CZ299318B6 - Zpusob výroby (E)-5-(2-bromvinyl)-2´-deoxyuridinu - Google Patents
Zpusob výroby (E)-5-(2-bromvinyl)-2´-deoxyuridinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299318B6 CZ299318B6 CZ20032295A CZ20032295A CZ299318B6 CZ 299318 B6 CZ299318 B6 CZ 299318B6 CZ 20032295 A CZ20032295 A CZ 20032295A CZ 20032295 A CZ20032295 A CZ 20032295A CZ 299318 B6 CZ299318 B6 CZ 299318B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- carried out
- halogen
- reaction
- process according
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 13
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 2-bromovinyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001169 brivudine Drugs 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXGZIDBSXVMLU-OWOJBTEDSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound Br\C=C\C1=CNC(=O)NC1=O BLXGZIDBSXVMLU-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCCC1 VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZTFYJYLDIQSAG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(propan-2-ylamino)propan-1-one Chemical group CC(C)NC(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AZTFYJYLDIQSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGKCBZXUQPAWOY-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrole-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)C=CC1=O RGKCBZXUQPAWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDDDRVNOHLVEED-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[1-[[1-(cyclohexylcarbamoylamino)cyclohexyl]diazenyl]cyclohexyl]urea Chemical compound C1CCCCC1(N=NC1(CCCCC1)NC(=O)NC1CCCCC1)NC(=O)NC1CCCCC1 CDDDRVNOHLVEED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanobutan-2-yldiazenyl)-2-methylbutanenitrile Chemical compound CCC(C)(C#N)N=NC(C)(CC)C#N AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTLWTRLYHAQCAM-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-cyano-2-methylpropyl)diazenyl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)N=NC(C#N)C(C)C MTLWTRLYHAQCAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYGWHHGCAGTUCH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-cyano-4-methylpentan-2-yl)diazenyl]-2,4-dimethylpentanenitrile Chemical compound CC(C)CC(C)(C#N)N=NC(C)(C#N)CC(C)C WYGWHHGCAGTUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTEWBCBLYXHSHI-UHFFFAOYSA-N BrNS(=O)=O Chemical compound BrNS(=O)=O PTEWBCBLYXHSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N edoxudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZQMHJBXHRFJKOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(1-methoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)diazenyl]-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)OC ZQMHJBXHRFJKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby (E)-5-(2-bromvinyl)-2'-.beta.-deoxyuridinu vzorce I, pri nemž se a) nechá reagovat sloucenina obecného vzorce II, kde R znamená C1-C8alkanoyl, benzoyl nebo benzoyl substituovaný v poloze para C1-C4alkylovou skupinou nebo atomem halogenu, s bromacním cinidlem v prítomnosti iniciátoru tvorby radikálu, v rozpouštedle, prostém halogenu ze skupiny alkylesteru nebo cyklických etheru, b) uskutecní se dehydrobromace výsledného produktu vzorce III, kde R má svrchu uvedený význam, v prítomnosti nebo neprítomnosti báze v rozpouštedle, prostém halogenu za vzniku meziproduktu obecného vzorceIV, kde R má svrchu uvedený význam, nacež se c) odstraní ochranná skupina z meziproduktu vzorce IV.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby (£)-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxyuridinu (Brivudinu) při použití rozpouštědel, prostých halogenů, zvláště v prvním stupni bromace 5-ethyl-2'-deoxyuridindiacetylátu.
Dosavadní stav techniky (£)-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxyuridin (Brivudin), vzorce I je látka se silným protivirovým účinkem, zvláště účinná při infekcích Herpes zoster
Způsob syntézy této látky byl poprvé popsán v DE 2 915 254 a spočívá v alkylaci (£)-5-(2bromvinyl)uracilu působením l-chlor-2-deoxy-3,5-di-0-p-tolyl-a-D-erithropentafuranózy s následnou deacylací za vzniku sloučeniny vzorce I.
Nevýhodou tohoto postupu je skutečnost, že syntéza (£)-5-(2-bromvinyl)uracilu je pracná a výtěžky jsou nízké. Mimoto není získaná sloučenina vzorce I čistá, nýbrž je směsí izomerů alfa a beta. Pouze izomer beta je účinný, takže je nutno jej izolovat chromatograficky.
Alternativní způsob výroby uvedené látky byl popsán v GB 2 125 399, který odpovídá DE 3 328 238 a spočívá v bromaci sloučeniny obecného vzorce II
(Π) (ΠΙ) kde R znamená Cl-C8alkanoyl, benzoyl nebo benzoyl, substituovaný v poloze para Cl-C4alkylovou skupinou nebo atomem halogenu. Bromace se uskuteční působením bromu v halogenovaném uhlovodíku jako rozpouštědle, například v 1,2-dichlorethanu, methylenchloridu, chloroformu nebo tetrachlormethanu na světle, získá se dibromovaný derivát obecného vzorce III,
- 1 CZ 299318 B6 v němž R má svrchu uvedený význam. Sloučenina vzorce 111 se pak podrobí dehydrobromaci v halogenovaném uhlovodíku v přítomnosti terciární báze za vzniku nukleosidu obecného vzorce IV
OR (TO kde R má význam, uvedený v obecném vzorci II, výtěžek je 62 až 69 %. Po odstranění ochranných skupin se výsledný (£)-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxyuridin vzorce I získá s výtěžkem přibližně 93 %.
V průběhu posledních let se stal bromchlormethan v průmyslovém měřítku rozpouštědlem volby při radikálových reakcích, podporovaných tepelnými iniciátory vzhledem ke své poměrně vysoké teplotě varu 68 °C a vzhledem ke své nižší toxicitě ve srovnání s jinými halogenovanými rozpouštědly, jako jsou chloroform, tetrachlormethan nebo 1,2-dichlorethan. I použití tohoto rozpouštědla však bylo v poslední době zakázáno vzhledem k riziku, které je spojeno s ubýváním ozonové vrstvy (předpis CEE N 2037/2000 Evropského parlamentu).
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že Brivudin je možno výhodně připravit reakcí sloučenin obecného vzorce II a III, tak, jak bylo svrchu uvedeno v rozpouštědle, které se volí z alkylesterů nebo cyklických etherů.
Použití rozpouštědla, prostého halogenu, je výhodné ve srovnání s použitím halogenovaných rozpouštědel, vzhledem ktomu, že rozpouštědla, která jsou prostá halogenů, mají nižší toxicitu, jsou v souladu s evropskými předpisy, které se týkají ochrany životního prostředí a mimoto dovolují snížit náklady na odstranění zbytků těchto rozpouštědel na přibližně 50 %.
Podstatu vynálezu tedy tvoří způsob výroby (£)-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxyuridinu, který spočívá v tom, že se
a) uskuteční radikálová bromace sloučenin obecného vzorce II, v nichž R má svrchu uvedený význam, působením bromačního činidla v rozpouštědle, prostém halogenů, které se volí z alkylesterů a cyklických etherů, v přítomnosti iniciátoru tvorby radikálů za vzniku sloučenin obecného vzorce III, v nichž R má svrchu uvedený význam,
b) uskuteční se dehydrobromace v rozpouštědle, prostém halogenů, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze za vzniku sloučenin vzorce IV, v nichž R má svrchu uvedený význam,
c) odstraní se ochranné skupiny za vzniku sloučeniny vzorce I.
Výhodnou skupinou ve významu R je/z-chlorbenzoylová skupina.
Bromačním činidlem může být brom, /V-bromsukcinimid, V-bromftalimid, l,3-dibrom-5,5-dimethylidantoin, V-bromacetamid, V-brommaleimid, V-bromsulfonamid. Činidlo se užije v 2 až 3-násobném molámím přebytku vzhledem ke sloučenině vzorce II. Zvláště výhodné jsou brom a V-bromsukcinimid.
Jako příklad rozpouštědel, prostých halogenů je ve stupni a) možno uvést alkylacetáty, jako jsou methyl-, ethyl-, η-propyl-, izopropyl-, n-butyl-, izobutylacetát nebo cyklický alifatický ether, například 1,4-dioxan, s výhodou v poměru 3:1 až 12:1 ke sloučenině obecného vzorce 11. Zvláště výhodné jsou ethylacetát a 1,4-dioxan.
Rozpouštědlem, použitým při dehydrobromaci ve stupni b) je obvykle dimethylformamid nebo dimethylacetamid nebo je možno použít stejné rozpouštědlo jako v bromačním stupni. Zvláště výhodné jsou ethylacetát a A.JV-dimethylformamid.
Jako iniciátory tvorby radikálů je možno použít 2,2'-azobisisobutyronitril, AIBN, 2,2'-azobis(2,4-dimethylvaleronítril), 2,2'-azobis(2-methylbutyronitril), azobisisovaleronitril, 1,1 '-azobis(cyklohexankarbonitril), 2,2-azobis(2-amidinopropan)hydrochlorid nebo dimethyl-2,2'-azobisisobutyrát. Výhodné jsou azobisisonitrily, zvláště AIBN.
Uvedené látky se užívají v množství 1 až 6 %, v případě AIBN jde o 3 až 6 %, vztaženo na množství sloučeniny vzorce II.
Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla, reakční doba se pohybuje v rozmezí 15 minut až 4 hodiny. Ve výhodném provedení se reakce provádí s N-bromsukcinimidem, v přítomnosti 2,2'-azobisisobutyronitrilu AIBN v ethylacetátu při teplotě varu rozpouštědla, nebo se uskuteční reakce s N-bromsukcinimidem v přítomnosti AIBN v 1,4—dioxanu při teplotě 70 až 90 °C.
Kromě skutečnosti ekonomických výhod, které spočívají zvláště v nízkých nákladech na odstranění zbytků rozpouštědel, v nízké toxicitě a v souladu s předpisy, které se týkají ochrany životního prostředí, jak již bylo svrchu uvedeno, je způsob podle vynálezu také charakterizován zvláště vysokými výtěžky. Tato skutečnost je překvapující vzhledem ktomu, že z chemické literatury je známo, že většina radikálových bromačních reakcí se obvykle provádí v halogenovaných rozpouštědlech. Například již uvedený patentový spis GB 2 125 399 popisuje pouze použití chlorovaných rozpouštědel pro syntézu Brivudinu v souladu s běžným názorem pro provádění těchto reakcí.
Mimoto není možno použít jakékoliv rozpouštědlo, prosté halogenů při uvedené syntéze, protože jen některá rozpouštědla jsou zárukou dobrých výsledků.
Například při výrobě Brivudinu podle DE 2 915 254 se bromace (£)-5-vinyluracilu provádí v bezvodém dimethylformamidu. Avšak v případě, že se dimethylformamid použije při bromaci sloučenin obecného vzorce II, tak, jak tomu je v případě způsobu podle vynálezu, jsou dosažené výtěžky překvapivě nízké a tvoří se řada vedlejších produktů, které nebyly přesně identifikovány. Dalším rozpouštědlem, prostým halogenů, které se někdy užívá při radikálové bromaci, je acetonitril podle publikací J.A.C.S. 1969, 91, 7398-740, J.A.C.S. 1971, 93, 5846-5850, J.A.C.S. 1974, 96, 5616-5617, avšak ani při použití tohoto rozpouštědla není možno zajistit uspokojivé výsledky při bromaci sloučenin obecného vzorce II. Stejně nepřijatelné výsledky byly získány při použití rozpouštědel typu etheru, například při použití 1,2-dimethoxyethanu nebo methylcellosolve.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukty obecného vzorce II, v němž R má svrchu uvedený význam, je možno připravit známými postupy, například podle GB 2 125 399.
-3 CZ 299318 Β6
Příklad 1
10,0 g, 18,7 mmol 3',5'-di-(9-p-chlorbenzoyl-5-ethyl-2'-p-deoxyuridin vzorce II, v němž R=4-C1C6H4CO a 175 mg, 1,1 mmol α,α'-azoisobutyronitrilu AIBN se přidá k 60 ml ethylacetátu a směs se vaří pod zpětným chladičem.
V závislosti na spotřebě halogenačního činidla, při níž dochází k odbarvení směsi, se do směsi po kapkách přidává 2,05 ml, 6,33 g, 39,6 mmol bromu v 8 ml ethylacetátu. Roztok, získaný na konci přidávání se vaří ještě 15 minut pod zpětným chladičem, v průběhu této doby se směs odbarví. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku.
Odparek je tvořen dibromderivátem vzorce III, v němž R=4-C1C6H4CO. Tento odparek se podrobí dehydrobromaci obdobným způsobem, jaký je popsán v GB 2 125 399 při použití DMF jako rozpouštědla.
8,0 g 3',5'-di-O-p-chlorbenzoyl-(£)-5-(2-bromvinyl)2'-P-deoxyuridinu vzorce IV, v němž R=4-C1C6H4CO se získá ve výtěžku 70 %. Tento produkt se pak deacyluje známým způsobem, například podle GB 2 125 399. Ve výtěžku 94 % se tímto způsobem získá 4,1 g (£)-5-(2bromvinyl)-2'-deoxyuridÍnu vzorce I.
Příklad 2
10,0g, 18,7 mmol 3',5'-di-O-p-chlorbenzoyl-5-ethyl-2'-P-deoxyuridin vzorce II, v němž R=4—CICňFhCO a 175 mg, 1,1 mmol α,α'-azoisobutyronitrilu AIBN se přidá k 60 ml ethylacetátu a směs se vaří pod zpětným chladičem.
Ke směsi se v závislosti na reakční rychlosti v průběhu přibližně 25 minut přidá 7,85 g, 44,1 mmol N-sukcinimidu. Po skončeném přidávání se směs míchá a zahřívá ještě 15 minut až do doby, kdy se odbarví. Odparek, který je tvořen dibromderivátem vzorce III, v němž RM-CICftITtCO se rozpustí v 60 ml horkého ethylacetátu a 3,3 ml, 23,6 mmol triethylaminu a po kapkách se přidá do roztoku. Výsledná sraženina se odfdtruje a smísí s 80% ethanolem. Nerozpuštěný materiál, který je tvořen sloučeninou vzorce IV, v němž R=4-C1C6H4CO se odfiltruje, promyje se ethanolem a suší za sníženého tlaku. Tímto způsobem se ve výtěžku 82 % získá 9,4 g sloučeniny vzorce IV, v němž R=4-C1C6H4CO. Tato látka se pak deacyluje známým způsobem, například podle GB 2 125 399. Ve výtěžku 94 % se získá 4,8 g sloučeniny vzorce I.
Příklad 3
Bromace se provádí způsobem podle příkladu 1 při teplotě 80 °C při použití izobutylacetátu jako rozpouštědla.
Přidáváním roztoku bromu v izobutylacetátu trvá 20 minut. Na konci přidávání se roztok zahřívá ještě 15 minut nebo až do odbarvení a pak se reakční směs zpracovává způsobem, popsaným v příkladu 2. Ve výtěžku 75 % se získá 8,6 g sloučeniny vzorce IV, v němž R=4-CIC6H4CO. Tato látka se deacyluje známým způsobem, například podle GB 2 125 399. Ve výtěžku 94 % se získá 4,4 g produktu vzorce I.
Příklad 4
Bromace se provádí způsobem podle příkladu 2 při teplotě 80 °C při použití izobutylacetátu jako rozpouštědla.
-4CZ 299318 B6
Způsobem podle příkladu 2 se pak ve výtěžku 79 % získá 9,0 g sloučeniny vzorce IV, v němž R=4-ClCftH4CO. Tato látka se deacyluje známým způsobem, například podle GB 2 125 399. Ve výtěžku 94 % se získá 4,6 g sloučeniny vzorce I.
Příklad 5
10,0 g, 18,7 mmol 3',5'-di-O-p-chlorbenzoyl-5-ethyl-2'-[3-deoxyuridin vzorce II, v němž R=4-C1C6H4CO a 175 mg, 1,1 mmol α,α'-azoisobutyronitrilu A1BN se přidá k 25 ml 1,4dioxanu. Směs se zahřeje na 80 °C a pak se v závislosti na reakční rychlosti v průběhu přibližně 30 minut po kapkách přidá roztok 8,5 g, 47,7 mmol A-bromsukcinimidu ve 35 ml 1,4-dioxanu. Po skončeném přidávání se směs zahřívá ještě přibližně 15 minut nebo do odbarvení. Reakční směs se dále zpracovává způsobem podle příkladu 1. Ve výtěžku 77 % se získá 8,8 g sloučeniny vzorce IV, v němž R=4-C1C6H4CO. Tato sloučenina se pak deacyluje známým způsobem, například podle GB 2 125 399, čímž se ve výtěžku 94 % získá 4,5 g sloučeniny vzorce I.
Příklad 6
Postupuje se způsobem podle příkladu 2 při použití ethylacetátu jako rozpouštědla a při použití 1, T-bis(cyklohexankarbonitrilu) v množství 270 mg, (1,1 mmol) jako iniciátoru tvorby radikálů, čímž se ve výtěžku 71 % získá 8,1 g sloučeniny obecného vzorce IV, v němž R=4-C1C6H4CO. Tato sloučenina se pak podrobí deacylaci známým způsobem, například podle GB 2 125 399. Tímto způsobem se ve výtěžku 95 % získá 4,2 g sloučeniny vzorce I.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby (£)-5-(2-bromvinyI)-2'-(3-deoxyuridinu vzorce I vyznačující se tím, že sea) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II- 5 CZ 299318 B6 kde R znamená Cl-C8alkanoyl, benzoyl nebo benzoyl, substituovaný v poloze para ClC4alkylovou skupinou nebo atomem halogenu,5 s bromačním činidlem v přítomnosti iniciátoru tvorby radikálů, v rozpouštědle, prostém halogenů, ze skupiny alkylesterů nebo cyklických etherů,b) uskuteční se dehydrobromace výsledného produktu vzorce III (ΙΠ), ío kde R má svrchu uvedený význam v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v rozpouštědle, prostém halogenů, za vzniku meziproduktu obecného vzorce IV (Γ0,15 kde R má svrchu uvedený význam, načež sec) odstraní ochranná skupina z meziproduktu vzorce IV.-6CZ 299318 B6
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se bromační reakce ve stupnia) provádí v rozpouštědle, prostém halogenů, ze skupiny methyl-, ethyl-, η-propyl-, izopropyl-, n-butyl- nebo izobutylacetátu nebo 1,4-dioxanu.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se kreakci použije sloučenina obecného vzorce 11, v němž R znamená 4-ClC6H4CO.
- 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce uskuteční při použití molekulárního bromu v přítomnosti iniciátoru tvorby radikálů.
- 5. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí s A-bromsukcinimidem v přítomnosti iniciátoru tvorby radikálů.
- 6. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí s A-bromsukcinimidem v přítomnosti 2,2'-azobisisobutyronitrilu AIBN v ethylacetátu při teplotě varu rozpouštědla.
- 7. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí s A-bromsukcinimidem v přítomnosti AIBN v 1,4-dioxanu při teplotě 70 až 90 °C.
- 8. Způsob podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se dehydrobromace ve stupnib) se provádí v ethylacetátu nebo A,A-dimethylformamidu nebo N,A-dimethylacetamidu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10109657A DE10109657A1 (de) | 2001-02-28 | 2001-02-28 | Verfahren zur Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2`-desoxyuridin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032295A3 CZ20032295A3 (cs) | 2004-01-14 |
| CZ299318B6 true CZ299318B6 (cs) | 2008-06-18 |
Family
ID=7675814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032295A CZ299318B6 (cs) | 2001-02-28 | 2002-02-21 | Zpusob výroby (E)-5-(2-bromvinyl)-2´-deoxyuridinu |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6864366B2 (cs) |
| EP (1) | EP1363928B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004521132A (cs) |
| KR (1) | KR100853280B1 (cs) |
| CN (1) | CN1219789C (cs) |
| AR (1) | AR032908A1 (cs) |
| AT (1) | ATE294810T1 (cs) |
| BG (1) | BG66333B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI0207566B8 (cs) |
| CA (1) | CA2439319C (cs) |
| CZ (1) | CZ299318B6 (cs) |
| DE (2) | DE10109657A1 (cs) |
| DK (1) | DK1363928T3 (cs) |
| EA (1) | EA006156B1 (cs) |
| EE (1) | EE05249B1 (cs) |
| ES (1) | ES2239713T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030671B1 (cs) |
| HU (1) | HU229136B1 (cs) |
| IL (2) | IL157573A0 (cs) |
| MA (1) | MA26267A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03007624A (cs) |
| MY (1) | MY133371A (cs) |
| PE (1) | PE20020892A1 (cs) |
| PL (1) | PL210150B1 (cs) |
| PT (1) | PT1363928E (cs) |
| RS (1) | RS50761B (cs) |
| SK (1) | SK287283B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN03049A1 (cs) |
| UA (1) | UA75110C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002068443A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200306639B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101066987B (zh) * | 2007-06-14 | 2010-05-19 | 上海交通大学 | 溴呋啶的制备方法 |
| US8933053B2 (en) | 2011-03-01 | 2015-01-13 | Nucana Biomed Limited | Phosphoramidate derivatives of 5-fluoro-2′-deoxyuridine for use in the treatment of cancer |
| GB201715011D0 (en) | 2017-09-18 | 2017-11-01 | Nucana Biomed Ltd | Floxuridine synthesis |
| CN115043894A (zh) * | 2022-06-22 | 2022-09-13 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 一种溴夫定起始物料异构体单晶及其制备方法和应用 |
| KR20240086637A (ko) | 2022-12-10 | 2024-06-18 | (주)일승 | Ptc 히터 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2915254A1 (de) * | 1978-04-24 | 1979-11-15 | Stichting Rega V Z W | Neue chemische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel mit antiviraler wirkung |
| GB2125399A (en) * | 1982-08-04 | 1984-03-07 | Mta Koezponti Kemiai Kutato In | Process for the preparation of (E)-5-(2-bromovinyl)-2'- deoxyuridine and new derivatives thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB215399A (en) | 1922-11-07 | 1924-05-07 | Frederic Valerius Hetzel | Improvements in sprocket-wheels |
| US5220062A (en) * | 1991-05-06 | 1993-06-15 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of benezenesulfonamides |
-
2001
- 2001-02-28 DE DE10109657A patent/DE10109657A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-02-21 ES ES02722111T patent/ES2239713T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 DE DE60203998T patent/DE60203998T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 CN CNB028055764A patent/CN1219789C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 EP EP02722111A patent/EP1363928B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 WO PCT/EP2002/001833 patent/WO2002068443A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-21 UA UA2003076955A patent/UA75110C2/uk unknown
- 2002-02-21 PT PT02722111T patent/PT1363928E/pt unknown
- 2002-02-21 EE EEP200300402A patent/EE05249B1/xx unknown
- 2002-02-21 KR KR1020037011176A patent/KR100853280B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 IL IL15757302A patent/IL157573A0/xx unknown
- 2002-02-21 EA EA200300761A patent/EA006156B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 MX MXPA03007624A patent/MXPA03007624A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 AT AT02722111T patent/ATE294810T1/de active
- 2002-02-21 HU HU0303323A patent/HU229136B1/hu unknown
- 2002-02-21 HR HR20030671A patent/HRP20030671B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 JP JP2002567953A patent/JP2004521132A/ja active Pending
- 2002-02-21 US US10/468,901 patent/US6864366B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 BR BR0207566-0 patent/BRPI0207566B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 SK SK1064-2003A patent/SK287283B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 CA CA2439319A patent/CA2439319C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 PL PL363611A patent/PL210150B1/pl unknown
- 2002-02-21 CZ CZ20032295A patent/CZ299318B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 RS YUP-671/03A patent/RS50761B/sr unknown
- 2002-02-21 DK DK02722111T patent/DK1363928T3/da active
- 2002-02-27 PE PE2002000166A patent/PE20020892A1/es active IP Right Grant
- 2002-02-27 AR ARP020100708A patent/AR032908A1/es active IP Right Grant
- 2002-02-27 MY MYPI20020674A patent/MY133371A/en unknown
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/EP2002/001833A patent/TNSN03049A1/en unknown
- 2003-07-22 MA MA27247A patent/MA26267A1/fr unknown
- 2003-08-25 BG BG108129A patent/BG66333B1/bg unknown
- 2003-08-26 ZA ZA200306639A patent/ZA200306639B/en unknown
- 2003-08-26 IL IL157573A patent/IL157573A/en active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2915254A1 (de) * | 1978-04-24 | 1979-11-15 | Stichting Rega V Z W | Neue chemische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel mit antiviraler wirkung |
| GB2125399A (en) * | 1982-08-04 | 1984-03-07 | Mta Koezponti Kemiai Kutato In | Process for the preparation of (E)-5-(2-bromovinyl)-2'- deoxyuridine and new derivatives thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9266863B2 (en) | Process for the synthesis of azacitidine and decitabine | |
| NL9300058A (nl) | 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga en farmaceutisch gebruik daarvan. | |
| SK743188A3 (en) | 2',3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides, method of production and pharmaceutical agents containing them | |
| Wagner et al. | A simple procedure for the preparation of protected 2′-O-methyl or 2′-O-ethyl ribonucleoside-3′-O-phosphoramidites | |
| CZ299318B6 (cs) | Zpusob výroby (E)-5-(2-bromvinyl)-2´-deoxyuridinu | |
| AU2002253046B2 (en) | Process for the preparation of (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| EP0698032B1 (en) | Preparation of fluoro-nucleosides and intermediates for use therein | |
| HK1060134B (en) | Process for the preparation of (e)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| AU2002253046A1 (en) | Process for the preparation of (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| WO2001032671A1 (de) | Nucleosid-derivate mit photolabilen schutzgruppen | |
| US7074917B2 (en) | Method for purifying 5′ -protected 2′ -deoxypurine nucleosides | |
| CA2287645A1 (en) | Process for producing nucleic acid derivatives | |
| He et al. | Selective 5′-O-Acetylation of 2′-Deoxynucleosides and Nucleosides by a Modified Mitsunobu Procedure | |
| KR101241321B1 (ko) | 수율 및 순도가 개선된 데시타빈의 제조방법 | |
| TWI304406B (en) | Process for the preparation of (e)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| PL182779B1 (pl) | 4-bromodecylotio (lub 4-bromononylotio)uracyle (lub -6-metylouracyle) oraz sposób ich otrzymywania | |
| JPH0134236B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220221 |