1 (en) Novel substituted aminothiazolopyrimidinedione for the treatment and prophylaxis of virus infection
UA122258C2 (uk) Сполуки, які можна застосовувати як інгібітори кінази
ES2908224T3 (es) Derivados de dolastatina 10 y auristatinas
JP2021075570A (ja) アムホテリシンｂの誘導体
UA126000C2 (uk) Хроманмонобактамові сполуки для лікування бактеріальних інфекцій
CZ304749B6 (cs) Ecteinascidin mající pět spojených kruhů s 1,4-můstkem, farmaceutický prostředek, použití a způsob
UA116566C2 (uk) Сполуки та композиції як інгібітори mek
US8697064B2 (en) Nitrogenated derivatives of pancratistatin
EP3853228A1 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
UA125334C2 (uk) Трициклічні сполуки та їх застосування як інгібіторів фосфодіестерази
DE60129753T2 (de) ET-743 Analoga als Antitumoralverbindungen
JP2023517312A (ja) ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害剤
CN106279138A (zh) 芳杂环类衍生物及其在药物中的应用
UA78680C2 (en) Antitumoral analogs of et-743, pharmaceutical composition based thereon and use thereof
NO329561B1 (no) Forbindelser som er analoger av ET-743, farmasoytiske preparater som omfatter en slik forbindelse, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av farmasoytiske preparater for anvendelse ved behandling av tumorer