KR20030081465A

KR20030081465A - (ｅ)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시우리딘의 제조방법

Info

Publication number: KR20030081465A
Application number: KR10-2003-7011176A
Authority: KR
Inventors: 살림베니알도; 매기카를로알베르토; 만치니스테파노; 투로치다미아노
Original assignee: 메나리니 리케르체 에스.피.아.; 베를린-케미 악티엔 게젤샤프트
Priority date: 2001-02-28
Filing date: 2002-02-21
Publication date: 2003-10-17
Also published as: SK10642003A3; YU67103A; ATE294810T1; PT1363928E; CZ20032295A3; MA26267A1; US6864366B2; TNSN03049A1; BG66333B1; PL363611A1; HRP20030671A2; CA2439319A1; EP1363928A1; PL210150B1; EA200300761A1; HRP20030671B1; CN1219789C; KR100853280B1; RS50761B; ZA200306639B

Abstract

본 발명은 5-에틸-2'-데옥시우리딘 디아실레이트의 브롬화 단계에서 용매로서 에스테르 또는 고리형 에테르로부터 선택된 할로겐-무함유 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는, (E)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시우리딘 (브리부딘)의 제조방법에 관한 것이다. 상기 용매는 독성, 방출 가격 및 환경 문제의 측면에서 볼 때 유용하게 사용되는 용매이다.

Description

(Ｅ)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시우리딘의 제조방법{Process for the preparation of (Ｅ)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine}

하기 일반식 I로 표시되는 (E)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시우리딘(브리부딘)은 강력한 항바이러스 활성을 가지며, 특히 헤르페스 조스터(Herpes Zoster) 감염 치료에 유용한 화합물이다.

첫번째 합성방법은 DE 2 915 254호에 개시되어 있으며, (E)-5-(2-브로모비닐)우라실을 1-클로로-2-데옥시-3,5-디-O-p-톨릴-α-D-에리트로-펜타푸라노즈로 알킬화시키는 단계 및 탈아실화시켜서 상기 일반식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.

이 방법의 문제점은 (E)-5-(2-브로모비닐)우라실의 합성이 번거롭고 수율이 낮다는 것이다. 게다가, 이렇게 얻어진 상기 일반식 I의 화합물은 순수하지 않으며 알파 이성체와 베타 이성체의 혼합물이다. 이중 실용성이 있는 것은 베타 이성체뿐이므로 크로마토그래피 분리법에 의해 베타 이성체만을 분리할 필요가 있다.

다른 방법은 GB 2 125 399호 (대응 독일 특허는 DE 33 28 238호)에 개시되어 있는데, 광 존재하에 하기 일반식 II의 화합물을 할로겐화 탄화수소 용매 (예를 들면, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소)중의 브롬으로 브롬화시켜서 하기 일반식 III의 디브로모 유도체를 수득하는 단계를 포함한다:

식중, R은 알카노일 C1-C8 기, 벤조일기 또는 파라 위치가 C1-C4 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 벤조일기이다.

이어서, 상기 일반식 III의 화합물을 3급 염기의 존재하에 할로겐화 탄화수소 용매에서 탈하이드로브롬화시켜서 하기 일반식 IV의 뉴클레오사이드를 62 내지 69%의 수율로 수득한 다음 보호기를 제거하여 상기 일반식 I의 (E)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시우리딘을 약 93%의 수율로 수득한다:

식중, R은 전술한 바와 같다.

브로모클로로메탄은 지난 수년간 발열 개시제에 의해 촉진되는 라디칼 반응에 사용되는 산업적으로 실용적인 용매였는데, 이는 다른 할로겐화 용매, 예를 들면 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄에 비해 비등점은 상대적으로 높고(68℃) 독성은 낮기 때문이다. 그럼에도 불구하고 최근 들어서는 이 용매의 사용이 기피되고 있는데, 이는 오존층 감소와 관련된 위험성 때문이다 (유럽 의회 CEE 규정 N.2037/2000 참조).

본 발명은 반응 전체에서, 특히 5-에틸-2'-디옥시우리딘 디아실레이트를 브롬화하는 제1 단계에서 할로겐-무함유 용매를 사용하는 (E)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시우리딘(Brivudine: 브리부딘)의 제조방법을 개시한다.

전술한 바와 같이, 알킬 에스테르 또는 고리형 에테르로부터 선택된 용매 중에서 전술한 바와 같은 일반식 II 및 III의 화합물을 반응시켜 브리부딘을 얻는 것이 유용할 수 있다는 것을 발견하였다.

상기 할로겐-무함유 용매는 독성이 더 낮고 유럽의 환경 보호 관련 법규에도 부합하며 약 50%의 산업상 방출 가격을 감소시키기 때문에 할로겐화 용매를 사용하는 것보다 유용하다.

따라서, 본 발명은,

a) 라디칼 개시제 존재하에, 상기 일반식 I의 화합물 (식중, R은 전술한 바와 같다)을 알킬 에스테르 및 고리형 에테르로부터 선택된 할로겐-무함유 용매 중의 브롬화제로 라디칼 브롬화시켜서 일반식 (III)의 화합물 (식중, R은 전술한 바와 같다)을 수득하는 단계;

b) 염기 존재 또는 염기 비존재하에서 할로겐-무함유 용매 중에서 탈하이드로브롬화시켜서 일반식 IV의 화합물 (식중, R은 전술한 바와 같다)을 수득하는 단계;

c) 탈보호화시켜서 일반식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.

바람직한 R 기는 파라-클로로-벤조일이다.

브롬화제는 브롬 또는 N-브로모숙신이미드, N-브로모 프탈이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸리단토인, N-브로모아세트아미드, N-브로모말레이미드, N-브로모설폰아미드일 수 있으며, 사용량은 일반식 II의 화합물의 2배 내지 3배몰량이다. 브롬과 N-브로모숙신이미드가 특히 바람직하다.

단계 a)에서 할로겐-무함유 용매의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 아세테이트와 같은 알킬 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 고리형 지방족 에테르를 포함하며, 바람직하게는 화합물 II에 대하여 3:1 내지 12:1의 비율로 사용될 수 있다. 에틸 아세테이트와 1,4-디옥산이 특히 바람직하다.

탈하이드로브롬화 (단계 b)에 사용되는 용매는 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드이거나 브롬화 단계에서 사용된 것과 동일한 것일 수 있다. 에틸아세테이트와 N,N-디메틸포름아미드가 특히 바람직하다.

2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN), 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴), 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴), 아조비스이소발레로니트릴, 1,1'-아조비스(싸이클로헥산카르보니트릴), 2,2'-아조비스(2-아미디노프로판)하이드로클로라이드, 디메틸-2,2'-아조비스이소부티레이트를 라디칼 개시제로서 사용할 수 있다. 아조비스이소니트릴, 특히 AIBN이 바람직하다.

상기 화합물은 화합물 II에 대하여 1 내지 6% (AIBN의 경우에는 3 내지 6%)의 몰퍼센트 범위로 사용될 수 있다.

반응 온도는 실온 내지 용매의 비등점 범위이며, 반응 시간은 15분 내지 4시간 범위이다. 바람직한 조건은 용매의 비등점에서 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN)의 존재 하에 에틸 아세테이트 중에서 N-브로모숙신이미드와 반응시키는 것, 또는 70 내지 90℃ 범위의 온도에서 AIBN의 존재하에 1,4-디옥산 중에서 N-브로모숙신이미드와 반응시키는 것이다.

전술한 바와 같이 낮은 방출 가격, 낮은 독성 및 환경 보호 관련 규정과의 부합성 등으로부터 파생되는 경제적인 잇점 외에도, 본 발명의 방법은 매우 높은 수율을 나타낸다는 특징이 있다. 본 기술 분야에서 일반적으로 알려진 것처럼 브리부딘을 합성하는데 염소화 용매를 사용하는 것만이 이미 인용한 GB 2 125 399호에 개시되어 있듯이, 라디칼 브롬화 반응의 대부분이 대개는 할로겐화 용매에서 실시된다고 화학문헌에 알려져 있기 때문에 이러한 높은 수율은 매우 놀라운 것이다.

더구나, 모든 할로겐-무함유 용매가 합성 반응에서 유용하게 사용될 수 있는것은 아니며 그들중 일부만이 만족스러운 결과를 제공한다.

예를 들어, DE 2 915 254호에 개시된 브리부딘의 제조방법에서 (E)-5-비닐-우라실의 브롬화는 무수 디메틸포름아미드 중에서 일어난다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 방법에서 디메틸포름아미드를 일반식 II의 화합물의 브롬화 단계에서 사용하는 경우에, 전환 수율은 놀라울 정도로 낮으며 정확하게 확인되지 않는 다수의 부산물이 형성된다. 라디칼 브롬화에 종종 사용되는 다른 할로겐-무함유 용매는 아세토니트릴 (J.A.C.S. 1969(91) 7398-740; J.A.C.S. 1971(93) 5846-5850; J.A.C.S. 1974(96) 5616-5617)이지만, 이 용매 역시 일반식 II의 화합물을 브롬화하는데 있어 만족스러운 결과를 주지는 못한다. 1,2-디메톡시에탄, 메틸셀룰로스와 같은 에테르-유사 용매를 이용하여도 마찬가지로 수용하기 어려운 결과가 얻어진다.

본 발명에 따른 방법을 하기에서 더 설명하기로 한다.

일반식 II로 표시되는 중간물질 (R은 전술한 바와 같다)은 GB 2 125 399호에서 이미 보고한 바와 같은 공지의 방법에 따라서 제조된다.

실시예 1

일반식 II로 표시되는 10.0g (18.7mmol)의 3',5'-디-O-p-클로로벤조일-5-에틸-2'-β-데옥시우리딘 (R이 4-ClC₆H₄CO)과 175㎎ (1.1mmol)의 α,α'-아조이소부티로니트릴(AIBN)을 60㎖의 에틸아세테이트에 가하고 이 혼합물을 리플럭스한다.

할로겐화제가 소모되면 (혼합물의 탈색이 관찰될 수 있음) 8㎖의 에틸아세테이트 중의 2.05㎖ (6.33g; 39.6mmol)의 브롬을 혼합물에 적가한다. 첨가 완료시 얻어지는 용액을 추가로 15분 동안 가열하여 리플럭스가 무색이 되도록 한다. 이 용매를 감압하에 증발시킨다.

용매로서 DMF를 사용하여 일반식 III의 화합물의 디브로모 유도체 (R은 4-ClC₆H₄CO)로 이루어진 잔류물을 GB 2125399호에 개시된 것과 유사한 방법으로 탈하이드로브롬화시킨다.

8.0g의 3',5'-디-O-p-클로로벤조일-(E)-5-(2-브로모비닐)-2'-β-데옥시우리딘 (R이 4-ClC₆H₄CO인 일반식 IV의 화합물)을 수득한 다음 (수율: 70%), 예를 들면 GB 2 125 399호에 개시된 것과 같은 공지된 방법으로 탈아실화시킨다. 일반식 I로 표시되는 4.1g의 (E)-5-(2-브로모비닐)-2'-β-데옥시우리딘을 수득한다 (수율: 94%).

실시예 2

10.0g (18.7mmol)의 3',5'-디-O-p-클로로벤조일-5-에틸-2'-β-데옥시우리딘 (R이 4-ClC₆H₄CO인 일반식 II의 화합물)과 175㎎ (1.1mmol)의 α,α'-아조이소부티로니트릴(AIBN)을 60㎖의 에틸아세테이트에 가하고 리플럭스한다.

7.85g(44.1mmol)의 N-브로모숙신이미드를 반응 속도(약 25분)에 따라서 상기 혼합물에 가한다. 혼합물 첨가가 완료되면 투명해질 때까지 15분 동안 더 가열한다. 일반식 III의 디브로모 유도체 (R이 4-ClC₆H₄CO)로 이루어진 잔류물을 60㎖의 뜨거운 AcOEt에 용해시키고 3.3㎖(23.6mmol)의 트리에틸아민을 상기 용액에 적가한다. 침전물을 여과하고 80%의 EtOH로 처리한다. 일반식 IV의 화합물 (R이 4-ClC₆H₄CO)로 이루어진 미용해 물질을 여과하고 EtOH로 세척한 다음 감압하에 건조한다. 일반식 IV의 화합물 (R은 4-ClC₆H₄CO) 9.4g을 수득한 다음 (수율: 82%), 예를 들면 GB 2 125 399호에 개시된 바와 같은 공지의 방법으로 탈아실화시킨다. 일반식 I의 화합물 4.8g을 수득한다 (수율: 94%).

실시예 3

용매로서 이소부틸 아세테이트를 이용하고 80℃에서 실시예 1에 따라서 브롬화를 실시한다.

이소부틸 아세테이트 중의 브롬 용액을 20분 내에 첨가한다. 첨가 종료후, 무색이 될 때까지 이 용액을 15분 동안 더 가열한 다음, 반응을 실시예 2에 개시된 바와 같이 실시한다. 일반식 IV의 화합물 (R은 4-ClC₆H₄CO) 8.6g을 수득한 다음 (수율: 75%), 예를 들면 GB 2 125 399호에 개시된 바와 같은 공지의 방법으로 탈아실화시킨다. 일반식 I의 화합물 4.4g을 수득한다 (수율: 94%).

실시예 4

용매로서 이소부틸 아세테이트를 이용하여 80℃에서 실시예 2에 따라서 브롬화를 실시한다.

실시예 2에 개시된 공정을 계속 진행하여, 일반식 IV의 화합물 (R은 4-ClC₆H₄CO) 9.0g을 수득한 다음 (수율: 79%), 예를 들면 GB 2 125 399호에 개시된 바와 같은 공지의 방법으로 탈아실화시킨다. 일반식 I의 화합물 4.6g을 수득한다 (수율: 94%).

실시예 5

일반식 II로 표시되는 10.0g (18.7mmol)의 3',5'-디-O-p-클로로벤조일-5-에틸-2'-데옥시우리딘 (R이 4-ClC₆H₄CO)과 175㎎ (1.1mmol)의 α,α'-아조이소부티로니트릴 (AIBN)을 25㎖의 1,4-디옥산에 가한다. 이 혼합물을 80℃에서 가열한 다음, 35℃의 1,4-디옥산 중의 8.5g (47.7mmol)의 N-브로모숙신이미드 용액을 반응 속도(약 30분)에 따라서 적가한다. 첨가 종료후, 용액이 무색이 될 때까지 15분간 더 가열한다. 이 반응을 실시예 1에서와 같이 지속한다; 일반식 IV의 화합물 (R은 4-ClC₆H₄CO) 8.8g을 수득한 다음 (수율: 77%), 예를 들면 GB 2 125 399호에 개시된 바와 같은 공지의 방법으로 탈아실화시킨다. 일반식 I의 화합물 4.5g을 수득한다 (수율: 94%).

실시예 6

용매로서 에틸아세테이트를, 그리고 라디칼 개시제로서 1,1'-비스(싸이클로헥산카르보니트릴) (270㎎, 1.1mmol)을 이용하여 실시예 2에 개시된 공정을 진행하여 일반식 IV의 화합물 (R은 4-ClC₆H₄CO) 8.1g을 수득한 다음 (수율: 71%), 예를 들면 GB 2 125 399호에 개시된 바와 같은 공지의 방법으로 탈아실화시킨다. 일반식 I의 화합물 4.2g을 수득한다 (수율: 95%).

Claims

(a) 라디칼 개시제 존재하에, 알킬 에스테르 또는 환형 에테르로부터 선택된 할로겐-무함유 용매 중에서 하기 일반식 II의 화합물을 브롬화제와 반응시키는 단계;

(식중, R은 알카노일 C1-C8기, 벤조일기 또는 파라 위치가 C1-C4 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 벤조일기이다);

(b) 할로겐-무함유 용매 중에서, 생성되는 하기 일반식 III의 화합물을 염기 존재 또는 염기 비존재하에서 탈하이드로브롬화시켜서 하기 일반식 (IV)의 중간체를 수득하는 단계;

(식중, R은 전술한 바와 같다); 및

(c) 일반식 (IV)의 중간체를 탈보호하는 단계를 포함하는, 하기 일반식 (I)의 (E)-5-(2-브로모비닐)-2'-b-데옥시우리딘의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 a)의 브롬화 반응이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 아세테이트, 1,4-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐-무함유 용매에서 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 또는 2항에 있어서, 일반식 II의 화합물의 R이 4-ClC₆H₄CO인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 또는 2항에 있어서, 상기 반응이 라디칼 개시제의 존재하에 분자 브롬을 이용하여 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 또는 2항에 있어서, 상기 반응이 라디칼 개시제의 존재하에 N-브로모숙신이미드를 이용하여 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 2항에 있어서, 상기 반응이 용매의 비등점에서, 에틸아세테이트 중의 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN)의 존재하에 N-브로모숙신이미드를 이용하여 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 또는 2항에 있어서, 상기 반응이 70℃ 내지 90℃의 온도 범위에서, 1,4-디옥산 중의 AIBN의 존재하에 N-브로모숙신이미드를 이용하여 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 7항중 어느 한항에 있어서, 상기 단계 b)의 탈하이드로브롬화가 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드에서 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.