HU227070B1 - Immediate release pharmaceutical composition containing ciprofloxacin and process for its production - Google Patents

Immediate release pharmaceutical composition containing ciprofloxacin and process for its production Download PDF

Info

Publication number
HU227070B1
HU227070B1 HU9902725A HUP9902725A HU227070B1 HU 227070 B1 HU227070 B1 HU 227070B1 HU 9902725 A HU9902725 A HU 9902725A HU P9902725 A HUP9902725 A HU P9902725A HU 227070 B1 HU227070 B1 HU 227070B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
ciprofloxacin
carboxymethyl starch
tablets
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
HU9902725A
Other languages
English (en)
Inventor
Pal Dr Fekete
Laszlone Gora
Gyoergyne Dr Fellner
Istvanne Jambor
Szilvia Feikus
Zoltanne Dr Palfi
Zsolt Zsigmond
Original Assignee
Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan filed Critical Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan
Priority to HU9902725A priority Critical patent/HU227070B1/hu
Publication of HU9902725D0 publication Critical patent/HU9902725D0/hu
Priority to AT00954808T priority patent/ATE241967T1/de
Priority to SK213-2002A priority patent/SK285236B6/sk
Priority to PCT/HU2000/000090 priority patent/WO2001012162A1/en
Priority to RU2002106727/15A priority patent/RU2251420C2/ru
Priority to DE60003196T priority patent/DE60003196T2/de
Priority to PL00352331A priority patent/PL352331A1/xx
Priority to EP00954808A priority patent/EP1207857B1/en
Priority to AU67161/00A priority patent/AU6716100A/en
Priority to CZ2002505A priority patent/CZ2002505A3/cs
Priority to UA2002031867A priority patent/UA72270C2/uk
Publication of HUP9902725A2 publication Critical patent/HUP9902725A2/hu
Priority to BG06404A priority patent/BG106404A/xx
Priority to HR20020153A priority patent/HRP20020153B1/xx
Priority to HK02105791.8A priority patent/HK1046234B/zh
Publication of HU227070B1 publication Critical patent/HU227070B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Találmányunk ciprofloxacintartalmú gyógyászati készítményre és előállítási eljárására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről gyors kioldódású ciprofloxacintartalmú gyógyászati készítmény és eljárás ennek előállítására. 5
A ciprofloxacin a fluorokinolinok (gyrase gátlók) családjába tartozó, baktericid hatású, széles spektrumú kemoterápiás szer. Az 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav képletű ciprofloxacint monohidroklorid-monohidrát forrná- 10 jában alkalmazzák (187 580 Isz. magyar szabadalmi leírás).
Ismeretes, hogy orális adagolás után a ciprofloxacin a gyomor-bél rendszerből gyorsan felszívódik.
A hatóanyag a felszívódás során a májban jelentős 15 mértékben nem metabolizálódik, az abszolút biohasznosulás értéke kb. 70%. A szérum koncentrációja a dózissal arányosan növekszik, maximális szérumkoncentráció az adagolás után 1-2 órával alakul ki. A szérumkoncentráció felezési ideje egészséges veséjű 20 egyéneknél kb. 4 óra.
A ciprofloxacin fenti farmakokinetikai tulajdonságai következtében az orálisan adagolt készítményeknél az igen gyors hatóanyag-leadás fontos követelmény abból a célból, hogy a gyógyszerforma a hatóanyag fel- 25 szívódását ne késleltesse.
Gyakorlati tapasztalatok szerint ciprofloxacin hatóanyagból gyors kioldódású tabletták készítése nem egyszerű feladat. A ciprofloxacinhoz kémiailag hasonló norfloxacin hatóanyagot [1-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-7-(1-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav] tartalmazó tabletták készítésére a GB 2 160 519 számú brit szabadalomban megadott összetételt a ciprofloxacinra adoptálva igen lassú hatóanyag-felszabadulású készítményt nyertek (HU 196 710 Isz. magyar szabadalmi leírás).
A GB 2 160 519 sz. brit szabadalmi leírásban ismertetett készítmény kötőanyagként poli(vinil-pirrolidon)-t vagy mikrokristályos cellulózt, oldódást elősegítő anyagként felületaktív tulajdonságokkal rendelkező nátrium-lauril-szulfátot és súrlódáscsökkentő csúsztatóanyagként magnézium-sztearátot tartalmaz. A gyors kioldódású ciprofloxacinkészítmények előállítására vonatkozó HU 196 710 Isz. magyar szabadalmi leírás szerint a készítmény ciprofloxacin hatóanyag mellett mikrokristályos cellulózalapú száraz (vízben nem oldódó) kötőanyagot; keményítőalapú, cellulózszármazék-alapú és/vagy poli(vinil-pirrolidon)-alapú szétesést elősegítő anyagot és csúsztatóanyagot tartalmaz. A HU 196 710 Isz. magyar szabadalmi leírás szerint előállított ciprofloxacintabletta kioldódása gyorsabb ugyan a GB 2 160 519 sz. brit szabadalom szerint előállított tablettáénál, azonban a kioldódás mértéke 5 perc után az 50%-ot alig haladja meg.
A két idézett szabadalmi leírás szerint előállított ciprofloxacintartalmú készítmények kioldódását az I. táblázatban ismertetjük.
/. táblázat
Irodalmi hely 5 perc 10 perc 15 perc 30 perc
GB2 160 519(1. példa) 3% 7% 9% 13%
HU 196 710 (1. példa) 51% 81% 92% 96%
Találmányunk célkitűzése megfelelő szilárdságú és az ismert készítményeknél gyorsabb hatóanyag-leadá- 45 sú ciprofloxacintartalmú gyógyászati készítmények kifejlesztése.
A fenti célkitűzést a találmányunk szerinti készítmény és eljárás segítségével oldjuk meg.
Találmányunk tárgya gyors kioldódású, ciprofloxa- 50 cint, kötőanyagot, szétesést elősegítő anyagot és kívánt esetben további gyógyászati segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmény, amely - a készítmény össztömegére vonatkoztatva - 60-80 tömeg% ciprofloxacint (ciprofloxacin-hidroklorid-monohidrát fór- 55 májában), 2-10 tömeg% maltodextrint, 5-15 tömeg% karboxi-metil-keményítő típusú szétesést elősegítő anyagot, 3-6 tömeg% szilícium-dioxidot, 1-3 tömeg% csúsztatóanyagot és - filmbevonatos tabletták esetében - 2-6 tömeg% filmbevonatot tartalmaz. 60
Találmányunk egyik alapja az a meglepő felismerés, hogy a ciprofloxacin hatóanyag kioldódását karboxi-metil-keményítő alapú szétesést elősegítő anyagok igen kedvezően befolyásolják.
Különböző típusú szétesést elősegítő anyagoknak ciprofloxacintabletták kioldódására kifejtett hatását a II. táblázatban mutatjuk be. A táblázatban a tabletták összetételét, illetve a tabletták 20 kN préserő alkalmazása mellett elért törésszilárdságát és szétesési idejét tüntettük fel. A tabletták előállításához direkt préselésre alkalmas ciprofloxacin hatóanyagot alkalmazunk, amelyet a többi segédanyaggal gravitációs keverőben keverünk össze. A porkeverékeket Fette Ε XI excenteres tablettázógéppel 11 mm átmérőjű lencse alakú présszerszámot alkalmazva 367 mg tömegű tablettákká préseljük. Minden tabletta 275 mg ciprofloxacint tartalmaz.
HU 227 070 Β1
II. táblázat
Szétesést elősegítő anyagok hatása a ciprofloxacin kioldódására (közvetlen préseléses összetétel - kötőanyag nélkül)
HU 196 710 szerinti szétesést elősegítő anyag Egyéb szétesést elősegítő anyag
Kísérlet sorszáma 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
Ciprofloxacin-hidroklorid- monohidrát 291,0 291,0 291,0 291,0 291,0 291,0 291,0 291,0
Magnézium-sztearát 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
1. Crospovidon 40,0
2. Nátrium-karboxi-metilcellulóz 40,0
3. Kukoricakeményítő 40,0
4. Starch 1500 40,0
5. L-HPC 40,0
6. Guargumi 40,0
7. Nátrium-alginát 40,0
8. Nátrium-karboxi-metil keményítő 40,0
Törési szilárdság (N) 81,7 70,7 27,9 18,7 79,4 20,1 33,4 14,6
Szétesési idő (perc) 10,4 1,0 13,9 6,7 3,1 4,9 45,0 0,4
Crospovidon=térhálósított poli(vinil-pirrolidon) HPE: 143. oldal,
Starch 1500=részlegesen hidrolizált kukoricakeményítő HPE: 491. oldal,
L-HPC=alacsony helyettesítési fokú hidroxi-propil-cellulóz HPE: 427. oldal.
Afenti segédanyagok részletes leírása a „Handbook of Pharmaceutical Excipients” (HPE) 2. kiadás, 1994. The Pharm. Press, London (szerk.: A. Wade és P. Weller) kiadvány megadott oldalain található.
A fenti táblázat eredményeiből kitűnik, hogy kötőanyagot nem tartalmazó készítmények esetében megfelelő szilárdságú tabletták csak a HU 196 710 Isz. magyar szabadalmi leírásban javasolt szétesést elősegítő anyagokkal - azaz poli(vinil-pirrolidon)-alapú Crospovi- 40 donnái (1. kísérlet), cellulózszármazék-alapú nátriumkarboxi-metil-cellulózzal (2. kísérlet) vagy alacsony helyettesítésű hidroxi-propil-cellulózzal (5. kísérlet) - készíthetők.
A leggyorsabb szétesést karboxi-metil-keményítő 45 típusú szétesést elősegítő anyaggal (8. kísérlet) nyerjük, bár ez esetben a készítmény törési szilárdsága igen alacsony érték. A többi szétesést elősegítő anyag (kukoricakeményítő, részlegesen hidrolizált keményítő, nátrium-alginát és guargumi) felhasználása esetén 50 sem a szétesési idő, sem pedig a tabletta szilárdsága szempontjából nem bizonyul megfelelőnek.
Találmányunk további alapja az a meglepő felismerés, hogy a karboxi-metil-keményítő típusú szétesést elősegítő anyagok ciprofloxacin kioldódására kifejtett 55 kitűnő hatásukat nem csupán kötőanyagok távollétében, hanem a tabletták megfelelő szilárdságát biztosító, vízben oldódó kötőanyagok jelenlétében is megtartják. Ez a felismerés annál is meglepőbb, mert a HU 196 710 Isz. magyar szabadalmi leírásban ismerte- 60 tett szétesést elősegítő anyagok [cellulózszármazékok, mint pl. nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony helyettesítésű hidroxi-propil-cellulóz (L-HPC), poli(vinil-pirrolidon)-származékok, mint pl. crospovidon, illetve egyéb szétesést elősegítő anyagok, pl. nátrium-alginát vagy guargumi] vízben oldódó (nedves) kötőanyagok jelenlétében nem bizonyultak megfelelően hatékonynak.
Ezzel szemben a találmányunk szerinti eljárásnál a tabletták szilárdságának biztosítására kötőanyagként felhasznált maltodextrin és karboxi-metil-keményítőalapú szétesést elősegítő anyagok együttes alkalmazása esetén kitűnő törési szilárdsággal rendelkező és rendkívül gyors ciprofloxacinkioldódású gyógyászati készítményt kapunk.
Az eredményeket a III. táblázatban foglaljuk össze.
A tabletták előállításánál kötőanyagként maltodextrint alkalmazunk. Az összetételekben szereplő anyagokat a magnézium-sztearát kivételével szárazon összekeverjük, vízzel nedvesítve gyúrjuk, szárítjuk, szitáljuk, magnézium-sztearáttal homogenizáljuk és végül Fette Ε XI excenteres tablettázógéppel 11 mm átmérőjű lencse alakú présszerszámot alkalmazva 374 mg tömegűre préseljük. Minden tabletta 250 mg ciprofloxacint tartalmaz.
HU 227 070 Β1
III. táblázat
Szétesést elősegítő anyagok hatása a ciprofloxacin kioldódására (Nedves granulálásos kötőanyag alkalmazása esetén)
Kísérlet sorszáma 9. 10. 11. 12. 14.
Ciprofloxacin-hidroklorid-monohidrát 291,0 291,0 291,0 291,0 291,0
Maltodextrin 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0
Szilícium-dioxid 12,0 12,0 12,0 12,0 12,0
Magnézium-sztearát 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
9. Crospovidon 38,0
10. L-HPC 38,0
11. Nátrium-alginát 38,0
12. Guargumi 38,0
13. Nátrium-karboxi-metil-keményítő 38,0
Törési szilárdság (N) 111,1 71,2 103,7 112,6 110,6
Szétesési idő (perc) 26,0 9,7 38,8 15,7 7,1
Kioldódás (%)
5 perc 15,0 31,7 16,4 18,6 57,6
10 perc 22,9 52,0 23,8 43,4 96,0
15 perc 31,7 76,0 36,6 61,6 97,0
30 perc 49,7 96,0 66,0 78,3 99,0
A fenti táblázat adatai igazolják, hogy kötőanyagként maltodextrin alkalmazása esetén gyors hatóanyag-kioldódás kizárólag nátrium-karboxi-metil- 30 keményítő szétesést elősegítő anyag alkalmazásával érhető el. Ugyanakkor karboxi-metil-keményítő típusú szétesést elősegítő anyag felhasználásával készített tabletták törési szilárdsága nem marad el a más típusú szétesést elősegítő anyagok alkalmazásával nyert ké- 35 szítményekétől, sőt esetenként felülmúlja azt.
Találmányunk alapja tehát az a felismerés, hogy ciprofloxacint, maltodextrint és karboxi-metil-keményítő típusú szétesést elősegítő anyagot tartalmazó gyógyászati készítmények igen jó mechanikai szilárdsággal és 40 a technika állásához tartozó irodalmi helyek szerint előállított tablettákénál gyorsabb hatóanyag-kioldódással rendelkeznek.
A találmányunk szerinti készítmény a ciprofloxacin hatóanyagot előnyösen ciprofloxacin-hidroklorid-mono- 45 hidrát alakjában tartalmazza. A ciprofloxacin magas egyszeri dózisára (500 mg, azaz ciprofloxacin-hidroklorid-monohidrátra vonatkoztatva 591 mg) való tekintettel a készítmény hatóanyag-tartalma nagy, annak össztömegére vonatkoztatva 60-80 tömeg0/. 50
A jelen szabadalmi leírás szerint kötőanyagként alkalmazott maltodextrin keményítő hidrolízisével előállítható, hideg vízben alacsony viszkozitású kolloidoldatot képező oligoszacharid. A maltodextrin részletes leírása a „Handbook of Pharmaceutical Excipients” 55 (HPE) 2. kiadás, 1994. The Pharm. Press, London (szerk.: A. Wade és P. Weller) kiadvány 289-291. oldalain található.
A jelen szabadalmi leírásban használt „gyors kioldódású készítmény” kifejezésen olyan készítmények 60 értendők, amelyekből az USP 23-ban előírt módszer szerint mérve 5 perc alatt a ciprofloxacin legalább 80%-a kioldódik. (USP 23, The United States Pharmacopeia, 1995., 379. oldal)
A találmány szerinti készítmények karboxi-metilkeményítő típusú szétesést elősegítő anyagként nátrium-karboxi-metil-keményítőt tartalmaznak. A nátrium-karboxi-metil-keményítő alapú szétesést elősegítő anyagok különböző növényi keményítőféleségekből a poliszacharidlánc hidroxilcsoportjainak részleges karboxi-metilezésével, illetve különböző mértékű térhálósításával állíthatók elő. A kereskedelmi forgalomban levő különböző nátrium-karboxi-metil-keményítő alapú szétesést elősegítő anyagok egymástól a vízoldhatóságban, a vizes rázadék pH-értékében és a szárítási veszteség nagyságában különböznek. A nátriumkarboxi-metil-keményítő részletes leírása a „Handbook of Pharmaceutical Excipients” (HPE) 2. kiadás, 1994. The Pharm. Press, London (szerk.: A. Wade és P. Weller) kiadvány 462-466. oldalain található.
A találmány szerinti készítmény 3-6 tömeg0/ mennyiségben szilícium-dioxidot is tartalmaz. A szilícium-dioxid hidrofil, vízben nem oldódó finom szemcsés anyag, amely a készítményben kicsapott formában és pirogén eljárással előállított úgynevezett kolloid alakban egyaránt alkalmazható. Azt találtuk, hogy a készítmény össztömegére vonatkoztatva 3-6 tömeg0/ szilícium-dioxid jelenlétében jobb törési szilárdságú és gyorsabb hatóanyag-kioldódású készítményt kapunk. Ennek oka - feltételezésünk szerint -, hogy a szilícium-dioxid a granulálás alatt a kemény, tömör granulátumszemcsék képződését megakadályozza. A kolloid szilícium-dioxid részletes leírása a „Handbook of Phar4
HU 227 070 Β1 maceutical Excipients” (ΗΡΕ) 2. kiadás, 1994. The Pharm. Press, London (szerk.: A. Wade és P. Weller) kiadvány 424-427. oldalain található.
A találmány szerinti készítmény a tabletták préselése során fellépő súrlódás csökkentésére csúsztatóanyagokat tartalmaz. E célra bármely szokásos csúsztatóanyag (pl. magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, sztearinsav, hidrogénezett növényi olajok, paraffin stb.) felhasználható. Előnyösen magnézium-sztearátot alkalmazhatunk.
A találmány szerinti készítmények tabletták vagy filmbevonatos tabletták lehetnek. Utóbbiak a tablettára felvitt filmbevonatot tartalmaznak. E célra előnyösen vízben oldódó hidroxi-propil-metil-cellulóz-alapú filmbevonatok alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyors kioldódású gyógyászati készítmény előállítására, oly módon, hogy - a készítmény össztömegére vonatkoztatva 60-80 tömeg% ciprofloxacint - ciprofloxacin-hidroklorid-monohidrát formájában -, 2-10 tömeg% maltodextrint, 5-15 tömeg% karboxi-metil-keményítő típusú szétesést elősegítő anyagot és 3-6 tömeg% szilíciumdioxidot összekeverünk, víz hozzáadásával granulálunk, szárítunk, 1-3 tömeg% csúsztatóanyaggal homogenizálunk, majd a keveréket tablettázzuk és kívánt esetben a tabletták felületére 2-6 tömeg% filmbevonatot viszünk fel.
A találmányunk szerinti eljárásnál a ciprofloxacintabletta készítése során a hatóanyagból, maltodextrinből, karboxi-metil-keményítő típusú szétesést elősegítő anyagból és szilícium-dioxidból álló granulátum előállítását önmagában ismert „nedves” granulálással végezhetjük el. A granulálást úgynevezett „gyúrásos” eljárással, különböző keveröberendezések alkalmazásával végezhetjük el, vagy „fluidizációs porlasztásos” eljárással hajthatjuk végre. A granulálás során a fenti anyagok porkeverékéhez a keveröberendezésben vizet adunk, vagy a fluidizációs eljárás során vizet poriasztunk be kívánt szemcseméretű granulátum képződéséig, majd a granulátumot önmagában ismert módon szárítjuk, szitáljuk és kívánt esetben a tablettát önmagában ismert módon filmbevonattal látjuk el. A filmbevonat előnyösen vízben oldható hidroxi-propil-metilcellulóz-alapú réteg lehet.
A találmányunk szerinti eljárást önmagában ismert módon hajtjuk végre, pl. az alábbi irodalmi helyeken megadottak szerint: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 2. kiadás, Marcel Dekker 1990; Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás, Mack Publ. Co., 1990.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
Fluidizációs granulálási technológia
873 g ciprofloxacin-hidroklorid-monohidrátot és 60 g kolloid szilícium-dioxidot 1 mm fonaltávolságú szitán szitálunk, majd Glatt GPCG 1 típusú fluidizációs porlasztásos granulálóberendezés anyagtartályába helyezünk. Hozzáadunk 60 g maltodextrint és 123 g nátrium-karboxi-metil-keményítőt. Az anyagokat fluidizációs levegőárammal homogenizáljuk, majd 700 g víz ráporlasztásával granuláljuk és szárítjuk. A granulátumot ismét szitáljuk, hozzákeverünk 9 g magnéziumsztearátot és Manesty B3B körforgó tablettázógéppel 11 mm-es lencse alakú présszerszámot alkalmazva 375 mg átlagtömegű tablettákká préseljük.
A tabletták törési szilárdsága 120,7 N A tabletták kioldódása:
perc 10 perc 15 perc 30 perc 83,0% 90,8% 95,7% 98,9%
2. példa
Gyúrásos granulálási technológia
873 g ciprofloxacin-hidroklorid-monohidrátot, 60 g kolloid szilícium-dioxidot, 60 g maltodextrint és 123 g nátrium-karboxi-metil-keményítőt Lödige M5R típusú granulálóberendezés anyagtartályába helyezünk. Az anyagokat 3 percig homogenizáljuk, majd 400 g víz hozzáadása után 10 perces gyúrással granuláljuk, ezután tálcás szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. A granulátumot 1 mm fonaltávolságú szitán szitáljuk, hozzákeverünk 9 g magnézium-sztearátot és Manesty B3B körforgó tablettázógéppel 11 mm-es lencse alakú présszerszámot alkalmazva 375 mg átlagtömegű tablettákká préseljük.
A tabletták törési szilárdsága 97,1 N A tablettákra Glatt GC 250 típusú bevonóberendezésben hidroxi-propil-metil-cellulóz-alapú Opadry kereskedelmi márkanevű bevonóanyag vízzel készített 10 tömeg%-os szuszpenziójával 10 mg bevonatot viszünk fel.
A filmtabletták kioldódása:
perc 10 perc 15 perc 30 perc 81,3% 94,6% 97,7% 98,8%
3. példa
500 mg ciprofloxacint tartalmazó tabletta előállítása A granulátum előállítását az 1. példa alapján végezzük, de a granulátumot Kilián RTS 21D tablettázógéppel, 17 mm-es oblong présszerszámot alkalmazva 750 mg tömegű tablettákká préseljük, amelyek mindegyike 500 mg ciprofloxacint tartalmaz.
A tabletták törési szilárdsága: 150 N
A tabletták kioldódása:
perc 10 perc 15 perc 30 perc 82,1% 93,8% 95,6% 96,1%
4. példa
100 mg ciprofloxacint tartalmazó filmtabletta előállítása
A granulátum előállítását a 2. példa alapján végezzük, azonban a tabletták préselését 9 mm-es lencse alakú présszerszámmal 150 mg tömegűre préseljük, és a tabletták felületére vizes szuszpenzióból 4 mg fehér színű Opadry (gyártó Colorcon) bevonatot viszünk fel.
A filmtabletták kioldódása:
perc 10 perc 15 perc 30 perc 86,0% 97,0% 97,6% 98,1%
HU 227 070 Β1
5. példa
A találmány szerinti segédanyagok mennyiségének hatása a ciprofloxacin kioldódására
Erweka gyártmányú laboratóriumi gyúrógépben 5 291 g ciprofloxacin-hidrokloridot, az alábbi IV. táblázat szerinti mennyiségű kolloid szilícium-dioxidot, nátriumkarboxi-metil-keményítőt, és maltodextrint 160 g víz hozzáadása után 15 percig gyúrjuk, majd tálcás szárítószekrényben 50 °C-on megszárítjuk, 1 mm fonaltávolságú szitán szitáljuk, és a megadott mennyiségű magnézium-sztearáttal homogenizáljuk. A homogenizátumból Fette EXI típusú excenteres tablettázógépen 11 mm átmérőjű lencse alakú szerszámmal megadott tömegű tablettákat préselünk, amelyek mindegyike 250 mg ciprofloxacint tartalmaz.
IV. táblázat
Kísérlet jele A. B. C. D. E.
Ciprofloxacin-hidroklorid-monohidrát 291,0 291,0 291,0 291,0 291,0
Maltodextrin 20,0 10,0 10,0 15,0 20,0
Szilícium-dioxid 20,0 20,0 14,0 20,0 14,0
Nátrium-karboxi-metil-keményítő 40,0 50,0 33,0 45,0 20,0
Magnézium-sztearát 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
Tabletta tömege (mg) 374,0 374,0 344,0 364,0 338,0
Törési szilárdság (N) 111,4 98,4 86,7 84,8 114,6
Szétesési idő (perc) 2,6 0,8 0,8 1,5 3,0
Kioldódás (%)
5 perc 93,5 90,7 89,8 82,2 91,3
10 perc 96,6 98,8 97,0 94,4 97,2
15 perc 97,5 97,2 97,4 94,9 97,3
30 perc 98,2 99,6 100,0 98,7 99,1
6. példa
Félüzemi méretű gyártás
Engelsmann típusú hordókeverő 100 literes hordójába bemérünk 14,55 kg ciprofloxacin-hidroklorid-monohidrátot, 1,0 kg maltodextrint, 2,05 kg nátriumkarboxi-metil-keményítőt és 1,0 kg kolloid szilícium-dioxidot, majd az anyagokat 15 percig homogenizáljuk. A homogenizátumot ezután Glatt WSG 15 típusú fluidizációs granulálóberendezésben 10,0 kg ioncserélt víz ráporlasztásával granuláljuk, majd szárítjuk. A száraz granulátumot 1,0 mm fonaltávolságú szitán szitáljuk, majd az Engelsmann típusú hordókeverő 100 literes hordójában 0,15 kg magnézium-sztearáttal homogenizáljuk. Az így elkészített homogenizátum 1/3—1/3-ad részét Kilián RTS 21D tablettázógépen megfelelő méretű tablettázószerszámok alkalmazásával 750 mg, 375 mg és 150 mg tömegű tablettákká préseljük, amelyek rendre 500 mg, 250 mg, illetve 100 mg ciprofloxacint tartalmaznak. A tablettákat Glatt GC400 típusú bevonóberendezésben 5-5 kg-os mennyiségben fehér színű Opadry Y-1-7000 típusú bevonóanyag (Colorcon Ltd.) vizes szuszpenzióját alkalmazva tablettánként 16 mg, 8 mg, illetve 4 mg tömegű bevonattal látjuk el. A tabletták szemenkénti összetétele a következő:
Hatáserősség 500 mg 250 mg 100 mg
Ciprofloxacin-hidroklorid-monohidrát 582,0 291,0 116,4
Nátrium-karboxi-metil-keményítő 82,0 41,0 16,4
Maltodextrin 40,0 20,0 8,0
Szilícium-dioxid 40,0 20,0 8,0
Magnézium-sztearát 6,0 3,0 1.2
Tabletta tömege (mg) 750,0 375,0 350,0
Opady Y-1-7000 16,0 8,0 4,0
Bevont tabletta tömege (mg) 766,0 383,0 354,0
Törési szilárdság (N) 123,0 127,0 124,0
Szétesési idő (perc) 4,0 4,0 10,0
Kioldódás (%)
5 perc 94,3 86,8 87,7
15 perc 95,4 92,4 93,1
30 perc 98,5 99,3 99,8

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Gyors kioldódású, ciprofloxacint, kötőanyagot, szétesést elősegítő anyagot és kívánt esetben további gyógyászati segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmény, amely - a készítmény össztömegére vonatkoztatva - 60-80 tömeg% ciprofloxacint (ciprofloxacin-hidroklorid-monohidrát formájában), 2-10 tömeg% maltodextrint, 5-15 tömeg% karboxi-metil-keményítő típusú szétesést elősegítő anyagot, 3-6 tömeg% szilícium-dioxidot, 1-3 tömeg% csúsztatóanyagot és - filmbevonatos tabletták esetében - 2-6 tömeg% filmbevonatot tartalmaz.
  2. 2. A 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely karboxi-metil-keményítő típusú szétesést elősegítő anyagként nátrium-karboxi-metil-keményítőt tartalmaz.
  3. 3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely csúsztatóanyagként magnézium-sztearátot tartalmaz.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti filmbevonatos tabletta, amely a tabletták felületén 2-6 tömeg% vízben oldódó hidroxi-propil-metil-cellulóz-alapú filmbevonatot tartalmaz.
  5. 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti gyors kioldódású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy
    - a készítmény össztömegére vonatkoztatva 60-80 tömeg% ciprofloxacint - ciprofloxacin-hidroklorid-monohidrát formájában -, 2-10 tömeg% maltodextrint, 5-15 tömeg% karboxi-metilkeményítő típusú szétesést elősegítő anyagot és 3-6 tömeg% szilícium-dioxidot összekeverünk, víz hozzáadásával granulálunk, szárítunk, 1-3 tömeg% csúsztatóanyaggal homogenizálunk, majd a keveréket tablettázzuk és kívánt esetben a tabletták felületére 2-6 tömeg% filmbevonatot viszünk fel.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy karboxi-metil-keményítő típusú szétesést elősegítő anyagként nátrium-karboxi-metil-keményítőt alkalmazunk.
  7. 7. Az 5-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy csúsztatóanyagként magnézium-sztearátot alkalmazunk.
  8. 8. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tabletták felületére 2-6 tömeg% vízben oldódó hidroxi-propil-metil-cellulóz-alapú filmbevonatot viszünk fel.
HU9902725A 1999-08-11 1999-08-11 Immediate release pharmaceutical composition containing ciprofloxacin and process for its production HU227070B1 (en)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9902725A HU227070B1 (en) 1999-08-11 1999-08-11 Immediate release pharmaceutical composition containing ciprofloxacin and process for its production
CZ2002505A CZ2002505A3 (cs) 1999-08-11 2000-08-11 Farmaceutická kompozice obsahující ciprofloxacin a způsob její přípravy
PL00352331A PL352331A1 (en) 1999-08-11 2000-08-11 Pharmaceutical compositions containing ciprofloxacyne and method of obtaining same
AU67161/00A AU6716100A (en) 1999-08-11 2000-08-11 Ciprofloxacin containing pharmaceutical composition and process for the preparation thereof
PCT/HU2000/000090 WO2001012162A1 (en) 1999-08-11 2000-08-11 Ciprofloxacin containing pharmaceutical composition and process for the preparation thereof
RU2002106727/15A RU2251420C2 (ru) 1999-08-11 2000-08-11 Фармацевтическая композиция, содержащая ципрофлоксацин, и способ ее получения
DE60003196T DE60003196T2 (de) 1999-08-11 2000-08-11 Ciprofloxacin enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und verfahren zu deren herstellung
AT00954808T ATE241967T1 (de) 1999-08-11 2000-08-11 Ciprofloxacin enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und verfahren zu deren herstellung
EP00954808A EP1207857B1 (en) 1999-08-11 2000-08-11 Ciprofloxacin containing pharmaceutical composition and process for the preparation thereof
SK213-2002A SK285236B6 (sk) 1999-08-11 2000-08-11 Farmaceutická kompozícia obsahujúca ciprofloxacína spôsob jej prípravy
UA2002031867A UA72270C2 (en) 1999-08-11 2000-11-08 Pharmaceutical composition containing ciprofloxacin and method for its manufacture
BG06404A BG106404A (en) 1999-08-11 2002-02-01 Ciprofloxacin contaning pharmaceutical composition for the preparation thereof
HR20020153A HRP20020153B1 (en) 1999-08-11 2002-02-19 Ciprofloxacin containing pharmaceutical composition and process for the preparation thereof
HK02105791.8A HK1046234B (zh) 1999-08-11 2002-08-07 環丙砂星(ciprofloxacin)的藥品成分及有關製劑加工

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9902725A HU227070B1 (en) 1999-08-11 1999-08-11 Immediate release pharmaceutical composition containing ciprofloxacin and process for its production

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9902725D0 HU9902725D0 (en) 1999-10-28
HUP9902725A2 HUP9902725A2 (hu) 2001-12-28
HU227070B1 true HU227070B1 (en) 2010-06-28

Family

ID=89999030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9902725A HU227070B1 (en) 1999-08-11 1999-08-11 Immediate release pharmaceutical composition containing ciprofloxacin and process for its production

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP1207857B1 (hu)
AT (1) ATE241967T1 (hu)
AU (1) AU6716100A (hu)
BG (1) BG106404A (hu)
CZ (1) CZ2002505A3 (hu)
DE (1) DE60003196T2 (hu)
HK (1) HK1046234B (hu)
HU (1) HU227070B1 (hu)
PL (1) PL352331A1 (hu)
RU (1) RU2251420C2 (hu)
SK (1) SK285236B6 (hu)
UA (1) UA72270C2 (hu)
WO (1) WO2001012162A1 (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030229101A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-11 Sherman Bernard Charles Tablets comprising ciprofloxacin hydrochloride
WO2005021000A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Solid oral dosage forms of gatifloxacin
DE10351448A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
ATE460934T1 (de) * 2006-07-19 2010-04-15 Tabuk Pharmaceutical Mfg Co Pharmazeutische zubereitungen von ciprofloxacin
CN107669645A (zh) * 2017-10-31 2018-02-09 瑞阳制药有限公司 盐酸环丙沙星片的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3601566A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag Pharmazeutische zubereitungen von ciprofloxacin
US5837292A (en) * 1996-07-03 1998-11-17 Yamanouchi Europe B.V. Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug
AU3691297A (en) * 1996-08-15 1998-03-06 Losan Pharma Gmbh Easy to swallow oral medicament composition

Also Published As

Publication number Publication date
SK2132002A3 (en) 2002-08-06
HK1046234B (zh) 2004-03-19
EP1207857B1 (en) 2003-06-04
PL352331A1 (en) 2003-08-11
ATE241967T1 (de) 2003-06-15
DE60003196T2 (de) 2004-04-29
HK1046234A1 (en) 2003-01-03
EP1207857A1 (en) 2002-05-29
WO2001012162A1 (en) 2001-02-22
HUP9902725A2 (hu) 2001-12-28
RU2002106727A (ru) 2004-01-10
UA72270C2 (en) 2005-02-15
AU6716100A (en) 2001-03-13
SK285236B6 (sk) 2006-09-07
RU2251420C2 (ru) 2005-05-10
DE60003196D1 (de) 2003-07-10
CZ2002505A3 (cs) 2002-06-12
BG106404A (en) 2002-09-30
HU9902725D0 (en) 1999-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106943355B (zh) 药物组合物
CA2722093C (en) Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam
KR20180109992A (ko) Jak 키나아제 억제제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 약학적 조성물
KR20100121483A (ko) 용출성이 개선된 정제
US20030118647A1 (en) Extended release tablet of metformin
WO2004019901A2 (en) Sustained release pharmaceutical composition
JP5208729B2 (ja) 徐放性錠剤の製造方法
CA2761212A1 (en) Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of it manufacturing
JP2017523149A (ja) エドキサバンの医薬組成物
WO2009049648A2 (en) Improved pharmaceutical composition containing antiviral agent and method for the preparation thereof
JP5572321B2 (ja) 被覆微粒子含有口腔内崩壊錠
US8772346B2 (en) Pharmaceutical composition
JP2002522377A (ja) イブプロフェンおよびドンペリドンを含んで成る製薬組成物
HU227070B1 (en) Immediate release pharmaceutical composition containing ciprofloxacin and process for its production
EP3829547A1 (en) Pharmaceutical composition of ticagrelor
WO2000071117A1 (fr) Compositions medicinales a liberation immediate pour administration orale
RU2580656C1 (ru) Твердая лекарственная форма гидроксихлорохина немедленного высвобождения и способ ее получения
JP2002012540A (ja) 水易溶性薬物含有錠剤
CZ2007169A3 (cs) Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu
US10328076B2 (en) Pharmaceutical composition comprising a triazole antifungal agent and method for preparation thereof
HRP20020153A2 (en) Ciprofloxacin containing pharmaceutical composition and process for the preparation thereof
AU2022342749A1 (en) Pharmaceutical composition of bempedoic acid
JP2019530755A (ja) セレコキシブを含む錠剤
JP2009542806A (ja) 感湿性薬物及び第２薬物の組合せを含んで成る安定製剤及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYILVANOSAN MUEKOEDOE RESZV, HU

Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees