CZ2002505A3 - Farmaceutická kompozice obsahující ciprofloxacin a způsob její přípravy - Google Patents
Farmaceutická kompozice obsahující ciprofloxacin a způsob její přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002505A3 CZ2002505A3 CZ2002505A CZ2002505A CZ2002505A3 CZ 2002505 A3 CZ2002505 A3 CZ 2002505A3 CZ 2002505 A CZ2002505 A CZ 2002505A CZ 2002505 A CZ2002505 A CZ 2002505A CZ 2002505 A3 CZ2002505 A3 CZ 2002505A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- ciprofloxacin
- tablets
- pharmaceutical composition
- disintegrant
- Prior art date
Links
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 103
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 title claims abstract description 58
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 32
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 31
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 14
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 65
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 25
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 4
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 4
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- -1 [1-ethyl-6-fluoro-1 Chemical compound 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001229 ciprofloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000002271 gyrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003232 water-soluble binding agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Farmaceutická kompozice obsahující ciprofloxacin a způsob její přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických kompozic obsahujících ciprofloxacin a způsobů jejich přípravy. Zejména se vynález týká farmaceutických kompozic obsahujících ciprofloxacin s bezprostředním uvolněním a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav v oboru
Ciprofloxacin je širokospektrální chemoterapeutický prostředek patřící do třídy fluorchinolinů (inhibitorů gyrasy). Chemický vzorec ciprofloxacinu je 1-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-l-yl)chinolin-3-karboxylová kyselina a používá se ve formě ciprofloxacinmonohydrochloridu monohydrátu (HU 187,580).
Je známé, že po orálním podání se ciprofloxacin z gastrointestinálního traktu rychle absorbuje. Během absorpce se účinná složka v játrech ve významnějším rozsahu nemetabolizuje a z tohoto důvodu je biologická dostupnost asi 70 %. Koncentrace v séru se proporcionálně zvyšuje s dávkou a maximální koncentrace v séru se dosahuje 1-2 hodiny po podání. U jednotlivců se správnou funkcí ledvin je poločas koncentrace sloučeniny v séru asi 4 hodiny.
Z hlediska výše uvedených farmakokinetických vlastností ciprofloxacinu je požadavek na okamžité uvolnění účinné složky velmi důležitý a léková forma by neměla mít oddalující účinek na absorpci účinné složky.
Z empirických zkušeností vyplývá, že příprava farmaceutických kompozic obsahujících ciprofloxacin s okamžitým uvolněním není snadná. Použitím způsobu obdobnému způsobu přípravy tablet obsahujících norfloxacin, tj. [1-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-l-yl)chinolin-3-karboxylové kyseliny, účinné složky velmi příbuzné ciprofloxacinu (viz GB 2,160,519), pro ciprofloxacin, se připraví tablety s velmi pomalým uvolňováním účinné složky (HU 196, 710) .
Farmaceutické kompozice popsané v BB 2,610,519 obsahují jako pojivo polyvinyl pyrrolidon nebo mikrokrystalickou celulosu, povrchově aktivní natrium-laurylsulfát jako prostředek urychlující disoluci a magnesium-stearát jako kluzný prostředek. Příprava farmaceutických kompozic obsahujících ciprofloxacilin s okamžitým uvolňováním je uvedená v v HU 196,710. Farmaceutické kompozice popsané v popisu uvedeného patentu obsahují kromě ciprofloxacinu jako účinné složky, suché (ve vodě nerozpustné) pojivo na základě mikrokrystalické celulosy; prostředek ovlivňující- rozpadavost na základě škrobu, derivátu celulosy a/nebo polyvinylpyrrolidonu a kluzný prostředek. Ačkoliv disoluce ciprofloxacinu tablet připravených podle HU 196,710 probíhá rychleji než u tablet připravených podle GB 2,160,159, rychlost disoluce je po 5 minutách těsně nad 50 %.
Rychlosti uvolňování ciprofloxacinu z farmaceutických kompozic, které ho obsahují a jsou připravené podle GB 2,160,519 a HU 196,710 jsou uvedené v tabulce I.
• 4
44
Tabulka I
| způsob přípravy (již popsaný) | 5 minut | 10 minut | 15 minut | 30 minut |
| GB 2 160 519 (příklad 1) | 3 % | 7 % | 9 % | 13 % |
| HU 196 710 | 51 % | 81 % | 92 % | 96 % |
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je poskytnout farmaceutické kompozice obsahující ciprofloxacin mající vhodnou pevnost a které mají rychlejší uvolňování účinné složky než vykazují kompozice dosud v oboru známé.
Výše uvedený cíl se docílí způsoby podle vynálezu.
Vynález se týká farmaceutické kompozice s okamžitým uvolňováním obsahující ciprofloxacin, pojivo, prostředek podporující rozpadavost a případně další pomocné farmaceutické prostředky, kde uvedená kompozice obsahuje (vzhledem k celkové hmotnosti kompozice) 60 - 80 % hmotnostních ciprofloxacinu (ve formě ciprofloxacin-hydrochloridu monohydrátu), 2 - 10 % hmotnostních maltodextrinu, 5 - 15 % hmotnostních prostředku podporujícího rozpadavost karboxymethylškrobového typu, 3-6 % hmotnostních oxidu křemičitého, 1 - 3 % hmotnostní kluzného prostředku a v případě filmově potahovaných tablet 2 - 6 % potahové filmové vrstvy.
Vynález je částečně založen na překvapujícím zjištění, že prostředky na základě karboxymethylškrobu podporující rozpadavost mají velmi příznivý efekt na disoluci ciprofloxacinové účinné složky.
Vliv prostředků podporujících rozpadavost různých typů na disoluci ciproflacinu tablet je znázorněn v tabulce II.
V tabulce je uvedeno složení tablet a pevnost tablet hodnocená silou vedoucí k rozdrcení tablety a rozpad tablety při použití kompresní síly 20 kN. Tablety se připraví smísením ciprofloxacinové účinné složky vhodné pro přímé lisování s dalšími pomocnými prostředky v mixéru gravitačního typu.
Z práškové směsi se lisováním na lisu Fette E XI pro kusovou výrobu s použitím konkávních forem o průměru 11 mm připraví tablety o hmotnosti 367 mg. Jedna tableta obsahuje 275 mg ciprofloxacinu.
. Tabulka II
Vliv prostředků podporujících rozpadavost na disoluci ciprofloxacinu (připraví se přímým lisováním bez pojivá)
| prostředek podporující | jiné prostředky podporuj ící rozpadavost | |||||||
| rozpadavost | podle | HU 196,710 | ||||||
| č.pokusu | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| ciprofloxacin- hydrochlorid monohydrát | 291,0 | 291,0 | 291,0 | 291,0 | 291,0 | 291,0 | 291,0 | 291, 0 |
| magnesium- stearát | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3, 0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 |
| 1/krospovidon | 40,0 |
• · • · · · · · · · · ··»· ·· ·· ···· ·· ··«·
| č.pokusu | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 2/ natrium karboxy- methylcelulosa | 40,0 | |||||||
| 3/kukuřičný škrob | 40,0 | |||||||
| 4/škrob 1500 | 40,0 | |||||||
| 5/L-HPC | 40,0 | |||||||
| β/guarová guma | 40, 0 | |||||||
| 7/natrium-alginát | 40,0 | |||||||
| 8/sodná sůl karboxymethylškrobu | 40,0 |
| č.pokusu | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| pevnost (síla (N) k rozdrcení tablety) | 81,7 | 70,7 | 27,9 | 18,7 | 79,4 | 20,1 | 33, 4 | 14,6 |
| rozpadavost (min) | 10,4 | 1,0 | 13, 9 | 6,7 | 3,1 | 4,9 | .45,0 | 0,4 |
krospovidon = zesítěný polyvinylpyrrolidon HPE: str.143 škrob 1500 = částečně hydrolyzovaný kukuřičný škrob HPE: str.491
L-HPC hydroxypropylcelulosa s nízkým stupněm substituce HPE: str.427
Výše popsané pomocné prostředky jsou podrobně popsané v Handbook of Pharmaceutical Excipients 2.vydání (1994), The Pharm. Press, London (editor: A Wade a P.Waller).
• ·
Z výsledků uvedených v tabulce II vyplývá, že bez použití pojivá je možné připravit tablety vyhovující pevnosti pouze s použitím prostředků podporujících rozpadavost navrhovaných v HU 196,710, konkrétně krospovidonu který je na bázi polyvinylpyrrolidonu (pokus č.l), natriumkarboxymethylcelulosy na bázi celulosy (pokus č.2) a L-HPC na bázi hydroxypropylcelulosy s nízkým stupněm substituce (pokus č.5) .
Nej rychlejší rozpadavost se docílí s použitím prostředku podporujícího rozpadavost na bázi karboxymethylškrobu (pokus č. 8). Nicméně pevnost takto připravených tablet je velmi nízká. Tablety připravené s použitím dalších prostředků podporujících rozpadavost (kukuřičný škrob, částečně hydrolyzovaný škrob, natrium alginát a guarová guma nesplňují požadavky buď z hlediska rozpadavosti tablet nebo z hlediska pevnosti tablet.
Vynález je rovněž založen na dalším překvapujícím zjištění, a to že prostředky podporující rozpadavost na bázi karboxymethylškrobu mají vysoce příznivý vliv na disoluci ciprofloxacinu a to nejen za nepřítomnosti pojivá, ale i v přítomnosti ve vodě rozpustných pojiv a umožňují přípravu tablet o vyhovující pevnosti. Toto zjištění je o to více překvapující tím, že prostředky podporující rozpadavost uvedené v HU 196,710 [deriváty celulosy jako natriumkarboxymethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa s nízkým stupněm substituce (L-HPC), deriváty polyvinylpyrrolidonu (např. krospovidon) a další prostředky podporující rozpadavost, např. natrium-alginát nebo guarová guma] se ukázaly být v přítomnosti ve vodě rozpustných (vlhkých) pojiv nedostatečně účinné.
• · · · · · ·· ··
Na rozdíl od výše uvedených prostředků bylo zjištěno, že současným použitím maltodextrinu jako pojivá a prostředku podporujícího rozpadavost na bázi karboxymethylškrobu se připraví tablety obsahující ciprofloxacin mající vynikající pevnost a mimořádně rychlé uvolnění účinné složky.
Výsledky jsou sumarizované v tabulce III.
Jako pojivo se při přípravě tablet použije maltodextrin. Složky přípravku uvedené v tabulce III se smísí za sucha (s výjimkou magnesium-stearátu), směs se prohněte za smočení vodou, vysuší se, proseje se, homogenizuje se s magnesiumstearátem a slisuje se na tablety o hmotnosti 374 mg na lisu Fette E XI pro kusovou výrobu s použitím konkávních forem o průměru 11 mm. Jedna tableta obsahuje 250 mg ciprofloxacinu.
Tabulka III
Vliv prostředků podporujících rozpadavost na disoluci ciprofloxacinu (připraví se v přítomnosti pojiv pro granulaci za vlhka)
| č.pokusu | 9 | 10 | 11 | 12 | 14 |
| ciprofloxacin-hydrochlorid monohydrát | 291,0 | 291,0 | 291,0 | 291,0 | 291,0 |
| maltodextrin | 30,0 | 30,0 | 30,0 | 30,0 | 30,0 |
| oxid křemičitý | 12,0 | 12,0 | 12,0 | 12,0 | 12,0 |
| magnesium-stearát | 3, 0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 |
| 9/krospovidon | 38,0 | ||||
| 10/L-HPC | 38,0 | ||||
| 11/natrium alginát | 38,0 | ||||
| 12/guarová guma | 38,0 | 38,0 | |||
| 13/natrium-karboxymethylškrob |
• ·
| č.pokusu | 9 | 10 | 11 | 12 | 14 |
| pevnost (síla (N) k rozdrcení tablety) | 111,1 | 71,2 | 103,7 | 112, 6 | 110, 6 |
| rozpad (min) | 26,0 | 9,7 | 38,8 | 15, 7 | 7,1 |
| disoluce | |||||
| 5 min | 15,0 | 31,7 | 16,4 | 18, 6 | 87,6 |
| 10 min | 22,9 | 52,0 | 23,8 | 43,4 | 96,0 |
| 15 min | 31,7 | 76,0 | 36/6 | 61,6 | 97,0 |
| 30 min | 49,7 | 96,0 | 66, 0 | 78,3 | 99,0 |
Z údajů uvedených v tabulce III zjevně vyplývá, že při použiti maltodextrinu jako pojivá dochází k bezprostřednímu uvolnění účinné složky pouze při použití natriumkarboxymethylškrobu jako prostředku ovlivňujícího rozpadavost. Současně není pevnost tablet připravených s použitím natriumkarboxymethylškrobu nižší než pevnost tablet obsahujících prostředky ovlivňujících rozpadavost jiných typů. V některých případech je pevnost tablet podle vynálezu ještě vyšší.
Z výše uvedeného vyplývá, že vynález je založen na poznání, že farmaceutické kompozice obsahující ciprofloxacin, maltodextrin a prostředek podporující rozpadavost který na bázi karboxymethylškrobu má velmi dobrou mechanickou pevnost a uvolňuje účinnou složku rychleji než tablety připravené dosud známými způsoby.
·« ·* ·» ·· ·· ·* . « · 4 ♦ ♦ ♦ · · ♦ ♦ · ♦ ·······♦· • · · · · · · · · «··· ·· ·· ···» ·· ···*
Farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují ciprofloxacin výhodně jako ciprofloxacin-hydrochlorid monohydrát. V souvislosti s podáváním vysokých jednotlivých dávek ciprofloxacinu (500 mg, tj. 591 mg ciprofloxacinhydrochloridu monohydrátu) je obsah účinné složky ve farmaceutické kompozici vysoký, konkrétně 60 - 80 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost kompozice.
Maltodextrin použitý jako pojivo ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu je oligosacharid, který je možné připravit hydrolýzoú škrobu a v chladné vodě tvoří koloidní roztok o nízké viskozitě. Podrobně je maltodextrin popsaný v Handbook of Pharmaceutical Excipients (HPE), 2.vydání (1994), The Pharm.Pres., London (ed: A.Wade a P.Weller) str. 289-291.
Výraz kompozice s bezprostředním uvolněním účinné složky se vztahuje na kompozice, ve kterých se při stanovení podle USP 23, The United States Pharamcopoeia, 1995, str. 379, během 5 minut uvolní nejméně 80 % ciprofloxacinu.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují natriumkarboxymethylškrob jako prostředek podporující rozpadavost na bázi karboxymethylškrobu. Prostředky podporující rozpadavost bázi karboxymethylškrobu je možné připravit z různých typů škrobů rostlinného původu částečnou karboxymethylací hydroxylových skupin pólysacharidového řetězce nebo síťováním různé intenzity. Existuje několik obchodně dostupných prostředků podporujících rozpadavost které se od sebe liší rozpustností ve vodě, hodnotou pH vodného extraktu a ztrátou sušením. Natrium-karboxymethylškrob je podrobně popsaný v Handbook of Pharmaceutical Excipients (HPE), 2.vydání (1994), The Pharm.Pres., London (ed: A.Wade a P.Weller) str. 462-466.
4« 44 «♦ ** ·♦ 44 • 4 4 « 4 4 4 4 4*44 44« 4 4 * 4 · ·
44·44« 444 « · «4« 4 4 4 »4« ·««· 44 44 4 44« 4· ««««
Farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují 3 - 6 % hmotnostních oxidu křemičitého. Oxid křemičitý je hydrofilní, ' jemně granulovaná substance nerozpustná ve vodě. Oxid křemičitý je možné v kompozicích podle vynálezu použít ve formě připravené srážením a nebo v tak zvané koloidní formě připravené pyrogenním způsobem. Bylo zjištěno, že kompozice vykazující vyšší pevnost a rychlejší uvolňování účinné složky lze připravit s použitím 3 - 6 % oxidu křemičitého vztažených na celkovou hmotnost kompozice. Je možné předpokládat, že uvedený jev je způsoben tím, že oxid křemičitý zabraňuje při granulaci tvorbě tvrdých kompaktních zrn. Koloidní oxid křemičitý je podrobně popsaný v Handbook of Pharmaceutical Excipients (HPE), 2.vydání (1994), The Pharm.Pres., London (ed: A.Wade a P.Weller) str. 424-427.
Pro snížení tření během lisování tablet mohou kompozice podle vynálezu obsahovat kluzné prostředky. Pro tento účel je možné každý vhodný kluzný prostředek, např. magnesium-stearát, kalcium-stearát, kyselinu stearovou, hydrogenované rostlinné oleje, parafin atd. Výhodně je možné použít magnesium-stearát.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být ve formě tablet nebo filmově potažených tablet. V uvedená druhé formě je na tablety nanesený filmový potah. Uvedené kompozice výhodně obsahují filmový potah na bázi ve vodě rozpustné hydroxypropylmethylcelulosy.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje způsob přípravy farmaceutické kompozice s bezprostředním uvolněním, který zahrnuje smísení 60 - 80 % hmotnostních ciprofloxacinu ve formě ciprofloxacin-hydrochloridu monohydrátu, 2 - 10 % hmotnostních maltodextrinu, 5 - 15 % hmotnostních prostředku podporujícího rozpadavost karboxymethylškrobového typu a 3 - 6 • · ♦ · • · « · · • ·· · • · · · · · · ·
MM ·· ·· Μ • 9 · · • · » · 9
9 9
9· 9999 % hmotnostních oxidu křemičitého, kde uvedená % jsou vztažená na celkovou hmotnost směsi, granulaci uvedené směsi za přídavku vody, homogenizaci s použitím 1 - 3 % hmotnostních kluzného prostředku, a lisování směsi do formy tablet, a je-li to žádoucí, potažení povrchu tablet filmovou potahovou vrstvou v množství 2 - 6 % hmotnostních.
Způsob podle vynálezu je možné provést následujícím způsobem: z ciprofloxacinové účinné složky, maltodextrinu, prostředku podporujícího rozpadavost karboxymethylškrobového typu a oxidu křemičitého se známým způsobem granulaci za vlhka připraví granulát. Granulaci je možné provést pomocí způsobů označovaných jako hnětení s použitím různých typů mísících zařízení nebo způsobem s použitím atomizéru s fluidním ložem. Během granulace se k práškové směsi výše uvedených složek přidá ve vhodném mísícím zařízení voda nebo se voda v průběhu atomizace ve fluidním loži nanáší postřikem až do vzniku granulí požadované velikosti, potom se granulát vysuší způsoby v oboru známými, granulát se proseje a je-li to žádoucí, na povrch tablet se aplikuje filmová potahová vrstva. Výhodně je filmová potahová vrstva z druhu ve vodě rozpustné hydroxypropylmethylcelulosy.
Způsob podle vynálezu se výhodně provede způsobem v oboru známým. Uvedené způsoby jsou popsané např. v Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 2.vydání, Marcel Dekker (1990); Remington'sPharmaceutical Sciences, 18.vydání, Mack.Publ.Co (1990).
Další podrobnosti je možné nalézt v následujících příkladech, které však vynález a jeho patentové nároky nijak neomezuj i.
• · · · «· ♦♦ ♦♦ ·· • 9 9 ♦ · ♦ · · « · • ·· ♦ · · · *
9 9 · · · · ·· *
9 · · · · · ·
9999 ·· ·♦ ···· ··
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Fluidní způsob granulace
873 mg ciprofloxacin-hydrochloridu monohydrátu a 60 g koloídního oxidu křemičitého se proseje sítem (18 mesh) a směs se vnese do nádoby granulátoru postřikem ve fluidní vrstvě typu Glatt GPCG 1. Ke směsi se přidá 60. g maltodextrinu a 123 g natrium-karboxylmethylškrobu. Pak se směs homogenizuje ve fluidní vrstvě vzniklé s pomocí proudu vzduchu a granuluje se postřikem směsi 700 g vody a pak se vysuší. Granulát se pak opět proseje, pak se přidá 9 g magnesium-stearátu a na rotační tabletovačce Manesty B3B s použitím konkávních forem pro lisování o průměru 11 mm se připraví tablety o hmotnosti 375 mg.
Pevnost tablet (síla k rozdrcení tablety) je 120,7 N.
Výsledky disoluce tablet jsou uvedené v tabulce IV.
Tabulka IV
| 5 min | 10 min | 15 min | 30 min |
| 83,0 % | 90,8 % | 95,7 % | 98,9 % |
Příklad 2
Granulace hnětením
873 mg ciprofloxacin-hydrochloridu monohydrátu, 60 g koloídního oxidu křemičitého, 60 g maltodextrinu a 122 g natrium-karboxymethylškrobu se vnese do nádoby granulátoru typu Lódige M5R. Směs se 3 minuty homogenizuje, pak se přidá 400 g vody, směs se homogenizuje hnětením 10 minut, vysuší se • · • · · * • · · • · * ··♦· ·· na misce v sušárně při 50 °C. Pak se granulát proseje sítem (18 mesh) přidá se 9 g magnesium-stearátu a na rotační tabletovačce Manesty B3B s použitím forem pro lisování o průměru 11 mm se připraví tablety o hmotnosti 375 mg.
Pevnost tablet (síla k rozdrcení tablety) je 97,1 N.
V zařízení pro potahování typu Glatt GC 250 se na tablety aplikuje 10% (hmotn.) vodná suspenze potahového prostředku s obchodním názvem Opadry. Povrch tablet se tak opatří filmovou potahovou vrstvou o hmotnosti 10 mg.
Výsledky disoluce tablet jsou uvedené v tabulce V.
Tabulka V
| 5 min | 10 min | 15 min | 30 min |
| 81,3 % | 94,6 | 97,7 % | 98,8 % |
Příklad 3
Tablety'obsahující 500 mg ciprofloxacinu
Způsobem podle příkladu 1 se připraví granulát, který se dále slisuje na tabletovačce typu Kilián RTS 21D s použitím podélné formy 17 mm na tablety o hmotnosti 750 mg obsahující 500 mg ciprofloxacinu.
Pevnost tablet (síla k rozdrcení tablety) je 150 N.
Výsledky disoluce tablet jsou uvedené v tabulce VI.
Tabulka VI
| 5 min | 10 min | 15 min | 30 min |
| 82,1 % | 93,8 % | 95,6 % | 96,1 % |
4
4
4444
Příklad 4
Tablety s filmovým potahem s obsahem 100 mg ciprofloxacinu
Způsobem podle příkladu 2 se připraví granulát, který se dále slisuje na tablety o hmotnosti 150 mg obsahující s použitím konkávních forem o průměru 9 mm a potom se na povrch tablet nanese z vodné suspenze potahová vrstva bílé Opadry ( výrobce: Colorcon) o hmotnosti 4 mg.
Výsledky disoluce potahovaných tablet jsou uvedené v tabulce VII.
Tabulka VII
| 5 min | 10 min | 15 min | 30 min |
| 86,0 % | 97,0 % | 97,6 % | 98,1 % |
Příklad 5
Vliv množství pomocných látek použitých podle vynálezu na disoluci ciprofloxacinu.
Směs 291 g ciprofloxacin-hydrochloridu, koloidního oxidu křemičitého, natrium-karboxymethylškrobu a maltodextrinu v množstvích uvedených v tabulce VIII se po přídavku 160 g vody hněte 15 minut. Směs se pak vysuší na misce v sušárně při 50 °C, proseje se síto 18 (mesh) , zhomogenizuje se s magnesium-stearátem v množství uvedeném v tabulce. Homogenní směs se slisuje na tablety obsahující 250 mg ciprofloxacinu na lisu Fette E XI pro kusovou výrobu s použitím konkávních forem o průměru 11 mm.
• Φ ** • · Φ 1 « ♦· ··?« ·*
Tabulka VIII
| A | B | C | D | E | |
| ciprofloxacin-hydrochlorid monohydrát | 291,0 | 291,0 | 291,0 | 291,0 | 291,0 |
| maltodextrin | 20,0 | 10,0 | 10,0 | 15,0 | 20, 0 |
| oxid křemičitý | 20,0 | 20,0 | 14,0 | 20,0 | 14,0 |
| natrium-karboxymethylškrob | 40,0 | 50,0 | 33, 0 | 45,0 | 20,0 |
| magnesium-stearát | 3, 0 | 3,0 | 3,0 | 3, 0 | 3, 0 |
| hmotnost tablet (mg) | 374,0 | 374,0 | 344,0 | 364,0 | 338,0 |
| pevnost - síla k rozdrcení tablety (N) | 111,4 | 98,4 | 86,7 | 84,8 | 114,6 |
| rozpadavost (min) | 2,6 | 0,8 | 0,8 | 1,5 | 3,0 |
| disoluce (%) | |||||
| 5 minut | 93,5 | 90,7 | 89,8 | 82,2 | 91,3 |
| 10 minut | 96, 6 | 98,8 | 97,4 | 94,4 | 97,2 |
| 15 minut | 97,5 | 97,2 | 97,4 | 94,9 | 97,3 |
| 30 minut | 98,2 | 99, 6 | 100,0 | 98,7 | 99,1 |
Příklad 6
Poloprovozní způsob přípravy
Do míchací nádoby objemu 100 1 bubnového mixéru Engelsmannnova typu se odváží 14,55 kg ciprofloxacinhydrochloridu monohydrátu, 1,0 kg maltodextrinu, 2,05 kg natrium-karboxymethylškrobu a 1,0 kg koloidního oxidu křemičitého a směs se 15 minut homogenizuje. Homogenizovaná směs se granuluje ve fluidním granulátoru Glatt WSG 15 postřikem 10,0 kg vody přečištěné na iontoměniči na směs. Pak se granulát vysuší. Suchý granulát se proseje na sítu (18 mesh) a homogenizuje se v míchací nádobě objemu 100 1 bubnového mixéru Engelsmannnova typu s 0,15 kg magnesium-
99
9 9 9
9 «
9 9
9·9
9 9999 stearátu. Vždy jedna třetina homogenizované směsi se zpracuje lisováním na tabletovačce Kilián RTS 21D s použitím lisovacích • forem vhodných velikostí na tablety o hmotnosti 750 mg, 375 mg a 150 mg, které obsahují v odpovídajícím pořadí 500 mg, 250 mg a 100 mg ciprofloxacinu. V zařízení pro potahování typu Glatt GC400 se na tablety nanese s použitím vodné suspenze bílé Opadry Y-l-7000 jako potahového prostředku (výrobce Colorcon Ltd.) potah. Připraví se tablety opatřené potahovou vrstvou o hmotnostech 16 mg, 8 mg a 4 mg. Složení tablet je uvedené v tabulce IX.
Tabulka IX
500 mg 250 mg 100 mg
| ciprofloxacin-hydrochlorid monohydrát | 582,0 | 291,0 | 116,4 |
| natrium-karboxymethylškrob | 82,0 | 41,0 | 16, 4 |
| maltodextrin | 40,0 | 20,0 | 8,0 |
| oxid křemičitý | 40,0 | 20,0 | 8,0 |
| magnesium-stearát | 6,0 | 3,0 | 1,2 |
| hmotnost tablet (mg) | 750,0 | 375,0 | 350,0 |
| Opadry Y-l-7000 | 16,0 | 8,0 | 4,0 |
| hmotnost potažených tbl.(mg) | 766,0 | 383,0 | 354,0 |
| pevnost - síla k rozdrcení tablety (N) | 123,0 | 127,0 | 124,0 |
| rozpadavost (min) | 4,0 | 4,0 | 10,0 |
| disoluce (%) | |||
| 5 minut | 94,3 | 86, 8 | 87,7 |
| 15 minut | 95,4 | 92,4 | 93,1 |
| 30 minut | 98,5 | 99, 3 | 99,8 |
Claims (8)
1. Farmaceutická kompozice s bezprostředním uvolněním obsahující ciprofloxacin, pojivo, prostředek podporující rozpadavost a případně další farmaceutické pomocné prostředky, vyznačující se tím, že obsahuje vhledem k celkové hmotnosti kompozice 60 až 80 % hmotnostních ciprofloxacinu (ve formě ciprofloxacin-hydrochloridu monohydrátu), 2 až 10 % hmotnostních maltodextrinu, 5 až 15 % hmotnostních prostředku podporujícího rozpadavost karboxymethylškrobového typu, 3 až 6 % hmotnostních oxidu křemičitého, 1 až 3 % hmotnostní kluzného prostředku a v případě tablet s filmovým potahem 2 až 6 % filmové potahové vrstvy.
2» Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že prostředek karboxymethylškrobového typu podporující rozpadavost, který kompozice obsahuje je natrium-karboxymethylškrob.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačující se tím, že jako kluzný prostředek obsahuje magnesium-stearát.
4. Tablety s filmovým potahem podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že povrch tablet je opatřený ve vodě rozpustnou filmovou potahovou vrstvou na základě hydroxypropylmethylcelulosy v množství 2 až 6 % hmotnostních.
5. Způsob přípravy farmaceutické kompozice s bezprostředním uvolněním podle nároku 1, vyznačující se tím,
4« *99
9 9 • 4
4 ·
4944 • · «*·
9 ·
4 · • 9 ·· ·«
9 · · ·
9 9 · ·9·
4 9 9 «9 4999 • 99 • 49 * 4 9*44 že zahrnuje smísení 60 až 80 % hmotnostních ciprofloxacinu ve formě ciprofloxacinu-hydrochloridu monohydrátu, 2 až 10 % hmotnostních maltodextrinu, 5 až 15 % hmotnostních prostředku podporujícího rozpadavost karboxymethylškrobového typu a 3 až 6 % hmotnostních oxidu křemičitého, kde uvedená % jsou vztažená na celkovou hmotnost kompozice, granulaci směsi za přídavku vody, sušení, homogenizaci s 1 až 3 % hmotnostními kluzného prostředku, a lisováni směsi do formy tablet, a je-li to žádoucí, nanesení filmové potahové vrstvy v množství 3 až 6 % hmotnostních na povrch tablet.
6. Způsob přípravy podle nároku 5, v y z n a č u j í c i se tím, že se použije prostředek karboxymethylškrobového typu podporující rozpadavost, kterým je natrium-karboxymethylškrob.
7. Způsob přípravy podle nároku 5 nebo nároku 6, vyznačující se tím, že jako kluzný prostředek se použije magnesium-stearát.
8. Způsob přípravy podle některého z.nároků 5-7, vyznačující se tím, že povrch tablet se opatří ve vodě rozpustným filmovým potahem na základě hydroxypropylmethylcelulosy v množství 2 až 6 % hmotnostních.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9902725A HU227070B1 (en) | 1999-08-11 | 1999-08-11 | Immediate release pharmaceutical composition containing ciprofloxacin and process for its production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002505A3 true CZ2002505A3 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=89999030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002505A CZ2002505A3 (cs) | 1999-08-11 | 2000-08-11 | Farmaceutická kompozice obsahující ciprofloxacin a způsob její přípravy |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1207857B1 (cs) |
| AT (1) | ATE241967T1 (cs) |
| AU (1) | AU6716100A (cs) |
| BG (1) | BG106404A (cs) |
| CZ (1) | CZ2002505A3 (cs) |
| DE (1) | DE60003196T2 (cs) |
| HK (1) | HK1046234B (cs) |
| HU (1) | HU227070B1 (cs) |
| PL (1) | PL352331A1 (cs) |
| RU (1) | RU2251420C2 (cs) |
| SK (1) | SK285236B6 (cs) |
| UA (1) | UA72270C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001012162A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030229101A1 (en) * | 2002-06-06 | 2003-12-11 | Sherman Bernard Charles | Tablets comprising ciprofloxacin hydrochloride |
| WO2005021000A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Solid oral dosage forms of gatifloxacin |
| DE10351448A1 (de) * | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften |
| EP1880722B1 (en) * | 2006-07-19 | 2010-03-17 | Tabuk Pharmaceutical Manufacturing Co. | Pharmaceutical compositions of ciprofloxacin |
| CN107669645A (zh) * | 2017-10-31 | 2018-02-09 | 瑞阳制药有限公司 | 盐酸环丙沙星片的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3601566A1 (de) * | 1986-01-21 | 1987-07-23 | Bayer Ag | Pharmazeutische zubereitungen von ciprofloxacin |
| US5837292A (en) * | 1996-07-03 | 1998-11-17 | Yamanouchi Europe B.V. | Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug |
| JP2000516222A (ja) * | 1996-08-15 | 2000-12-05 | ロザン ファルマ ゲゼルシャフトミットベシュレンクテル ハフツング | 嚥下が容易な経口医薬組成物 |
-
1999
- 1999-08-11 HU HU9902725A patent/HU227070B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-11 SK SK213-2002A patent/SK285236B6/sk unknown
- 2000-08-11 EP EP00954808A patent/EP1207857B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 CZ CZ2002505A patent/CZ2002505A3/cs unknown
- 2000-08-11 AU AU67161/00A patent/AU6716100A/en not_active Abandoned
- 2000-08-11 RU RU2002106727/15A patent/RU2251420C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 PL PL00352331A patent/PL352331A1/xx unknown
- 2000-08-11 DE DE60003196T patent/DE60003196T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-11 AT AT00954808T patent/ATE241967T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 WO PCT/HU2000/000090 patent/WO2001012162A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-08 UA UA2002031867A patent/UA72270C2/uk unknown
-
2002
- 2002-02-01 BG BG06404A patent/BG106404A/xx active Pending
- 2002-08-07 HK HK02105791.8A patent/HK1046234B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA72270C2 (en) | 2005-02-15 |
| HK1046234A1 (en) | 2003-01-03 |
| BG106404A (en) | 2002-09-30 |
| DE60003196T2 (de) | 2004-04-29 |
| WO2001012162A1 (en) | 2001-02-22 |
| HUP9902725A2 (hu) | 2001-12-28 |
| RU2251420C2 (ru) | 2005-05-10 |
| RU2002106727A (ru) | 2004-01-10 |
| HU227070B1 (en) | 2010-06-28 |
| EP1207857A1 (en) | 2002-05-29 |
| HK1046234B (zh) | 2004-03-19 |
| SK2132002A3 (en) | 2002-08-06 |
| EP1207857B1 (en) | 2003-06-04 |
| HU9902725D0 (en) | 1999-10-28 |
| PL352331A1 (en) | 2003-08-11 |
| AU6716100A (en) | 2001-03-13 |
| DE60003196D1 (de) | 2003-07-10 |
| ATE241967T1 (de) | 2003-06-15 |
| SK285236B6 (sk) | 2006-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1468679B1 (en) | Controlled release formulation containing tramadol | |
| US6143327A (en) | Delayed release coated tablet of bupropion hydrochloride | |
| CN1762357B (zh) | 一种莫西沙星口服药物制剂及其制备方法 | |
| WO2009101940A1 (ja) | 溶出性の改善された錠剤 | |
| US20030118647A1 (en) | Extended release tablet of metformin | |
| US20070059365A1 (en) | Novel formulation of ropinirole | |
| US20050053658A1 (en) | Extended release systems for macrolide antibiotics | |
| WO2013034173A1 (en) | Pramipexole extended release tablets | |
| WO2009144286A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam | |
| CA2761212A1 (en) | Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of it manufacturing | |
| PL188839B1 (pl) | Powlekana tabletka maleinianu trymebutyny oraz sposób jej wytwarzania | |
| KR101485421B1 (ko) | 이토프라이드 염산염을 함유하는 제어 방출성 경구 제제의 조성물 및 그의 제조방법 | |
| JP2019526591A (ja) | ロスバスタチン及びエゼチミブを含む医薬組成物並びにその調製方法 | |
| CN100525756C (zh) | 乌苯美司薄膜衣片 | |
| CZ2002505A3 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující ciprofloxacin a způsob její přípravy | |
| WO2009027786A2 (en) | Matrix dosage forms of varenicline | |
| WO2011158870A1 (ja) | 放出制御型の有核錠剤 | |
| CA2465405A1 (en) | Controlled release compositions for macrolide antimicrobial agents | |
| EP2593081B1 (en) | Ferrimannitol-ovalbumin tablet composition | |
| CZ2007169A3 (cs) | Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu | |
| US20080220064A1 (en) | Extended release matrix formulations of morphine | |
| EP3501502A1 (en) | Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin | |
| US20080206329A1 (en) | Modified Release Ciprofloxacin Compositions | |
| RU2580656C1 (ru) | Твердая лекарственная форма гидроксихлорохина немедленного высвобождения и способ ее получения | |
| WO2007033515A1 (fr) | Formulation orale contenant de la moxifloxacine et son procédé de préparation |