HU229136B1 - Process for preparation of (e)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine - Google Patents
Process for preparation of (e)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine Download PDFInfo
- Publication number
- HU229136B1 HU229136B1 HU0303323A HUP0303323A HU229136B1 HU 229136 B1 HU229136 B1 HU 229136B1 HU 0303323 A HU0303323 A HU 0303323A HU P0303323 A HUP0303323 A HU P0303323A HU 229136 B1 HU229136 B1 HU 229136B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- yield
- mmol
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 title claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- -1 2-bromo-vinyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 8
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 3
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 claims 3
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims 3
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 2
- AZTFYJYLDIQSAG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(propan-2-ylamino)propan-1-one Chemical compound CC(C)NC(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AZTFYJYLDIQSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BYLYLPGUVRQSIO-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentyl acetate Chemical compound CC(C)CCCOC(C)=O BYLYLPGUVRQSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910016455 AlBN Inorganic materials 0.000 claims 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCCC1 VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 claims 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims 1
- 230000003050 macronutrient Effects 0.000 claims 1
- 235000021073 macronutrients Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001169 brivudine Drugs 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001873 Pseudoaminopterin syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N edoxudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (E)-5-(2-brómvinil)-2'-dezoxiuridin (brivudin) előállítására, amelynél az
5-etil-2'-dezoxiuridin-diacilát brómozásának műveletét észterek vagy gyűrűs éterek körébe tartozó halogénmentes oldószerben valósítják meg. Az ilyen oldószerek alkalmazása a toxicitás, a termelési költségek és a környezetvédelem szempontjából is előnyös.
φ φφ * φ
φ-S*
ΦΦ φφφ· χ Φ . *φ Φ
Φ.φ
FOS 5321
NYÖMDÁFÉUMW
ELJÁRÁS (EH*<2-BRÓMVINILH^O3XtyRI0fN ELŐÁLLÍTÁSÁRA
Φ
A feíáfetey tárgya eljárás (£>-5-<2-brómMnii>2Me2x>xíu?1din (brivurtin) eiőál-· : 4 iifáaére, ahol a teljes eljárás során, különösen az 5~e8L2’-teoxluridMiaclfet elöáh ! / lltásakor halogénmentes oldószereket alkalmazunk.
Az (1) képietö {E)-ő-(2~brémvlnil}-2s-dezoxiuridin (brivudin) erős vírusellenes aktivitással bíró vegyölet, különösen hatásos herpesz zoszter fertőzések kezelésében.
IS
Egy, az ezen vegyölet előállítására leírt eljárást Ismertetnek a DE 2 915 254 számú szabadalmi leírásban, az eljárás abban áll, hogy {E}-5-(2-bíőnwinil}uracilt 1klér-2-dezöxi3tS-di-O-p-folii-e-D-enfrOpentaferanőzzal alkfeznek, majd a kapott közfiterméket dazecilezik (I) képletü vegyülettá.
Ezen eljárás hátránya, hogy az (E>ö-(2forörnvlnii}omoil szintézise nehézségekkel jár, és kis hozammal hajtható végre. Továbbá, az igy kapott (I) képietö vegyidet nem tiszta, hanem a~ és Eúzomerek elegye, Csak ez előbbi vegyüleínek van gyakorlati értéke, ás ezt kromatográfiás eljáréseal el kell különíteni.
Egy másik eljárást femedéinek a GB 2 125 398 számú szabadalmi leírásban (amely a OE 33 23 238 számú szabadalmi leírásnak felel meg), ebben az eljárásban a 01} általános képletü vegyületet brőmozzák (111) általános képletü vegyölette ~ a képletben R jelentése 1 - 13 szánatornes alkanoilcsepert, benzoilosoport, vagy pere-helyzetben 1-4 szénatomos aikilcsoportlal vagy haiogénatommal helyettesített henzöíicsoport a brömozást halogénezett szénhidrogénben, példáéi 1 ,,2~diklöretánban, meflléo-kioridhan, kloroformban, szén-fetrekloridban fény jelenlétében hajtják végre, Így a (10) általános képietö difeíórmzármazéköi nyerik, ahol R jelentése az előzőekben megadott, A kapót (10) általános képietö vegyidéiből dehkfmbrőmozással, amelyet halogénezett szénhkfrogénhen, tercier bázis jelenlétében végeznek, a (IV) általános képletü nekleezidot nyerik - a képletben R jelentése a (II) általános képletü vegyüleba megadott, a hozam 82 89 %; ebből a vegyüleiböl a védőcsőportok ekáveiltésa elén mintegy 93 %-os hozammal nyerik az. (1) képietö (£)-5-(2-brőmvinll)-2Mezoxlundinf,
Az utóbbi években az ipari gyakorlatban a hő Inloiátonal elősegített győkős reakciókban a brömklermefén vált általános oldőexené annak folytán, hogy teásSSZZá-ASZS - GÁMo
ΧΦ * **< * φ χ. Φ*φ ' φ φ * φ
U *** * 'ί pontja magas (68 Τ<) és toxidtésa az egyéb halogénezett oldószerekhez, például kkwfőmvhoz, azénrtstrakkxidhoz és AMkléretánhoz viszonyítva alacsony; Azonban ennek az oldószernek az alkalmazásét a kőzalmóttbart betiltották, mivel kockázatot jelent az ózonréteg csökkenése tekintetében (lásd az európai parlament
S & 2037/2000 CEE szabályozását).
A kővetkezőkben a találmányt Ismertetjük,
Arra a felismerésre jutottunk, hegy a bnvudln előnyösen előállítható az előzőekben meghatározott (H) ás (III) általános képletö vegyületek útján az alkil-észterek vagy gyűrűs éterek körébe tartozó oldószer alkalmazásával
A halogénmentes oldószer előnyős a halogénezett oldószerekkel szemben, mivel előbbiek loxieitása alacsonyabb, megfelelnek az európai környezetvédelmi előírásoknak éa alkalmazásuk ez Ipart költségeket mintegy 60 %~kal csökkenti.
A találmány ezért olyan eljárásra vonatkozik, amelyben
a) (II) általános képletö vegyületet - ahol R jelentése az előzőekben meglő adott - brómozóazerrel az alkikészferek es gyűrűs éterek körébe tartozó halogénmentes oldószerben gyökós Inloiáfor jelenlétében gyökösen örömesünk, Igy a (Hl) általános képletö vegyülelei nyögök, ehet R jelentése az előzőekben megadott;
b) a kapott vegyöletet halogénmentes oldószerben bázis jelenlőtében vagy anélkül dehldrobnámezzuk, igy a (IV) általános képletö vegyöletet nyerjük, ahol R jelentése az előzőekben megadott;
c) a kapott vegyütetről a védöcseportekat ekávoiítva az (t) képletö vegyöletet nyerjük.
Az R helyettesítő előnyős jelentése pAlörbenzdkcsoport,
A brőmazószert, amely bröm, R-brőmszukclnimld, H-brömtáltmiö, 1,3-dlbrém-ő,6-dimetllldentoin, N-brémacetamld, R-brómmaletmld, R-bmmszufenamld lehet, a (II) képletö vegyüíebe vonatkoztatott 2-3-szores moláris feleslegben alkalmazzuk. Különösen előnyös brémozészerek a öröm éa az R-brómszukdnlmld,
Az a) lépésben alkalmazható halogénmentes oldószerek példái körébe tar30 toznak alkil-aoetátok, például metlh, étik, mpropli-, izoprcplk, mbufik és izebutti-acetát; vagy gyűrűs alifás éterek, például 1,4-dloxán; előnyösen ezek aránya a (II) kép*»«! *' [ί *** tető vegyülethez 3 ; 1 és 12:1 közötti Különösen előnyős ez etll-aceíái és sz 1A-dk oxán.
A öehldrohrőmozáshoz (b) lépés] alkalmazott oldószer dimefllformamid vagy dlmetilacetsmld, vagy lehet a brőmozási lépésben alkalmazott oldószerrel azonos oldószer, Különösen előnyös az etii-ecetát és az H,K-dímetílfonoamld,
Gyökős inlciétorckként alkalmazhatunk k^’-azoblszizohntíronknk (AIBH), 2,2’» mzobisz(2!4-dimettDaleronlhiiH, 2,2íazóbisz(2-metllbüfironitníH, azoblszlzovaloronltnlt, 1 , 1 i~azobiaz(ciklohexánkarbonifhi)t, 2,2s-azcbisz(2-emldlnepropán>hldrogén-klorklot és dlmotií-2,2f~azoblszizobutirátot, Előnyösek az azobiszlzonitntek, különő10 aen az AIBN.
Ezeket a vegyüíetekot a (II) általános képleté vegyületre vonatkoztatva 1 - 6 mol% (AIBH esetén 3 és S mol%) arányban alkalmazzuk,
A reakció hőmérséklete szobahőmérséklet éa az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet, a makoiéidő 15 perc és 4 éra közötti. Előnyös reakciókörülmények az
H-brémszükoinimiddel kA-azobiszizobutironltní (A1BH) Jelenlétében etii-acetátban az oldószer for?áspon|áo való magáltatás vagy H-bfomszukcinimiddei ASN jelenlétében 1 ,4-foioxánban 70 - 90 X hőmérsékleten való reagáífaiás.
Az alacsony gyártási költségekből származó gazdasági előnyökön, a kisebb foxiclfáson és a környezetvédelmi szabályozásokkal való ösczefárhatöségen kívül, amelyeket az előzőekben mér említettünk, a találmányt különösen magas hozam is jellemzi. Ez különösen meglepő, mivel a kémiai szakkodaiomban ismert, hogy a győkös brőmozási reakciók többségét haíogénazett oktőszerben hajtják végre, például a már hivatkozott GB 2 125 309 számé szabadalmi leírásban csak klórozott oldószerek alkalmazását ismertetik brívudin szintézisénél az ezen a szakmai területen hozzáfér25 ható általános ismeretekkel összhangban.
Mi több, nem minden halogénmentes oldószer alkalmazható a szintézis eljárásban egyaránt előnyösen, ezek közül csak néhány biztosit kedvező eredményt.
Például a DE 2 915254 számú szabadalmi leírásban a bnvudin szintézisére ismertetetett egéráaban az (E>5-vinihoraoil hrómozása vízmentes dimetilformamíd» bán történik, .Azonban, ha a találmány szerinti eljárásban .a <lt> általános képletü vegyöletek brőmozáaának lépésében dretilíönnamldot alkalmazunk, az átalakítás hozama meglepő módén alacsony, és számos, pontosan nem azonosított meüékten· mék képződik. Egy másik, a gybkös brómozásnál alkalmazott halogénmentes oldószer az acetonitril (J.A.C.S., {91}, 7393™ 740 (19S9); XA.C.S., (93). 5846--5350 (1971); J,A,C,S,, (967 §618 --5817 (1974)), de ez az oldószer sem hoz kielégítő eredményeket a (II) általános képleté vegyületek brómozésánáí. Hasonlóan elfogad5 hatatlan eredményeket érünk ei olyan éterszeré oldószerekkel mint az 1,2-dimetoxielán vagy a metiioelioszoiv.
A találmány szerinti eljárást az alábbiakban példákban mutatjuk be,
A (II) általános képleté kiindulási kőxbtermékeket - ahol R jelentése az előzőekben megadott - a GB 2 125 399 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárás10 sál állítjuk elő.
Claims (5)
1, Példa
50 ml BtíRacetátba 10,0 g, 13,7 mmol όΙδ^ρΐ-ΟψΑίόΡ^ηζοϋ-δ-οΙΙΙ-^’-dezoxiuridint [amely olyan (0) általános képleté vegyület, ahol R ~ 4~ClCgH<<CO) és 175 mg, 1,1 mmol «,αθ-azobiszizobutironitnlt (AIBH) adunk, és az elegyet visszafo15 iyatö hűtő alatt forraljuk.
Az elegybe 2,05 ml 6.33 g, 39,6 mmol bróm 8 ml etihacetáiban készült oldatét csepegtetjük, a balogénezőszer fogyásától függően (az elegy színtelenné válása észlelhető). Az adagolás végén kapott oldatot 15 percig, színtelenné válásig vísszafolyató hété alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla.
25 A visszamaradó anyagot, amely a <iíl) általános képleté vegyület - R ™ 4-ClCökőCO - dibróm-származéka a GB 2 125 399 számé szabadalmi leírásban ismertetetthez hasonló módon dehidrobrémozzuk, oldószerként DMF-t alkalmazunk.
6,0 g 3l8-Dí-O-p-klórt>enzoil-(E)-§~(2*brómvinil)-2’-ll-dezoxiuridlnt [olyan (IV) általános képletü vegyületet, amelyben R -- á-CICskbCOj nyerünk 70 %-os hozanv
25 mai, ezt ismert módon dezecilezzük. például a GB 2 125 399 számú szabadalmi leírásban ismertetett módszert alkalmazzuk, Így 94 %-os hozammal 4,1 g (I) képletü íE>-5-{2~brómvinii)-2’ -dez.oxiuridínt nyerőnk.
2, RÉ05A
50 ml EŰlaoeiátba 10,ü g, 187 mmol Ő'.hVái-O-p-kiőrbenzckkS-etiME30 -dezoxiurídlnt [olyan (II) általános képleté vegyület, ahol R ~ A-CIC^CO) és φ V Φ φ
175 mg. 1.1 mmol α,α'-azobiszizobutironitriit (AIBN) adunk, és az elegyet visszafoiyató hütő alatt forraljuk.
Az elegybez a reakciósebességnek megfelelően (mintegy 25 perc alatt) 7,85 g, 44,1 mmol N-ferómszukcinimidet adunk, az adagolás befejezése után az ele5 gyet további 15 percig, tisztává válásig melegítjük, A visszamaradó anyag (Ili) általános képletű dibrőm-származék, ahol R ~ 4-CICeH4CO, ezt 80 ml forró AcOEt-ben oldjuk, és az oldathoz 3,3 ml, 23,6 mmol trietllamint csepegtetünk, A kapott csapadékot szűrjük, 30 %-os EtOH-val kezeljük, majd a (IV) általános képletű vegyüietet - ahol R - 4CICsH4CO - tartalmazó oldalién anyagot szűrjük, efanolial mossuk, és
10 vákuumban szárítjuk. 32 %-os Hozammal 9,4 g (IV) általános képtetü vegyüietet nyerünk, ahol R ~ 4-CICgH4CÖ: ezt ismert eljárással, például a GB 2 126 399 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással dezacilezzük. így 94 %-os hozammal 4,8 g (I) képletű vegyüietet nyerünk.
3. PÉLDA
15 A brőmozást az 1. példa szerinti módon végezzük, de oldószerként izobutil-acetátot alkalmazunk, és a reagáítatást 80 °C hőmérsékleten folytatjuk le.
A brómoldatot az izobutli-acetáthoz 20 perc alatt adjuk hozzá. Az adagolás befejezése után ez. oldatot további 15 percig, tisztává válásig melegítjük, majd a reagáítatást a 2. példában ismertetett módon folytatjuk. 75 %-os Hozammal 8,8 g
20 (IV) általános képlete vegyüietet nyerünk - ahol R ~ 4~CICsH4CO -, majd ismert eljárással, például a GB 2 125 399 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon végzett dezacílezést kővetően 94 %-os hozammal 4,4 g (I) képletű vegyüietet nyerünk.
A brőmozást a 2. példában leírt módon hajtjuk végre, de oldószerként izobutil-acetátot alkalmazunk, és a reakciót 80 °C hőmérsékleten folytatjuk te,
A 2. példában Ismertetett eljárás további folytatásával 79 %-os hozammal 9,0 g olyan (IV) általános képletű vegyüietet nyerünk, ahol R ~ rt-CICghUGO, amelyet aztán ismert eljárással, például a GB 2125 399 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon dezacilezünk, Így 94 %-os hozammal 4,3 g (I) képletű vegyüietet nyerünk.
5, PÉLDA
25 mi 1,4-Dioxánba 10,Ö g, 18,7 mmol 3\5’-di-O-p-kiórbenzoil~5~etil-2’~dezoxi~ uridint [olyan (II) általános képletö vegyölet, ahol R “ A-CICet-UCO] és 175 mg, 1,1 mmol α,α’-azobiszizobutironitrílt (AI8N) adunk. Az elegyet 80 °C hőmérsékleten
5 melegítjük, és a reakciósebességnek megfelelően (mintegy 30 perc alatt) 8,5 g,
47,7 mmol N-brómszukcinimid 35 ml 1,4-dioxánban készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után az oldatot még további 15 percig, tisztává válásig melegítjük. A reagáltatást az. 1. példában leld módon folytatjuk, 77 %-os hozammal 8,8 g olyan (IV) általános képletű vegyületet nyerünk, ahol R ~ 4~ lö -CICsH4CO, majd ezt ismert módon, például a GB 2 125 399 számú szabadalmi leírásban Ismertetett eljárással dezacilezve 94 %-os hozammal 4,5 g (I) képletű vegyületet nyerünk.
A 2. példában leírt eljárást követjük, oldószerként etil-acetátot és gyökös iniciátorként .270 mg, 1,1 mmol 1,1!-blsz(ciklohexánkarbonitnl)-t alkalmazunk, 71 %-os hozammal 8,1 g olyan (IV) általános képletö vegyületet nyerünk, amelyben R ~ 4-CICgH4CO, majd ezt ismert módon, például a GB 2 125 399 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással dezacilezve 95 %-os hozammal 4,2 g (f) képletű vegyületet nyerünk.
Zó t*** *4 *-* 4·^ φφ’φ Φ ·*?
1· Bljátes az (1) képletö (E>$“(2-btémvíml)-2*-dezoxiöridm előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) vgy (Π) általános képtelü vegyületek ahol R jelentése 1-8 szénatomos alkanollcsoport, benzeilesoport vagy para-kelyzetfcen 1-4 szánatomos alkitesoporttal vagy tetíogénatommal Myeüesítstt feenzoilesoport, brőnmzőszerrol győkős Iníolátor jelenlétébert altól-tet vagy ^öröa éter halogénmentes oldószerben rcagáltatnnk, nngd
b) a kapott (ΙΠ) általános képleté vegyüíetet - a képletben R jelentése az előzőekben megadott ~ bázis jelenlétében vagy anélkül balogmimontes oldószerben dekktrobtemozmvk, így a (IV) általtetos képtető kőztiterniéket nyerjük, ahol R jelentése az előzőekben megadott majd
e) a kapott (IV) általános képlett! kőztltennékről a védőesoportokat eltávolítják.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépesben a brnmnzási reakciót a toetík etil-, o-ptopik izopropih, n-hutik és izohaül-asetát és m i,4~dloaáü körébe tartozó balogénmentos oldőszodsen végezzük,
X Az L vagy 2. igénypont. szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (O) általános képlett! vegyütetet alkalmazónk^ ahol R jelentése 4-ClCgH«CO.
4, Az L vagy 2> igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót molekuláris krómmal győkős mleiátor jelenlétében végezzük,
X Az 1. vagy 2, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a makóiét N-btőnv -sznkeimmlddei győkös mleiátor jelenlétében végezzük,
6, Az 1, vagy 2. Igénypont szehntí eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót N-btóm-sziAonnmiddel végezzük, 2,2\azohiszizohntíromtril (A1BN) jetenlétében etii-aeetátban az oldószer .tonhshőmémékletém
7, Az 1. vagy 2, igénypont szerinti eljárás, azzal jeOemezve, hogy a reakeiőt N-bronn -yzakoinimlriáel végezzük AlBN jotenlétében t,4-riloxánhan 74X) *€ hótnémékletem
5. Az 1-7, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jelteomzve, hogy a b) lépéábmt a debhimbtómosrist edl-aoetátban vagy Ν,Ν-dÍmeültennamidban vagy N,te-rihnetllaeetamiában hajtjuk vegm.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10109657A DE10109657A1 (de) | 2001-02-28 | 2001-02-28 | Verfahren zur Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2`-desoxyuridin |
| PCT/EP2002/001833 WO2002068443A1 (en) | 2001-02-28 | 2002-02-21 | Process for the preparation of (e)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0303323A2 HUP0303323A2 (hu) | 2004-01-28 |
| HUP0303323A3 HUP0303323A3 (en) | 2008-12-29 |
| HU229136B1 true HU229136B1 (en) | 2013-08-28 |
Family
ID=7675814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0303323A HU229136B1 (en) | 2001-02-28 | 2002-02-21 | Process for preparation of (e)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6864366B2 (hu) |
| EP (1) | EP1363928B1 (hu) |
| JP (1) | JP2004521132A (hu) |
| KR (1) | KR100853280B1 (hu) |
| CN (1) | CN1219789C (hu) |
| AR (1) | AR032908A1 (hu) |
| AT (1) | ATE294810T1 (hu) |
| BG (1) | BG66333B1 (hu) |
| BR (1) | BRPI0207566B8 (hu) |
| CA (1) | CA2439319C (hu) |
| CZ (1) | CZ299318B6 (hu) |
| DE (2) | DE10109657A1 (hu) |
| DK (1) | DK1363928T3 (hu) |
| EA (1) | EA006156B1 (hu) |
| EE (1) | EE05249B1 (hu) |
| ES (1) | ES2239713T3 (hu) |
| HK (1) | HK1060134A1 (hu) |
| HR (1) | HRP20030671B1 (hu) |
| HU (1) | HU229136B1 (hu) |
| IL (2) | IL157573A0 (hu) |
| MA (1) | MA26267A1 (hu) |
| MX (1) | MXPA03007624A (hu) |
| MY (1) | MY133371A (hu) |
| PE (1) | PE20020892A1 (hu) |
| PL (1) | PL210150B1 (hu) |
| PT (1) | PT1363928E (hu) |
| RS (1) | RS50761B (hu) |
| SK (1) | SK287283B6 (hu) |
| TN (1) | TNSN03049A1 (hu) |
| UA (1) | UA75110C2 (hu) |
| WO (1) | WO2002068443A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200306639B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101066987B (zh) * | 2007-06-14 | 2010-05-19 | 上海交通大学 | 溴呋啶的制备方法 |
| LT3447061T (lt) | 2011-03-01 | 2022-01-25 | NuCana plc | Farmacinė vaisto forma, apimanti 5-fluor-2'-deoksiuridinofosforamidato darinį, skirtą naudoti vėžio gydymui |
| GB201715011D0 (en) | 2017-09-18 | 2017-11-01 | Nucana Biomed Ltd | Floxuridine synthesis |
| CN115043894A (zh) * | 2022-06-22 | 2022-09-13 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 一种溴夫定起始物料异构体单晶及其制备方法和应用 |
| KR20240086637A (ko) | 2022-12-10 | 2024-06-18 | (주)일승 | Ptc 히터 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB215399A (en) * | 1922-11-07 | 1924-05-07 | Frederic Valerius Hetzel | Improvements in sprocket-wheels |
| GB1601020A (en) | 1978-04-24 | 1981-10-21 | Stichting Grega Vzw | 2'-deoxy-5 (2-halogenovinyl)-uridines |
| HU187736B (en) * | 1982-08-04 | 1986-02-28 | Mta Koezponti Kemiai Kutato Intezet,Hu | Process for producing /e/ -5-/2-bromovinyl/-2-comma above-deoxyuridine and o-acyl derivatives |
| US5220062A (en) * | 1991-05-06 | 1993-06-15 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of benezenesulfonamides |
-
2001
- 2001-02-28 DE DE10109657A patent/DE10109657A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-02-21 DK DK02722111T patent/DK1363928T3/da active
- 2002-02-21 PL PL363611A patent/PL210150B1/pl unknown
- 2002-02-21 CN CNB028055764A patent/CN1219789C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 PT PT02722111T patent/PT1363928E/pt unknown
- 2002-02-21 UA UA2003076955A patent/UA75110C2/uk unknown
- 2002-02-21 CA CA2439319A patent/CA2439319C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 EP EP02722111A patent/EP1363928B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 SK SK1064-2003A patent/SK287283B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 IL IL15757302A patent/IL157573A0/xx unknown
- 2002-02-21 CZ CZ20032295A patent/CZ299318B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 EA EA200300761A patent/EA006156B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 JP JP2002567953A patent/JP2004521132A/ja active Pending
- 2002-02-21 KR KR1020037011176A patent/KR100853280B1/ko active IP Right Grant
- 2002-02-21 EE EEP200300402A patent/EE05249B1/xx unknown
- 2002-02-21 ES ES02722111T patent/ES2239713T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 HU HU0303323A patent/HU229136B1/hu unknown
- 2002-02-21 BR BRPI0207566-0 patent/BRPI0207566B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 DE DE60203998T patent/DE60203998T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 MX MXPA03007624A patent/MXPA03007624A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 AT AT02722111T patent/ATE294810T1/de active
- 2002-02-21 WO PCT/EP2002/001833 patent/WO2002068443A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-21 US US10/468,901 patent/US6864366B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 RS YUP-671/03A patent/RS50761B/sr unknown
- 2002-02-27 AR ARP020100708A patent/AR032908A1/es active IP Right Grant
- 2002-02-27 PE PE2002000166A patent/PE20020892A1/es active IP Right Grant
- 2002-02-27 MY MYPI20020674A patent/MY133371A/en unknown
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/EP2002/001833A patent/TNSN03049A1/en unknown
- 2003-07-22 MA MA27247A patent/MA26267A1/fr unknown
- 2003-08-25 HR HR20030671A patent/HRP20030671B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-08-25 BG BG108129A patent/BG66333B1/bg unknown
- 2003-08-26 ZA ZA200306639A patent/ZA200306639B/en unknown
- 2003-08-26 IL IL157573A patent/IL157573A/en active IP Right Grant
-
2004
- 2004-05-05 HK HK04103150A patent/HK1060134A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU637015B2 (en) | Dideoxydidehydrocarbocyclic pyrimidines | |
| ES2306783T3 (es) | Procedimiento para preparar nucleosidos purinicos. | |
| HU229136B1 (en) | Process for preparation of (e)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| EP0519464B1 (en) | Nucleoside derivatives and production thereof | |
| EP3792271A1 (en) | A process for the preparation of brivudine | |
| Barr et al. | Synthesis of some 5-halogenovinyl derivatives of uracil and their conversion into 2′-deoxyribonucleosides | |
| Kovács et al. | Preparation of acylated pyranoid glycals in neutral aqueous medium by using chromium (II) complexes as reagents | |
| HU209310B (en) | Process for producing deoxynucleozides | |
| ITMI951715A1 (it) | Metodo per la preparazione della 1-b-d-arabinofuranosilcitosina | |
| Ikehara et al. | Polynucleotides. XXIV1. Synthesis and properties of a dinucleoside monophosphate derived from uridine 6, 2-cyclonucleoside2 | |
| AU2002253046B2 (en) | Process for the preparation of (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| Agrofoglio et al. | Synthesis of three new carbocyclic analogues of 3′-deoxy purine ribonucleosides | |
| Mikhailopulo et al. | Synthesis of 2′‐Azido‐2′, 3′‐didehydro‐2′, 3′‐dideoxythymidine | |
| KR20020013511A (ko) | 2'-치환된 ｒｎａ 제조 | |
| JPH06135988A (ja) | ヌクレオシド誘導体 | |
| Vrček et al. | A novel type of unsaturated seconucleoside analogues | |
| Basnak et al. | The Synthesis of Some 5-Substituted-6-aza-2′-deoxyuridines | |
| No et al. | A facile one-pot synthesis of 2, 3′-anhydro-2′-deoxyuridines via 3′-O-imidazolylsulfonates | |
| AU2002253046A1 (en) | Process for the preparation of (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| WO2003087119A1 (en) | METHOD FOR SYNTHESIZING β-L-FLUORO-2´,3´DIDEHYDROCYTIDINE (β-L-FD4C) | |
| EP0465164A1 (en) | Process for the preparation of pyrimidine nucleosides | |
| WO2010150791A1 (ja) | アデノシンテトラホスフェート化合物の製造法 | |
| JPS6139319B2 (hu) | ||
| JPH01197497A (ja) | ２´−アルキリデンシチジン誘導体の製造法 |