HU224914B1 - Process for the preparation of nalbuphine having not more then 1% levels of beta-epimer - Google Patents

Process for the preparation of nalbuphine having not more then 1% levels of beta-epimer Download PDF

Info

Publication number
HU224914B1
HU224914B1 HU9603289A HU9603289A HU224914B1 HU 224914 B1 HU224914 B1 HU 224914B1 HU 9603289 A HU9603289 A HU 9603289A HU 9603289 A HU9603289 A HU 9603289A HU 224914 B1 HU224914 B1 HU 224914B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
nalbuphine
epimer
compound
noroxymorphol
Prior art date
Application number
HU9603289A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9603289D0 (en
HUT77409A (hu
Inventor
Frank Kavka
Original Assignee
Mallinckrodt Chemical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mallinckrodt Chemical Inc filed Critical Mallinckrodt Chemical Inc
Publication of HU9603289D0 publication Critical patent/HU9603289D0/hu
Publication of HUT77409A publication Critical patent/HUT77409A/hu
Publication of HU224914B1 publication Critical patent/HU224914B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A nalbufin-hidrogén-klorid [C21H27NO4.HCI; CAS nyilvántartási száma: 23277-42-2; IUPAC név: (-)-17-(ciklobutil-metil)-4,5a-epoxi-3,6a,14-trihidroxi-morfinanhidrogén-klorid] a fenantrénsorozatba tartozó szintetikus részleges opiát agonista fájdalomcsillapító szer. Szerkezetileg a naloxonnal és oxi-morfonnal rokon, gyógyászatilag azonban a pentazocinre és butorfanolra hasonlít. A nalbufin-hidrogén-kloridot akut és krónikus betegségek, például rák, ortopédiai rendellenességek, vese- és epegörcs, migrén és vaszkuláris fejfájás, valamint műtétnél fellépő közepes és erős fájdalmak kezelésére használják. Használják a szert továbbá műtét előtti nyugtató- és érzéstelenítőszerként, valamint a műtéti altatás kiegészítésére.
A nalbufin szintézise során kis mennyiségben a nalbufin β-epimerje (diasztereoizomerje) is keletkezik. A két változat a 6-helyzetű hidroxilcsoport orientációjában különbözik. A β-epimer gyógyászati hatása kevéssé ismert. Sok országban, beleértve az Amerikai Egyesült Államokat, az illetékes hatóságok a kívánt vegyület epimerjeit szennyezésnek tekintik, amelyet minél alacsonyabb szintre kell szorítani. A nalbufin β-epimerjének szintjét átkristályosítással igen alacsony szintre lehet csökkenteni. Az átkristályosítás azonban igen drága és időigényes. Továbbá mivel a nalbufin átkristályosításánál magas a veszteség, továbbá többszöri (5-6) átkristályosításra van szükség a β-epimer megfelelően alacsony szintre csökkentéséhez, az átkristályosítás hozama igen alacsony.
A nalbufin-hidrogén-klorid szintézisét például az US 3 332 950 számú szabadalmi leírásban (Blumerg, Endo Laboratories, 1967) írják le. Blumberg N,O3bisz(ciklobutil-karbonil)-noroxi-morfon LiAIH4 alkalmazásával nalbulfinná való redukálására vonatkozó kitanítást ad (lásd a harmadik és negyedik oszlopokat). Az e szabadalomban leírt eljárás szerint előállított nalbufinban a nalbufinnak a β-epimerhez viszonyított tömegaránya körülbelül 6:1. További feldolgozással a β-epimer aránya valamivel 10% alá csökkenthető.
L. J. Sargent és munkatársai a Hidroxilezett kodeinszármazékok (Hydroxylated Codeine Derivatives), J. Org. Chem. 23, 1247-1251 (1958) szakirodalmi helyen kodeinszármazékok többféle reakcióját ismertetik, beleértve 14-hidroxi-kodeinon nátrium-bór-hidrid alkalmazásával 14-hidroxi-kodeinné történő sztereospecifikus redukcióját.
A. C. Currie és munkatársai közleménye [A 14-hidroxi-kodein egyes reakciói (Somé reactions of 14-Hydroxycodeine), J. Chem. Soc., 773-781 (1960)] hasonlít Sargent és munkatársai munkájához.
R. A. Olofson és munkatársai [Egy új reagens tercier aminok nagy hozamú szelektív N-dezalkilezéséhez: naltrexon és nalbufin tökéletesített szintézise (A New Reagent fór the Selective, High-Yield N-Dealkylation of Tertiary Amines: Improved Synthesis of Naltrexone and Nalbuphine), J. Org. Chem. 49, 2081-2082 (1984)] egy tercier aminok szekunder aminokká való demetilezéséhez használható új reagenst írnak le, az α-klór-etil-klór-formiátot. A cikk utolsó bekezdésében ismertetik, hogyan használható az eljárás nalbufinnak 14-hidroxi-dihidrokodeinonból való szintéziséhez.
A. Benarab és munkatársai [Ciano-metil-csoportok alkalmazása fenolok, aminok és karbamátok védőcsoportjaként (Utilisation du Groupment Cyanométhyle comme Motif Protecteur des Phénols, Amines et Carbamates), Tetrahedron Letters, 34 (47), 7567-7568 (1993)] ciano-metil-csoport fenolok, primer és szekunder aminok és karbamátok védőcsoportjaként való alkalmazását ismertetik. Ismertetik továbbá ciano-metilnek más hidrogenolízisre érzékeny csoportok, mint például O- és N-benzil-csoportok jelenlétében való képződésének és hidrolízisének optimalizált körülményeit.
Röviden, a találmány egy nalbufinszintézisre alkalmas eljárásra vonatkozik.
Az eljárás különösen hasznos a nemkívánatos 6^-epimerben igen szegény, ezt legfeljebb 1 % mennyiségben tartalmazó nalbufin szintéziséhez.
A leírásban és az igénypontokban a számszerű értékek és tartományok nem kritikusak, hacsak ezt külön nem jelezzük. Más szóval, a számszerű értékek és tartományok úgy olvashatók, mintha előttük a „mintegy” vagy „lényegében” szavak állnának.
1. lépés: Az N-R1,O3-R2-14-hidroxi-normorfinon redukálása
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyaga egy (I) általános képletű N-R1,O3-R2-14-hidroxi-normorfinon, amelyben R1 és R2 egymástól független védőcsoportok, amelyeket hidrolízissel el lehet távolítani. A megfelelő védőcsoportok tekintetében hivatkozunk a Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protective Groups of Organic Synthesis, 2. kiadás, John Wiley and Sons, New York (1991) szakirodalmi helyen közöltekre, a hivatkozott szakirodalmat teljes terjedelmében referenciaként építjük leírásunkba. Általában R2 tetszőleges alkoxi-karbonil-, aroxi-karbonil- vagy aril-metil-csoport lehet, mely nem zavarja a reakciókat, R1 pedig tetszőleges alkoxi-karbonil- vagy aroxi-karbonil-csoport lehet, mely nem zavarja a reakciókat. Általában az alkoxi-karbonil-csoport 1-12, célszerűen 1-8, de még inkább 2-6, előnyösen 2-4, legelőnyösebben 2 szénatomot tartalmaz az alkoxirészben. Alkalmas alkoxi-karbonil-csoport például a propoxi-karbonil- és az etoxi-karbonil-csoport. Általában az aroxi-karbonil-csoport 6-12, célszerűen 6-10, de még inkább 6-8, előnyösen 6-7, de legelőnyösebben 6 szénatomot tartalmaz az aroxirészben. Alkalmas aroxi-karbonil-csoport például a fenoxi-karbonil-csoport. Általában az aril-metil-éter-csoport 6-12, célszerűen 6-10, de még inkább 6-8, előnyösen 6-7, legelőnyösebben 6 szénatomot tartalmaz az arilrészben. Alkalmas aril-metil-éter-csoport például a naftil-metil-éter- és a benzil-éter-csoport. Az előnyös molekulák köre az N,O3-bisz(alkoxi-karbonil)-14-hidroxi-normorfinon általános képlettel írható le, a legelőnyösebb molekula az N,O3-bisz(etoxi-karbonil)-14-hidroxi-normorfinon [R1=C2H5OC(O)-, R2=C2H5OC(OH.
Mivel az R1 és R2 csoportokat utóbb lehasítjuk a molekuláról, mindössze az a fontos, hogy a reakciók lejátszódása során a nitrogént, illetve oxigént védjék, de ne vegyenek részt a reakciókban. Szakember számára világos, hogy ezen csoportok sokféle variációja
HU 224 914 Β1 megfelelő a találmány alkalmazásához. Ezen vegyületek előállíthatóak az US 5 112 975 számú szabadalmi leírásban (Wallace; Mallinckrodt Chemical, 1992) közölt eljárás alkalmazásával, melyet leírásunkba referenciaként építünk be.
Az N-R1,O3-R2-14-hidroxi-normorfinont olyan redukálószerrel redukáljuk, amely elég gyenge ahhoz, hogy a 7-8-helyzetű kettős kötést ne támadja meg. A redukálószer célszerűen egy alkálifém-bór-hidrid, előnyösen nátrium-bór-hidrid. Szakember számára további megfelelő redukálószerek is ismertek (lásd például J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. kiadás, 910-911; J. Seyden-Penne, Reductions by Aluminoand Borohydrides in Organic Synthesis, 7-8. és 89. oldalain). A reakciót előnyösen oldószer, például etil-alkohol jelenlétében végezzük egy- vagy kétfázisú reakcióban. A rendszer pufferolásához egy gyenge sav, például ecetsav használata kívánatos. A sav mennyisége lényeges, túl kevés sav használata dimerképződéshez vezethet, a túlzott mennyiségű sav viszont inaktiválhatja a redukálószert. Jégecet használata esetén a reagens 1 móljára számított mintegy 0,5 mól savat adunk.
A reakció terméke egy (II) általános képletű N-R1,03-R2-14-hidroxi-nomnorfin, ahol R1 és R2 jelentése megegyezik az előbbivel. A termék célszerűen egy N,O3-bisz(alkoxi-karbonil)-14-hidroxi-normorfin, előnyösen az N,03-bisz(etoxi-karbonil)-14-hidroxi-normorfin [R1=C2H5OC(O)-, R2=C2H5OC(O)-].
Az eljárás ezen pontján a β-epimertartalom általában kevesebb mint 4%, jellemzően mintegy 2%. A további feldolgozás csökkenti a β-epimertartalmat, feltehetően oldékonyságra és/vagy kristályszerkezeti okokra visszavezethetően.
2. lépés: Az N-R1,03-R2-14-hidroxi-normorfin hidrogénezése
Az első lépés termékét [előnyösen N,O3-bisz(etoxi-karbonil)-14-hidroxi-normorfint] hidrogéngáz és hidrogénezőkatalizátor, például hordozós fémkatalizátor alkalmazásával hidrogénezzük. A hidrogénezőkatalizátor lehet például 5% fémtartalmú aktívszén-hordozós palládiumkatalizátor. E reakció telíti a 7-8-helyzetű kettős kötést, és O3-aril-metil-vegyület esetén az aril-metil-étert szabad fenollá hidrogenolizálja. Az eredményül kapott termék (kivéve ha O3-aril-metilből indultunk ki) egy (III) általános képletű N-R1,03-R2-a-noroxi-morfol, ahol R1 és R2 jelentése megegyezik az előbbivel, előnyösen az N,03-bisz(etoxi-karbonil)-a-noroxi-morfol [R1=C2H5OC(O)-, R2=C2HsOC(O)-].
Mint már említettük, O3-aril-metil-vegyület esetén e reakció az aril-metil-étert szabad fenollá hidrogenolizálja. Ez esetben az eredményül kapott termék egy (IIIB) általános képletű N-R1-a-noroxi-morfol.
3. lépés: Az N-R1,03-R2-a-noroxi-morfol hidrolízise
Az N-R1,03-R2-a-noroxi-morfolt [előnyösen N,O3bisz(etoxi-karbonil)-a-noroxi-morfolt] [vagy N-R1-anoroxi-morfolt, ha a 2. lépésben egy O3-aril-metil-vegyületet használtunk] egy hidrolizálószer, például egy erős sav (például sósav, kénsav vagy metánszulfonsav) alkalmazásával hidrolizáljuk. Hidrolizálószerként használhatunk például kénsavat. A reagáltatást előnyösen vízben végezzük. Az eredményül kapott termék a (IV) általános képletű a-noroxi-morfol.
Ezen a ponton a β-epimertartalom általában kevesebb mint 3%, tipikusan mintegy 1,5%. A további feldolgozás tovább csökkenti a β-epimertartalmat.
4. lépés: Az ct-noroxi-morfol acilezése
Az α-noroxi-morfolt egy szokásos acilezőszer, például ciklobután-karbonil-klorid alkalmazásával acilezzük. A melléktermékként keletkező hidrogén-kloridot trietil-amin hozzáadásával távolítjuk el, trietil-amin-hidrogén-kloridként megkötve. Amennyiben a hidrogén-kloridot nem távolítjuk el, akkor reakcióba lép az α-noroxi-morfollal hidrogén-kloriddá alakítva azt, jelentősen csökkentve ezzel az acilezési reakció hozamát. A reakció előnyösen tetrahidrofuránban (THF) megy végbe. Bár a kiindulási anyag, az α-noroxi-morfol, nem oldódik a THF-ben, a reakció termékei igen. Továbbá a melléktermékként keletkező trietil-amin-hidrogén-klorid nem oldódik a THF-ben, így különválasztása egyszerű. A reakció végtermékeként az (V) képletű N,O3-bisz(ciklobutil-karbonil)-a-noroxi-morfol és a (VI) képletű N-ciklobutil-karbonil-a-noroxi-moríol elegyét nyerjük.
5. lépés: Az N,O3-bisz(ciklobutil-karbonil)-a-noroximorfol és az N-ciklobutil-karbonil-a-noroxi-morfol redukálása
Az N,O3-bisz(ciklobutil-karbonil)-a-noroxi-morfolt és az N-ciklobutil-karbonil-a-noroxi-morfolt redukálószer, például lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával redukáljuk. Szakember számára további megfelelő redukálószerek is ismertek [lásd például: J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. kiadás, 1212-1213; H. House, Modern Synthetic Reactions, 2. kiadás (1972), 89; K. Niehues, Complex Hydrides as Reducing Agents in the Organic Chemistry, III. Hydride Symposium (1979), 60; M. Fieser és munkatársai, Reagents fór Organic Synthesis, 5. kötet, 596], A reakció végén a redukálószert etil-acetát hozzáadásával hatástalanítjuk. Citromsav hozzáadásával a lítium-alumínium-hidridből az alumíniumot megkötjük. Az eredményül kapott termék a (VII) képletű nalbufin.
A nalbufin hidrogén-klorid-sóvá alakítható (ami gyógyászati szempontból előnyös) alkoholos és hidrogén-kloridos szuszpenzió készítésével, annak hűtésével és szűrésével. A szilárd rész ezután vízből átkristályosítható. Ezek a sóképző és tisztítólépések az irodalomban jól ismertek.
Az eljárás ezen pontján a β-epimertartalom általában kevesebb mint 1,5%, célszerűen kevesebb mint 1,3%, előnyösen kevesebb mint 1%, jellemzően mintegy 0,3-0,8%.
A találmányt a továbbiakban példákban mutatjuk be. A példákban minden rész és százalék megjelölés tömegrészként, illetve tömegszázalékként értendő, hacsak másként nincs jelölve.
HU 224 914 Β1
A következőkben a találmány szerinti eljárás köztitermékeinek és végtermékének elemzésére szolgáló módszereket ismertetjük.
A fenti termékek vizsgálatára NMR (1 H-NMR és 13C-NMR), IR, MS, HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás) és TLC (vékonyréteg-kromatográfiás) eljárásokat alkalmazhatunk. A fenti eljárások a vegyületek kimutatására, valamint tisztaságuk meghatározására is alkalmasak.
Az NMR-vizsgálatokat 5,0 mm-es multinukleáris próbával ellátott Bruker AMX-300 spektrométeren végezzük. A mintákat DMSO-d6-ban oldva vizsgáljuk. A vizsgálatokat 30 °C hőmérsékleten, 20 Hz-nél végezzük.
Az IR-vizsgálathoz alkalmazott spektrométer Continuum FT-IR mikroszkóppal ellátott Nicolet Nexus 670 berendezés. A vizsgálatokat KBr-dal összeőrölt, préselt mintából végezzük, és a fenti FT-IR spektrométeren kapott transzmissziót értékeljük.
Az MS-vizsgálatokat elektronporlasztásos ionizációs berendezésen, közelebbről Finnigan MAT Triple Stage Quadrupole 7000 tömegspektrométeren végezzük, amely elektronporlasztásos ionizációs (ESI) forrással ellátott. A mintát az ionizálóforrásba visszük be.
A HPLC vizsgálatot Shimadzu HPLC 50 rendszeren, MetaChem, Intertsil 250 mm hosszú, 4,6 mm belső átmérőjű ODS-2 (5 μ-os) töltetű oszlopon végezzük, a detektálást 280 nm-nél UV-detektorral valósítjuk meg. Mozgófázisként A: 5% acetonitril és 95% vizes puffer és B: 50% acetonitril és 50% vizes puffer közötti gradienst alkalmazunk, ahol a vizes puffer 1000 ml vízben oldott 1,08 g nátrium-oktánszulfonát, 23,8 g nátrium-acetát-trihidrát, 1 ml trietil-amin és 25 ml jégecet tartalmú. A gradiensprogram az alábbi:
Idő (perc) %A %B
0 85 15
15 65 35
30 10 90
41 10 90
42 85 15
A fenti körülmények mellett a retenciós idők és a retenciós faktor az alábbiak:
Komponens Retenciós idő (perc) Rf
a-Nor-14-hidroxi-dihidro- morfin 5,0 0,95
Nalbufin-HCI 23,0 1,00
Nalbufin β-epimer 23,6 1,28
Bisznalbufin 27,6 0,80
A TLC vizsgálatot nalbufin-HCI azonosítására használjuk. 20^20 cm-es, 250 μ vastag szilikagéllel előre bevont lemezeket 15 percig 105 °C hőmérsékleten aktiválunk, majd a mintafelvitelt követően ammóniával telített butanol és metanol 100:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk kifejlesztőszerként. A kifejlesztést fénytől védve hajtjuk végre, majd a mintát a lemeznek frissen készített ferri-klorid/kálium-ferri-cianid reagenssel való bepermetezésével tesszük láthatóvá (2,0 g ferri-klorid 20 ml vizes oldatához 100 mg kálium-ferri-cianidot adunk). A minta Rf ~0,7-nél sötétkék foltként jelenik meg.
1. példa
A (II) általános képletű vegyület (ahol R-ι és R2 jelentése etoxi-karbonil-csoport) előállítása (I) általános képletű vegyületből (egyfázisú rendszer)
8,6 g N,O3-bisz(etoxi-karbonil)-14-hidroxi-normorfinont [(I) általános képletű vegyület (ahol R-] és R2 jelentése etoxi-karbonil-csoport)], 206 ml 2B (denaturált) etil-alkoholt és 0,57 ml jégecetet 29 °C-on keverünk a szilárd anyag feloldódásáig. Az oldatot 6 °C-ra hűtjük, majd keverés és hűtés mellett, az oldatot 6-7 °C-on tartva, 14 perc alatt több részletben 0,35 g nátriumbór-hidridet adunk az oldathoz. Az elegyet egy órán keresztül keverjük 4-6 °C-on, és 0,28 ml jégecetet adunk hozzá. Ezután az elegyhez 2,7 ml acetont adunk, szobahőmérsékletre melegítjük és 15 percig keverjük. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml etil-acetát és 40 ml víz elegyében feloldjuk. Ammónia adagolásával a pH-t 6,5-re állítjuk, a fázisokat elválasztjuk, és az alsó fázist etil-acetátal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot toluollal kristályosítjuk. 8,0 g, folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint 97,0%-os tisztaságú N,O3-bisz(etoxikarbonil)-14-hidroxi-normorfint nyerünk [amely olyan (II) általános képletű vegyület, ahol R-ι és R2 jelentése etoxi-karbonil-csoport].
2. példa
A (IV) képletű vegyület előállítása (I) általános képletű vegyületből (kétfázisú rendszer) (1. lépés) 141,7 g N,O3-bisz(etoxi-karbonil)-14-hidroxi-normorfin-6-ont [(I) általános képletű vegyület (ahol R4 és R2 jelentése etoxi-karbonil-csoport)], 569 ml etil-acetátot és 116 ml 2B (denaturált) etil-alkoholt 28 °C-on keverünk, hogy a szilárd anyag feloldódjon. Az oldatot 20 °C-ra hűtjük, majd 4,6 ml jégecetet, 2,12 g tetrabutil-ammónium-bromidot és 106 ml vizet adunk hozzá (az adagolás megkönnyítése végett a tetrabutil-ammónium-bromidot a vízben fel lehet oldani). Az elegyet 6 °C-ra hűtjük, majd erőteljes keverés és hűtés mellett, az elegyet 6-9 °C-on tartva, 35 perc alatt több részletben 6,27 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül 5-7 °C-on keverjük, és
10,7 ml jégecetet és 24,4 ml acetont adunk hozzá. Az elegyet további 10 percig keverjük, és a fázisokat elválasztjuk. Az alsó fázist 73 ml etil-acetáttal extraháljuk. R! és R2 helyettesítőként etoxi-karbonil-csoportot tar4
HU 224 914 Β1 talmazó (II) általános képletű vegyület mutatható ki (olvadáspontja 125-127 °C).
(2. lépés) Az egyesített felső fázist hidrogénezőtartályba vezetjük és nitrogénnel átöblítjük. A tartályba hidrogéngázt vezetünk, és a fenti (II) általános képletű vegyületet 4,6 g 5% fémtartalmú aktívszén-hordozós palládiumkatalizátorral 0,24 MPa nyomáson 9 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és etil-alkohollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és betöményítjük. R·] és R2 helyettesítőként etoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyület mutatható ki (például IR-, 1H-NMR- és 13C-NMR-vizsgálattal, az IR-spektrumot az 1. ábrán mutatjuk be).
(3. lépés) 111 ml kénsavból, 399 ml vízből és a 2. lépésben kapott reakcióelegyből álló keveréket 3,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A (IV) képletű vegyületté való átalakulás erre az időre teljessé válik, a további lépések a tisztítást és elválasztást szolgálják. A hideg reakcióelegyhez 10,4 ml jégecet adunk, és ammónia adagolásával a pH-t 4,75-ra állítjuk be 50-55 °C hőmérsékleten. A keveréket vízzel 1,1 literre hígítjuk, 90 °C-ra melegítjük, és 7,1 g Darco G60 aktív szénnel és 4,3 g szűrősegédanyaggal kezeljük. További ammónia adagolásával a pH-t 9-re növeljük, a keveréket 5-10 °C-ra hűtjük, majd az a-noroxi-morfolt [(IV) képletű vegyület] kiszűrjük, és hideg vízzel mossuk. Folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint a termék tisztasága 93,9%, a hozam 86,9%. Az anyalúghoz ammónium-szulfátot adagolva, izopropil-alkohollal extrahálva, a szerves extraktumot betöményítve és szakember számára ismert módon, a hidrogén-kloridot elkülönítve és a bázist kicsapva további a-noroxi-morfol nyerhető ki, melynek hozama 5,9%, HPLC vizsgálat szerinti tisztasága 95,0%; az a- és β-noroxi-morfolhoz tartozó csúcsok alatti terület aránya 94,5:0,44 (0,47% β-epimer) az első és 98,4:0,26 (0,26% β-epimer) a második hozamban (nem tömegarány).
3. példa
A (VII) képletű vegyület előállítása (IV) képletű vegyületből (4. lépés) 7,23 g α-noroxi-morfol [(IV) képletű vegyület], 6,94 ml trietil-amin és 65 ml tetrahidrofurán elegyébe 69 perc alatt keverés mellett 4,84 ml ciklobután-karbonil-kloridot csepegtetünk 18-23 °C-on. Az elegyet 30 percen keresztül keverjük 19-22 °C-on, szűrjük, és a szilárd anyagot tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrlet és a mosófolyadék elegyét mintegy 55 ml-re töményítjük be. Ekkor az (V) és (VI) képletű vegyületek mutathatóak ki, például IR-, MS-, 1H-NMRés 13C-NMR-vizsgálattal. Az (V) képletű vegyület IR-spektrumát a 2. ábrán mutatjuk be.
(5. lépés) A koncentrátumot lassan 82 mmol lítium-alumínium-hidrid tetrahidrofurános oldatához adjuk. Az elegyet három órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük. Az elegyhez 9,6 ml etil-acetátot csepegtetünk keverés és hűtés közben. Ezután hűtés és keverés mellett óvatosan 10 ml 6 mol/l-es és 23,6 ml tömény sósavat adunk az elegyhez. Az elegybe 24,0 g citromsav-monohidrátot adunk, és néhány percen keresztül keverjük, majd 8,85-os pH-ra lúgosítjuk előbb 10 ml ammónia, majd 24 ml 50%-os nátrium-hidroxid alkalmazásával. A fázisokat elválasztjuk, az alsó fázist 10 ml vízzel hígítjuk, majd 47 ml izopropil-alkohollal extraháljuk. A két felső fázis elegyét 50 ml-re sűrítjük, a maradékot 2 ml hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, és a visszamaradó szerves oldószereket desztillálással eltávolítjuk. A visszamaradó szilárd anyagot víz hozzáadásával 2-3 pH-érték mellett 55-60 °C-ra való melegítéssel feloldjuk, majd híg ammónia hozzáadásával 7,8 g nyers nalbufinbázist csapunk ki, amely 93,2% nalbufint [(VII) képletű vegyület] és 0,55% β-epimert tartalmaz. (A nalbufin azonosítását, illetve β-epimertartalmának meghatározását IR, NMR, MS, HPLC és TLC eljárásokkal végezzük. A 3. és 4. ábrán nalbufin IR- és 1H-NMR-spektrumát mutatjuk be.)

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás legfeljebb 1% 6-6-epimertartalmú nalbufin előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (I) általános képletű N-R1,O3-R2-14-hidroxi-normorfin-6-on-származékot, ahol R1 és R2 jelentése, egymástól függetlenül, hidrolízissel eltávolítható védőcsoport, (II) általános képletű N-R1,O3-R2-14-hidroxi-normorfin-származékká ahol R1 és R2 jelentése a fenti - redukálunk,
    b) az a) lépésben kapott (II) általános képletű vegyületet (III) vagy (IIIB) általános képletű vegyületté - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - hidrogénezzük,
    c) a b) lépésben kapott (III) vagy (111B) általános képletű vegyületről a védőcsoportokat hidrolízissel eltávolítjuk,
    d) a kapott (IV) képletű α-noroxi-morfolt acilezzük, és
    e) a kapott (V) képletű N,O3-bisz(ciklobutil-karbonil)-a-noroxi-morfolt és/vagy (VI) képletű N-(ciklobutil-karbonil)-a-noroxi-morfolt redukálással kis 6-8-epimertartalmú (VII) képletű nalbufinná alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan reagenseket alkalmazunk, amelyek R1 és R2 helyettesítője egymástól függetlenül a reakció szempontjából közömbös alkoxi-karbonil-egység.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 helyettesítőként egymástól független (2-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportokat tartalmazó reagenst alkalmazunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 helyettesítőként is etoxi-karbonil-csoportot tartalmazó reagenst alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
    a) egy olyan (I) általános képletű N-R1,O3-R2-14-hidroxi-normorfin-6-on-származékot, ahol R1 és R2 jelentése (1-8 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, (II) általános képletű N-R1,O3-R2-14-hidroxi-nor5
    HU 224 914 Β1 morfin-származékká - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - redukálunk,
    b) az a) lépésben kapott (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyületté - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - hidrogénezzük, 5
    c) a b) lépésben kapott (III) általános képletű vegyületről a védőcsoportokat hidrolízissel eltávolítjuk,
    d) a kapott (IV) képletű α-noroxi-morfolt acilezzük, és
    e) a kapott (V) képletű N,O3-bisz(ciklobutil-karbonil)-a-noroxi-morfolt és/vagy (VI) képletű N-(ciklo- 10 butií-karbonil)-a-noroxi-morfolt redukálással kis 6-3-epimertartalmú (VII) képletű nalbufinná alakítjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás legfeljebb 1%
    6-p-epimertartalmú nalbufin előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (I) általános képletű N-R1,O3-R2-14-hidroxi-normorfin-6-on-származékot, ahol R1 és R2 jelentése, egymástól függetlenül, hidrolízissel eltávolítható védőcsoport, 4%-nál kisebb 6-p-epimertartalmú (II) általános képletű N-R1,O3-R2-14-hidroxi-normorfin-származékká - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - redukálunk, és az a) lépésben kapott (II) általános képletű vegyületet az 1. igénypont b)-e) lépései szerint legfeljebb 1% 6-p-epimertartalmú (VII) képletű nalbufinná alakítjuk.
HU9603289A 1994-05-31 1995-05-16 Process for the preparation of nalbuphine having not more then 1% levels of beta-epimer HU224914B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25146094A 1994-05-31 1994-05-31
PCT/US1995/006097 WO1995032973A1 (en) 1994-05-31 1995-05-16 The preparation of nalbuphine having low levels of beta-epimer

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9603289D0 HU9603289D0 (en) 1997-01-28
HUT77409A HUT77409A (hu) 1998-04-28
HU224914B1 true HU224914B1 (en) 2006-04-28

Family

ID=22952064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603289A HU224914B1 (en) 1994-05-31 1995-05-16 Process for the preparation of nalbuphine having not more then 1% levels of beta-epimer

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5756745A (hu)
EP (1) EP0763038B1 (hu)
JP (1) JP4040673B2 (hu)
AT (1) ATE176472T1 (hu)
AU (1) AU699114B2 (hu)
CA (1) CA2191843C (hu)
DE (1) DE69507697T2 (hu)
ES (1) ES2127532T3 (hu)
HU (1) HU224914B1 (hu)
NZ (1) NZ287243A (hu)
WO (1) WO1995032973A1 (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19622866C2 (de) * 1996-06-07 1998-12-24 Viva Diagnostika Diagnostische Verwendung von Opiat-Antagonisten und -Agonisten enthaltende Präparationen zur Prophylaxe und therapeutischen Behandlung von Migräne und Migräne-verwandten Erkrankungen
GB9717629D0 (en) * 1997-08-21 1997-10-22 Johnson Matthey Plc Removal of residual organic solvents
US6114370A (en) * 1998-09-28 2000-09-05 Wall, Jr.; William H. Amnesic sedation composition and method of administering same
WO2006084389A1 (de) * 2005-02-11 2006-08-17 Cilag Ltd. Verfahren zur reinigung von noroxymorphon-verbindungen
JP2008546688A (ja) * 2005-06-16 2008-12-25 マリンクロッド・インコーポレイテッド １−ハロ−テバインまたは類似体を介する１４−ヒドロキシルオピエート類への合成経路
EP2010539B1 (en) * 2006-04-21 2017-06-14 Nektar Therapeutics Stereoselective reduction of a morphinone
DE602008004245D1 (de) * 2007-05-04 2011-02-10 Mallinckrodt Inc Verbessertes verfahren zur herstellung von 6-alpha-hydroxy-n-alkylierten opiaten
EP2167505B1 (en) * 2007-07-17 2012-11-28 Mallinckrodt LLC Preparation of n-alkylated opiates by reductive amination
WO2010017573A1 (en) * 2008-08-11 2010-02-18 Tasmanian Alkaloids Pty Limited PROCESS FOR MAKING MORPHINAN-6α-OLS
CN102227434B (zh) * 2008-09-30 2015-02-18 马林克罗特有限公司 选择性胺化酮吗啡喃的方法
US8946419B2 (en) 2009-02-23 2015-02-03 Mallinckrodt Llc (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives
US8853401B2 (en) 2009-04-24 2014-10-07 Brock University Processes for the preparation of morphinane and morphinone compounds
JP5697215B2 (ja) * 2009-06-11 2015-04-08 マリンクロッド エルエルシー 触媒的水素移動による６−α−アミノＮ−置換モルフィナンの合成
WO2010144640A2 (en) * 2009-06-11 2010-12-16 Mallinckrodt Inc. Reductive amination of 6-keto normorphinans by catalytic hydrogen transfer
GB0914338D0 (en) 2009-08-17 2009-09-30 Johnson Matthey Plc Improved process
EP2529739B1 (en) * 2010-01-29 2016-07-13 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for biliary diseases
ES2698408T3 (es) 2011-06-09 2019-02-04 SpecGx LLC Aminación reductora de 6-ceto morfinanos por transferencia de hidrógeno catalítico
AU2012304484B2 (en) 2011-09-08 2016-07-28 SpecGx LLC Production of alkaloids without the isolation of intermediates
CA2926726C (en) * 2013-11-01 2020-09-22 Mallinckrodt Llc Convenient preparation of n-substituted morphinan-6-ols from morphinan-6-ones
MX2016005187A (es) 2013-11-07 2016-08-08 Mallinckrodt Llc Produccion de 6-hidroxi morfinanos sin el aislamiento de intermediarios.
CN110330500B (zh) * 2019-07-12 2021-11-23 宜昌人福药业有限责任公司 一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法
CN110305142B (zh) * 2019-07-12 2021-11-16 宜昌人福药业有限责任公司 一种6β-羟基吗啡衍生物的立体选择性合成方法
CN113845526B (zh) * 2021-01-18 2022-11-08 四川大学 一种蒂巴因衍生物及其制备方法和应用
CN112759596B (zh) * 2021-01-05 2022-03-15 宜昌人福药业有限责任公司 一种纳布啡的制备方法及其中间体
WO2023150579A2 (en) * 2022-02-01 2023-08-10 HUMANWELL PHARMACEUTICAL US, Inc. Pharmaceutical formulations containing nalbuphine

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3332950A (en) * 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
IL26896A (en) * 1966-01-19 1970-11-30 Endo Lab 14 - Hydroxynormorphinins and 14 - Hydroxynormorphinones
US4795813A (en) * 1981-08-17 1989-01-03 The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University Synthesis of derivatives of codeine and other 3-O-alkylmorphines
US5112975A (en) * 1984-03-27 1992-05-12 Mallinckrodt Specialty Chemicals Company Preparation of noroxymorphone from morphine

Also Published As

Publication number Publication date
DE69507697D1 (de) 1999-03-18
HU9603289D0 (en) 1997-01-28
CA2191843C (en) 2006-05-02
EP0763038B1 (en) 1999-02-03
NZ287243A (en) 1997-12-19
AU699114B2 (en) 1998-11-19
DE69507697T2 (de) 1999-06-10
WO1995032973A1 (en) 1995-12-07
HUT77409A (hu) 1998-04-28
AU2590295A (en) 1995-12-21
JP4040673B2 (ja) 2008-01-30
CA2191843A1 (en) 1995-12-07
JPH10501223A (ja) 1998-02-03
US5756745A (en) 1998-05-26
ES2127532T3 (es) 1999-04-16
EP0763038A1 (en) 1997-03-19
ATE176472T1 (de) 1999-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224914B1 (en) Process for the preparation of nalbuphine having not more then 1% levels of beta-epimer
EP1309594B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2077268B1 (en) Process for preparing inhibitors of nucleoside metabolism
US6403806B1 (en) Synthesis of histamine dihydrochloride
EP1562945B1 (en) 1,4-diazabicyclo(3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
SK126893A3 (en) Derivatives of perhydroisoindole and preparation thereof
EP1713801B1 (en) Process for preparation of 1-(2s,3s)-2-benzhydr yl-n-(5-tert-butyl-2-methoxybenzyl)quinuclidin-3-amine
EP1026157B1 (en) Method for the synthesis of huperzine A and analogs thereof and compounds useful therein
HU212579B (en) Process for producing 6-amino-octahydroindolizinetriol derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US4461895A (en) Dibenzo(de,g)quinolines
FI81583C (fi) Foerfarande foer n-demetylering av morfinanalkaloider.
SK108995A3 (en) Oxazolequinolinone derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical agents containing these derivatives
JP3140155B2 (ja) Ｎ，ｎ’−ジ置換アミド誘導体
EP1339719B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0929552B1 (en) Acridone derivatives and method of preparation of 8-hydroxy imidazoacridinone derivatives
HU181503B (en) Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione
EP1501516B1 (en) A process for the preparation of benazepril hydrochloride
EP0369388A1 (en) Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacridines, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0401779A1 (en) 4,5,5a,6-Tetrahydro-3H-isoxazolo (5,4,3-kl)acridines derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
US20040063973A1 (en) Process for preparing kifunensine intermediate and kifunensine therefrom
CA1145753A (en) Method for the racemization of an optically active tetrahydroisoquinoline derivative
JPH0616624A (ja) ３−アミノ−４，４−ジアルキルピロリジン誘導体
Belanger et al. Synthesis of 2, 3, 4, 4a, 9, 9a-hexahydro-3, 9-methano-1 H-indeno [2, 1-c] pyridine and some N-substituted derivatives
JPS61100595A (ja) 新規なジペプチド誘導体
MXPA98004820A (en) Procedures and intermediates for preparing 1-bencil-4 - ((5,6-dimetoxi-1-indanon) -2-il) metilpiperid

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees