HU226016B1 - Medicament for localised application, containing fibrinogen, thrombin, transglutaminases and proteinase inhibitors - Google Patents
Medicament for localised application, containing fibrinogen, thrombin, transglutaminases and proteinase inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HU226016B1 HU226016B1 HU0200856A HUP0200856A HU226016B1 HU 226016 B1 HU226016 B1 HU 226016B1 HU 0200856 A HU0200856 A HU 0200856A HU P0200856 A HUP0200856 A HU P0200856A HU 226016 B1 HU226016 B1 HU 226016B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- allogeneic
- composition according
- fibrinogen
- virus
- Prior art date
Links
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 title claims description 55
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 title claims description 55
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 title claims description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 30
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 title claims description 28
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 title claims description 28
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title claims description 21
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 title claims description 17
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 title claims description 17
- 229940019748 antifibrinolytic proteinase inhibitors Drugs 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 72
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 65
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 41
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 41
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 30
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 claims description 27
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 claims description 27
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 claims description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 17
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 14
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 14
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 12
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 12
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 12
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 9
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 claims description 9
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 238000007711 solidification Methods 0.000 claims description 9
- 230000008023 solidification Effects 0.000 claims description 9
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 claims description 8
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 claims description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 claims description 7
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 claims description 7
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 claims description 6
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 claims description 6
- 102000008847 Serpin Human genes 0.000 claims description 6
- 108050000761 Serpin Proteins 0.000 claims description 6
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 6
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 4
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims description 3
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 claims description 3
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000035602 clotting Effects 0.000 claims description 3
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 claims description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 claims description 2
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 claims description 2
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 claims description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 30
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 12
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 10
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 7
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 5
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 4
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 3
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 3
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 3
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 3
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 3
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002821 viper venom Substances 0.000 description 3
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 2
- 108010000196 Factor XIIIa Proteins 0.000 description 2
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102000012335 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 2
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Natural products C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 2
- -1 aluminum ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 2
- 239000000282 fibrinogen degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000201 Carboxypeptidase B2 Proteins 0.000 description 1
- 102100035023 Carboxypeptidase B2 Human genes 0.000 description 1
- 229940122097 Collagenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- 229940122858 Elastase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/196—Thrombopoietin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/363—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4833—Thrombin (3.4.21.5)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A seb záródása és ezzel kapcsolatban a vérzés csillapodása fiziológiásán a sebágyban a kilépő vér megalvadása által történik, ami által létrejön a kis véredények és kapillárisok elzáródása. A seb ezután kezdődő gyógyulása a megalvadt vér által képezett ideiglenes extracelluláris mátrix (ECM) segítségével történik (J. Invest. Dermatol. 70:264-269, 1982; The Molecular and Cellular Biology of Wound Repair, Plenum Press, New York, 1996). Ez a mátrix a vérsejtektől eltekintve fibrinből mint vázanyagból áll, amely egy sor plazmaprotein tartályául szolgál, amelyek jelentősek a kezdődő sebgyógyulás számára, ilyenek a fibronektin (J. Bioi. Chem. 245:5726-5736, 1970; J. Invest. Dermatol. 70:264-269, 1982); vitonektin (Thromb. Haemost, 66:189-194, 1991; plazminogén (Ann. NY Acad. Sci. 408:595-601, 1983); plazminogén aktivátor (Thromb. Pathol. Haemost. 28:65-74,1972), plazminogénaktivátor-inhibitor (Blood 70:1645-1653,1989); és alfa2-plazmininhibitor (J. Clin. Invest 65:269-297, 1980).
A plazminogén aktivátor, plazminogénaktivátor-inhibitor és alfa2-plazmininhibitor mennyisége és arányuk egymáshoz képest lényeges ellenőrzést fejt ki a fibrin későbbi lebontási folyamatára. Ebben a fibrinvázban azonban más anyagok is vannak, mint például trombin, TGF-béta és PDGF, amelyek szükségesek a sejtek bevándorlásához és az ideiglenes ECM átmodellezéséhez (átépítéséhez) végleges ECM-mé a megfelelő sejtpopulációkkal.
Elsőként nagy mennyiségben granulociták vándorolnak a sebterületre és a sebelzáródásba. Különböző, a kezdődő sebgyógyulási folyamathoz fontos anyagokat bocsátanak rendelkezésre, főként kollagénázokat és elasztázokat, és elpusztítják a sejten kívüli és sejten belüli mikroorganizmusokat, amelyek a seb területére jutottak és ott szaporodhatnak. Miközben a granulociták bevándorlása befejeződik, a seb területén növekvő számban jelennek meg monociták, beleértve a makrofágokat is. A harmadik napon sor kerül a sebterületen fibroplasztok sarjadására, amelyek fibronektinkötegek útján a sebelzáródás felületére jutnak. A vérkapillárisokba történő besarjadás által követve egy sor sejtátalakulásra és átmodellezési folyamatra kerül sor, amelyek a legtöbb esetben ismét a megsérült szövet teljes épségét eredményezik (The Molecular and Cellular Biology of Wound Repair, Plenum Press, New York, 1996).
Az első arra irányuló kísérletek, amelyek óta már 80-90 év is eltelt, hogy vérplazma segítségével sebeket zárjanak le, sikertelennek bizonyultak a plazmának a vérhez képest viszonylag kis viszkozitása miatt, a sebágyban gyenge tapadás miatt és egy ilyen éppenséggel plazmából képződő megalvadt plazmaalvadékrögök nagyfokú szakadékonysága következtében.
A plazma helyett dúsított fibrinogénoldatok használata vérzés csillapítására és sebelzárásra kezdetben ugyancsak sikertelen volt, de végül az ilyen fibrinogéntartalmú oldatok fibrinogénkoncentrációjának a plazmában lévő fibrinogénszint több mint tízszeresével történő növelésével lényeges eredmény volt elérhető (Löblich, 1975, nem publikált közlemény).
A fibrinogén fibrinné történő átalakulásánál fennáll annak a lehetősége, hogy a hemosztatikusan ható fibrinsebelzárás néhány óra múlva sebágyenzimek hatására leválik, és ezáltal utánvérzésre kerül sor. A fibrinsebelzárás leválása a sebágyról lényegesen gyakoribb és ezért veszélyesebb folyamat az egész fibrinsebelzárás fibrinolíziséhez képest.
Már a nagy koncentrációjú fibrinogénoldatok (Wr. Med. Wschr. 122:517-523, 1972) és a sebterületen a fibrinogén trombinnal fibrinné történő átalakítása első sikeres alkalmazásainál az mutatkozott, hogy a fibrinsebelzárás leválása és az ezzel többnyire fellépő utánvérzések fibrinolízisinhibitorokkal elkerülhetők. A kipróbált kis molekulaszámú inhibitorok közül az epszilonamino-kapronsav és származékai bizonyultak hatásosnak, bár hátrányuk volt, hogy gyorsan kidiffundáltak a megalvadt fibrinből és a sebterületről, és ezzel elvesztették helyi hatékonyságukat.
Nagy molekulaszámú inhibitorok, mint például aprotinin (Trasylol) bekeverését sikeresen lehetett végezni, mivel csak lassan történik az inhibitor diffúziója a sebterületről, bár hátrányos, hogy itt bovineredetű és így xenogénproteáz-inhibitorról van szó, ami potenciális allergiákat és anafilaxiákat idézhet elő. Újabban ellenzik állati eredetű anyag embernél történő parenterális alkalmazását soonosisok potenciális átvitelének lehetősége miatt.
A WO-A-99/11301 közzétételi iratban azt javasolták, hogy aprotinin helyett elasztázinhibitorokat vagy más, leukocitaproteázok ellen hatásos inhibitorokat használjanak. Ez a javaslat azonban a jelen találmány feltalálójának felismerése szerint különböző hátrányokkal jár. Bár ezek az inhibitorok közvetlenül vagy közvetve olyan enzimek gátlása útján hatásosak, amelyek a fibrinolitikus rendszert aktiválni tudják, de a granulociták által felszabadított proteázok, mint a kollagenázok és elasztázok, erős gátlása által zavarhatják a seb gyógyulásának megindulását a granulocitáknak a seb területére bejutása után.
További nehézséget okoz a fibrinogént és trombint tartalmazó gyógyászati készítmények előállításánál, amelyek egy allogénproteáz-inhibitort és egy transzglutamináz-zimogént tartalmaznak, az ilyen készítmények már hosszabb ideje szükséges vírusinaktiválása. A vírus inaktiválása során többnyire elvész a készítményben lévő proteázinhibitor, illetve transzglutamináz-zimogén nagy része, úgyhogy a vírusinaktiváló művelet után nyert készítmények gyakran már csak a proteázinhibitor, illetve transzglutamináz-zimogén kis aktivitását mutatják. Ezáltal elégtelenné válhat a sebágyban jelen lévő fibrinolitikus enzimek gátlása, és ennek következtében leválhat a sebágyról a fibrinsebelzárás.
A jelen találmánnyal ezért azt a célt tűztük magunk elé, hogy olyan gyógyszert biztosítsunk, amelyet helyileg lehet felhasználni a vérzéscsillapítás és/vagy sebelzárás, és/vagy a seb gyógyulásának elősegítése céljára, miközben elkerülhető egy xenogénproteáz-inhibitor használata, és mégis elégséges a fibrinolitikus enzimek gátlása a sebágyban a gyógyszerkészítmény felhordása után, úgyhogy nem kerül sor arra, hogy a fib2
HU 226 016 Β1 rinsebelzárás leválik a sebágyról. Ugyancsak cél, hogy a gyógyszerkészítmény által elkerüljük azt, hogy a seb területére bevándorolt granulociták által felszabadított proteázok, mint a kollagenáz és elasztáz, megzavarják a sebgyógyulás kezdetét.
Ezt a feladatot egy olyan gyógyszerkészítmény vonatkozásában, amely hatóanyagként - hagyományosan allogén plazmából vagy szövetből, vagy géntechnológiai úton előállítva - fibrinogént, illetve fibrint, trombint és egy vagy több transzglutaminázt tartalmaz, oly módon oldjuk meg, hogy a gyógyszerkészítmény további hatóanyagként egy vagy több proteázinhibitort tartalmaz, amelyeket a kollagenázokra és elasztázokra inhibitorhatással nem rendelkező serpinek csoportjából választunk ki, és ennek során minden hatóanyag allogén eredetű és víruscsökkentő, és/vagy vírusinaktiváló eljárásnak volt alávetve azzal a feltétellel, hogy az egyik vagy a több proteázinhibitor vírusinaktiválása nem a többi hatóanyag jelenlétében történt.
A serpinek proteázinhibitorként történő felhasználása által, amelyeknek nincs gátlóhatása a kollagenázokra és elasztázokra, messzemenően elkerüljük a sebterületre bevándorolt granulociták által felszabadított proteázok gátlását úgy, hogy a seb gyógyulásának megkezdődését a találmány szerinti gyógyszerkészítmény hátráltatja.
Az a felismerés is alapját képezi a jelen találmánynak, hogy az allogénproteáz-inhibitorok inhibitoraktivitása lényegesen jobban megmarad, ha ezeket nem a gyógyszerkészítmény egy vagy több más hatóanyagát tartalmazó készítményben vetjük alá a vírusinaktiválásnak, hanem a vírusinaktiválást a többi hatóanyagtól külön végezzük. így lehetséges a találmány szerinti gyógyszereket készíteni, amelyek kielégítő aktivitású vírusinaktivált proteázinhibitorokat tartalmaznak, úgyhogy a fibrinolitikus enzimeket a sebágyban a gyógyszerkészítmény felhordása után gátoljuk, és elkerülhető a fibrinsebelzárás leválása a sebágyról.
Ebben az összefüggésben utalunk arra, hogy a jelen találmány céljaira használt „vírusinaktiválás” fogalom nem tartalmaz olyan eljárásokat, amelyek hatása csupán a víruscsökkentés.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény hatóanyagként többek között fibrinogént, illetve fibrint tartalmaz. Ez úgy értendő, hogy a gyógyszerben az alkalmazási formától függően vagy fibrinogén mint olyan, vagy pedig fibrínogénből trombin hatására keletkezett fibrin van jelen.
A találmány tárgya tehát egy összetett gyógyszer, amely egy steril, vírusbiztos lassan reszorbeálódó és remodellezhető allogén, ideiglenes extracelluláris mátrixot képvisel, illetve ilyent képez, amely lokálisan alkalmazható vagy csak lokálisan képződik. Mivel e gyógyszerkészítmény hatóanyagai nagy molekulájú jellegűek, és így potenciális antigének, ezért csak - arra a speciesre nézve, amelynél a gyógyszert alkalmazni kívánják - allogén hatóanyagokat használunk fel a gyógyszerkészítmény készítésénél.
Az allogén, ideiglenes extracelluláris mátrix lehetővé teszi a készítés, illetve felhordás során további allogén, vírusbiztos hatóanyagok hozzáadásával a sebgyógyulás irányítását főként azáltal, hogy ezek a hatóanyagok a vázanyaghoz transzglutaminázok által rögzítődnek, és/vagy rögzített állapotban tudják kifejteni hatásukat, illetve a reszorpciós és remodellező folyamat közben szabadulnak fel.
A találmány szerinti gyógyszerben tartalmazott allogén transzglutaminázok, például Faktor Xllla, azt idézik elő, hogy az allogénproteáz-inhibitorok kovalensen kötődnek a fibrinhez, és ezáltal gyakorlatilag nem kerül sor az inhibitorok diffundálására a sebterületről.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény egy előnyös megvalósítási formájában minden hatóanyag egyetlen gyógyszerészeti készítményben, ideiglenes extracelluláris mátrixként van jelen, amely például gélként alakítható ki. A gyógyszerkészítmény ebben az alakban közvetlenül felhasználható helyi felhordásra.
A hatóanyagok célszerűen két vagy több megosztott gyógyszerkészítményként is rendelkezésre állhatnak a felhasználás előtt vagy közben történő összekeverés céljára, és ennek során a kapott keverék folyékony állapotban, vagy csak a megszilárdulás után hordható fel. A készítmények folyékony állapotban, vagy fagyasztva, vagy liofilizálva állhatnak rendelkezésre az összekeverés előtti felolvasztás, illetve visszaállítás céljára.
A gyógyszerkészítményeket például legalább 10 perccel a seb felületére történő felhordás előtt lehet összekeverni, és ezután történik a keverék megszilárdulása egy lassan reszorbeálható és remodellezhető allogén Ideiglenes extracelluláris mátrix képződésével, amit felhordunk a sebfelületre. A gyógyszerkészítmények azonban összekeverve, és a folyékony keverék közvetlenül ezt követően például permetként is felhordható lokálisan, úgyhogy a lassan reszorbeálódó, remodellezhető allogén ideiglenes extracelluláris mátrix csak lokálisan alakul ki.
Előnyös a gyógyszerben a fibrinogén- és a proteázinhibitor-koncentrációt úgy kiválasztani, hogy a folyékony keverék legalább 30 g/l fibrinogént és 500 tetszőleges plazmaegység/l proteázinhibitort tartalmazzon.
A fibrinogén és a trombin előnyösen mindenkor külön-külön gyógyszerkészítményben áll rendelkezésre, és ennek során a többi hatóanyag egymástól függetlenül van jelen az egyik vagy mindkét, vagy egy további készítményben.
A trombintartalmú gyógyszerkészítmény megfelelő összetételével a találmány szerint lehetővé válik, hogy a fibrinogéntartalmú oldattal történt összekeverés és a keverék megszilárdulása után még néhány órán át jelentősebb tömegű trombin keletkezik a képződött fibrinben. Ez nagy jelentőségű a kialakult allogén ideiglenes extracelluláris mátrix stabilitása, valamint minősége szempontjából.
A találmány szerinti gyógyszerekként bemutatott gyógyszerkészítmények előnyösen fel lehetnek hordva allogén vagy biokompatibilis hordozóanyagokra is, amelyeket víruscsökkentő és/vagy vírusinaktiváló eljárásnak vetettek alá. A hordozóanyagok az alkalmazási cél szerint különböző alakúak lehetnek. Egy használat3
HU 226 016 Β1 ra kész gyógyszerkészítmény előállítása például történhet a még folyékony gyógyszerkészítmény-keverék felhordásával a hordozóanyagra.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény egyik előnyös megvalósítási formája további hatóanyagként allogén kollagéneket tartalmaz, amelyeket víruscsökkentő és/vagy vírusinaktiváló eljárásnak vetettünk alá. A kollagének kiegészítő felhasználása a gyártásnál, illetve az allogén ideiglenes extracelluláris mátrix kialakulásánál a biomechanikai minőség jelentős javulását eredményezi.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény célszerűen egy vagy több további allogén, víruscsökkentő és/vagy vírusinaktiváló eljárásnak alávetett hatóanyagot tartalmaz, amelyeket a fibronektin, vitronektin, trombospondin, tenascin, laminin és proteoglikánok csoportjából választunk ki. Olyan anyagok, mint például a vitronektin hozzáadásával bizonyos proteázinhibitorok hatásának további javítása is elérhető.
Előnyös továbbá, ha a találmány szerinti gyógyszerkészítmény egy vagy több további allogén, víruscsökkentő és/vagy vírusinaktiváló eljárásnak alávetett, a növekedési tényezők, kemoaktív anyagok, sejtstimuláló és/vagy proliferáció-elősegítő enzimek és enziminhibitorok, proliferációgátló enzimek és enziminhibitorok, citokinok és egyes alakos sejtelemek csoportjából kiválasztott hatóanyagot tartalmaz. Az allogénenziminhibitorok alkalmazása a sebelzárással kapcsolatban lehetőséget kínál főként bőrulcera esetén a tartós gyógyulás elérésére.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előnyösen tartalmaz hozzáadott allogén, plazmás, illetve szövetekből nyert, víruscsökkentő és/vagy vírusinaktiváló eljárásnak alávetett enzimeket, zimogéneket és/vagy enziminhibitorokat.
A klinikai követelményektől függően célszerű a találmány szerinti gyógyszerhez tapadásgátló, antiflogisztikus, mikrobaellenes és/vagy citosztatikus hatóanyagokat hozzáadni, amelyeket szükség szerint víruscsökkentő és/vagy vírusinaktiváló eljárásnak vetettek alá. Az antiflogisztikus és tapadásgátló allogén hatóanyagok, mint például bizonyos immunglobulinok vagy más, ilyen hatással a plazmában előforduló hatást kifejtő anyagok hozzáadása lehetővé teszi az allogén előzetes extracelluláris mátrix felhasználását ott is, ahol a posztoperatív tapadásoktól tartani kell.
A gyógyszerkészítmény alkalmazásánál kialakuló vagy ilyenként jelen lévő allogén előzetes extracelluláris mátrix tárolóként, illetve lerakóhelyként szolgálhat olyan anyagok számára, amelyeknek lassan kell a mátrixból felszabadulni. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény egy előnyös megvalósítási formájánál ezért további hatóanyagokat tartalmaz, amelyeknek lassan kell reszorbeálódni, és amelyek szükség szerint víruscsökkentő és/vagy vírusinaktiváló eljárásnak voltak alávetve.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény trombintartalmú gyógyszerészeti készítményében előnyösen vannak további, víruscsökkentő és/vagy vírusinaktiváló eljárásnak alávetett, allogén zimogének és/vagy enzimek az alvadási kaszkádból.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előnyösen tartalmaz további egyes allogén sejtelemeket, sejteket és/vagy szöveteket, amelyek allogén fibrinből és/vagy allogén kollagénből, és/vagy együttesen allogén kollagénből és allogén fibrinből álló vírusbiztos mikroszférákra lehetnek felhordva.
Az eddig ismert fibrinogén, illetve fibrintartalmú gyógyszerkészítmények egyik hátránya volt a képződött fibrin viszonylag nagy törékenysége még akkor is, ha nagyon magas százalékarányú fibrinogénoldatokat használtak.
Bár a Faktor XII la jelenléte által - ez egy transzglutamináz, amely a gyógyszerkészítményben a tartalmazott Faktor Xlll-ból trombin hatására képződik - az alvadás során keletkező fibrin vázzá kereszthálósodik, de a fibrinben még magas trombin- és Faktor-XIII-koncentrációknak kell lenni vagy képződni, hogy messzemenően teljes legyen a reakció a fibrinben lévő hálósodási helyek között. Azonban még az ilyen fibrinek is a még mindig fennálló törékenységük miatt nehezen használhatók, és ugyanígy a helyben képződő fibrinek továbbra is kis mechanikai szilárdságot mutatnak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény egy előnyős megvalósítási formájánál ezért az allogén ideiglenes extracelluláris mátrixot nyomás és/vagy vízelvonó anyag alkalmazásával szilárdítjuk meg. A mátrixot ennek során a szilárdulás előtt, közben és/vagy után kezelhetjük allogén transzglutaminázok felhasználásával történő vízelvonással.
Az ilyen allogén mátrixok az elégséges mechanikai stabilitásuk következtében mesterséges allogén bőrként is felhasználhatók. Ezáltal lehetővé vált egy kizárólag emberi anyagokból készített bőrpótló előállítása, és kiegészítésként az ilyen készítménybe bizonyos sejtelemek, sejtek és szövetek bevitele, amelyek új orvosi alkalmazási lehetőségeket eredményeznek.
A találmány szerinti gyógyszerkészítménnyel az is lehetséges, hogy a test olyan pontjain, ahol a test saját szöveteinek nagymértékű leépülése következett be, az ilyen helyeket feltöltsük, és ezzel tartós gyógyulást érjünk el.
A koncentrált fibrinogénoldatok egy sor hátrányt mutatnak. Alacsony a raktározási stabilitásuk, és a raktározáshoz mélyhűtésük vagy liofilizálásuk szükséges, és csak felolvasztással, illetve visszaoldással nem mindig tehetők megnyugtatóan felhasználhatóvá, illetve nem rekonstruálhatók. Továbbá egy liofilizált fibrinogén feloldása jelentős időt vesz igénybe. Az oldódást elősegítő anyagok vagy könnyebben oldódó fibrinogének a legtöbb esetben sejtmérgező hatásúak, és ezért a zavartalan sebgyógyításhoz nem alkalmasak.
A fibrinogéntartalmú termékek raktározásánál a legnagyobb nehézséget a fibrinogén instabilitása jelenti, mivel nyomokban jelen lévő alvadási tényezőkkel bíró szennyezések a fibrinogén oldhatatlan fibrinné történő átalakulását idézik elő, ami azután már nem teszi lehetővé az ilyen gyógyszerkészítmény felhasználását.
A jelen találmány ezért fibrinogéntartalmú oldat előállítására szolgáló eljárásra is vonatkozik, amely magában vagy a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmé4
HU 226 016 Β1 nyék részeként hűtőszekrény-hőmérsékleten vagy szobahőmérsékleten raktározható, és a fibrinogénoldat, illetve egy fibrinogén-fibronektin oldat géntechnológiai úton előállított fibrinogénből vagy plazmából nyert fibrinogénből 0 °C alatti hőmérsékletnél végzett glizines frakcionálás útján készült.
A találmány szerint készített fibrinogéntartalmú oldatok stabilak, és folyékony állapotban stabilizátorokkal vagy azok nélkül két éven túl raktározhatok 4-8 °C hőmérsékleten vagy megfagyasztva, vagy liofilizálva raktározhatok anélkül, hogy ennek során oldhatatlan fibrin válna ki, vagy fibrinogén-bomlástermékek képződnének plazmin keletkezése által a raktározás közben olyan mértékben, hogy ez zavarná az alvadóképességet. Az ilyen oldatok sem tromboplasztin és Taipan Viper Venom hozzáadása után, sem aktivált részleges tromboplasztin hozzáadása következtében nem alvadnak meg. A találmány szerinti fibrinogéntartalmú oldatok mélyhűtött állapotban történő raktározása és újbóli olvadása után nem indukálódnak alvadási folyamatok, és a kapott oldatok legalább néhány órán át stabilak. A liofilizált készítmények megfelelő oldószerekkel könnyen és teljesen rekonstruálhatók.
A jelen találmány által olyan gyógyszer készíthető, amely nagy tisztaságú, fibrinogéntartalmú vagy fibrinogén-fibronektin tartalmú készítményt tartalmaz, amelynek aPTT és Taipan Viper Venom protrombin ideje 37 °C-nál nem rövidebb mint 200, illetve 300 másodperc, és a stabilitásuk olyan, hogy folyékony állapotban stabilizátorokkal vagy azok nélkül két éven túl raktározhatok 4-8 °C hőmérsékleten vagy megfagyasztva, vagy liofilizálva raktározhatok anélkül, hogy ennek során oldhatatlan fibrin válna ki, vagy fibrinogén-bomlástermékek képződnének plazmin keletkezése által a raktározás közben.
Kizárólag allogén hatóanyagok felhasználása ellenére az allogén hatóanyagokból összeállított gyógyszerkészítmények vírusinaktiválása során neoantigének képződhetnek a gyógyszerkészítmény két vagy több hatóanyagának kölcsönhatása miatt a vírusinaktiválás közben és/vagy a hatóanyagokban még jelen lévő szennyeződésekkel történő kölcsönhatás miatt.
További hátrány a hatóanyag-keverékek vírusinaktiválásánál az egyes hatóanyagok gyakran erősen eltérő inaktiválása, ami megnehezíti vagy lehetetlenné teszi a gyógyszerek elkészítését.
A jelen találmány ezért patogénmentes, a találmány szerinti gyógyszerekben tartalmazott hatóanyagok előállítására szolgáló eljárásra is vonatkozik, amely magában foglalja gyengítő- és inaktiválóeljárásoknak egy kombinációját, valamint lépéseket a víruscsökkentés és vírusinaktiválás érdekében, amelyek során a víruscsökkentéshez ultracentrifugálásokat és ultraszűréseket használunk, beleértve nanoszűréseket és/vagy a patogének adszorpcióját 0 °C alatti hőmérsékleteken, és legalább két különböző vírusinaktiváló eljárást végzünk, amelyeknél 3 másodperc alatti hőimpulzus-eljárásokat és/vagy intenzív lézerimpulzus-besugárzást végzünk fotodinamikus anyagokkal vagy azok nélkül, és/vagy detergensekkel közösen hidrofób nedvesítőanyagokkal.
Ezen eljárással kellő tisztasági fokú hatóanyagokat lehet a készítménnyé alakítás előtt vírusinaktiválni, és ennek során az inaktiválóeljárások megfelelő kiválasztásával biztosítjuk, hogy minden hatóanyag vírusinaktiválása túl nagy veszteségek nélkül megtörténjen. Ily módon a lényegében elkerülhető allergiák, anafilaxiák és autoimmun folyamatok indukálása vagy kiváltása az ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények által.
Kiváltképpen lehetőség van a találmány szerinti gyógyszerekben lévő proteázinhibitorok különösen kímélő vírusinaktiválására.
A találmány szerinti gyógyszerekben lévő hatóanyagok biológiai mátrixhoz való kovalens kötésére a kötési reakció enzimatikus katalizálására nagy koncentrációban használunk allogén, víruscsökkentett és/vagy vírusinaktivált transzglutaminázokat, amelyek a plazmában előforduló Faktor Xllla-zimogén aktivált koncentráció tízszerese feletti koncentrációtartományban vannak.
Az allogén ideiglenes extracelluláris mátrixban elég magas és elég hosszan tartó trombinkoncentráció által elegendő mennyiségű Faktor XIII jelenléte esetén elegendő Faktor XII la keletkezhet, amely egyrészt előidézi a fibrinalapanyag(ok) kereszthálósodását kollagénnel vagy anélkül, másrészt TAFI-t generál TAFI-zimogén jelenlétében. A TAFI lehasítja a fibrinről a plazminreceptort, miáltal a fibrintartalmú allogén ideiglenes extracelluláris mátrix nagy stabilitását érjük el a fibrinolitikus enzimekkel szemben. Továbbá lehetséges a találmány szerint magas és tartós transzglutaminázkoncentráció által az allogén ideiglenes extracelluláris mátrixban megfelelően vírusinaktivált allogén proteázinhibitorok, mint alfa2-antiplazmin, PAI-1 és mások kovalens megkötése és így diffúziójuk visszatartása az allogén ideiglenes extracelluláris mátrixból. Ugyanez érvényes más proteinjellegű hatóanyagokra is, amelyek transzglutaminázok segítségével kovalensen köthetők a váz anyagához.
Vízszegény fibrintartalmú gél előállítására, amelynek víztartalma 20-90% közötti, a fibrintartalmú gélből atoxikus, gyógyszerészetileg használható vízelvonó anyagokkal, főként polietilénglikollal vagy a gélnek ezekbe az anyagokba bevitelével vizet vonunk el, és a gélt a vízelvonás előtt transzglutaminázokkal lehet kezelni.
Vízszegény, 20-90% közötti víztartalmú gél előállítása a találmány szerint olyan eljárással is történhet, amelyben a fibrintartalmú gélből nagy nyomások alkalmazásával vizet vonunk el, és ennek során a nyomást a gél sérülésének elkerülésére fokozatosan növeljük. A gélt eközben a nyomás alkalmazása előtt, közben és/vagy után transzglutaminázzal lehet kezelni.
Fibrintartalmú gél megszilárdítására, vízelvonással vagy a nélkül, a fibrintartalmú gélt egy vagy több fémiont tartalmazó oldatba, kiváltképp cink- és alumíniumiont 0,01-2 moláris koncentrációban tartalmazó oldatba helyezzük.
Előállítható továbbá egy liofilizált fibrintartalmú gél, a megszilárdulása és liofilizálása előtt lágyítók, kiváltképp glikol hozzáadásával.
HU 226 016 Β1
A fentiekben felsorolt, eljárások vízszegény fibrintartalmű gélek előállítására, valamint fibrintartalmú gélek megszilárdítására, különösen előnyösen használhatók a találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállításához.
Az eddig alkalmazott fibrinogéntartalmú készítmények egyik hátránya a fibrinogéntartalmú hatóanyagkeverékek lokális felhordásánál a túl csekély viszkozitásuk volt a megszilárdulás előtt. Ezáltal a felhordott keverék könnyebben és gyorsabban lefolyhatott a felhordás helyéről, ami egyrészt gyógyszerkészítménytöbbletfogyasztást okozott, másrészt pedig ki nem elégítő alkalmazást eredményezett különösen a sebészeti beavatkozások vonatkozásában, amikor a felhordásra az operációs területen van szükség.
Nagy viszkozitású, fibrinogéntartalmú oldat előállítására, amiben egy steril, víruscsökkentő és/vagy vírusinaktiváló eljárásnak alávetett fibrinogénoldatot fibrinogéngrammonként egy század-egy tized egységnyi steril, víruscsökkentő és/vagy vírusinaktiváló eljárásnak alávetett, lehetőleg kis térfogatban oldott trombinnal elegyítjük lassan, erős keverés mellett és steril körülmények között. A találmány szerinti eljárással készített nagy viszkozitású, fibrinogéntartalmú oldatokat különösen előnyös a találmány szerinti gyógyszerek készítésénél felhasználni.
Egy fibrinrög tapadóképességének meghatározására a sebágyban, (amely eljárás során fibrinrögöket alakítunk ki növekvő mennyiségű proteázinhibitorokkal alkalmas szövetkultúrák, különösen emberi fibroplasztok felületén), egy vagy több színezőanyagot és/vagy egy vagy több vízben nem oldódó anyagot adva hozzá kis mennyiségben, amelyek színezett vagy opaleszcens fibrinrögöt eredményeznek, és a szövetkultúrákat enyhe rázással vagy forgatással mozgásban tartjuk, miközben meghatározzuk az időt, amely után a fibrinalvadékok leválnak a szövetkultúra felületéről.
Ezzel az eljárással meg lehet határozni azokat a proteázinhibitor-mennyiségeket egy allogén ideiglenes extracelluláris mátrixban, amilyen például a találmány szerinti gyógyszerekben van jelen, vagy ezek által képződik, amelyek ahhoz szükségesek, hogy egy ilyen mátrix legalább több napon át a felhordása helyén maradjon, és így megakadályozza a leválást a sebágyról és az ezzel okozott utóvérzést.
Példák
1. példa
100 I gyógyszerkészítéshez alkalmas plazmát, vagy az abból hideg etanolos kicsapatással nyert Cohn I frakciót, vagy a plazma megfagyasztásával és óvatos felolvasztásával nyert hideg csapadékot használjuk kiindulási anyagként.
A plazmát akként, a Cohn I frakciót és a hideg csapadékot pedig körülbelül 20 liter 0,9%-os nátrium-klorid és 0,1%-os nátrium-citrát pH7 pufferben gyógyszerészeti készítményekhez alkalmas tisztasági fokú szilárd glicinnel telítésig elegyítjük, és eközben lehűtjük -2 °C és -3 °C közötti hőmérsékletre, legalább 10 és legfeljebb 15 órán át ezen a hőmérsékleten tároljuk, elválasztjuk a fel nem oldódott glicintől, és a fibrinogén-fibronektin tartalmú csapadékot nagy fordulatszámú centrifugában centrifugálással leválasztjuk.
A maradékokat további feldolgozáshoz használhatjuk, hogy abból még további plazmaproteineket izoláljunk.
A kocsonyaszerű csapadékot eltávolítjuk a centrifuga forgórészéből, feloldjuk, és mint korábban, glicinnel kicsapatjuk. A centrifugálás után nyert üledéket 0,1% citrátban feloldjuk, és ezt az átcsapatóeljárást annyiszor ismételjük, míg egy minta a kapott üledékből desztillált vízben felfogva 0,1 %-0,2% fibrintartalommal 37 °C-nál PTT-reagenssel legalább 200 másodperc aPTT-értéket nem ad. Ugyanígy tromboplasztin és Taipan Viper Venom hozzáadása után olyan alvadási időt kell elérni, amely nincs 300 másodperc alatt.
Az utolsó, további feldolgozásra alkalmas, újból feloldott csapadékot 0,1%-os citrátoldattal szemben végzett diafiltrációval messzemenően megszabadítjuk a glicintől, és eközben 2%-3% proteintartalomra koncentráljuk.
Az így nyert fibrinogén még jelentős mennyiségű fibronektint is tartalmaz. Ha szükséges, a fibronektint -2 és -3 °C között, 17%-os glicinnel végzett kicsapatással le lehet választani. Eközben gyakorlatilag minden fibrinogén lecsapódik, és a maradékban fibronektin van, még kis mennyiségű fibrinogénnel.
Glicinnel történő telítéssel mindkét protein együtt kicsapatható és kinyerhető. Az adott esetben előforduló kismértékű plazminogén aktivátor vagy plazminaktivitások hatását kis mennyiségű, kis molekulaszámú inhibitorok, mint epszilon-amino-kapronsav vagy származékai hozzáadásával meg lehet szüntetni.
A nagymértékben megtisztított fibrinogén vagy fibrinogén-fibronektin komplex vírusinaktiválását végezhetjük a feloldott Cohn I frakció vagy a feloldott hideg csapadék detergensekkel és nedvesítőszerekkel történő elegyítésével történhet, vagy pedig hőimpulzusos vagy lézerfényeljárással. A vírusinaktivált fibrinogénoldat akként 4 °C-8 °C hűtőszekrény-hőmérsékleten raktározható, a raktározáshoz mélyhűthető vagy liofilizálható.
2. példa
Trombinoldat előállítása trombingeneráló potenciállal
Ezt a trombinoldatot két oldat egyenlő részei keverésével kapjuk, amelyeket embereken alkalmazandó gyógyszerek készítéséhez alkalmas emberi plazmából készítettek. Mindkét oldat pirogénmentes, Ca-ion-mentes és steril. Az egyik oldat vírusbiztos trombint tartalmaz 20 és 2500 egység/ml között kiválasztandó koncentrációban, másik pedig vírusbiztos protrombin-alvadási faktor keveréket tartalmaz, amely milliliterenként, Ca-ion hozzáadása után legalább 1000 trombinegységet tud generálni.
Ehhez a keverékhez 1 század térfogatrészt keverünk hozzá polietilénglikol (gyógyszerészeti tisztaságú) steril 10%-os oldatából, és a keveréket ezután a kívánt dózisoknak megfelelő, átszúrható üvegcsébe vagy
HU 226 016 Β1 kész fecskendőkbe töltjük, és mélyhűtve, adott esetben liofilizálva, lezárjuk, tároljuk, címkézzük és csomagoljuk.
3. példa
Ember részére alkalmas lokális használatú gyógyszerkészítmény előállítása fibrintartalmú és trombintartalmú gyógyszerkészítményekből Egy, az 1. példa szerinti hatóanyag-készítményből, amely embereken alkalmazandó gyógyszerek készítéséhez alkalmas emberi plazmából készült, és fibrinogéntartalma legalább 6%, 800 ml-t használunk fel egy liofilizált, steril, pirogénmentes, vírusinaktivált, embereken alkalmazandó gyógyszerek készítéséhez alkalmas emberi plazmából nyert gyógyszerkészítmény, amelyre 1200 tetszőleges, emberi plazmára vonatkoztatott PAI-1 egység jellemző, vagy egy más, kollagenázelasztáz gátló hatást nem mutató és legalább 4000 egység Faktor Xlll-mal egyenértékű transzglutamináz zimogéntartalmú szerpin, illetve szerpinkeverék feloldására. A készítmény továbbá 2 g CaCI2-t tartalmaz.
Ezt a fibrinogéntartalmú gyógyszerkészítményt ezután, annak megfelelő mennyiségű injekció céljára alkalmas vízzel történt helyreállítása után összekeverjük a 2. példában közölt trombintartalmú készítménnyel, mégpedig 4 rész fibrinogéntartalmú készítményt egy rész trombintartalmú készítménnyel.
4. példa
Allogén ideiglenes extracelluláris mátrix előállítása gyógyszerként
Bizonyos mennyiségű, 3. példa szerinti keveréket beöntünk tetszőleges sterilizált formába, és 5 órán át inkubáljuk 35 °C és 37 °C között. A formában képződött steril, pirogénmentes, embereken alkalmazáshoz allogén, extracelluláris mátrixot steril, vízgőztömör polietilénburkolatokba csomagoljuk, lehegesztjük, és 4 °C-8 °C hűtőszekrény-hőmérsékleten tároljuk a megfelelő minőségi ellenőrzések utáni engedélyezéshez. Címkézés, csomagolás és engedélyezés után a gyógyszerkészítmény forgalomba hozható.
5. példa
Allogén ideiglenes extracelluláris mátrix előállítása három, összetett gyógyszerként kínált gyógyszerkészítmény összekeverésével A gyógyszerkészítmény három gyógyszerkészítményt tartalmaz, amelyek összekeverés után allogén ideiglenes extracelluláris mátrixot képeznek:
egy 6%-os fibrinogénoldat a 3. példa szerint, transzglutaminázzimogén, szerpin vagy szerpinkeverék liofilizált, kollagén- és elasztázgátló hatás és kalcium-klorid-mentes keveréke a 3. példában közölt mennyiségekben, a 3. példa szerinti liofilizált trombinoldat.
A gyógyszerkészítmény továbbá tartalmaz injekció céljára alkalmas vizet, amit arra használunk, hogy a 2. példa szerinti gyógyszerkészítményt feloldjuk, míg a transzglutaminázzimogént és szerpint tartalmazó gyógyszerkészítményt a 3. példa szerinti 6%-os fibrinogénoldatban oldjuk fel. A fibrinogéntartalmú és a trombintartalmú oldatot, összekeverése után, a keverék megalvadása előtt vagy egy tetszőleges steril pirogénmentes formába helyezzük, és megszilárdulás után eltávolítjuk a formából és lokálisan felhordjuk, vagy a még folyékony keveréket lokálisan felhordjuk a kívánt helyre, illetve helyekre, miközben csak ekkor képződik lokálisan egy, az ember számára allogén ideiglenes extracelluláris mátrix.
6. példa
Biomechanikusan erősített allogén ideiglenes extracelluláris mátrix allogén kollagén felhasználásával
A 4. és 5. példa szerinti gyógyszerkészítményekbe bevihető továbbá fibrilláris, steril, pirogénmentes, vírusbiztos emberi kollagén, mégpedig 5-100 mg/ml, vagy a keveréket egy gyors szívóképességű kollagénfátyolra visszük fel, miközben a keverék trombintartalma úgy van beállítva, hogy a fibrinképződés csak a felszívási folyamat befejezése után kezdődik meg. Az ilyen fátyol közvetlenül az alvadási folyamat kezdete után használható fel, vagy pedig 35 °C és 37 °C közötti inkubálás után, steril csomagolásban tovább feldolgozható kész gyógyszerré.
7. példa
Nem kollagenáz vagy -elasztázgátló szerpinek szükséges koncentrációinak megállapítása Egy kiválasztott fibroblasztsejt-sorozatot, amelynek kiválasztása a maximális fibrinolitikus aktivitás szerint történik, körülbelül legalább 107 sejt pro ml sejtsűrűséggel legalább 30 cm2 növekedési felületű sejttenyésztő üvegekbe helyezünk olyan mennyiségben, hogy pro cm2 sejttenyésztő felület 105 sejt legyen jelen. Legalább 10 ml szövettenyésztő közeg hozzáadása után az üvegeket egy komplett sejtpázsit kialakulásáig inkubáljuk. Szükség esetén bizonyos időközönként cseréljük a közeget.
A teljes sejtpázsit kifejlődése után eltávolítjuk a közeget, és kétszer, egyenként legalább 20 ml közeggel mossuk a sejtpázsitot, a közeget a legmesszebbmenően eltávolítjuk az üvegből, és alkalmas pipetták segítségével az üvegek külső felületén, előre megjelölt helyeken egyenként 50 μΙ mennyiséget helyezünk el a pontosan vízszintesre beállított sejtpázsitra, és ezután a szövettenyésztő üvegeket lezárjuk, és egy órán át tároljuk szobahőmérsékleten, ezután ugyanúgy, mint az előbb, feltöltjük közeggel, lezárjuk, és szövettenyésztő billenőkészüléken tartjuk kb. percenként 10 bilientéssel 37 °C hőmérsékletű inkubátorban, és 30, 100 és 300 perc elteltével, azután pedig 8 óránként ellenőrzést végzünk a sejtpázsitra helyezett fibrintartalmú clotok leválása szempontjából.
Az alábbi keverékek elhelyezése a következőképpen történik:
előre megjelölt helyre plazmát helyezünk, amit összekeverés előtt kívánt mértékben metilénkékkel és milliliter plazmánként 1000 egység trombinnal elegyítettünk.
HU 226 016 Β1
Kísérletként a 3. példa szerinti keverékeket készítünk, amelyeket kívánt mennyiségű fenolvörössel színezve különböző mennyiségű plazmatikus vagy géntechnológiai úton előállított szerpint tartalmaznak. Mindegyik szerpinkoncentrációból ugyancsak 6*50 μΙ keveréket helyezünk az előre megjelölt pontokra. Az elhelyezett keverékminták megszilárdulása után a fentiek szerint járunk el.
Ezután megállapítjuk az időpontokat, amikor a fibrintartalmú minták leválnak a szövettenyészet felületéről.
Összehasonlítjuk a szerpintartalmú minták leválási idejét a plazmamintákéval. Előnyösen azokat a szerpinkoncentrációkat választjuk ki, amelyek legalább olyan hosszú leválási időt eredményeznek, mint amit a plazmából készített és elhelyezett alvadékoknál figyelünk meg.
Claims (18)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Lokális gyógyszerkészítmény a vérzéscsillapítás és/vagy sebelzárás, és/vagy a seb gyógyulásának elősegítése céljára, amely hatóanyagként - hagyományosan allogén plazmából vagy szövetből, vagy géntechnológiai úton előállítva - fibrinogént, illetve fibrint, trombint és egy vagy több transzglutaminázt tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény további hatóanyagként egy vagy több proteázinhibitort tartalmaz, amelyeket a kollagenázokra és elasztázokra inhibitorhatással nem rendelkező szerpinek csoportjából választunk ki, és ennek során minden hatóanyag allogén eredetű, és víruscsökkentő és/vagy vírusinaktiváló eljárásnak volt alávetve azzal a feltétellel, hogy az egy vagy több proteázinhibitor vírusinaktiválása nem a többi hatóanyag jelenlétében történt.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy valamennyi hatóanyag egyetlen gyógyszerkészítményben, allogén ideiglenes extracelluláris mátrixként van jelen.
- 3. Az 1. Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagok két vagy több megosztott gyógyszerkészítményként vannak jelen a felhasználás előtt vagy közben történő összekeverés céljára, miközben a kapott keverék folyékony állapotban vagy csak a megszilárdulása után hordható fel.
- 4. Az 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a fibrinogén és a trombin különkülön gyógyszerkészítményben van jelen, és a többi hatóanyag egymástól függetlenül van jelen az egyik vagy mindkét, vagy egy további készítményben.
- 5. A 2-4. Igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmények allogén vagy biokompatibilis hordozóanyagokra vannak felhordva, amelyeket víruscsökkentő és/vagy vírusinaktiváló eljárásnak vetettek alá.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy további hatóanyagként allogén kollagéneket tartalmaz, amelyeket víruscsökkentő és/vagy vírusinaktiváló eljárásnak vetettek alá.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több további allogén, víruscsökkentő és/vagy vírusinaktiváló eljárásnak alávetett hatóanyagként az alábbiakat tartalmazza: fibronektin, vitronektin, trombospondín, tenascin, laminin és/vagy proteoglikánok.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy további hatóanyagként egyet vagy többet tartalmaz a következő anyagok közül: allogén, víruscsökkentő és/vagy vírusinaktiváló eljárásnak alávetett növekedési tényezők, kemoaktív anyagok, sejtstimuláló és/vagy a szaporodást elősegítő enzimek és enziminhibitorok, proliferációgátló enzimek és enziminhibitorok, citokinok és egyes alakos sejtelemek.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hozzáadott allogén, plazmás, illetve szövetekből nyert, víruscsökkentő és/vagy vírusinaktiváló eljárásnak alávetett enzimeket, zimogéneket és/vagy enziminhibitorokat tartalmaz.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy tapadásgátló és/vagy antiflogisztikus hatóanyagokat tartalmaz, amelyeket szükség szerint víruscsökkentő és/vagy vírusinaktiváló eljárásnak vetettek alá.
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy mikrobaellenes és/vagy citosztatikus hatóanyagokat tartalmaz, amelyeket szükség szerint vlruscsökkentő és/vagy vírusinaktiváló eljárásnak vetettek alá.
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy lassan reszorbeálódó további hatóanyagokat tartalmaz, amelyek szükség szerint víruscsökkentő és/vagy vírusinaktiváló eljárásnak voltak alávetve.
- 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a trombintartalmú gyógyszerkészítményben további, víruscsökkentő és/vagy vírusinaktiváló eljárásnak alávetett, allogén zimogének és/vagy enzimek vannak az alvadási kaszkádból.
- 14. Az 1., 2. és 5-13. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy tartalmaz további egyes allogén sejtelemeket, sejteket és/vagy szöveteket.
- 15. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy az allogén partikuláris sejtelemek, sejtek és/vagy szövetek allogén fibrinből és/vagy allogén kollagénből és/vagy allogén kollagénből és allogén fibrinből álló vírusbiztos mikrogömbökre vannak felhordva.
- 16. A 2. és 5-15. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az allogén ideiglenes extracelluláris mátrix megszilárdítása nyomás és/vagy vízelvonó anyagok által történik.
- 17. A 16. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az allogén ideiglenes extracel8HU 226 016 Β1 luláris mátrix a megszilárdítása előtt, közben és/vagy után allogén transzglutaminázokkal történő vízelvonással kezelt.
- 18. Eljárás fibrinogéntartalmú oldat előállítására, amely az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti gyógy- 5 szerkészítmény részeként hűtőszekrény-hőmérsékleten vagy szobahőmérsékleten raktározható, azzal jellemezve, hogy a fibrinogénoldatot, illetve egy fibrinogénfibronektin oldatot géntechnológiai úton előállított fibrinogénből vagy plazmából nyert fibrinogénből 0 °C alatti hőmérsékletnél végzett glicines frakcionálás útján készítjük el.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0089599A AT500670A1 (de) | 1999-05-19 | 1999-05-19 | Arzneimittel zur lokalen anwendung |
| PCT/AT2000/000141 WO2000071153A2 (de) | 1999-05-19 | 2000-05-19 | Arzneimittel zur lokalen anwendung, das fibrinogen, thrombin, transglutaminasen und proteinaseinhibitoren enthält |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0200856A2 HUP0200856A2 (hu) | 2002-07-29 |
| HUP0200856A3 HUP0200856A3 (en) | 2004-11-29 |
| HU226016B1 true HU226016B1 (en) | 2008-02-28 |
Family
ID=3502302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0200856A HU226016B1 (en) | 1999-05-19 | 2000-05-19 | Medicament for localised application, containing fibrinogen, thrombin, transglutaminases and proteinase inhibitors |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020114796A1 (hu) |
| EP (3) | EP1275397B1 (hu) |
| JP (1) | JP2003500364A (hu) |
| AT (1) | AT500670A1 (hu) |
| AU (1) | AU5198600A (hu) |
| CA (1) | CA2372929C (hu) |
| DE (1) | DE50005999D1 (hu) |
| DK (2) | DK1183043T3 (hu) |
| ES (2) | ES2499090T3 (hu) |
| HU (1) | HU226016B1 (hu) |
| MX (1) | MXPA01011859A (hu) |
| NO (1) | NO329232B1 (hu) |
| SK (1) | SK16332001A3 (hu) |
| WO (1) | WO2000071153A2 (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020131933A1 (en) * | 1996-01-16 | 2002-09-19 | Yves Delmotte | Biopolymer membrane and methods for its preparation |
| AT407484B (de) | 1997-11-12 | 2001-03-26 | Bio Prod & Bio Eng Ag | Arzneimittel zur förderung der wundheilung |
| WO2002030446A2 (en) * | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Baxter International Inc. | Reduction or prevention of post-surgical adhesion formation with fibrinogen |
| WO2002030445A2 (en) * | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Baxter International Inc. | Fibrinogen plus a non-plasmin-acting fibrinolysis inhibitor for the reduction or prevention of adhesion formation |
| PT1351697E (pt) * | 2001-01-18 | 2013-12-24 | Bio Prod & Bio Eng Ag | Medicamentos para estimulação da regeneração de tecidos |
| US8529956B2 (en) | 2002-03-18 | 2013-09-10 | Carnell Therapeutics Corporation | Methods and apparatus for manufacturing plasma based plastics and bioplastics produced therefrom |
| US8293530B2 (en) | 2006-10-17 | 2012-10-23 | Carnegie Mellon University | Method and apparatus for manufacturing plasma based plastics and bioplastics produced therefrom |
| US20070003552A1 (en) * | 2002-07-09 | 2007-01-04 | Gebbink Martijn F B | Cross-beta structure comprising amyloid binding proteins and methods for detection of the cross-beta structure, for modulating cross-beta structures fibril formation and for modulating cross-beta structure-mediated toxicity and method for interfering with blood coagulation |
| EP1380290A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-14 | Universitair Medisch Centrum Utrecht | Cross-beta structure pathway and its therapeutic relevance |
| GB0216002D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Nat Blood Authority | Process and composition |
| US20090202980A1 (en) * | 2005-03-21 | 2009-08-13 | Crossbeta Biosciences B.V. | Cross-Beta Structure Comprising Amyloid Binding Proteins and Methods for Detection of the Cross-Beta Structure, for Modulating Cross-Beta Structures Fibril Formation and for Modulating Cross-Beta Structure-Mediated Toxicity and Method for Interfering With Blood Coagulation |
| EP1910844B1 (en) | 2005-07-13 | 2012-04-18 | Crossbeta Biosciences B.V. | Cross-beta structure binding compounds |
| US8114832B2 (en) * | 2005-07-13 | 2012-02-14 | Crossbeta Biosciences B.V. | Method for detecting and/or removing a protein comprising a cross-beta structure from a pharmaceutical composition |
| CA2615078A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Crossbeta Biosciences B.V. | Methods for determining the effect of a treatment on the cross-.beta. structure content of a protein; selection of treatments and uses thereof |
| US8529958B2 (en) | 2006-10-17 | 2013-09-10 | Carmell Therapeutics Corporation | Methods and apparatus for manufacturing plasma based plastics and bioplastics produced therefrom |
| EP2058000A1 (en) * | 2007-11-08 | 2009-05-13 | Crossbeta Biosciences B.V. | Immunogenic compositions capable of activating T cells |
| EP2293776B8 (de) | 2008-06-23 | 2016-05-11 | Bio-Products & Bio-Engineering Aktiengesellschaft | Lagerstabiles, funktionell intaktes virus-inaktiviertes fibrinogen |
| DK2471902T3 (en) * | 2009-08-25 | 2018-08-06 | Servicio Andaluz De Salud | Preparation of artificial tissues by tissue engineering with agarose-fibrin biomaterials |
| JP6875619B2 (ja) * | 2015-02-26 | 2021-05-26 | 株式会社細胞応用技術研究所 | 多血小板血漿の保存方法 |
| IL247821A0 (en) * | 2016-09-14 | 2017-01-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Adhesive preparations and their use |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT359653B (de) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| ATE20824T1 (de) * | 1981-06-25 | 1986-08-15 | Serapharm Gmbh & Co Kg | Angereichertes plasmaderivat zur unterstuetzung von wundverschluss und wundheilung. |
| US4442655A (en) * | 1981-06-25 | 1984-04-17 | Serapharm Michael Stroetmann | Fibrinogen-containing dry preparation, manufacture and use thereof |
| DE3622642A1 (de) * | 1986-07-05 | 1988-01-14 | Behringwerke Ag | Einkomponenten-gewebekleber sowie verfahren zu seiner herstellung |
| US6054122A (en) * | 1990-11-27 | 2000-04-25 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| SE9101853D0 (sv) * | 1991-06-17 | 1991-06-17 | Jonas Wadstroem | Improved tissue ashesive |
| EP0534178B1 (en) * | 1991-09-27 | 2001-04-18 | Omrix Biopharmaceuticals S.A. | Improved tissue glue prepared by using cryoprecipitate |
| WO1993013207A2 (en) * | 1991-12-31 | 1993-07-08 | Zymogenetics, Inc. | Novel human transglutaminases |
| US5254536A (en) * | 1992-01-10 | 1993-10-19 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Therapeutic utility of plasminogen activator inhibitor-1 to control bleeding |
| EP0598133B1 (en) * | 1992-04-21 | 2000-03-29 | Ajinomoto Co., Inc. | Remedy for wound |
| JPH0654897A (ja) * | 1992-08-08 | 1994-03-01 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | フィブリノーゲン含有製剤 |
| CN1091315A (zh) * | 1992-10-08 | 1994-08-31 | E·R·斯奎布父子公司 | 血纤维蛋白封闭剂组合物及其使用方法 |
| JP3620055B2 (ja) * | 1994-01-31 | 2005-02-16 | 味の素株式会社 | 創傷治療剤 |
| AT406120B (de) * | 1997-08-28 | 2000-02-25 | Immuno Ag | Gewebekleber |
| AT407117B (de) * | 1997-09-19 | 2000-12-27 | Immuno Ag | Fibrinschwamm |
-
1999
- 1999-05-19 AT AT0089599A patent/AT500670A1/de not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-05-19 EP EP02015881.2A patent/EP1275397B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-19 EP EP00936524A patent/EP1183043B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-19 DK DK00936524T patent/DK1183043T3/da active
- 2000-05-19 JP JP2000619455A patent/JP2003500364A/ja active Pending
- 2000-05-19 DE DE50005999T patent/DE50005999D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-19 MX MXPA01011859A patent/MXPA01011859A/es active IP Right Grant
- 2000-05-19 WO PCT/AT2000/000141 patent/WO2000071153A2/de active IP Right Grant
- 2000-05-19 HU HU0200856A patent/HU226016B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 DK DK02015881.2T patent/DK1275397T3/da active
- 2000-05-19 CA CA2372929A patent/CA2372929C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-19 SK SK1633-2001A patent/SK16332001A3/sk unknown
- 2000-05-19 AU AU51986/00A patent/AU5198600A/en not_active Abandoned
- 2000-05-19 ES ES02015881.2T patent/ES2499090T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-19 ES ES00936524T patent/ES2218167T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-19 EP EP05018135A patent/EP1632246A3/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-11-12 NO NO20015510A patent/NO329232B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-16 US US09/998,575 patent/US20020114796A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0200856A2 (hu) | 2002-07-29 |
| CA2372929C (en) | 2011-11-15 |
| ES2218167T3 (es) | 2004-11-16 |
| WO2000071153A3 (de) | 2001-04-26 |
| CA2372929A1 (en) | 2000-11-30 |
| DK1275397T3 (da) | 2014-09-22 |
| AT500670A1 (de) | 2006-02-15 |
| DK1183043T3 (da) | 2004-08-09 |
| HUP0200856A3 (en) | 2004-11-29 |
| EP1183043B1 (de) | 2004-04-07 |
| AU5198600A (en) | 2000-12-12 |
| NO20015510D0 (no) | 2001-11-12 |
| NO329232B1 (no) | 2010-09-20 |
| EP1275397A3 (de) | 2003-07-02 |
| EP1275397B1 (de) | 2014-08-06 |
| NO20015510L (no) | 2001-11-12 |
| WO2000071153A2 (de) | 2000-11-30 |
| EP1632246A3 (de) | 2009-03-11 |
| DE50005999D1 (de) | 2004-05-13 |
| EP1275397A2 (de) | 2003-01-15 |
| JP2003500364A (ja) | 2003-01-07 |
| ES2499090T3 (es) | 2014-09-26 |
| EP1183043A2 (de) | 2002-03-06 |
| EP1632246A2 (de) | 2006-03-08 |
| US20020114796A1 (en) | 2002-08-22 |
| SK16332001A3 (sk) | 2002-05-09 |
| MXPA01011859A (es) | 2003-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226016B1 (en) | Medicament for localised application, containing fibrinogen, thrombin, transglutaminases and proteinase inhibitors | |
| US4442655A (en) | Fibrinogen-containing dry preparation, manufacture and use thereof | |
| US6825323B2 (en) | Compositions for treatment of hemorrhaging with activated factor VIIa in combination with fibrinogen and methods of using same | |
| KR101082769B1 (ko) | 저장 안정성의 액상 피브리노겐 제형 | |
| EP1151007B1 (en) | A method for producing a preparation based on fibrinogen and fibronectin as well as protein compositions obtainable according to this method | |
| JP5801789B2 (ja) | トロンビンを含まない生物学的接着剤及びその医薬としての使用 | |
| US20090123453A1 (en) | Pharmaceutical Preparations And Medicines Capable Of Generating, And/Or Containing, Thrombin | |
| US20110009324A1 (en) | Stable Therapeutic Proteins | |
| WO1992013495A1 (en) | Fibrinogen based adhesive | |
| WO1996040033A1 (en) | Non-biological patch for hemostasis | |
| US8741846B2 (en) | Storage-stable, functionally intact fibrinogen | |
| US7494971B2 (en) | Pharmaceutical preparations and medicines capable of generating, and/or containing, thrombin | |
| US20110053851A1 (en) | Haemostasis-modulating compositions and uses therefor | |
| JPH0199565A (ja) | フィブリン糊調製用キット | |
| JP2010279739A (ja) | フィブリノーゲンおよびフィブロネクチンをベースとする製剤を生成するための方法ならびにこの方法により入手可能なタンパク質組成物 | |
| Ismail | Purification of fibrinogen from human plasma | |
| US20160082145A1 (en) | Sealant compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: BIO & BIO LICENSING S.A., LU Free format text: FORMER OWNER(S): BIO & BIO LICENSING S.A., LU |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: BIO-PRODUCTS & BIO-ENGINEERING AKTIENGESELLSCH, AT Free format text: FORMER OWNER(S): BIO & BIO LICENSING S.A., LU; BIO & BIO LICENSING S.A., LU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |