HU227474B1

HU227474B1 - Process for industrial scale production of high purity donepezil hydrochloride polymorph i.

Info

Publication number: HU227474B1
Application number: HU0501167A
Authority: HU
Inventors: Jozsef Neu; Istvan Dr Greiner; Janos Csabai; Sandor Garadnay
Original assignee: Richter Gedeon Nyrt
Priority date: 2005-12-20
Filing date: 2005-12-20
Publication date: 2011-07-28
Also published as: HU0501167D0; CN101341122B; HUP0501167A2; CN101341122A; WO2007072087A2; US20080306271A1; EP1966136A2; EA012911B1; HUP0501167A3; EA200801518A1; CA2630512A1; EP1966136B1; UA98102C2; WO2007072087A3

Description

(57) Kivonat

A találmány tárgya iparilag könnyen megvalósítható, gazdaságos eljárás az alábbi (I) szerkezeti képletű 1 -benzil-4-[(5,6-dimetoxi-1 -indanon)-2-il]-metil-piperidin hidroklorid (Donepezil hidroklorid) hatóanyagnak az alábbi reakcióséma szerint nagy kémiai tisztaságú l-es kristálymódosulat formában történő előállítására.

Az előállítás egyik kulcslépésében hidrogénezés során 5,6-dimetoxi-2-(piridin-4-ilmetilén)indán-1 -on hidrokloridot telítve csontszenes Pd katalizátor mellett több, mint 97 %-os HPLC-s tisztaságú 4-[(5,6-dimetoxi-1 -indanon)-2-il]-metil piperidin intermediert nyerünk. A kristályosítási lépésben a Donepezil-hidroklorid vizes alkoholos oldatát és kicsapószert elegyítve kapjuk ipari méretben a 99,95 % HPLC-s tisztaságú l-es kristályformájú végterméket.

ΦΦΦ φφ

>·?

* *«·.♦« φφ φ * ΧΦΦ * Φ φφ* φφ* φ φ φ φ φ· X *

SZOLGÁLATI TÁLA ϊ, Μ. Λ Ν Υ

Ridíter Gedeon Rt, Budapest

Mon József	60%
Dr. Go	riw István	20%
Csabai	János	10%
Garadt	W Sándor	10%

20(15,

A találmány tárgya új ipán eljárás az alábbi (I) szerkezeti képlett! l-benziM-[(5,ö-dlmetox.i1 -indanon)-2-il]»meíil-piperidin hidroklorid (Doaepezíl hidroklorid) I-es kristályformájú hutőanyagának előállítására.

(h

A Donepezil hidroklorid aeetilkoUnésztersz aktivitási gátló hatású szép leginkább az öregkori elmebaj, azon belől Alzheimer kór ellent gyógyszerkészítmények hatóanyaga.

Előállítására ma már számos módszer Ismén, melyek többsége egy láncban lévő etilén kötés („üld·⁵ keriőskőtes) és/vagy egy piridin gyűrű katalitikus hidrogénezését -tartalmazza. Ezek egy része a pipettáin, vagy pináin gyűrű benzilezése után alkalmaz hidrogénezésí. Az EF 29ŐM8 számú szabadalomban leírt 4, példában az alábbi reakelósémn szerint az l-benril-4[(5,6-dimetoxi-1 -in<^non)~2~llidenil’j~meíil-plperidin hidrogénklorid redukciójával kopják a Doncpez.il hidroklorid hatóanyagot, Ugyanennek a leírásnak a 3, példája szerint az l-benziM((5,6-drmetoxl~l «.mdanon>24fidemlj-metil-piperidm hidrogénkloridot ágy kapják, hogy az $,ó-áimetoxí-l-mdanoní a rendkívül bonyolultan és költségesen előállítható N-bcnzil~ piperidin-4'-kíU'haldehidáel reuuáltapák egy iparilag nehezen megvalósítható reakcióban -70 C'-οπ, budi ~| hí um. j elenlétében.

A Szabadalomban ismertetett másik eljárás szerint az 5,6--dimetoxi-l~inda.nont N-henzóilpíperi.4in-4-karbaldehiddei reagál tarják, majd a kapott „üld⁵⁵ vegyület telítése után a benzolt csoportot eltávolítják és a végtermékei N-henzilexésset kapják. A fenti eljárások hátránya, hogy extrém reakció körülményeket (-70 C°) és költséges kiindulási anyagokat alkalmazva alacsony kihozataliul állítják elő & terméket,

A hatóanyag sősavas só formában kérdi felhasználásra, melynek első leírását ugyancsak az

EF 029ŐSÓ0 szabadalomban találjuk, ahol azt úgy állítják elő, hogy a reakció elegyet osxlopkromatográíiástm megtisztítják, majd a diklőrmetánban feloldott: bázist sósavas etllacetáttal kezelik, végűi vákuumban bepárelják. A kapott kristályokat metanol és dlizopropil-éler alkalmazásával átkristálvosltják.

ΧΧΦ ΦΦφ

ΧΦΦΦ

A kapott terméket később, a WO W7/46S26 és WO 1.097/40527 szántó PCT bejelentésekben k polimorfnak, krístátyíormának nevezik el, mely azzal jellemezhető, hogy a KBr pasztillában felvett Infravörös spektrumában a kővetkező jellemző sávok találhatók: 465, 502, 563, 569, 604, 701, 750, 750, 700, 660, 022, 047, 072, 1012, 1012,1058, II04, 1120, 1128, 1175, 1102, 1218, 1250, 1267, 151b, 1368, 1410, 1453, 1440, 1455, 1472, 1502, 1591, lb06, 1644, 1684, 2412, 2550, 2550,2595,2620, 2717, 2840, 2858,2924, 5004, 5074, 3250,3375, 3547, 5589 ® \

Hasonlóan nehezen valósítható meg a WO 1007/22584 számú PCT bejelentésben leírt, a következő sómán bemutatott Igen bonyolult, kilenc lépésből álló szintézis:

fi'·' 'N ms-i ^cooc»₃

XtOOCHOHÍ nem

CiO

MeO„

T. <' 8$ ,coo»k I ^,eoocH_s

,.--,j.,.CíKscn_s v»c, ,· s*' « : $ η&Ό'' 'A,,*-' -·..·-- V,.-.- A^,.íf'^y xxHCi f?- C-Z':

Ö

Az Ismert eljárások egy része telített oldallánc és telített pipettáin gyúrni tartalmazó intermedierből egy utólagos átalakítással jut a végtermékhez:

A WO 2000/00483 számú PCT bejelentésben leírt eljárás, amely ugyancsak igen bonyolult, hét lépésből álló szintézis, és amely szerint az Indol gyűrűi telített intermedierből benzílezés után clklizációval alakítják ki.

tteö. O-_OH ,--_s a A ; n ύ-'⁵·’ ->

386607 számú bejelentés eljárása szerint az l~benzít-4-[{< 5_f6-dlmetoxi-2-etoxíkarboml-tndan“l-on>2'“íl}mehíj-ptperidin dez-etoxíkarbomlezésével jutnak el a Donepezil bázishoz;

AÁ.A'A 1 k CQQR

* χ ♦ ♦ X X

XX Φ * ««.X y *** »*♦ ψψχ χ.χ *χχ

Hasonló megoldásként az utolsó lépésben távolítanak el egv felesleges csoooriot (Y) a

Λ. ·\Ζ·Χ <s- X \ számú bejelentésben közölt eljárásban;

A'X A

SisO

V'X< 'NH

S&ií? ... ,._x

X----------, Χ-ί^;··^χ\

V νΆ—.

'fo····⁵ %y^!

A fenti eljárások alacsony termelésük miatt ipari módszerként nem jöhoínek számításba.

A következő eljárások közös hátránya, a nagy mennyiségű, költséges Adamx katalizátor (PtOú? alkalmazása.

Az EF UM7Ó74 számú szabadalomban az 5,6-áimefoxi-l -indanonból először 5,ó~dimetoxi-2~ etoxikarboni'l-2~[(4-pirídil>metiH->l~índanont állítanak elő, amit dez-etoxikarbonilezés után benztl-halogeniddel kvatemer sóvá alakítanak. A kvatemer sóból katalitikus hidrogénezéssel kapják a végterméket;

OsO.

UeC mO'' ^x Y^foY'coos'·; '^x' /---4 OOa

M<sO„ 'rt , fS-- -S

Xx .-^ XX £ kWí' V Xs^-^Wy··

Tí ........t <X vX<<$£A.·. ...s-A_x .ZX „

MöÖ >f ^x·^ ^χ·

Az ISP 7117SÓ számú szabadalom eljárása szerint az 5,fedimetoxi-i”indanont nírldm~4~ aldebídhól, kondenzációs reakcióban 4~{(öd>-di.nretoxi-l-i.ndaín>.n}-2“iiklond.|-meükpindim állítanak elő, melyei benzil-halogeniddel kvatemereznek. Az így kapott kvatemer sót katalitikus körülménvek között hidrosénezik htg

........

/^X. .-.-'χ ,>>- X,

UeO

V'fe

χ..·-''

Φ ·>:

Az eljárások hátránya a nagy mennyiségű költséges katalizátor alkalmazása, valamint a kísérleti tapasztalatok birtokában kijelenthető, hogy jelentős, mennyiségben keletkezik a debenzí iezett származék, és a tólhídrogénezett szennyezők (pl ciklohezil. származék).

Az eljárásokban nem. számolnak be a kapott termék tisztaságáról, a hidrogénkloríd só előállítását nem ismertetik.

Ugyancsak a 9-(( S,ő»dimetöxi~l~mdanon. )-2Tíldenilj~metii«pitidínt alkalmazzák az US ŐŐ49765 bejelentésben, ahol ágy állítják elő a. Donepezilt, hogy 10 tömegH Adatni katalizátor jelenlétében redukálják a kiinduló anyagot, majd ezután henzílezik a keletkező píperidin származékot ^⁰Vrá,..

S5s0.

RÖ,

MsO v'rá.-'-'rá.x·' %.>·'

MeO.

MeO

X 'Ss vx :X V rá.

Hasonló eljárást Ír le a WÖ kötést palládium katalízissel hidrogénezik, t Ádam’s katalizátort használnak;

d szarná PCT bejelentés, amely szerint az „Ilid” mjd a piridin gyűrű bidrogénezésébez 10 tőmegH

-'rá·.

A·'

V' ^x*c-a, .< ΚΜΦ h í j T ί ii --k^vx >* , . .A. ,··ί·\. .A. >' ivseo _;>íírráx^í! Y ¹ íWC V n Á J : J ' «\3a-O ^Χ’Ά AA \X\z_r*S^—> f'V'rá^y, rárá £ HSi

Az „ilíd” kötés palládium katalízissel való telítése megtalálható a. Bioorganic & Medicina! Chemistry Letters 2 (2002) 2565-2SÖS oldalain, valamint a Journal of Phamtaeeníícal and Biomedieínal Ánalysis 35 (2004) 1047-1058 helyen. Ez utóbbi irodalom közli azt is, hogy bázíkus körülmények közt a 4-(( S,ő-dintetoxi44ndano» >241ideniij-metii-pmdín négy termékké redukálódik, melyekből a Donepezil szennyezői állíthatók elő.

A két fenti bejelentés a 4~[( 5,ő-dimetoxi»l>indsnon )-241ídenilTmetíl-piddm bázist redukálja számú PCT bejelentés ugyan megemlíti - de pontosan nem ltja le ~, >· X X **·<· *»♦ ’ΦΦφ- ΦΦ Χφ>

hogy nem esupán a 'bázis redukálható, hanem annak sói is; nem számol he érdemi különbségről a keletkező termék tisztaságában. Reprodukciós vizsgálataink a Journal of Pharmaceutical. and Biomedicinal Ánalysís-ban közölt tényeket erősítik meg, miszerint a bázist redukálva nem csupán az „ihd” kettőskötés és a piridín gyűrő -telítődik; hanem az 5,6dlmetoxi-1 -indanon keto csoportja is redukálódik részben és teljes mértékben is.

A WÖ 2005/076740 számú bejelentés leírása szerint az alábbi reakciósorban alakítják ki a Donepezih.

hó V-.......' .,A. ^'·ί·\. .

>0 ^x5' V

Az US 2004/0.1.4312.1 szántó bejelentésben közzé lelt eljárásban 4-[(3,ő-d.imetoxi-l-mdatron)3-i.lidsnü]-medl-pirídínból hidrogénezéssel 4~[(S»ő-dimeíoxi~ 1 -índanon)-2-llj-metil-plperídín állítanak elő, amiből benzliezésseí kapnak Donepezilt Tapasztalataink szerint a végtermék ily módon, a bázist hidrogénezve inarilag nem. állítható elő kellő tisztaságban.

M«Ö. .,¾.

X< 'V,-------;

H, VsO,

Pd

M«0

015 szántó PCT bejelentésben közzétett eljárás az alábbi séma szerint jutnak

Doneoezílhez:

,suo

V'^y·

U«O_v^,,x^ sa

UöÖ.

A 'ΝΟ-:

fcteC —-t /' pj

---USftp— ii sün' ismert, hogy a végtermék tisztaságát a hidrogénezést lépés rendkívüli mértékben befolyásolja. Bár a hidrogénezésnél alkalmazható katalizátorok körét ez a leírás elvileg nagyon tágan határozza meg, ebben a leírásban bemutatott hidrogénezési példák, alapján (2, és 6. példa) látható, hogy a gyakorhnfean a kézenfekvő PtO·.? katalizátor alkalmazására szorítkozik B katalizátornak az alkalmazása, amellett, hogy nagyon megdrágítja az eljárást, még azzal a hátránnyal is jár, hogy a hidrogénezés mértéke nem könnyen tartható kézben, és elkerülhetetlenül alnlhidroaénezésl és/vagv túlbidrogénezésl szennyezésekhez is vezet. Ugyancsak előnytelenebből a szempontból a p-toluol-szultbnsavas só alkalmazása is, ami kiderül az E és 2, példa Összefoglaló táblázatai eredményeinek összehasonlításából is.

Kísérleteink során arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy ha a meglehetősen reakelőképe® 4-[( 5,ő-dimetoxi-l-indanon )-2~il5deníij-r5ic/ibpiridín hidroklorld sót (V) redukáljuk a gyengébb redukciós aktivitású, olcsó és Iparilag alkalmazható csontszenes palládium katalizátor jelenlétében alacsony nyomáson, akkor egy lépésben, jó hozammal nagy tisztaságban kaphatjuk a kívánt nyers 4-((5,Ő-dlmetoxi-feindgnon)-2-ilj-meiil-plpen<linl (V), Ezzel a reakeiőlépéssel elkerülhető a tólhldrogénezéssel képződő medi-ciklohexil származékok képződése is, amit a henzll-esopcrtnak a molekulába történő későbbi beépítésével, akadályozunk meg. Ezzel a hidrogónezésí módszerrel 99,0%-nál nagyobb HPLC-s tisztaság érhető el, és ez a nagy intermedier tisztaság az alapja annak, hogy benzilezéssel, majd sósavas sóképzéssel nagytisztaságá Douepezil hidroklorld képződjek, amiből végűi a rendkívül dszia és oldószermaradék szennyezést is alig tartalmazó 1-es kdstálymódosulató, Douepezil hldroktorid gyártható.

A hatóanyag tisztaságát tehát a íénti reakcióút biztosítja, melyben 5»Ó-dimetoxí~l-lndanont (11) pírídi»-4~aldehidet (lü), kondenzációs reakcióban 4-[(5,ő-dimetoxi-l-indanon)-2illdenii'j-metil-pirldin bázissá alakítjuk, majd annak sósavas sóját (IV) ecetsavban SCfe7<K2~on, ato nyomáson 4~[(5,ő~dimetö.xi-14ndanon)-2-iij-metil-piperidÍnné (V) hidrogénezzük.

Ebből az intermedierből azután ismert módon eljárva benzilezéssel, majd fázisesetékkel ··? * ΦΧΧ-Φ φ φΧ * < ♦'* Φ ** * X ♦ »φφ X φ φ * * « φ « * X ν Φ Φ « * φ Φ Φ φ történő további tisztítás «tán sósavas sóképzéssel nagyíiszíaságú Donepezll hidrokloridot állítunk. elő. Ebből az anyagból vizes alkoholos oldás majd kicsapás után nyerjük a rendkívül tiszta és oldőszennamdék szennyezést is abg tartalmazó 1-es kristálymődosulatú, Donepezll hídroklorid hatóanyagot. Nagy tisztaságú végtermék felismerésünk szerint csak akkor nyerhető, ha az egymásra épüld eljárási lépések sorában különösen a kuleslépésékben; a hidrogénezésnél és a. kristályosításnál az ismerteknél meglepően jobb módszereket alkalmazunk.

A Donepezil hídroklorid só 1-es módosulatának, az első leírását az EF <12901(1 szabadalomban találjuk, ahol azt úgy állítják elő, hogy a reakció elegyet oszlopkromaíográriásan megtisztítják, majd a diklórmeteuban feloldott bázist .sósavas efílaeetáttai kezelik, végül vákuumban hepárolják. A kapott kristályokat metanol és dí-izopropíl-éter alkalmazásával átkristályositják.

A kapott terméket később, a WO i99?/4ó52é és WO 1997/4Ó52? számú PCT bejelentésekben (EF 1019374 és EF 1211243) l~es polimorfeak, kristályformának nevezték el, és a KBr pasztillában készült infravörös spektrumában található sávokkal jellemezték. Ugyancsak ezekben a leírásokban, találjuk az addig nem ismert H-es, ΙΠ-as, IV-es és az. V-ősnek elnevezett, amorf állapotú. Donepezll hidroMorid tóstálymorfológíai módosulatok leírását Az OS Ó14Ü32I számú bejelentés a ΙΠ-as módosulatot írja le. A Wö 2<MWW7óőő számú PCT bejelentés az amorf módosulatra ad előállítási módszert.

A. WO 1997/4Ő527 (Illetve az EF 1019374 és EF 1211243) tanítása szerint eljárva a. laboratóriumban sikeresen, előállítható az 1-es kristály.Ionná Donepezll hídroklorid.

Az (l-7)-es számú egyik preferált eljárás lényege az, hogy a Donepezll bázist alacsony szénláncú alkoholban oldják fel, .sósavval, vagy hidrogén-kloriddal sót képeznek, majd t-butd-metíl-étemcl (29. -példa) vagy diízepropd-éíerrel (30. példa) vagy etdacetátlal (31. példa) csapják ki a kívánt módosulatú kristályos anyagot. A kezelhetetlenül süni zagyból rosszul szűrhető termék az 1-es kristályfonna. Az eljárás ipari módszerként nem használható. Az (l-Ü)-es preferált eljárás szerint átkristályosítással is készítenek I-ss kristályformájú Donepezll hídroklorklot (1), Ekkor is alacsony szénláacú alkoholban (előnyösen metanolban) oldják tél a Donepesál hidrokloridot, majd annak oldhatóságát különböző kiesupő-szemkkel ábuöl-metri-éterrel (39. példa) vagy ctílaeetótfal (40. példa) vagy n-hexánnal (41. példa) csökkentik, a kivált kristályokat szűrik, szárítják. A fenti leírások mindegyikében a Donepezll •X X vagy Donepezíl-hidroklorid oldathoz adagolják a kiesapó szert, A leírások nem nyilatkoznak a keletkező Donepezll hidroklorid (1) maradék oldószer tartalmáról sem.

Meg kell azonban jegyezel, hogy a felhasznált oldószerek. részben nem alkalmasak ipari szintű gyártásra (a dietil-éter lobbanáspontja mínusz 40T), részben használatuk a gyógyszeriparban esek különösen indokolt esetben megengedett - ilyen a di-izopropil-éter. Szintén az irodalomból Ismert (WÖ 1997/46527), hogy a metil-tere..-hutíl-éter is alkalmas arra, hogy l-es krístáiyíbrmájü Donepezíl hidroklortdot (I) készítsünk, A leírás nem ismerteti a tordított adagolást, es nem foglalkozik a tennék oldószer maradékának mértékével,

Vizsgálataink szerint nagyszámú kísérletet elvégezve mind a normál - Donepezíl hidroklorid (l) metauolos oldatába történő éter-adagolásnál ~ mind a fordított módon eljárva előfordul az» hogy nem. a kívánt l-es, hanem gyakran a nem. kívánt 111-as krtstályiorma vélik le. Gazdaságos ipart eljárást nem lehet ilyen bizonytalan kimenetelő. technológiára alapozni. Az Ismert eljárásokban vízmentes oldószerekből választják le az l-es fonnál, melynek jellemzője a közel egy mólnyí kötött víz. Kísérleteink során azt. tapasztaltuk» hogy ezt a vizet 6Ö-SÖ ⁰C-on a Dohepezil hidroklorid (I) képes elveszíteni, de azt a szokásos 40-60 %-os relatív páraíartahnó szobahőmérsékletű levegőből nagyon gyorsan vissza is veszi. Ebből arra következtettünk, hogy az ismert eljárásokkal az instabil, vízmentes l-es krísfalyíbrmát állítják elő» majd. az a. feldolgozás soréit alakul át a minden ismérvében meghatározott (vizel tartalmazó) l-es knstályformává. Nagy mennyiségek gyártása esetén ez, a nem ellenőrzött kőrtflmények közli „képződés” nem megengedhető, a gyógyszeripart hatóanyag-gyártásban alapvető elvárás az eljárások jó reprodukálhatósága.

Meglepődve tapasztaltuk, hogy a kivált termék szennyező- maradék-oldószer tartalma függ az adagolás sorrendjétől: Így például ha vízmentes metanolban oldjuk fel a Donepezíl hidroklorídot (1), majd ezt. csepegtetjük az egyes krtstályformájú oltókrtstályt tartalmazó metil-tem.-butil-éterhez» akkor 2500 ppm lesz a maradék meöl«íere<-butii-éter a termékben. Ha. az oltókrtstályt az 5-KEC-os vízmentes metanolban feloldott Donepezíl hidrokloridhoz (!) tesszük, és ehhez csepegtetjük a med! rtere, buti I-éiert akkor Ó5ÖÖ ppm lesz a maradék oldószer szintje.

Vizsgálataink során váratlanul azt tapasztaltuk, hogy bizonyos határig, az alkalmazott alkohol víztartalma változtatható anélkül,, hogy a kívánt l-es krtstályforma helyett, a közel '10% vizet tartalmazó ÍV-es krtstályforma válna le, melynek képződése, az EP 1211243 számú leírás alapján várható lenne. Az ellenőrzött körülmények közli hidrát képződéshez az elméleti egy mól viz 2 - 2<bsznrosát használva jól reprodukálhatóan képződik a kívánt I-es krislályfortna termék. Meglepődve tapasztaltak, hogy a szennyező maradék-oldószer tartalom mennyire függ az alkohol, víztartalmától. Megállapítottuk, hogyha a Donepezíl hidtoklorídot (1) 2-18%, leginkább előnyőse» 4% vizet tartalmazó metanolban oldjuk fel, akkor a szennyező maradókoidószer tartalom legalább egy nagyságrenddel kisebb, mindössze 200-300 ppm lesz. Az i-es kristálvforma torma leválását előnyösen a .Donepezíl hidrokloridot (() rosszul oldó kíesspószerben febzuszpendált l-es formájú oltókrlstályokkal biztosíthatjuk.

További vizsgálataink során arra a felismerésre jutottunk, hogy a fentiek mellett az 1-es kristályforma képződése szempontjából fontos a hőmérséklet is. 20°C~feleit az adagolás módjától függetlenül a Hi-as morfológiai módosulat válik le, a hőmérséklet csökkentése pedig elősegíti az 1-es kristályfonna képződését. Túl alacsony hőmérsékleten viszont megnő a kristályos hatóanyag maradék-oldószer szennyezettsége, és ezzel az átkristályosítás egyik fontos célját nem énük el,

SO2..módszer: A HPLC vizsgálatokhoz az Európai Gyógy szerkőn yv (Pb,. Bor. 2005.) Donepezíl,-hidrokloridra vonatkozó Validéit HPLC vizsgálati módszeréi alkalmaztak..

Qltókristáíyt előállítása: 1-es kristálytbnnéiú oítőkrístáíyf az első esetekben laboratóriumi körülmények között állítottunk elő irodalmi módszerekkel (WO§?/465'27 I.-VHI. példái alapján), Az első üzemi gyártást kővetően mindig a frissen készített, morfológiailag is minősített sarasból tettünk el a kővetkező gyártáshoz oiíőkrísíályt.

L példa: Reprodukciós kísérlet 2-(4-pipertdÍmlmetil)-5,ő-dimetoxi-l -indenon para-toluolszullőnsavas só előállítására a Wö 20(15/04480$ Al leírás 2. példája szerint:

4,(12 g 2-(4-piridi|m.eíilén)-5,ő-dh»etoxi-l-indenon p<artoluolszulfonsavas sót feloldottunk 3üÖ ml vízmentes metanolban, hozzáadtunk 330 mg FtOrob és szobahőmérsékleten I atm nyomáson hidrogén atmoszféra alatt kevertetés közben a komponenseket 10,5 órán át reagáíiattók. A szilárd anyagot leszűrtük, a szűrön maradi anyagot $0 ml vízmentes metanollal mostuk, A mosőfolyadekot bepároltuk, hozzáadunk 1.50 ml vízmentes izopropanolt, melegítés közben feloldottuk, majd 0 Ábra hűtve kristályosítottuk.. így kaptunk 2,40 g anyagot. Az anyalúg további ~15ml-re való- hepárlásával kaptunk még 0,4ő g anyagot. A két anyag egyesítése után a kapott anyag mennyisége 2Aő g.

HPLC vizsgálat alapján a kapott tennék összetételét a kővetkező iábiázal. mutatja. A táblázatban bemutatjuk a hosszabb telítési. reakcióidőkkel elvégezett kísérletek eredményeit is.

Telítési reakció ideje	Debenzil-áonepezíl HFLC<%}	ö-vinílketoo HPLC (%) ZXAvCJ	Piridilmeiil-índanon HPLC(%) XCyxXf	Egyéb HPLC (%)
7*	52,46	5,54	25,95	16,05
io,s^h	57,38	5,50	20,43	16,60
10,5^S reakció után preparált termék	64,42	6,34	10,25	18,99

X példa: Összehasonlító kísérlet '2*(4~píperidmilmetíl)-5»ö-dimetoxí~l~inidenon HCI só előállítására, a WO 2ŐŐ5/Ö44805 Ál leírás 2. példája szerinti körülmények között:

2,1? g 2-(4-píri^:dümetíÍén)-5,ó-di.metoxi-.l-indenoo. sósavas sót feloldottunk 3ÖÖ ml vízmentes metanolban, hozzáadtunk 330 mg Ftöröt, és szobahőmérsékleten. 1 atm nyomáson hidrogén, attnoszféra alatt kevertetés közben a komponenseket 10,5 órán át reagáltatok. A. szikért anyagot leszűrtök, a szűrőn mai'adt anyagot 50 ml vízmentes metanollal mostak. A mosőfolyadékot ^pároltak, hozzáadunk. 150 ml vízmentes izopropanolt, melegítés közben feloldottak, majd 0 ⁰C-ra hűtve krislályosítotmk, Így kaptunk 2,02 g anyagok Az anyákig, további -15ml.-re való- 'bepárlásával kaptunk még írtig anyagok A két anyag egyesítése után a kapott anyag mennyisége 3,13 g.

HPLC vizsgálat alapján a kapott termék összetételét az alábbi táblázat .mutatja. A táblázatban bemutatjuk a hosszabb telítési reakcióidőkkel elvégezett kísérletek eredményeit is.

'leütési reakció ideje	'öebenziLdonepezíl HPLC (%) ......,	D-vmílkefon HFLC í%) ZXí?uO	FiridílmeuEindanon HPLC (%) Zcv-O	Égvéb HPLC í%)
7	60,56	0,50	9,41	13,53
10,5	74,53	0,40	1,09	15,10
10,5 reakció után preparált, termék	75,28	9,30	0,99	14,35

3. példa: 5ÖÖ literes inertizált hidrogénező autoklávba bemérünk 2001 eeetsavat, 22,24 kg 4(< 5,6-dim.etoxi-l-lndanon )-2“iHdeníij-metíLplrÍdi.n hidrokloridot (IV) és 22 1 eeetsavban elszuszpendált 2,2 kg 1 (1%-os Palládiumot tartalmazó ewntszenet, és 5 atm túlnyomáson, intenzív keverés közben, 60 - 72 fo-on addig hidrogénezünk, míg a nyomásesés megszűnik.

J S * ΦΦΦΧ X v* >

x λ ** * ** ♦ * φ* « Φ χ χ· Φ φ * X

Φ * Φ * φ ¥

ΦΦΦ *φ

Az sutokiávot lehűtjük 20 - 25 te - ra, a 'katalizátort kiszűrjük, A szőfletct vákuumban 60 I térfogatra löntényitjük, majd keverés közben 72 1 medl-izobutii-ketont csurgatunk hozzá. A kivált kristályokat szűrjük, rueül-izohutiLketnnnal mossuk; A nucc-snedves anyagot 210 liter metanolban forralás közben beoldjak, majd 0-5 te-ra hütjük, A kivált kristályokat szűrjük, metanollal mossuk, ntegszárüva 15,12 kg 4-((5,6-dimetoxi~f-indanon)-2-ilj-metil-piperidint (V) kapunk.

Telítési reakció ideje

Dehenztiáonepezíi (%)

Claims

ΖΧφυ2Γ

Dezoxe-debenzildonepezil (%)

D-vlnilketnn (%)

ZxXuO

Piridllmetilindanon (.%) ______

MsO^Z''«^Sf

7^íf

Kimutatási határ alsn (TLC)

K imutatási határ •alatt (TLC) <1%

Preparált

99,4%

0,5 %

Kimutatási határ

Kimutatási határ termék (HPLC) (HPLC) alelt (HPLC) alatt (HPLC)

4. példa: Egy 1 000 l-es antoklávba bemérünk 500 i· etiiaeetátot, 32,5Kkg 4“((5,ö~dimetoxi-l~ indanon)~2-il]-metil”piperidint (V) 27,60 kg kálium-karbonátot 6,5 1 vizet, majd hozzácsepegtetünk 12,5 I benzil-brornld és 40 I edlacefot oldatát Intenziven keverjük a reakcióelegyet 4 órát 25 - 30 te-on, Meggyőződünk a reakció lejátszódásáról, majd kiszűrjük a szilárd anyagot. A szőriéihez 300 1 vizet és .12 I ecetsavai adunk, keverés után a fázisokat elválasztjuk.. Á szerves fázist 50 I vízzel mossuk, elválasztjuk a fázisokat, A termék az egyesített vizes fázisban van, melyhez 200 1 etilacetátot adunk és becsepegtetünk. 100 1 vízben feloldott 10,0 kg'NaOH oldatot. Keverés után a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist újabb 100 I etílaeetáttal mossuk. A. szerves fázist ezt követően vízzel mossuk. Az elválasztott szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, A szörietet vákuumban 50 i-re töményítjük, hozzáadunk 50 1 metanolt, homogenizáljuk, bepároljuk, óira 50 1 metanolt adunk hozzá, és ismét bepároljuk.

A maradékot keverés közben feloldjuk I4Ö 1 metanolban és lehűtjük 5 ~ (0 C-ra. Hozzácsepegtetünk 38 I sósavas metanolt (10,46 kg tömény sósav és 23,75 kg metanol elegye), A kristályosodást ágy tesszük terjessé, hogy a kivált szuszpenzióhoz 5 - 10 te-on, 280 I 1. formájú oltókristályt tartalmazó metii-terc.-hntil-éteü csepegtetünk. A terméket kiszűrjük, kétszer 35 1 métil-íem.-badl-étetrel mossuk, 35 -40 te- on levegőn szárítjuk és igy 30,7 kg Ies kristályformájú Donepezil hidreklorld (I) hatóanyagot kapunk.

ΧΧΦφ

Donepezil {%) ' ..zO

Dezoxo-donepezil (%) £5 jnjr

Debenzüdenepez.il {%) :χφχτ

Egyéb (%) ?⁵ⁱ reakció

^H......

Kinmtatá után

99,97 %

Kimutatási határ alatt <0,03 % si határ preparált tennék (HPLC· (HPI..C) (HPLC) alatt {HPLC}

5. pél da: Keverővei, vlsszaiőíyős hűtővel felszerelt 15Ö 1-es autoklávban bemérünk 34,5 1 metanolt és 1,5 1 ioncserélt vizet, majd 9,00 kg bármilyen morfológiai mődosulatú Donepezil hldrokloridot (i). A szuszpenziő hőmérsékletét 5ö-5S^e€«ra emeljük, ekkor az anyag beoldódik, Az oldatot 25~30°C-ra hütjük, majd szálmemesre szűrjük, Egy 150 ϊ-es aaiokiávba bemérünk 90 1 .medl-terc,-hutíl-étert és 90 g Les kristály formájú Donepezil hldrokloridot. (Γ), majd a kapott szuszpenzió hőmérsékletéi 5-HFC közé csökkentjük és a fentebb lein módon elkészített Donepezil hidmklorid (I) oldatot intenzív keverés közben 30 pere alatt beadagoljuk, 30 perc utőkeverés után a kivált kristályokat kiszűrjük, megmossak 9 1 metil-tere.-butik éterrel. A kapott kristályokat 35-4Ö*€~on levegőn szárítjuk, és igy S,7 kg alacsony oldószer maradéka L~es krístályformájá Donepezil hldrokloridot (1) kapnak, A metil-tere.-buti 1-éier tartalom jellemzően .150-750 ppm, egyéb oldószerek a kimutatási határ szintjén vannak.

* * φ * X ΦΦ* ΦΦΧ

Φ* X φ φφ * Φ χ 4· * * * *

ΧΦΦ φφ ΦΦΦ

Bljárás nagy tisztaságú, l-es krístályíórmájú Donepezi! hidro'kioridnák előállítására MeC\ v? ^Χ·^^χ

Xp.s<X. Φ·

NH

NH

MeO' cr χ < λ /V .'-η, ,D

ΜδΟ ^ν ρ ^»· ^~ (V) riri^!

VsO » - _χΗα^ a (ÍV) képlet szerinti 5,Ő-dímetoxi-2-<ptódin-4dhnetilén)ind«j-l-onintermedief Sójának biórogénezése, majd az így kapott (V) képlet szerinti 4«((5,ó-dímetoxí»44ndmton)»2»ilj«metil piperidin intermedier benziíezése, majd az így kapott (Vl) képlet szerinti Donepez.il bázis sósavval végzett reagáltatása, majd az így kapott (1) képlet szerinti Donepezi! hidrokloridnak rövid szénláncn alkoholos oldatából való «kristályosítása ólján, azzal jellemezve, hogy.

a. az 5,ö~dimetoxi-.2-(piri.din-4-ilmetílén)mdát>l“On hiároklorid sót esontszenes Pd katalizátor jelenlétében hidrogénezzék,

b. a (Vl) képlet szerinti Donepezi! bázist ecetsavval reagál tatjuk, az acetát sőt vizes közegbe extrahálj ok át, majd lúggal ismét bázissá alakítjuk át, majd ebből sósavval Donepez.il hidrokloridot állítunk elő, és

c. a kristályosítási lépésben az l-es kristályformájá Donepezi! hidroklorid végterméket 2~18 % vizet tartalmazó alkoholos oldatból csapjak ki -20 és •HO C közötti hőmérsékleten.
2. Az Ι, igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a hidrogénezési lépésben 545 % Pd-oí tartalmazó csontszenet. alkalmazunk
3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést 4-6 atm túlnyomáson és 60-80 €’ hőmérsékleten végezzük.
4. Az 1, igénypont. szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a Donepezil bázist etilaeetátos oldatában ecetsawai reagáltatjuk és acélát sóként visszük át vizes közegbe.
5. Az l, igénypont szerinti eljárás azzai jellemezve, hogy a kristályosítási lépésben a Donepezil. hídroklorkiot 3-5 tt% vizet tartalmazó metanolban oldjuk tel.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzai jellemezve, hogy a kristályosítási lépésben az oltókristályokat tanalmszó meül-tercier-hutil-éter kíesapószerhez adagoljuk a donepezil hidroklond vizes metanolos oldatát.

V «...

i