HU225826B1 - Process for the fermentative production of o-acetyl-serin - Google Patents
Process for the fermentative production of o-acetyl-serin Download PDFInfo
- Publication number
- HU225826B1 HU225826B1 HU0200567A HUP0200567A HU225826B1 HU 225826 B1 HU225826 B1 HU 225826B1 HU 0200567 A HU0200567 A HU 0200567A HU P0200567 A HUP0200567 A HU P0200567A HU 225826 B1 HU225826 B1 HU 225826B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- process according
- serine
- acetyl
- fermentation
- fermentation medium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000012262 fermentative production Methods 0.000 title claims description 4
- VZXPDPZARILFQX-BYPYZUCNSA-N O-acetyl-L-serine Chemical compound CC(=O)OC[C@H]([NH3+])C([O-])=O VZXPDPZARILFQX-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 37
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 29
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 29
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 9
- 101150111114 cysE gene Proteins 0.000 claims description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims description 8
- 101100498063 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) cysB gene Proteins 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108091022908 Serine O-acetyltransferase Proteins 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 claims description 4
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 3
- 230000009603 aerobic growth Effects 0.000 claims description 3
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 claims description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 101150005558 ydeD gene Proteins 0.000 claims description 3
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 claims description 2
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 claims description 2
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 claims 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 21
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 8
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 8
- JJIHLJJYMXLCOY-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-DL-serine Natural products CC(=O)NC(CO)C(O)=O JJIHLJJYMXLCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JJIHLJJYMXLCOY-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-serine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JJIHLJJYMXLCOY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 3
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 aromatic amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCAKCGQZNBEITC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazolidine-2,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)NC(C(O)=O)CS1 JCAKCGQZNBEITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000218691 Cupressaceae Species 0.000 description 1
- 235000017788 Cydonia oblonga Nutrition 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241001302584 Escherichia coli str. K-12 substr. W3110 Species 0.000 description 1
- 101100335746 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) gapA gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 101150073818 gap gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids
- C12P13/06—Alanine; Leucine; Isoleucine; Serine; Homoserine
Description
A leírás terjedelme 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 225 826 Β1
A találmány tárgya eljárás O-acetil-L-szerin fermentatív előállítására.
Aminosavak előállítására széles körben alkalmaznak fermentatív folyamatokat. Ezekkel az eljárásokkal elsősorban a húsz proteinogén aminosav gazdaságilag releváns képviselőit, például L-glutaminsavat, L-lizint vagy L-treonint, állítják elő. Évi 1000-10 000 tonna mennyiségben kisebb jelentőségű proteinogén aminosavakat, így L-fenil-alanint és L-ciszteint is előállítanak.
Megfelelő eljárás a húsz proteinogén aminosav bioszintetikus előzményének előállítására azonban alig ismert. Ezek az előzmények pedig értékes termékek lehetnek, mivel gyakran királis centrumot tartalmaznak, és kiindulási anyagként alkalmazhatók gyógyszerhatóanyagok szintéziséhez. A WO 00/44923 számú irat sikimisav előállítását ismerteti, amely aromás aminosavak bioszintézisénél előforduló intermedier. További példaként említhető az EP 994.190 számú irat, amely L-homoszerin fermentatív előállítását ismerteti, ami az L-metionin előzménye.
Az O-acetil-L-szerin az L-cisztein bioszintézisének egyik előzménye. A vegyület önmagában egy aminosav, ami baktériumok és növények anyagcseréjében L-szerinnek a hidroxilcsoporton történő acetilezésével képződik. Ezt a reakciót a szerin-O-acetil-transzferáz enzim (EC 2.3.1.30) katalizálja, amit a cysE-gén kódol. Az O-acetil-L-szerin a sejtben L-ciszteinné alakul. Ennek során az acetátcsoport tiolcsoportra cserélődik.
Az O-acetil-L-szerin fermentatív előállításának nehézsége abból a tényből ered, hogy az anyag nagyon labilis, és pH=4,0 érték felett N-acetil-L-szerinné izomerizálódik. A reakció sebessége pH=7,6 értéken 1%/perc [Tai és munkatársai: Biochemistry, 34, 12 311-12 322 (1995)]. Ez azt jelenti, hogy ilyen körülmények között egy fermentációs folyamat után, ami a szokásos módon legalább másfél napig tart, szignifikáns mennyiségű O-acetil-L-szerin nem mutatható ki. Az izomerizációs reakció irreverzíbilis, és sebessége a pH-érték növekedésével fokozódik. Az O-acetil-L-szerinnel ellentétben az N-acetil-L-szerin az aminocsoport blokkolása miatt peptidszintézisben nem alkalmazható.
További probléma, hogy az O-acetil-L-szerin szintje a sejtben nagyon alacsony és erős szabályozás alá esik. Egyrészről a szerin-acetil-transzferáz enzimet az L-cisztein alloszterikusan gátolja, és ezért pmol/l koncentrációjú L-cisztein jelenlétében az O-acetil-L-szerin szintézise nem lehetséges. Másrészt az izomerizálással keletkező N-acetil-L-szerin indukálja a kénregulont, melynek hatására az O-acetil-L-szerin szulfiddal reagálva gyorsan L-ciszteinné alakul.
DaBler és munkatársai: Mól. Microbiol., 36, 1101-1112 (2000) szerint az YdeD membránproteint (Orf299) túlzott mértékben termelő sejtek tenyészközegébe L-cisztein, 2-metil-tiazolidin-2,4-dikarbonsav, valamint O-acetil-L-szerin válik le. Ez utóbbi azonban csak nagyon alacsony, 0,12 g/l értéket ér el, és csak rázólombikos kísérlettel mutatható ki. Az olyan fermentációs kísérletekben, ahol jobb tápanyagellátással nagyobb kitermeléseket értek el, csak N-acetil-L-szerin nyerhető. A szerzők szerint az O-acetil-L-szerin csak pH=4-5 értéken mutat kielégítő stabilitást. Ez a pH-tartomány azonban fermentatív előállításhoz a neutrofil baktériumok, például az Escherichia coli rossz növekedése miatt nem megfelelő.
N-Acetil-L-szerin fermentatív előállítását pH=7,0 értéken Orf299 alkalmazásával az EP 0.885.962 számú irat is ismerteti. Ebben az eljárásban az orf299 gént (az irat szerint 3. számú szekvencia) megfelelő cysE-alléllel kombinálják. Ez olyan szerin-acetil-transzferáz enzimet kódol, amely csökkentett visszacsatolásos gátlást mutat az L-cisztein vonatkozásában. Ezzel a sejtben fokozható az O-acetil-L-szerin termelése, ami végül a gyors izomerizálódás következtében N-acetil-L-szerin formájában akkumulálódik.
A WO 97/15673 számú irat szerint önmagában a csökkentett visszacsatolásos gátlással rendelkező cysE-allél alkalmazása nem vezet az O-acetil-L-szerin akkumulálódásához. Intracellulárisan ugyan fokozódik az O-acetil-L-szerin képződése, de extracellulárisan vagyis termékként megfogható formában - ennél az eljárásnál is csak L-cisztein mutatható ki.
Az O-acetil-L-szerin előállításánál jelentős problémát okoz az a DaBler és munkatársai: Mól. Microbiol., 36, 1101-1112 (2000) szerinti tény, hogy a Orf299 túlzott termelése erősen befolyásolja a baktériumok növekedését. Ennek oka a kénregulon indukciójának hiánya, ami az N-acetil-L-szerin-induktor intracelluláris hiányával magyarázható.
A találmány feladata olyan fermentatív eljárás kidolgozása, amely az O-acetil-L-szerin instabilitása ellenére és az O-acetil-L-szerinnek a sejtből történő hatékony kiáramlásából származó negatív fiziológiai következmények ellenére nagy kitermeléssel biztosítja az O-acetil-L-szerin termelését.
A találmány tárgya tehát eljárás O-acetil-L-szerin fermentatív előállítására egy vad típusból levezetett mikroorganizmustörzsnek, amely a vad típushoz viszonyítva fokozott endogén O-acetil-L-szerin-képzéssel és a vad típushoz képest fokozott O-acetil-L-szerin-kiáramlással rendelkezik, egy fermentációs közegben történő tenyésztésével, azzal jellemezve, hogy a fermentációs közeget pH=5,1-6,5 tartományba állítjuk.
Meglepő módon azt találtuk ugyanis, hogy
- valamely fent megadott jellemzőkkel rendelkező mikroorganizmustörzs nagy mennyiségben választ ki O-acetil-L-szerint,
- az O-acetil-L-szerin pH=5,1-6,5 értékű fermentációs közegben kielégítően stabil, és
- az O-acetil-L-szerint kiválasztó sejtek fent említett fiziológiai problémái nagy mennyiségű O-acetil-L-szerin jelenlétében is messzemenően kiküszöbölhetők visszacsatolástól független cysE-allél alkalmazásával.
A fermentációs közeg a fermentálás során pH=5,5-6,5, különösen előnyösen pH=5,5-6,0 értéket mutat.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható mikroorganizmustörzsek jellemzője
- a fokozott endogén O-acetil-L-szerin-képzés és
- fokozott O-acetil-L-szerin-kiáramlás.
HU 225 826 Β1
Ilyen törzsek a technika állásából ismertek. A fokozott endogén O-acetil-L-szerin-termelés biztosítható, ha egy mikroorganizmustörzsbe módosított cysE-allélt viszünk be például a WO 97/15673 számú irat, vagy Nakamori S. és munkatársai: Appl. Env. Microbiol., 64, 1607-1611 (1998) vagy Takagi H. és munkatársai: FEBS Lett., 452, 323-327 (1999) szerint (melyekre teljes terjedelmükben hivatkozunk).
Egy cysE-allél olyan szerin-O-acetil-transzferáz enzimet kódol, amely csökkentett visszacsatolásos gátlást mutat a cisztein vonatkozásában. Ezáltal az O-acetil-L-szerin képződése messzemenően független a sejt ciszteinszintjétől.
A fokozott O-acetil-L-szerin-kiáramlás biztosítható egy effluxgén fokozott expresszálásával, melynek génterméke kiváltja az O-acetil-L-szerin sejtből történő kijutását.
Effluxgénként különösen előnyösen alkalmazható a DaBlerés munkatársai: Mól. Microbiol., 36, 1101-1112 (2000) és az EP 0.885.962 számú irat szerinti (melyekre teljes terjedelmükben hivatkozunk) ydeD-gén.
A módosított cysE-allél, illetve az effluxgén az alkalmazott törzsben előfordulhat egy kópia vagy több kópia formájában. Ezek lehetnek kromoszomálisan kódolt formában vagy önmagától replikálódó elemek formájában, például a plazmidban lokalizált állapotban.
A gének fokozott expresszálása elérhető például megfelelő promoterrendszer alkalmazásával, ami szakember számára ismert.
A találmány értelmében előnyösen olyan mikroorganizmust alkalmazunk, amely cysE-allélt, illetve ydeD-gént tartalmaz natív, illetve gapDH-promoterrel egy plazmidban és közepes kópiaszámban. Ilyen például a pACYC184-cysEX-GAPDH-ORF306 szerkezet, amit az EP 0.885.962 számú irat részletesen ismertet.
Az Ilyen törzsek előállítására elvben bármely mikroorganizmustörzs felhasználható, amely genetikai módszerekkel hozzáférhető, és fermentációs folyamatban jól tenyészthető. Előnyösen alkalmazhatók az Enterobacteriaceen családba tartozó baktériumok. Különösen előnyösen alkalmazható az Escherichia coli. Az ilyen törzsek előállítása az idézett iratokból ismert, és nem képezi a találmány szerinti megoldás részét.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható törzsek, mint az EP 0.885.962 számú irat ismerteti, felhasználhatók cisztein és ciszteinszármazékok előállítására is. Ez utóbbihoz azonban megfelelő mennyiségű szervetlen kénforrás, például szulfát vagy tioszulfát adagolása szükséges optimális mennyiségű L-cisztein vagy ciszteinszármazék kinyeréséhez.
A találmány szerinti eljárás során azonban a fermentáció során kénforrást nem adagolunk, mivel az O-acetil-L-szerin utólagos átalakulása ciszteinné nem kívánatos. Csupán annyit kell biztosítani, hogy a közegben kielégítő mennyiségű kénforrás, például szulfát vagy tioszulfát legyen jelen, a sejtek proteinszintéziséhez szükséges mennyiségű cisztein biztosítása érdekében. A tápközeg kéntartalma előnyösen 5-50 mmol/l.
Az O-acetil-L-szerin mikroorganizmustörzsekkel egy fermentorban történő találmány szerinti előállítását önmagában ismert módon, de a fermentálás alatt szokatlanul alacsony pH-érték beállításával végezzük.
A mikroorganizmustörzs tenyésztése a fermentorban megvalósítható folyamatos tenyésztéssel, szakaszos tenyésztéssel, vagy előnyösen adagolásos-szakaszos tenyésztéssel.
Különösen előnyösen úgy járunk el, hogy a szénforrást folyamatosan adagoljuk a fermentálás alatt.
Szénforrásként előnyösen alkalmazhatók a cukrok, cukoralkoholok vagy szerves savak. A találmány szerinti eljárásban különösen előnyösen alkalmazható a glükóz, laktóz vagy glicerin.
A szénforrás adagolását előnyösen úgy végezzük, hogy a koncentrációt a fermentorban a fermentálás alatt 0,1-50 g/l, különösen előnyösen 0,5-10 g/l értékre állítjuk.
A találmány szerinti eljárásban nitrogénforrásként előnyösen alkalmazható az ammónia, ammóniumsó vagy proteinhidrolizátum. Ha a pH-érték beállításához a fermentáció során ammóniát alkalmazunk, akkor ezt a nitrogénforrást rendszeresen adagoljuk.
A közegben további komponensként alkalmazhatók foszfort, klórt, nátriumot, magnéziumot, nitrogént, káliumot, kalciumot és/vagy vasat tartalmazó sók, valamint nyomokban (vagyis pmol/l koncentrációban) molibdént, bőrt, kobaltot, mangánt, cinket és nikkelt tartalmazó sók.
További komponensként a tápközegben alkalmazhatók szervetlen savak, előnyösen acetát és/vagy cifrát, aminosavak, előnyösen izoleucin, valamint vitaminok, előnyösen B1-vitamin és/vagy B6-vitamin.
Komplex tápanyagforrásként alkalmazható például élesztőkivonat, kukoricalikőr, szójaliszt vagy malátaextra ktum.
Az inkubációs hőmérséklet általában 15-45 °C, előnyösen 30-37 °C.
A fermentálást előnyösen aerob növekedési körülmények között végezzük. Az oxigénnek a fermentorba történő bevezetése megvalósítható sűrített levegő vagy tiszta oxigén formájában.
A találmány szerinti eljárással fermentált mikroorganizmusok 1-3 napos fermentációs idő alatt nagy hatékonysággal választanak ki O-acetil-L-szerint a tenyészközegbe.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példákban alkalmazott Escherichia coli W3110/pA-CYC184-cysEX-GAPDH-ORF306 törzs a DSMZ gyűjteményben (Deutsche Sammlung für Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Németország) a DSM 13495 számon került deponálásra a Budapesti Szerződés előírásai szerint.
1. példa
O-Acetil-L-szerin izomerizálódása N-acetil-Lszerinné
A fermentációs körülmények között lejátszódó izomerizálódás közelebbi megismeréséhez 0,9 g O-acetilL-szerint adagolunk 100 ml fermentációs közeghez (lásd a 3. példát). A közeget ezután 25 tömeg% ammó3
HU 225 826 Β1 niával pH=7,0 értékre állítjuk, és 32 °C hőmérsékleten tartjuk. Különböző időpontokban mintát veszünk, és ezeket reverz fázisú HPLC eljárással LUNA 5 μ C18(2) oszlopon (Phenomenex, Aschaffenburg, Németország) analizáljuk 0,1 ml/l koncentrációjú foszforsaveluenssel 0,5 ml/perc áramlási sebesség mellett. Az eredményeket az 1. ábra mutatja.
2. példa
A termelőtörzs előtenyésztése A fermentáció előtenyészeteként 20 ml LB-közeget (10 g/l tripton, 5 g/l élesztőkivonat, 10 g/l NaCI), amely kiegészítő komponensként 15 mg/l tetraciklint tartalmaz, W3110/pACYC184-cysEX-GAPDH-ORF306 törzzsel (EP 0.885.962 számú irat) ojtunk be, és 30 °C hőmérsékleten és 150 fordulat/perc fordulatszámon egy rázóban inkubáljuk. 7 óra elteltével az egész tételt 100 ml SM1-közegbe [12 g/l K2HPO4, 3 g/l KH2PO4, 5 g/l (NH4)2SO4, 0,3 g/l MgSO4*7 H2O, 0,015 g/l CaCI2x2 H2O, 0,002 g/l FeSO4x7 H2O, 1 g/l Na3citrát*2 H2O, 0,1 g/l NaCI, 1 ml/l nyomelemoldat, melynek összetétele 0,15 g/l Na2MoO4x2 H2O, 2,5 g/l Na3BO3, 0,7 g/l CoCI2x6 H2O, 0,25 g/l CuSO4x5 H2O, 1,6 g/l MnCI2x4 H2O és 0,3 g/l ZnSO4*7 H2O] visszük át, amely kiegészítő komponensként 5 g/l glükózt, 0,5 mg/l B1-vitamint és 15 mg/l tetraciklint tartalmaz. A további inkubálást 37 °C hőmérsékleten végezzük 17 órán keresztül és 150 fordulat/perc fordulatszámon.
3. példa
O-Acetil-L-szerin fermentatív előállítása Fermentorként a Braun Biotech cég (Melsungen,
Németország) Biostat M készülékét alkalmazzuk, melynek maximális tenyésztő térfogata 2 liter. A fermentorba 900 ml fermentációs közeget [15 g/l glükóz, 10 g/l tripton, 5 g/l élesztőkvionat, 5 g/l (NH4)2SO4, 1,5 g/l KH2PO4, 0,5 g/l NaCI, 0,3 g/l MgSO4x7 H2O, 0,015 g/l CaCI2x2 H2O, 0,075 g/l FeSO4x7 H2O, 1 g/l Na3citrát*2 H2O és 1 ml/l nyomelemoldat (lásd fenn), valamint 5 mg/l B1-vitamin és 15 mg/l tetraciklin, 25 tömeg% ammóniával pH=6,0 értékre állítva] töltünk, és 2. példa szerinti előtenyészettel (optikai sűrűség 600 nm hullámhosszon mérve mintegy 3) ojtjuk be. A fermentálás alatt a hőmérsékletet 32 °C értéken tartjuk, és a közeget 25 tömeg% ammónia adagolásával állandóan pH=6,0 értéken tartjuk. A tenyészközeget csíramentesített sűrített levegővel levegőztetjük 1,5 térfogat/térfogat/perc mennyiségben, és a kevertetőt 200 fordulat/perc fordulatszámra állítjuk. Az oxigéntelítettségi érték 50%-os csökkenése után a fordulatszámot 1200 fordulat/perc értékre növeljük az 50%-os oxigéntelítettség eléréséhez (meghatározás pO2-szondával, ami 100% telítettségre van kalibrálva 900 fordulat/perc értéken). Amikor a glükóztartalom a kezdeti 15 g/l értékről mintegy 5-10 g/l értékre csökken, megkezdjük az 56 tömeg% glükózoldat adagolását. Az adagolási sebesség 6-12 ml/óra, amivel a glükózkoncentráció a fermentorban 0,5-10 g/l között állandó értéken tartható. A glükóztartalom meghatározását az YSI cég (Yellow Springs, Ohio, USA) glükózanalizátorával végezzük. A fermentáció időtartama 28 óra. A fenti idő letelte után mintát veszünk, és a sejteket centrifugálással elválasztjuk a tenyésztőközegtől. A kapott felülúszót reverz fázisú HPLC eljárással analizáljuk az 1. példában leírt módon. A felülúszóban kapott fő anyagcseretermékek mennyiségét az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
| Metabolit | Mennyiség (g/l) |
| O-Acetil-L-szerin | 9,0 |
| N-Acetil-L-szerin | 4,2 |
| 2-Metil-tiazolidin-2,4-dikarbonsav | 1,9 |
Hasonló értékek érhetők el pH=5,5 értéken végzett kísérlettel.
Claims (17)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás O-acetil-L-szerin fermentatív előállítására egy mikroorganizmustörzsnek, amely ciszteinen keresztül csökkentett visszacsatolásos gátlás alá vetett szerin-acetil-transzferáz enzimet kódoló cysE-alléllal és a vad típushoz képest fokozott O-acetil-L-szerin-kiáramlással rendelkezik, egy fermentációs közegben történő tenyésztésével, azzal jellemezve, hogy a fermentációs közeget pH=5,5-6,0 tartományba állítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vad típushoz képest fokozott O-acetil-L-szerinkiáramlást egy ydeD-génnel érjük el.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mikroorganizmustörzs Escherichia coli.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mikroorganizmustörzset egy fermentorban folyamatos tenyésztés, szakaszos tenyésztés vagy előnyösen adagolásos-szakaszos tenyésztés formájában növesztjük.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tápközeg 5-50 mmol/l kén koncentrációban egy kénforrást tartalmaz.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fermentatív előállítás során folyamatosan egy szénforrást adagolunk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cukor, cukoralkoholok vagy szerves savak közül megválasztott szénforrást alkalmazunk.
- 8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy glükóz, laktóz vagy glicerin közül megválasztott szénforrást alkalmazunk.
- 9. A 6-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szénforrás adagolásával a fermentáció alatt 0,1-50 g/l koncentrációt állítunk be.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nitrogénforrásként ammóniát, ammóniumsót vagy proteinhidrolizátumot adagolunk.
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fermentációs közeghez foszfort, klórt, nátriumot, magnéziumot, nitrogént, káliumot,HU 225 826 Β1 kalciumot és vasat tartalmazó sót, és nyomokban (vagyis pmol/l koncentrációban) molibdént, bort, kobaltot, mangánt, cinket és nikkelt tartalmazó sót adagolunk.
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fermentációs közeghez 5 szerves savakat, előnyösen acetátot és/vagy citrátot, aminosavakat, előnyösen izoleucint, és vitaminokat, előnyösen B1-vitamint és/vagy B6-vitamint adagolunk.
- 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fermentációs közeghez 10 élesztőkivonatot, kukoricalikőrt, szójalisztet vagy malátaextraktumot adagolunk.
- 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 15-45 °C, előnyösen 30-37 °C inkubációs hőmérsékletet alkalmazunk.
- 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aerob növekedési körülmények között dolgozunk.
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aerob növekedési körülményeket oxigénnek nagynyomású levegő vagy tiszta oxigén formájában történő bevezetésével biztosítjuk.
- 17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fermentációs idő 1-3 nap.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10107002A DE10107002A1 (de) | 2001-02-15 | 2001-02-15 | Verfahren zur fermentativen Herstellung von O-Acetyl-L-Serin |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0200567D0 HU0200567D0 (en) | 2002-04-29 |
| HUP0200567A2 HUP0200567A2 (hu) | 2003-08-28 |
| HUP0200567A3 HUP0200567A3 (en) | 2006-11-28 |
| HU225826B1 true HU225826B1 (en) | 2007-10-29 |
Family
ID=7674115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0200567A HU225826B1 (en) | 2001-02-15 | 2002-02-14 | Process for the fermentative production of o-acetyl-serin |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6620598B2 (hu) |
| EP (1) | EP1233067B1 (hu) |
| JP (1) | JP3721136B2 (hu) |
| KR (1) | KR100464906B1 (hu) |
| CN (1) | CN1304585C (hu) |
| AT (1) | ATE267873T1 (hu) |
| CA (1) | CA2372133A1 (hu) |
| DE (2) | DE10107002A1 (hu) |
| DK (1) | DK1233067T3 (hu) |
| ES (1) | ES2222407T3 (hu) |
| HU (1) | HU225826B1 (hu) |
| MX (1) | MXPA02001721A (hu) |
| SK (1) | SK286164B6 (hu) |
| TW (1) | TWI255855B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7055721B2 (en) | 2001-03-23 | 2006-06-06 | Chong Woo Co., Ltd. | Finger-operated spray pump ejaculating fluid in fixed quantity |
| KR100995652B1 (ko) | 2003-08-28 | 2010-11-22 | 주식회사 종우실업 | 예압식 저형상 미세 수동 분사펌프 |
| AU2006315638B2 (en) * | 2005-11-11 | 2013-02-21 | V. Ravi Chandran | Acetylated amino acids as anti-platelet agents, nutritional and vitamin supplements |
| KR100905381B1 (ko) | 2006-07-28 | 2009-06-30 | 씨제이제일제당 (주) | Ｌ-메치오닌 전구체 생산 균주 및 상기 ｌ-메치오닌전구체로부터의 ｌ-메치오닌 및 유기산의 생산방법 |
| WO2009104731A1 (ja) | 2008-02-21 | 2009-08-27 | 味の素株式会社 | Ｌ－システイン生産菌及びｌ－システインの製造法 |
| JP2014131487A (ja) | 2011-04-18 | 2014-07-17 | Ajinomoto Co Inc | Ｌ−システインの製造法 |
| DE102012216527A1 (de) | 2012-09-17 | 2014-03-20 | Wacker Chemie Ag | Verfahren zur fermentativen Produktion von L-Cystein und Derivaten dieser Aminosäure |
| DE102013209274A1 (de) | 2013-05-17 | 2014-11-20 | Wacker Chemie Ag | Mikroorganismus und Verfahren zur fermentativen Überproduktion von Gamma-Glutamylcystein und Derivaten dieses Dipeptids |
| CN113316581A (zh) * | 2019-01-11 | 2021-08-27 | Cj第一制糖株式会社 | L-草铵膦中间体及l-草铵膦的制备方法 |
| CN114075523A (zh) * | 2020-07-27 | 2022-02-22 | 宁波鲲鹏生物科技有限公司 | 一种产甘精胰岛素融合蛋白的重组大肠杆菌发酵培养方法 |
| FR3114740B1 (fr) * | 2020-10-07 | 2022-11-04 | Institut National De Rech Pour Lagriculture Lalimentation Et Lenvironnement | O-acétylsérine pour son utilisation dans la prévention et le traitement de l’intolérance au glucose et les maladies associées |
| WO2023094010A1 (de) | 2021-11-29 | 2023-06-01 | Wacker Chemie Ag | Verfahren zur herstellung von taurin |
| WO2023094011A1 (de) * | 2021-11-29 | 2023-06-01 | Wacker Chemie Ag | Verfahren zur herstellung von l-cysteinsäure |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19539952A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-04-30 | Consortium Elektrochem Ind | Verfahren zur Herstellung von O-Acetylserin, L-Cystein und L-Cystein-verwandten Produkten |
| DE19726083A1 (de) * | 1997-06-19 | 1998-12-24 | Consortium Elektrochem Ind | Mikroorganismen und Verfahren zur fermentativen Herstellung von L-Cystein, L-Cystin, N-Acetyl-Serin oder Thiazolidinderivaten |
| RU2144564C1 (ru) | 1998-10-13 | 2000-01-20 | Закрытое акционерное общество "Научно-исследовательский институт Аджиномото-Генетика" | ФРАГМЕНТ ДНК rhtB, КОДИРУЮЩИЙ СИНТЕЗ БЕЛКА RhtB, ПРИДАЮЩЕГО УСТОЙЧИВОСТЬ К L-ГОМОСЕРИНУ БАКТЕРИЯМ ESCHERICHIA COLI, И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ L-АМИНОКИСЛОТ |
| US6613552B1 (en) | 1999-01-29 | 2003-09-02 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Biocatalytic synthesis of shikimic acid |
-
2001
- 2001-02-15 DE DE10107002A patent/DE10107002A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-02-07 DK DK02002036T patent/DK1233067T3/da active
- 2002-02-07 KR KR10-2002-0006920A patent/KR100464906B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-02-07 ES ES02002036T patent/ES2222407T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-07 DE DE50200471T patent/DE50200471D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-07 EP EP02002036A patent/EP1233067B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-07 AT AT02002036T patent/ATE267873T1/de active
- 2002-02-08 SK SK204-2002A patent/SK286164B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-13 JP JP2002035690A patent/JP3721136B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-13 CA CA002372133A patent/CA2372133A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-14 US US10/077,022 patent/US6620598B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 HU HU0200567A patent/HU225826B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-02-15 TW TW091102631A patent/TWI255855B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-02-15 MX MXPA02001721A patent/MXPA02001721A/es active IP Right Grant
- 2002-02-19 CN CNB021047693A patent/CN1304585C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1370836A (zh) | 2002-09-25 |
| DE10107002A1 (de) | 2002-08-29 |
| EP1233067B1 (de) | 2004-05-26 |
| TWI255855B (en) | 2006-06-01 |
| ATE267873T1 (de) | 2004-06-15 |
| KR20020067623A (ko) | 2002-08-23 |
| CN1304585C (zh) | 2007-03-14 |
| DK1233067T3 (da) | 2004-08-16 |
| HUP0200567A3 (en) | 2006-11-28 |
| DE50200471D1 (de) | 2004-07-01 |
| US20020146783A1 (en) | 2002-10-10 |
| HU0200567D0 (en) | 2002-04-29 |
| MXPA02001721A (es) | 2003-08-20 |
| CA2372133A1 (en) | 2002-08-15 |
| US6620598B2 (en) | 2003-09-16 |
| JP3721136B2 (ja) | 2005-11-30 |
| ES2222407T3 (es) | 2005-02-01 |
| HUP0200567A2 (hu) | 2003-08-28 |
| EP1233067A1 (de) | 2002-08-21 |
| KR100464906B1 (ko) | 2005-01-06 |
| JP2002262896A (ja) | 2002-09-17 |
| SK2042002A3 (en) | 2002-09-10 |
| SK286164B6 (sk) | 2008-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1330750C (zh) | 磷酸甘油酸族氨基酸及氨基酸衍生物的发酵制造方法 | |
| US5972663A (en) | Microorganisms and processes for the fermentative preparation of L-cysteine, L-cystine, N-acetylserine or thiazolidine derivatives | |
| AU656416B2 (en) | A process for the fermentative preparation of amino acids | |
| KR100505336B1 (ko) | 발효에 의한 l-시스테인의 생산방법 | |
| JPH05304969A (ja) | 発酵法によるアミノ酸の製造法 | |
| KR101589361B1 (ko) | 발효에 의한 천연 ｌ-시스테인의 생성 방법 | |
| HU225826B1 (en) | Process for the fermentative production of o-acetyl-serin | |
| US20090298135A1 (en) | Method for fermentative production of L-methionine | |
| US6579705B2 (en) | Process for preparing non-proteinogenic L-amino acids | |
| KR20130138848A (ko) | 조절된 산소 포화도 하의 발효에 의한 ｌ-시스틴의 제조 방법 | |
| KR100463738B1 (ko) | 아카르보스제조를위한삼투조절된발효방법 | |
| US6599732B1 (en) | Regulation of carbon assimilation | |
| HU202590B (en) | Process for producing l-treonine | |
| KR101825310B1 (ko) | O-포스포세린을 생산하는 에스케리키아 속 미생물 및 이를 이용한 o-포스포세린 또는 l-시스테인을 생산하는 방법 | |
| JP6258329B2 (ja) | Ｌ−システインおよび該アミノ酸の誘導体の発酵生産方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: WACKER CHEMIE AG, DE Free format text: FORMER OWNER(S): CONSORTIUM FUER ELEKTROCHEMISCHE INDUSTRIE GMBH, DE |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |