HU230157B1 - Új intermedier prosztaglandinok szintéziséhez - Google Patents
Új intermedier prosztaglandinok szintéziséhez Download PDFInfo
- Publication number
- HU230157B1 HU230157B1 HU0200746A HUP0200746A HU230157B1 HU 230157 B1 HU230157 B1 HU 230157B1 HU 0200746 A HU0200746 A HU 0200746A HU P0200746 A HUP0200746 A HU P0200746A HU 230157 B1 HU230157 B1 HU 230157B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- solution
- oxy
- synthesis
- Prior art date
Links
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 8
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- -1 - isopropyl ester Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N iodoethene Chemical compound IC=C GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229930186657 Lat Natural products 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001417527 Pempheridae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 101150116385 Tram1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000184 acid digestion Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001342 dinoprost Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N o-Hydroxyethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1O IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-YNNPMVKQSA-N prostaglandin F2alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vij INTERMEDIER PRÖSZTAGi ANDIKOR SZÍN H:/iSEH( Z
A találmány egy áj, kristályos: lakion előállítására,, vahmínt a vegyölet pnosztaglandiímk szintézisében történő télhasználására vonatkozik.
A szlatetikns prosztaglandin lő-p-ttridöOí-mertly-féóoáij-iT.lSJÜteÜAettanor-PGíóa és bb'fk'c i.'\í.!-,V! oa/ekn ki lo mveu a C képen rtopsopdeaőem w gkUvOtna e- <t/ >ι.ιϋΐη, hypsrtensio kezelésére alkalmazható hatékony hatóanyag. Az optimális terápiás hatékonyságukkor érhető el, ha a (2) képleté: vegyöletet a jobhrafórgaíő (dextrorotetory), ( + )-(2} képleté egyetlen enantiomerének a formájában alkalmazzák (lásd az alábbi képletet). Egy gyógyszerészeti tennék gazdaságos kifejlesztése a (+M’2> képletü vegyalet legalább 1 kg mennyiségben: törtette előállítását igényli.
A 0 639 563, szántó európai szabadalmi bejelentésben a (2) képleté vegyületeek.és analógjainak a biológiai vizsgálatait ismertetik, továbbá leírnak olyan eljárásokat is, amelyek alkalmasak a vegyület előállítására, A szintézishez lényegében ugyanazt a stratégiát alkalmazzák, mint amellyel Corsy a prosztaglandin F2, -óítórA· jellegű előállítását végezte {Corsy and Cheag, The Logic of Chemical Synthesis. Wlley, 25U-2oo I vMhj ahol a (3) általános képleté vegyüietek (PG jelentése védőcsoport, például mell lesöpört): típusának megfelelő lakion intermediert lévő cTlepuuangy nrú a neg\ kimos centrum abal pontosan meghatározón relatív ^zzereeken-íiával rendelkezik Λ í 9 általános képleté vegyüietek típusába tartozó íakfóaokai egyetlen enantlomer fóroméban is doaibíh ltjuk. Bár az előzetes biológiai vizsgálatokhoz szükséges kis mennyiségű (+)-(2} képlete vegyület előállítására eredményesen alkalmazták ezt a szinfézisutat, humán betegeknek, történő: beadásra szolgáló nagy tisztaságú gyógyszerészet? termékek ipari merctekbeu tetten» JoálUtasára több ok miau sem alkalmazható az ismert eljárás. Cikiopcmadíeubei himduha legalább 15 lépésre van szükség, ahol az egyedi lépések kitermelési veszteségé a s/nne/u? hosszúsága miatt hawnyozoüan jelentkezik. Az intermedierek hatékony tKzntásához s-mmo-s ‘epe- után oszh'pkrömategráfíás elválasztást kell végezni. Például az eljárásnak az egyik utolsó fázisában az moldsdiáncbaít lévő 15-heiocsoport (-j-S-íklítediizopmokamtéiB-boián alkalmazásával végzek
9K502-2506 SLAne szrereoszekktiv redukciója során melléktermékként képződött nemkhánt lók wmu oa.o>>li\i-> kromatográfiás elválasztást tesz szükségessé.
A prosuaglandisok előállításúnak egy alternatív és konvergensebb-megoldásasorán egy, az ίυ-oldailáncba beépített kuprát-reugenst adnak a (4) képletű iriciklop.2.ö,ös'!ibeptanonboz [Lee: et oö, J. CHEM. 5OC, Perein TraMs, I, I176 (1478)). A o képlete tríciklnsos ketont egy (tere-botildiniétikszililőcsopoíttai iTBDMS) vedelt brótu-hidrinból állítják elő, amely brom-bidriot viszont az. (5) képletű bieik!o:7.2.dlkepó2-én-6-onból nyerik Λ <U képiéin vegyületek típusába tartozó Cnrey-bktonfeoz képest ez az eljárás lényegesen kevesebb lépést, igényel. Példán! az (5) képfetö vegyidetből kiindalva a. prösziaglanditr F2?a előállttása vsak S. lépest tesz szükségessé, szemben a eiklopenladiénbői kön dalé szintézis 10 lépésével. További előnyt jelent, hogy ez az eljárás elkerüli a 'eket a hat.no· ok?. a.neRokeí a í tolt iánkén koant w-nfigmúeiópuiuk ki&.ukits^Jie' a kés. fázisban alkalmazott rétinkéin okoz.
A 0 Θ74 gőő. számú európai szabadalmi bejelentés az (5 · képletű racém bíctklofa.2.0]hepi-2~ en-ó-on rezobnlast ismerten, amelynek során a \eayuict «-mdroxi-szultőmfas-s/áinsa/ekaKd egy királis aminnal úiasztereomer sókat képeznek, majd a diaszíereomer sókat kristályosítással választják el egymástól.
Newton és mnnkatársal különféle latotokat írnak le [Newton <?/«£„ TkrRAKEDRON, 21Ő3 (1480)1. Az. ismertetett vegyü letek egyike sem. kristályos.
A jelen találmány az (1) képiéin kristályos lakion váratlan megtalálásán alapul.
A vegyületet felhasznolbaíjnk a lő-[á-(iriflnnr-metil>-.fesGaiy-i7J 8J952Ö-ielrauor-PGF2u és eszterszsiina/rka' pakkod a t*}(21 kcpktu tvgtakt './tetető n.\ekts\ vmnz.sme Λ kpstnlyus laktortt nagyon tiszta formában teájuk előáll báni . A laton kristályos jellege döntő fontossága, stível ez: teszi lehetővé, hogy ebben a fázisba» osziopkromatográíia alkalmazása nélkül el tudjuk távolítani a szeonyezőanyagokat. fiz a felismerés biztosítja a gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas (2) képiéin prosztaglaodin ipari méretekben is alkalmazható szintézisének az. alapiát.
A találmány szerinti megoldási felhasználhatjuk további: szahszíituált 1é-fenoxi-prosztagkuRhno.\ e'oalfoas'na »\ pélááól amelyekben a (2) képletben a lénilesoport szabszlítuense leket hz'onen-a x.l-e aik'lésöpött vagy hslogénafosn. Az alkilesöpöri .akár kát szénatomot;: is lehet. \ halegenamm elotnose\ egy 3-as helyzetben lévő klőratont.
Az 1, reakciövázlafon bemutatjuk az (1)-képletű lákfon szintézisét A reakelévázlatban szereplő vafememtyi reaktánsí eaímhomeresen dúsított formában, általában ee > 95 %-os formában alkalmazzak.
Az (1) lépésbe» a (4) képietű trleiklusos ketont .állítjuk elő, amelynek során a (Ú) képleté bróni-híítnui megfelelő oldószerben bázissal, előnyöset- totóba» kálnnn-mro-fcutofoddal reagáltatjuk, Az. Instabil (4) képiéin triclklnsos vegyületet további tisztítás nélkül bas/náljnk fel a (Ili) lépésben. A friclklusos vegyidet oldalát nem szükséges szárazra párolni.
A 1 t combén a (7í képietű vhnl-jodiöból előállítónk egy, az ω-oldallánchoz szükséges prefcur; ml ént Innaeionálő· ulkeail-kuprát-reageust. A (?) képietű vinil-jodid eua»ítóemsen dúsított formában történő előállítását az azonos bejelentési nappal rendelkező, 9908327,1 számú nagybrttaauíai függő szabadalmi bejelentésünkben ismertetjük, A vmífoodidor egy alkil-líuum reagenssel, előnyőse» forc-bstiMltiürnstál reagáltatok, maid a femszárnmzékot egy RCu(CN)Ll általános képietű kupfsttal reagáltatok, ahol az általános képletben R egy »ém~tra»szferá Iható csoportot, például 2-tlenlíésopottöl jelent,
A (in) lépésben az alkenli-kaprátot a tricíklasos vegyülettel reagálfutva a 18) képlete btcíkh sós ketont .fonjuk el··
A (Ív) lépésben a liueyer-Vllhgor-reafcciéval állatjuk elő az (1) képietű foktőm. bgy persav, előnyösen perecetsav alkalmazásával a. regfolzomerek a: 1 arányú keverékét nyerjük, amelyet olaj formájában Izolálunk. További; feldolgozásfa van szükség althoz, hogy az anyagot alkalmassá tegyük a következő lépésben történő felhasználásra, A kis mennyiségű: és nemkívání regloizomert vizes lúggal, példán! acetonitrilben vizes nátrium-hidroxid-oldaífo:! reagálíaíva szelektíven hidrohzal.tanak Az el nem. reagált (f) képietű foktőül egy szerves oldószerrel enlraháíbfojak, maid az oldószer lepárlása után egy szilárd maradékot kapunk, amit alacsony hőmérsékleten átkristályomlummk, es Így egy nagyon tiszta, könnyen kezelhető és jól tárolható kristályos anyagot: nyerünk. 1 zek az danád műveletek döntő fontosságúak a teljes szintézisét sikere szempontjából.
A H. fvakcióvázkü az (I í képietű lakúmnak a kívánt (+)42) képlete prosztaglandínná történő,, hagyományos eljárások jkee <7 <?/., j. CHEM. Soc. , PEWN Tráns. 1,117ő (1978);: valamint 0 639 563, szántó európai szabadalmi bejelentés] alkalmazásával végzett, átalakítását mutatja be,
IL sreakdovázlat
A laktoní diizobüttkalanttíűttm-űidrid aikahn ázásává! rednkáljnh, majd a (4-karboxt--feotd}trifettil-toszföntam-bsOmidböi és kállum-rére-fouipxidbó! előállított -liddel Witíig-nsakelöt bajiunk: végre. Észtersshésl és óAvédőcsopott-eltávoidásl lépések ogészttik ki az eljárást
Az alábbi példák a .'találmány 1 Itaszíráiására szolgálnak.
3-e»<5fe»'|W«>BtttM'41meílks3EaiI>«xíHtneild«|5.2.6.öí'7|bep1á«“é-0B
114,2 g .kálbawm’-butoxidöt 2 Kiér töluofan szsszpendálttmk, A ssawpetmét -I S^C-ra ttntöttök, tojd a szuszpenzlókoz niuogéaato>&z:féra alatt, keverés: közben egy óra alatt hozzáadtak 2SÖ g: <Ö,?>3 mól) (6) képletű hsom-keton 400 íré vízmentes totóba! készített oldatát, amelynek során a belső höméi-sékletet mindvégig - KtC és -2ö°C között tartottuk. A reakciőkeveréket egy órán keres/ t k \ értettük, ezt követően szóbaáotttétsékfefe m elégítettük, 7 5 g a kii v szettet adtok hozzá. 5 perces at kevcrtetiük, majd Cettte® réteges szartuk, A kiszűrt anyagot 2,5 liter iolnolbl mostak.
~ 0 majd a szürleíei csökkentett nyomás alatt 20Λ€-οη körül bébi 700 ml térfogatra. íöményhettük, Ax Így nyert oldatot további feldolgozás nélkül alkalmaztuk a következő lépésben ,
7-«,<?rf-j4-[3-fí'rhlus>r~mefy)-festoxí)-3(^)-j!7r'f<:-b5rti.l-dímetíl-szü9)~o.xil-l(.6')-butenü}-5-cndííKfí'ri-bntit-dinsetii-SAríIílbosíl-bieikioUJJIheptán-S-on
Egy .szára;?., felső tttechauíkus keverövel hőmérővel, írürogénbevezeiö csövei és nyomáskiegyenlheítcsepegtetűíöksért'el felszerelt ílzliíercs lombikot áiőblkettönk nitrogénnel, majd -?Ö°Cm betettük. A lombikba bemértünk 10 13 ml (1,72 mól) I .7 M peniános torc-bütil-iitimn-oldatot, az oldatot visszahúíöttük -7fEÜ~ra, majd. 90 pere alatt hozzáadtuk 436 g (0, 923 rhoi) vinil-jodíd 1,3 liter dietí l-éierrel készített oldatát,, miközben a belső hőmérsékletet mindvégig -ótFC alatt tartottuk.
Időközbe» 75,1 ml (0,94 mól) tíofenl nttrogénaimoszféra alatt bemértünk egy száraz, kétliteres háromnyakú lombikba, hozzáadtunk 609 ml tetrahidrotoráat, ezt kővetően az oldatot -30°C-ra kötöttük, majd 2ö pere alatt hozzáadtunk 376 mi (9,:94 mól) 2,5 M hexátms mbotíl-itttoto-oldstot. Az oldatot 20 percen kérésztől -2Ö*Ü-oo keverteltük, majd az Igy nyert oldatot 15 perc alatt hozzáadtuk 8-1,15 g (0,9-1 mól.; réztll-cianid 800 mi tetrahidrotoránnal készbet! és -20T-ra hűtött sznszpenziojához, A képződött sötétbarna oldatot visszahöíöitük -19 C-ttt majd 20 percest ál kevertettűk,
A frissen készített, -IOC'C bőmérsékleíő litittm-li.2-t!cstii)mia;8ö-k«prát)-oidatot 29-30 pere akid hozzáadtok a -7(FC' hőmérsékletű vlnil-lfiinm-oldathoz, Az Így nyert oldatot 30 percen keresztül ~70öC-öü feevertettük.. 18? g trícíklusos vegyüfet óÖÖ tol toluollak majd 100 ml hozzáadott tetrshidrohHánnal készített· oldatát -70°Ü-ra hütöíttlk, majd 20 pere alatt hozzáadtuk a -ΙΈ hőmérsékletű kuprái-ötdaíboz:, A reakciőkeveréket egy órán át -VfAC-on kevertthluk, ezt követően a lombikot kivettük a hűlőtordőböl, majd a reakcióké vetekhez hozzáadtunk 3 liter telített, vizes amméninm-klorld-oldaíot. A keveréket 20 pőréén keresztül keverteltük, amelynek során a. vizes fázis sötétkékké vált és egy sárgászöld csapadék képződött. A. keveréket -./űfépaghou «No 3ϊ szúrtak, majd: a kiszűrt anyagot 1 liter uretíl-(ím'c-toníl)-éterrel mostuk. A szerves hs/íst tokülönücück, a vizes réteget pedig 1 liter ötetii-(tt??r-hntil>étertel exirahátok. A szerves oldatokat egyesítettük, 2 liter telített, vizes nátrlmn-klorid-olaatíal mostak, vízmentes magnézium-szüilat felelt szárítottak, majd aktív szénnel derítettük. Húsz perc elteltével a keveréket szűrtük, a kiszűri anyagot 2,5 liter :ínelil-(íe?y-huril)-éterre1: mostok, majd a szűr letet csökkentett nyomás alatt hepárofeuk.
\ m<r, doisot „ se tűk ,>cptas>üu' un ü <- \mcrAcs i s k„ vöt kagelen i unt κ túl amelynek során eluensként 2:98 —» 19:9(1 terlogatarányú etil-acetáfeneptito oldészerelegyet alkalmaztunk. Sárga, szilárd anyag tormájában és 203 g mennyiségben (64 E-os kitermeléssel) nyeetük a t;szia kötöm.
Olvadáspont: 64-72 °C, (e·.= 1,05: metilémdikiorid), fel-HMfe y400 MHz, CDChi&íppm); 7,38 (1 Η, ΐ, 1:::: 8), 7,25 í 1 H, d, .1-8), 7,13: (1 H, s), 7,07 (I H, d, J « S t s,$61 { Hf dd, J - 16, 8), 5.,.73 (1 H,dd, ,1 « 16, 6), 4,55 (2 H, m), 3.90<2 H, d, J 'h?,8ö(í 11 no, :c~d H.d.J 18>, 2A~(2 ÍL m'> 2-föfö H. no, 2,05 (1 R dd, 3 18, fö,
1.35 (1 H, mi. 0.95 (9 R S). 0,90 (9 R s), (1,15 (5 H. s), 0, 14 (3 R s) és 0,05 (6 11, s).
:í'VNMR (.fon MHz, CDCh) § ®pm): 216,Ö, 158, 82, 132,02, 131,54 (q, J - 32). 129,98, 127,77, 123, 90 (q, J ^ 270), 118,04, 117,5:5, 111,13, 72,32, 71,34, 69,92, 54,37, 50,23, 46,24, 38,86, 33,39,25,76, 18.30, 17,97, -4.67, <74, -4.86 és -4.92.
8-rí«0-f4-|3-(TríSuör-metÍl)-fönoxi|-3(A)-{(fozz-bmil ~~dh5saííl”SZ.i:hl)“Oxi)~l(/5')-bntenil)-6ívnfo- ((tere-fení d“dlmefel-sziltt>oxi]-2-nna~bförktep ,2.1) ekrán-3-on
362.6 g (0,62: mól) ketont és 170 g (2,07 mól) nátrinm-aeetáloí feloldottunk 1,7 l iter jegeseiben. A lombikoí: 20C-os vízttlrdöbe heíyeztíík, majd az oldatta 20 pere alatt hozzáadtunk 176,7 ml (0,93 mól) hig eeetsavval készített 40 tomeg%-ös perecetsavo Idától. Az oldatot 3 órán kérésziéi szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően hozzáadtak további 30 nzl perecetsavoldaíot. majd ójabb 2 emu kérésztől folytattak a keverést. Ezt köveiden a reakeiökeveréfcei 2,5 liter vízre öntök tök, majd. előbb kétszer 75® ml, ezt: köveiden pedig 500 rnl rnelíl-ííe?z:-hmil)-éterrel extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, 2 liter vízzel mostuk, .majd a vizes réteget 560 ntt metíkímr-e-hns!)éterrei: exirahálfok. A szerves oldatokat egyesítettük, 5:00: ml telített, vizes ntamn-karbonáioidattal semlegesítettük, majd a fázisok elválasztásának elősegítése érdekében hozzáadtunk 2 liter vizet. A. szerves réteget 1 liter vízzel és 1 liter telített, vizes nátrhun-kforid-oldattal mostok, vízmentes magnéziunv-sznifaí felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároitok, A maradékként sárga olaj formájában és 363,8 g mennyiségben, kapott, a regioizomerek keverékéből álló nyersterméket szobahőmérsékleten feloldottuk. 1 liter aeetooitrilben. Áz oldathoz hozzáadtunk 360 tnl 1 M vizes nátriüm-hidroxid-oldatőt, majd a keveréket 2 érán keresztül szobahőmérsékleten keverfettuk Ezt követően 1 liter vizet adtunk hozzá, majd a keveréket háromszor 590 tnl metil(zeze-butifoé termi extrahákuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 500 mi telített, vizes náírínmklorid-oldaítal mostuk, vízmentes magnézmm-szuirát föleit szárítottuk, szűrtök, rnmd a szurlefoí csökkentett nyomás alatt benárolíuk, A maradékot 1 iker beptánból ~7foOon (turdőhőmérsékleí) atkristaiyositoimk. A kristályos anyagot kiszűrtük, kétszer 200 tnl hideg (-7(00 hepiánmd moslak, majd szurm-ttnk. fehér, szilárd anyag formájában és 141,2 g mennyiségben (38 %-os kitermeléssel! nyertük a iaktoat. A vékonyréfog-kromafogram alapvonalán maradó anyag eltávolítása érdekében, az anya lúgot 1 kg szilíkageien szórtuk, amelynek során slutnskéot 26:80 térfogatarányó metilén -dd,loriddseprőn oldószezelégyst alkalmaztunk, 400 ml hideg (-7Í0C i heptáhboí végzett áíkrrstáiyosíiást követően 9 %~os kitermeléssel a lakion 34 grammos második részletét nyertük..
Ο λ aoa 'pont: 77-78-’C, fc
- 8«yo -10,9° (e L»5. nadden-dikknídi
31-.N.MR MO9 MHz. t'Dt A é (ppnti .40 9 Ηλ J 8). 7,22 d H. d 1 = 8). 790 (I ÍU), ’.{b 9 H. d. 1 8). 5 » G U. n:t t?2 (5 H, nő. 7 S~ <2 H d, 3 - o\ 3.16 (I 11. d. 3 i8\ '* 00 (IH, d, 3-6), 2,56(1 H,áá,J= 78, 6), 2,46(1 H, m), 2,39(1 B»< L88 (1 H, dl. 9 === 16,3),0,95 (9 B, s), 8,89 (9 R s\ 8.1 ft (611 s) és 0,84 (6 H, s).
’X-feMR 1100 MHz, CDCis) δ (gpm): 170,39, 158,75, 02,43, 131,92 (q, 3 - 32), 00,05, 127,87, 123,91 tq, 3 « 270), 118,06. 117,68, 111,11, 82,20, 72,26, 71,64, 71,10, 48,94, 42,48, 30.40, 33,05,25,75, 18.39, 18.04, -4,64, -4,76, <88 és, -5,10.
A 1 pekkt s „'nOí lakiéul feevuw'n.' s efetuvrCal «huíptk sí a tri-16-p~in fuernield)-fenosi)9 7,78, IfelÖ-íetranor-PGFTs-izopropö-öszterré (lásd a 11. reakciővázlatot és a hivatkozott közleményeket).
Claims (7)
1. Egy enantíooteresen dúsitoa (1) általános képletű vegyüiet.
atnchaek képletében Ar jelentése adott esetben egy vagy több halogén-alkd-esoporltak alMksepontal és/vagy balogénatorontal sznfesztitnáU fefelesogort.
2, Eg\ * igent pont szerinti temoOet, amely a 8-afít/-(4~(
3-(trifliior-metíí>-fenoxí]-3{}?)Kfvsböti7dunetU-szíhI3-oxii-l«uteud:-6~i'fiíá>~((iure-botil-dlmebl-szlItI)-oxi)-2~oxa-bleilílö~ ö.2.1}ofeu«-3-on.
7 F.g\ l.tagy 2. igénypont szerűin. kiMkdsos lorniábau k<álh9o tegy-Uet.
4. Eljárás egy 1-3. Igénypontok bármelyike szerinti vegyafet előállítására, srzzsd jetlemozve, hogy d)-2-e.ío-brönt-3 -ezicfe-feíezo-butíl-dimotU-sz i ΠΙ« j-ble íkloj 3 .2,ö]hoptáu-2-ont bázissal reagábatva 3-e?s:á?-«nr-botd-dltHebI-szfeí)-oxí]:-tríeikfe(3,2.0..0b;]hepíanonl álltonk elő; ezt kővetően az -utóbbi vegyuletet egy «-A-tartl-oMEa-pmre-bnttbdimetíi-szÍlíil-oxil-k-jdíKE)buténból vagy a megfelelő ahonfoöl származó kuprM-reagenssol reagáítafetfc; majd az, így nyert blcikkssös ketont a regidzomer lakta hidrolízis óriás történő eltávolítása mellett Baeyef-Viílig»reakdóvaí oxidáljuk,
5, A 4, .ígéaypoát szerinti eljátás, azzd jellemezve, hogy a 2. Igénypont szerinti vegyűlet előállításához az arilcsopo rt 3 •rirsriaor-metiljőeníí-esoport.
b.
Egy '?. igén\ pontok barntGyíkc szennu vegyűlet alkaitnazásn proszsagktndínok \agy észté sszá ««azékaik e íoá! I n > tsara
7. A 6. igénypont szerinti afcthnazás, afed a proszísglsatiín (-t-pW-PTífíOawrt»^)íőnoxrH?, 18. I 9.20-tetFanor-FGF2.-(--lzopröpll-észter,
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9908326.3 | 1999-04-12 | ||
| GBGB9908326.3A GB9908326D0 (en) | 1999-04-12 | 1999-04-12 | Novel process intermediate for the synthesis of prostaglandins |
| PCT/GB2000/001375 WO2000061588A1 (en) | 1999-04-12 | 2000-04-11 | Novel intermediate for the synthesis of prostaglandins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0200746A2 HUP0200746A2 (hu) | 2002-07-29 |
| HUP0200746A3 HUP0200746A3 (en) | 2004-07-28 |
| HU230157B1 true HU230157B1 (hu) | 2015-09-28 |
Family
ID=10851379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0200746A HU230157B1 (hu) | 1999-04-12 | 2000-04-11 | Új intermedier prosztaglandinok szintéziséhez |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1169325B1 (hu) |
| JP (1) | JP4510300B2 (hu) |
| CN (1) | CN1161362C (hu) |
| AT (1) | ATE240962T1 (hu) |
| AU (1) | AU3980700A (hu) |
| BR (1) | BR0009014B1 (hu) |
| CA (1) | CA2362132C (hu) |
| CZ (1) | CZ20013261A3 (hu) |
| DE (1) | DE60002852T2 (hu) |
| DK (1) | DK1169325T3 (hu) |
| ES (1) | ES2199158T3 (hu) |
| GB (1) | GB9908326D0 (hu) |
| HU (1) | HU230157B1 (hu) |
| IL (2) | IL145076A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA01010263A (hu) |
| PL (1) | PL192386B1 (hu) |
| WO (1) | WO2000061588A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200106938B (hu) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5510383A (en) * | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
-
1999
- 1999-04-12 GB GBGB9908326.3A patent/GB9908326D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-04-11 AU AU39807/00A patent/AU3980700A/en not_active Abandoned
- 2000-04-11 HU HU0200746A patent/HU230157B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 WO PCT/GB2000/001375 patent/WO2000061588A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 CA CA2362132A patent/CA2362132C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 DE DE60002852T patent/DE60002852T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 PL PL351189A patent/PL192386B1/pl unknown
- 2000-04-11 EP EP00919054A patent/EP1169325B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 IL IL14507600A patent/IL145076A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-11 ES ES00919054T patent/ES2199158T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 JP JP2000610859A patent/JP4510300B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 MX MXPA01010263A patent/MXPA01010263A/es unknown
- 2000-04-11 CN CNB008056943A patent/CN1161362C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 BR BRPI0009014-0A patent/BR0009014B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 AT AT00919054T patent/ATE240962T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 DK DK00919054T patent/DK1169325T3/da active
- 2000-04-11 CZ CZ20013261A patent/CZ20013261A3/cs unknown
-
2001
- 2001-08-22 ZA ZA200106938A patent/ZA200106938B/en unknown
- 2001-08-23 IL IL145076A patent/IL145076A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2199158T3 (es) | 2004-02-16 |
| DK1169325T3 (da) | 2003-09-08 |
| EP1169325B1 (en) | 2003-05-21 |
| CZ20013261A3 (cs) | 2002-01-16 |
| PL192386B1 (pl) | 2006-10-31 |
| PL351189A1 (en) | 2003-03-24 |
| ZA200106938B (en) | 2002-08-22 |
| BR0009014B1 (pt) | 2011-08-09 |
| CA2362132C (en) | 2011-01-04 |
| CA2362132A1 (en) | 2000-10-19 |
| GB9908326D0 (en) | 1999-06-09 |
| DE60002852D1 (de) | 2003-06-26 |
| HUP0200746A3 (en) | 2004-07-28 |
| IL145076A0 (en) | 2002-06-30 |
| CN1161362C (zh) | 2004-08-11 |
| MXPA01010263A (es) | 2002-09-18 |
| WO2000061588A1 (en) | 2000-10-19 |
| JP4510300B2 (ja) | 2010-07-21 |
| BR0009014A (pt) | 2002-03-12 |
| WO2000061588A8 (en) | 2001-03-08 |
| HUP0200746A2 (hu) | 2002-07-29 |
| DE60002852T2 (de) | 2004-02-26 |
| CN1345323A (zh) | 2002-04-17 |
| AU3980700A (en) | 2000-11-14 |
| IL145076A (en) | 2006-06-11 |
| JP2002541261A (ja) | 2002-12-03 |
| EP1169325A1 (en) | 2002-01-09 |
| ATE240962T1 (de) | 2003-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105777544B (zh) | 一种s-(+)-氟比洛芬酯的制备方法 | |
| US20080300408A1 (en) | Process for Preparing a Pure Polymorphic Form of 3-Pyridyl-1-Hydroxyethylidine-1, 1-Bisphosphonic Acid Sodium Salt | |
| JPH1180149A (ja) | （±）−クロマンカルボン酸の光学分割法 | |
| HU230157B1 (hu) | Új intermedier prosztaglandinok szintéziséhez | |
| US20040030157A1 (en) | Process for the production of a racemic thioctic acid | |
| JPS617287A (ja) | ５‐デオキシ‐ｌ‐アラビノースの製造法 | |
| JPS58134092A (ja) | テオブロミン誘導体 | |
| US5332829A (en) | Process for reducing 5-(2-thenylidene) hydantoin to 5-(2-thenyl) hydantoin | |
| AU2004208873B2 (en) | Methods for producing quinazoline alkaloids | |
| JP2546067B2 (ja) | メタンジホスホン酸化合物の製造方法 | |
| JP4093608B2 (ja) | 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の製造方法 | |
| JP2004503544A (ja) | 置換された５−アミノ−ｎ−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド類を製造する方法 | |
| US20040106829A1 (en) | Process for the synthesis of modafinil | |
| JP3962467B2 (ja) | １，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸アリールエステル類の製造方法 | |
| US4754072A (en) | Preparation of thiophenols from phenols | |
| JP2002173607A (ja) | フルオラン化合物の製造法 | |
| JPH1160550A (ja) | スルホニルオキシトロポン類の製造方法 | |
| HU225668B1 (en) | Method for the production of 3-isopropyl-1h-2,1,3-benzothiadiazine-4(3h)-one-2,2-dioxide | |
| JPH07278047A (ja) | アリールオキシプロピオン酸の製造法 | |
| JPS62267267A (ja) | ピラゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
| EP0062118B1 (en) | Process for producing 1,3-dithiol-2-ylidene malonates | |
| FI79832B (fi) | A-bromdietylkarbonat och dess anvaendning vid framstaellning av etoxikarbonyloxietylestern av penicillin g. | |
| JP2008518994A (ja) | アルキル５−（ジカルボキシアミド）レブリネートとアルキル４−オキソ−ペンテノエートの製造方法 | |
| JPS6075479A (ja) | １，３−ジチオ−ル−２−イリデンマロネ−トの製造方法 | |
| JPH02131A (ja) | ４―ハロ―４―メチル―３―ジアルコキシメチルペンタン酸エステル |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees | ||
| NF4A | Restoration of patent protection | ||
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |