HU223665B1 - Eljárás (S)-2-(3',4'-dimetoxi-benzil)-2-hidrazino-propionsav-monohidrát előállítására - Google Patents
Eljárás (S)-2-(3',4'-dimetoxi-benzil)-2-hidrazino-propionsav-monohidrát előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU223665B1 HU223665B1 HU9902484A HUP9902484A HU223665B1 HU 223665 B1 HU223665 B1 HU 223665B1 HU 9902484 A HU9902484 A HU 9902484A HU P9902484 A HUP9902484 A HU P9902484A HU 223665 B1 HU223665 B1 HU 223665B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- sodium hypochlorite
- dimethoxybenzyl
- formula
- iii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims abstract description 31
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 29
- -1 (S)-2-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-hydrazinopropionic acid monohydrate Chemical compound 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 2
- 239000002635 aromatic organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 abstract description 5
- ZAWWRCDFZPMIQT-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-(carbamoylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C[C@](C)(NC(N)=O)C(O)=O)C=C1OC ZAWWRCDFZPMIQT-ZDUSSCGKSA-N 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 abstract 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 12
- KGYIHEVHOBIMAS-UHFFFAOYSA-N dimethoxycarbamic acid Chemical compound CON(OC)C(O)=O KGYIHEVHOBIMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- AVWRKZWQTYIKIY-UHFFFAOYSA-N ureidocarboxylic acid Natural products NC(=O)NC(O)=O AVWRKZWQTYIKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- NTPMFTZPWOZVGD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-1-phenylpropan-2-one Chemical compound COC(OC)(C(C)=O)C1=CC=CC=C1 NTPMFTZPWOZVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012482 calibration solution Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 4
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 4
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229940063656 aluminum chloride Drugs 0.000 description 3
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical compound NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940068911 chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 238000006105 Hofmann reaction Methods 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLYAZMKIKMAGP-UHFFFAOYSA-N O.O.[K].[K] Chemical compound O.O.[K].[K] QZLYAZMKIKMAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.[Na].[Na] XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- JGDITNMASUZKPW-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl[Al](Cl)Cl JGDITNMASUZKPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940009861 aluminum chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- SHFGJEQAOUMGJM-UHFFFAOYSA-N dialuminum dipotassium disodium dioxosilane iron(3+) oxocalcium oxomagnesium oxygen(2-) Chemical compound [O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[Na+].[Na+].[Al+3].[Al+3].[K+].[K+].[Fe+3].[Fe+3].O=[Mg].O=[Ca].O=[Si]=O SHFGJEQAOUMGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940044631 ferric chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- TUDYPXFSYJRWDP-UHFFFAOYSA-N methoxy methyl carbonate Chemical compound COOC(=O)OC TUDYPXFSYJRWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011022 operating instruction Methods 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000008379 phenol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás (I) képletű (S)-2-(3',4'-dimetoxi-benzil)-2-hidrazino-propionsav-monohidrát előállítására (S)-2-(3',4'-dimetoxi-benzil)-2-metil-hidantoinsav és nátrium-hipoklorit lúgos közegbenvégzett reakciója útján, oly módon, hogy a nátrium-hipokloritot az(S)-2-(3',4'-dimetoxi-benzil)-2-metil-hidantoinsav 1 móljáravonatkoztatva 1,00–1,10 mol mennyiségben alkalmazzák, és a reakciótvalamely komplexképző jelenlétében végezik el. Az (I) képletű vegyületa carbidopa nevű gyógyászati hatóanyag közbenső terméke. ŕ
Description
Találmányunk az (I) képletű (S)-2-(3’,4’-dimetoxi-benzil)-2-hidrazino-propionsav-monohidrát előállítására vonatkozik.
Az (I) képletű vegyület értékes gyógyszeripari közbenső termék, amely a carbidopa szabad nevű, (II) képletű (S)-2-(3 ’,4’-dihidroxi-benzil)-2-hidrazino-propionsav-monohidrát előállításánál közbenső termékként alkalmazható. A carbidopa levodopával kombinálva Parkinson-kór-ellenes szerként nyer felhasználást.
Az (I) képletű (S)-2-(3’,4’-dimetoxi-benzil)-2hidrazino-propionsav-monohidrát előállítása az irodalom szerint a (III) képletű (S)-2-(3’,4’-dimetoxi-benzil)-2-metil-hidantoinsav lúgos közegben nátriumhipoklorittal való reagáltatásával történik. Az (I) képletű közbenső termék kémiai és optikai tisztasága a carbidopa minősége szempontjából rendkívül fontos, mivel e fenol-éter hidrolízise közvetlenül a végtermékhez vezet. Az (I) képletű közbenső terméket tömény sósavval végzett demetilezéssel alakítják a (II) képletű carbidopává [J. Org. Chem. 36, 1949 (1971)].
Az (I) képletű vegyület előállítása a J. Org. Chem. 36 1949 (1971) közleményben került ismertetésre. A szerzők a szakirodalom által ismertetett lehetőségek értékelése után az (I) képletű vegyület előállítására a Shestakov-féle hidrazinszintézist ítélték a legmegfelelőbbnek. Értékelésüket alátámasztja az a tény, hogy a szervesvegyészek által jól ismert és magasra értékelt Fieser és Fieser-féle szakkönyv (John Wiley and Sons, Inc. N. Y. Volume I) sem ismertet egyéb módszert monoalkil-hidrazinok előállítására.
A fent említett irodalmi helyeken ismertetett eljárás szerint a (III) képletű karbamidszármazékot kálium-hidroxid és hidrazin-hidrát jelenlétében nátriumhipoklorittal reagáltatják. A hidrazin-hidrát szerepe nem tisztázott. A J. Org. Chem. 36, 1949 (1971) közlemény szerint a kitermelés gyenge, 48%. A 2 026 759 számú spanyol szabadalom hasonló 45%-os kitermelésről számol be. A szakirodalom szerint a nátrium-hipokloritot jelentős, kb. 25%-os fölöslegben alkalmazzák.
Találmányunk célkitűzése a Shestakov-féle hidrazinszintézis megjavításával ipari méretekben is kedvezően, jó kitermeléssel megvalósítható eljárás kidolgozása az (I) képletű vegyület előállítására.
A fenti célkitűzést a találmányunk tárgyát képező eljárás segítségével oldjuk meg.
Találmányunk egyik alapja az a felismerés, hogy a (III) képletű vegyület és nátrium-hipoklorit reakciójának kitermelését a reakcióelegyben jelen levő nehézfémionok [pl. vas(IIl)ionok] és nátrium-klorát együttes jelenléte károsan befolyásolja, és ez jelentős kitermelésromlást okoz. Kísérleteink szerint a nehézfémionok és nátrium-klorát külön-külön csupán kismértékben csökkentik a kitermelést, együttes jelenlétük azonban számottevő kitermelésromlást eredményez.
A vasionok és nátrium-klorát együttes jelenléte a kitermelésromláson kívül a termék minőségét is kedvezőtlenül befolyásolja. A kapott (I) képletű vegyület savfunkció alapján mért tartalma alacsony, és a termék színe szürkés.
A fenti „kettős negatív katalízis” felismerése annál is meglepőbb, mert a szakirodalom a szóban forgó reakció ismertetése kapcsán nem tesz említést hasonló, a két szennyező komponens együttes jelenléte következtében bekövetkező változásról. A szakirodalom rokonreakció (Hofmann-féle savamidlebontás) kapcsán sem közöl hasonló jelenséget. Everett S. Wallis és John F. Lane a Hofmann-reakcióról készült monográfiájukban a mellékreakcióknak külön fejezetet szentelnek, de a szervetlen ionok által kiváltott hatásról nem tesznek említést (Organic Reactions III/7, 267. oldalon kezdődő rész).
A nehézfémionok [különösen a vas(III)ionok] a készülékből kerülnek a reakcióelegybe. A nátrium-klorát a reakció során a nátrium-hipokloritból keletkezik.
A találmányunk szerinti célkitűzést a fentiekben ismertetett felismerés alapján oly módon érjük el, hogy a reakcióelegyben a nehézfémionok [különösen a vas(III)ion] és nátrium-klorát együttes jelenlétét csökkentjük, illetve kiküszöböljük.
Találmányunk tárgya eljárás (I) képletű (S)-2(3’,4’-dimetoxi-benzil)-2-hidrazino-propionsav-monohidrát előállítására (III) képletű (S)-2-(3’,4’-dimetoxi-benzil)-2-metil-hidantoinsav és nátrium-hipoklorit lúgos közegben végzett reakciója útján, oly módon, hogy a nátrium-hipokloritot a (III) képletű (S)-2-(3’,4’-dimetoxi-benzil)-2-metil-hidantoinsav 1 móljára vonatkoztatva 1,00-1,10 mól mennyiségben alkalmazzuk, és a reakciót valamely komplexképző jelenlétében végezzük el.
Azt találtuk, hogy a reakció - a szakirodalom kitanításával ellentétben - minimális nátrium-hipokloritfölösleg alkalmazásával is sikeresen elvégezhető. Ez a felismerés meglepő, mert a szakirodalom a Shestakovféle hidrazinszintézisnél a hipokloritreagens jelentős fölöslegét írta elő. A felismerés nem kézenfekvő voltát fokozza az a tény, hogy a szervesvegyészek savamidok Hofmann-féle lebontása során hagyományosan reagensfölösleget használnak [Organikum, Műszaki Tankönyvkiadó, Budapest, 513. oldal (1967)]. A szakirodalom szerint felhasznált kb. 25%-os nátriumhipoklorit-folösleg helyett a találmány szerinti eljárásnál a nátrium-hipokloritot kis fölöslegben, a (III) képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva 1,00-1,10 mól mennyiségben alkalmazzuk. Eljárásunk előnyös kiviteli alakja szerint 1 mól (III) képletű vegyületre vonatkoztatva 1,00-1,04, különösen előnyösen 1,02 mól nátrium-hipokloritot alkalmazunk.
Az eljárásnál előnyösen gondosan elkészített nátrium-hipoklorit-oldatot alkalmazunk. A felhasznált nátrium-hipoklorit előnyösen híg, koncentrációja különösen előnyösen 3,8-4,6 g/100 g. A reagens elkészítése során célszerűen különös gonddal járunk el, és ioncserélt vizet, valamint jó minőségű nátrium-hidroxidot és klórgázt alkalmazunk. A nátrium-hipoklorit-reagenst célszerűen azonnal felhasználjuk. Azt találtuk ugyanis, hogy magas koncentrációjú nátrium-hipoklorit-oldat nátrium-hidroxidból és klórgázból történő előállítása során a helyi túlmelegedés veszélye megnő, amely nátrium-klorát keletkezéséhez vezet. Tárolás során a diszproporcionálódási és bomlási folyamatok a nátriumhipoklorit minőségét károsan befolyásolják.
HU 223 665 Bl
Találmányunk értelmében a reakciót komplexképző jelenlétében végezzük el. Komplexképzőként előnyösen etilén-diamin-tetraecetsavat vagy sóit (előnyösen dinátriumsót vagy dinátriumsó-dihidrátot, vagy dikáliumsó-dihidrátot) alkalmazhatunk, azonban nitrilotriecetsavat is felhasználhatunk.
A találmányunk tárgyát képező eljárást előnyösen a következőképpen végezhetjük el.
A (III) képletű vegyület vizes-lúgos (előnyösen nátrium-hidroxidos vagy kálium-hidroxidos) szuszpenziójához hozzáadjuk a komplexképzőt, előnyösen etilén-diamin-tetraecetsavat vagy sóját. Az elegyet lehűtjük, majd 1 mól (III) képletű vegyületre vonatkoztatva 1,00-1,10 mól nátrium-hipokloritot adunk hozzá. A nátrium-hipokloritot előnyösen ioncserélt vízben elkészített híg, célszerűen 3,8-4,6 g/100 g koncentrációjú oldat formájában alkalmazhatjuk. A reakcióelegyet - annak exoterm jellege miatt - kezdetben lehűtjük, és a mellékreakciók elkerülése céljából hűtéssel biztosítjuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 15 °C fölé ne emelkedjék. Ezután 1-3 órán át - előnyösen kb. 2 órán keresztül - melegítés közben (80-90 °C) utóreagáltatást hajtunk végre.
A reakcióelegyhez ezután aromás szénhidrogénoldószert, majd erős savat adunk. Oldószerként benzolt, toluolt vagy xilolt, előnyösen toluolt, míg erős savként előnyösen sósavat alkalmazhatunk. A savas kezelés után az elegyet derítjük, a szerves oldószeres fázist elválasztjuk, a vizes réteget a fenti szerves oldószerrel - előnyösen toluollal - extraháljuk, a vizes fázishoz kis szénatomszámú alkanolt (előnyösen metanolt vagy etanolt, különösen előnyösen metanolt) adunk, majd a pH-t alkálifém-hidroxid-oldattal 5,5 és 6,0 közötti értékre állítjuk be. A kiváló (I) képletű vegyületet szűréssel vagy centrifúgálással izoláljuk.
A találmányunk tárgyát képező eljárás az alábbi előnyöket mutatja:
- az (I) képletű (S)-2-(3’,4’-dimetoxi-benzil)-2hidrazino-propionsav-monohidrátot az irodalmi értéknél jobb kitermeléssel teszi hozzáférhetővé;
- a szennyezések mennyiségének csökkentése és a mellékreakciók háttérbe szorítása révén tisztább (I) képletű vegyületet kapunk, ami a szintézis további lefolytatása szempontjából kedvező;
- a szennyezések mennyiségének csökkentése és a mellékreakciók kiküszöbölése következtében ipari méretekben is állandó kitermelést biztosítunk, a kitermelések ingadozása csökken, ezáltal a gépi kapacitások kihasználása javítható, az élőmunka-szükséglet csökkenthető, és a termelés tervezhetősége számottevően eredményesebbé tehető.
Az 1. példában a találmány szerinti eljárást mutatjuk be. A 2. összehasonlító példa az irodalomban ismertetetteljárás [J. Org. Chem. 36, 1949 (1971)] reprodukciója. A 3. példában igazoljuk, hogy komplexképző nélkül a kitermelés az irodalom szerinti módszernél jobb ugyan, azonban nem éri el az 1. példa szerinti eljárás kitermelését. A 4. és 5. példával igazoljuk, hogy vas(III)ionok, illetve nátrium-klorát önmagukban csökkentik ugyan a kitermelést, azonban számottevően kisebb mértékben, mint amikor a reakciót vas(III)ionok és nátrium-perklorát együttes jelenlétében végezzük el (szingulett). A 7. példa bizonyítja, hogy komplexképző jelenlétében és a találmány szerinti kis nátriumhipoklorit-folösleg alkalmazása esetén a kitermelést vas(III)ionok és nátrium-perklorát együttes hozzáadása sem rontja le. A 8. példában a nátrium-hipoklorit előnyös előállítását mutatjuk be.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa g (1,25 mól) nátrium-hidroxidot és 0,5 g Selecton B2-t (etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó) 500 ml vízben oldunk. A lúgos oldatot 15 °C-ra hűtjük, majd 75 g (0,265 mól) (S)-2-(3’,4’-dimetoxi-benzil)2-metil-hidantoinsavat adunk hozzá. Az oldatot 30-40 perc alatt 5 °C-ra hűtjük (10 °C körüli hőmérsékleten sűrű kristályszuszpenzió képződik, mert a karbonsav nátriumsója ezen a hőmérsékleten kristályosán kiválik). A szuszpenzióhoz 0,265 mól, a 8. példa szerint elkészített nátrium-hipoklorit-oldatot (koncentráció 3,8-4,6 g/100 g) adagolunk. A reagens hozzáadásának hatására - exotermitás következtében - a reakcióelegy hőmérséklete emelkedni kezd.
A reakcióelegy hőmérsékletét a hűtés szabályozásával 13 °C és 15 °C közé állítjuk be, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet a 15 °C értéket időlegesen se haladja meg. A kapott homogén oldatot 2 órán át utóreagáltatjuk.
Az utóreagáltatás után a reakcióelegyet 90-95 °Cra melegítjük, fél órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 100 ml toluolt és utána 140 ml tömény sósavat adagolunk be. Erős gázfejlődés lép fel és a hőmérséklet kissé csökken.
A reakcióelegyet 30 percen át utóreagáltatjuk, majd az oldatot 2 g szén és 4 g perfii hozzáadásával derítjük. Ezután melegen szűrjük, a szűrletből a toluolos fázist elválasztjuk és a vizes réteget 100 ml toluollal extraháljuk. Szűrjük és ily módon a segédanyagon kívül a (IV) képletű szilárd mellékterméket is eltávolítjuk a reakcióelegyből. A vizes fázishoz 45 g metanolt adunk és hőmérsékletét 15-20 °C-ra állítjuk be. A pH-t ezen a hőmérsékleten 25%-os nátrium-hidroxid-oldattal 5,6 és 5,8 közötti értékre állítjuk be. A kristályosodás megkezdődése után a szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, 4 órán át keverjük, szűrjük, majd 40 ml hideg vízzel és 50 ml hideg metanollal mossuk. Szárítás után 49,9 g (S)-2(3’,4’-dimetoxi-benzil)-2-hidrazino-propionsav-monohidrátot kapunk, kitermelés 69,2%.
A termék minőségét az alábbi adatokkal jellemezzük. HPLC-vizsgálat:
Tartalom: 94,95%
Szennyeződések:
hidantoin (IV): 3,19% dimetoxi-fenil-aceton (VII): 0,75% ureido-karbonsav (III): dimetoxi-amino-karbonsav (V): Optikai forgatóképesség: (a)D -24,8°
Tartalom sav alapján: 96,1%
HU 223 665 Bl
2. példa (összehasonlító példa)
Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a (III) képletű (S)-2-(3’,4’dimetoxi-benzil)-2-metil-hidantoinsavat 70 g (1,25 mól) kálium-hidroxid 500 ml vízzel képezett oldatához (az oldat Selecton B2-t nem tartalmaz) adjuk, és a nátrium-hipokloritot 0,33 mól mennyiségben alkalmazzuk. 33 g (I) képletű (S)-2-(3’,4’-dimetoxi-benzil)-2-hidrazino-propionsav-monohidrátot kapunk, kitermelés 45,7%.
A termék minőségét az alábbi adatokkal jellemezzük. HPLC-vizsgálat:
Tartalom: 88,5%
Szennyeződések:
hidantoin (IV): 6,15% dimetoxi-fenil-aceton (VII): 1,55% ureido-karbonsav (III): dimetoxi-amino-karbonsav (V): 1,46%
Tartalom sav alapján: 89,1 %
3. példa
Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a (III) képletű (S)-2-(3’,4’dimetoxi-benzil)-2-metil-hidantoinsavat 50 g nátrium-hidroxid (1,25 mól) 500 ml vízzel képezett oldatához adjuk (az oldat Selecton B2-t nem tartalmaz) és a nátrium-hipokloritot 0,265 mól mennyiségben alkalmazzuk. 42,5 g (S)-2-(3’,4’-dimetoxi-benzil)-2hidrazino-propionsav-monohidrátot kapunk, kitermelés 59%.
A termék minőségét az alábbi adatokkal jellemezzük. HPLC-vizsgálat:
Tartalom: 90,3%
Szennyeződések:
hidantoin (IV): 5,29% dimetoxi-fenil-aceton (VII): 1,12% ureido-karbonsav (III): dimetoxi-amino-karbonsav (V): 1,31%
Tartalom sav alapján: 90,77%
4. példa
A 3. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a (S)-2-(3’,4’-dimetoxi-benzil)-2-metil-hidantoinsav hozzáadása előtt a reakcióelegyhez 0,8 g vas(III)-klorid-hexahidrátot adunk. 39,3 g (S)-2-(3’,4’-dimetoxi-benzil)-2-hidrazino-propionsav-monohidrátot kapunk, kitermelés 54,5%.
A termék minőségét az alábbi adatokkal jellemezzük. Szennyeződés VRK alapján:
hidantoin (IV): 4% dimetoxi-amino-karbonsav (V): 2%
Tartalom sav alapján: 91,2%
5. példa
A 3. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a (S)-2-(3’,4’-dimetoxi-benzil)-2-metil-hidantoinsav hozzáadása előtt a reakcióelegyhez 1,5 g nátrium-klorátot adunk. 39,5 g (S)-2(3’,4’-dimetoxi-benzil)-2-hidrazino-propionsav-monohidrátot kapunk, kitermelés 54,8%.
A termék minőségét az alábbi adatokkal jellemezzük.
Szennyeződés VRK alapján:
hidantoin (IV): 4% dimetoxi-amino-karbonsav (V): 2%
Tartalom sav alapján: 90,53%
6. példa
A 3. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a (S)-2-(3’,4’-dimetoxi-benzil)-2-metil-hidantoinsav hozzáadása előtt a reakcióelegyhez 0,8 g vas(III)-klorid-hexahidrátot és 1,5 g nátrium-perklorátot adunk. 32,43 g (S)-2-(3’,4’-dimetoxi-benzil)-2-hidrazino-propionsav-monohidrátot kapunk, kitermelés 44,9%.
A termék minőségét az alábbi adatokkal jellemezzük.
VRK szennyeződésvizsgálat:
hidantoin (IV): ~9% dimetoxi-amino-karbonsav (V): 2%
Tartalom sav alapján: 81,9%
7. példa
Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a lúgoldathoz a komplexképző hozzáadása előtt 0,8 g vas(III)-klorid-hexahidrátot és 1,5 g nátrium-perklorátot adunk. 47,8 g (S)-2-(3’,4’dimetoxi-benzil)-2-hidrazino-propionsav-monohidrátot kapunk, kitermelés 66,2%.
A termék minőségét az alábbi adatokkal jellemezzük. VRK szennyeződésvizsgálat:
hidantoin (IV): <4% dimetoxi-amino-karbonsav (V): Tartalom sav alapján: 94,8%
Az (S)-2-(3 ’,4 ’-dimetoxi-benzil)-2-hidrazino-propionsav-monohidrát analitikai vizsgálata Analitikai vizsgálati módszerek
A) VRK-vizsgálat
Lemez: 100 χ 200 mm 0,25 mm rétegvastagságú
Kieselgel GF254 anyagú réteg (Merck).
Futtatóelegy:
benzol: metanol: metil-etil-keton 6:2:6 térfogatarányú elegye
Kamratelítettség:
telített, 2 óra
Kád: 140 χ 100 χ 200 mm-es három oldalán szűrőpapírral bélelt
Fronttávolság:
150 mm
Előhívás: UV fény (254 nm), jódgőz
Kromatografálandó oldatok:
„A” oldat: 0,1 g vizsgálandó készítményt 10,0 ml metanol : víz 9:1 térfogatarányú elegyében enyhe melegítéssel feloldunk. Az oldatból 10 μΐ-t viszünk fel a lemez startpontjára. Vizsgálandó anyag: 10 μ1=100 pg „B” oldat: 0,1 g EGIS standard készítményt 10,0 ml metanol: víz 9:1 térfogatarányú elegyében enyhe melegítéssel feloldunk. Az oldatból 10 μΐ-t viszünk fel a lemez startpontjára. EGIS standard készítmény: 10 pl= 100 pg
HU 223 665 Bl „C” oldat: 0,1 g standard IV képletű „Hidantoin”-t 10,0 ml metanol:víz 9:1 térfogatarányú elegyében enyhe melegítéssel feloldunk. Az oldatból 0,4 ml-t 10,0 ml-re hígítunk metanol:víz eleggyel. Ebből az oldatból 10 μΐ-t viszünk fel a lemez startpontjára. Hidantoinszennyezés: 10 pl=4 pg („4%”) „D” oldat: 0,1 g standard V képletű dimetoxi-aminokarbonsavat 10,0 ml metanol: víz 9:1 térfogat arányú elegyében enyhe melegítéssel feloldunk. Az oldatból 0,2 ml-t 10,0 ml-re hígítunk metanol: víz eleggyel. Ebből az oldatból 10 pl-t viszünk fel a lemez startpontjára.
Dimetoxi-amino-karbonsav-szennyezés: 10 pl=2 pg („2%”)
B) HPLC-vizsgálat
Nem rendszeres vizsgálat.
Készülék: WATERS HPLC-s rendszer
WATERS 486 Tunable Absorbance Detector
WATERS 600E System Controller WATERS 700 Satellite WISP mintaadagoló WATERS 746 Data Modulé Integrátor
Kromatográfiás körülmények:
Detektálás : UV, 270 nm
Érzékenység : 0,005 AUFS
Áramlási sebesség : 0,6 ml/perc
Oszlop : Beckman ULTRASPHERE ODS
250 4,6 mm; 5 pm; saválló acél
Oszlophőmérséklet: szobahőmérséklet
Injektálás : 0,02 ml
Elválasztás módja : Izokratikus
Optimális integrálási feltételek:
CS : 0,5 cm/perc
AT : 64
PW : 6
PT : 200
STOP : 35 perc
Szükséges oldatok:
a) Kalibrálóoldat szennyezésre:
Mikroanalitikai pontossággal mért kb. 0,005 g dimetoxi-amino-karbonsavat (V), 0,005 g „Hidantoin”-t (IV), 0,005 g „Karboxamidohidantoin”-t (VI), 0,005 g ureido-karbonsavat (III) és 0,005 g dimetoxi-fenil-acetont (VII) egy-egy 10,00 ml-es mérőlombikban eluensben oldunk, jelig töltjük. A törzsoldatokból 1,0 ml-t 10,00 ml-es mérőlombikba mérünk és eluenssel jelig töltjük (10%-os oldat). A 10%-os oldatból további hígításokat készítünk (0,5, 1, 2,4, 5%).
b) Vizsgálandó oldat:
Mikroanalitikai pontossággal mért kb. 0,005 g vizsgálandó anyagot egy 10,00 ml-es mérőlombikban eluenssel oldunk, jelig töltjük, homogenizáljuk.
c) Szennyezések mérése a hidrazino-karbonsavban:
A vizsgálandó oldat és a kalibrálóoldatok azonos műszerállandók melletti injektálásával mérjük az egyes csúcsterületeket a kromatogramokon.
Számítás:
bstd x A
Tartalom,,*’ (%)=-x 100 b x Astd
Ahol: bstd = a kalibrálóoldat 10,00 ml-ében oldott szennyezésstandard (mg) b = a vizsgálandó oldat 10,00 ml-ében oldott vizsgálandó anyag (mg)
Astd = a mérendő szennyezés csúcsterülete a kalibrálóoldat kromatogramjában
A = a mérendő szennyezés csúcsterülete a vizsgálandó anyag kromatogramjában.
Megjegyzés: Ha a kalibrálóoldatot a standard anyagok sósavas sójából készítjük, vagy ha a standardok kristályvizet tartalmaznak, a bemért standard „tartalom bázis” értékét is figyelembe kell venni az alábbiak szerint:
b,td χΑ
Tartalom (%)=-χ „tartalom bázis” (%) b xAstd „*” = dimetoxi-amino-karbonsav, „Hidantoin”, „Karboxamido-hidantoin”, ureido-karbonsav, dimetoxi-fenil-aceton
C) Fajlagos forgatás
Alumínium-klorid-oldat (pH =1,5) készítése: 650 g alumínium-klorid-hexahidrátot (a.l.t.) bemérünk egy 1000 ml-es bő szájú Erlenmeyer-lombikba és vízben melegen, rázogatás közben oldjuk. Lehűtjük és mérőlombikba mosva 1000 ml-re egészítjük ki. 2-3 rétegű szenes szűrőpapíron (Rota Duren MN 728) keresztül vákuummal szüljük, annyiszor ismételve, míg színtelen nem lesz. Átöntjük 3000 ml-es Erlenmeyer-lombikba és frissen készített 1%-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá állandó keverés közben, míg a pH-ja 1,5 lesz. A pH-mérést kis kivett részletekből elektromos pH-mérőn méljük.
A mérés leírása: 0,25 g készítményt 0,1 mg pontossággal egy 25 ml-es mérőlombikba mérünk, pH =1,5 alumínium-klorid-oldatban oldjuk, majd alumínium-klorid-oldattal jelig töltjük. A homogenizált oldatot 30 percig 25 °C-on termosztáljuk, majd polarimetráljuk. A mérést a „JASCO DIP-370 polariméter kezelési utasítás” című, 1994. 03. 02-án kibocsátott SOP szerint végezzük.
Számítás: Fajlagos forgatóképesség számítása:
100 χα [a]25=-1 xc
Ahol: a = az észlelt forgatóképesség 1 = a cső hossza dm-ben c = az oldott anyag mennyisége g/100 ml ”Sav alapján” mért tartalomra számolva:
tart. sav alapján (%)
D) Tartalom sav alapján
0,3 g hidrazino-karbonsavat 0,1 mg pontossággal egy száraz 250 ml-es Erlenmeyer-lombikba mérünk. Hozzáadunk 50 ml előzőleg 1%-os etanolos fenolftelein indikátoraidat mellett lesemlegesített vizes
HU 223 665 Bl etanolt. Oldódás után az oldatot 0,1 N nátrium-hidroxid-mérőoldattal megtitráljuk. (Színátcsapás: színtelenből vörösbe.)
Számítás: a) Tartalom szárazanyagra számolva b) Tartalom sav alapján
a) Tartalom szárazanyagra számolva:
Az 1. pontban leírt szárítási veszteség eredményét vesszük figyelembe!
0,1 N nátrium-hidroxid-fogyás (ml)xfaktorx 10x25,43 %=bemérés (g)x(100-víztartalom%)
b) Tartalom sav alapján
0,1 N nátrium-hidroxid-fogyás (ml) χ faktor χ 25,43 χ 100 % = ......- bemérés (mg)
A minta mennyisége: 100 g
A minta jelölése: centrifuganedves hidrazino-karbonsav NT., KF. víztart., VRK, HPLC, fajlagos forgatás, tartalom sav alapján.
8. példa
34,6 g nátrium-hidroxidot 422 g ioncserélt vízben oldunk. Az oldatot 10 °C-ra hűtjük, majd 18 g káliumpermanganátból és 110 ml tömény sósavból fejlesztett klórgázt vezetünk be.
Az ily módon előállított reagens koncentrációját meghatározzuk, majd azonnal felhasználjuk.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) képletű (S)-2-(3’,4’-dimetoxi-benzil)-2-hidrazino-propionsav-monohidrát előállítására (III) képletű (S)-2-(3’,4’-dimetoxi-benzil)-2-metilhidantoinsav és nátrium-hipoklorit lúgos közegben végzett reakciója útján, azzal jellemezve, hogy a nátrium-hipokloritot a (III) képletű (S)-2-(3’,4’-dimetoxi-benzil)-2-metil-hidantoinsav 1 móljára vonatkoztatva 1,00-1,10 mól mennyiségben alkalmazzuk, és a reakciót valamely komplexképző jelenlétében végezzük el.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nátrium-hipokloritot a (III) képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva 1,00-1,04 mól mennyiségben alkalmazzuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nátrium-hipokloritot a (III) képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva 1,02 mól mennyiségben alkalmazzuk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy híg, előnyösen 3,8-4,6 g/100 g koncentrációjú nátrium-hipoklorit-oldatot alkalmazunk.
- 5. Az 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy komplexképzőként etilén-diamin-tetraecetsavat vagy sóját, előnyösen dinátriumsót alkalmazunk.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nátrium-hipokloritos reakció után a reakcióelegyhez aromás szénhidrogén-oldószert, majd erős savat adunk, az elegyet derítjük, szűrjük vagy centrifugáljuk, az aromás szerves oldószeres fázist elválasztjuk, a vizes réteget az aromás szénhidrogén-oldószerrel extraháljuk, a vizes fázishoz kis szénatomszámú alkanolt adunk, a pH-t 5,5 és 6,0 közötti értékre állítjuk be, majd a képződő szuszpenziót lehűtjük és a kiváló (I) képletű vegyületet izoláljuk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aromás szénhidrogénként toluolt és erős savként sósavat alkalmazunk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9902484A HU223665B1 (hu) | 1999-07-22 | 1999-07-22 | Eljárás (S)-2-(3',4'-dimetoxi-benzil)-2-hidrazino-propionsav-monohidrát előállítására |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9902484A HU223665B1 (hu) | 1999-07-22 | 1999-07-22 | Eljárás (S)-2-(3',4'-dimetoxi-benzil)-2-hidrazino-propionsav-monohidrát előállítására |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9902484D0 HU9902484D0 (en) | 1999-10-28 |
| HUP9902484A2 HUP9902484A2 (hu) | 2001-02-28 |
| HU223665B1 true HU223665B1 (hu) | 2004-11-29 |
Family
ID=89998826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9902484A HU223665B1 (hu) | 1999-07-22 | 1999-07-22 | Eljárás (S)-2-(3',4'-dimetoxi-benzil)-2-hidrazino-propionsav-monohidrát előállítására |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU223665B1 (hu) |
-
1999
- 1999-07-22 HU HU9902484A patent/HU223665B1/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9902484D0 (en) | 1999-10-28 |
| HUP9902484A2 (hu) | 2001-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20080004500A (ko) | 모르피난 유도체의 결정 및 그 제조법 | |
| AU2006241673B2 (en) | Method for producing hydrazone derivatives | |
| HU223665B1 (hu) | Eljárás (S)-2-(3',4'-dimetoxi-benzil)-2-hidrazino-propionsav-monohidrát előállítására | |
| Dewar et al. | Substituent Effects. II. 1a The Preparation of a Series of Substituted 1-Naphthoic Acids | |
| JP4625187B2 (ja) | Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミドの結晶化方法 | |
| Chernyshev et al. | Optimization of the synthesis of 5-amino-1, 2, 4-triazol-3-ylacetic acid and bis (5-amino-1, 2, 4-triazol-3-yl) methane | |
| JP3081016B2 (ja) | 結晶性チオニコチンアミド−アデニンジヌクレオ チド燐酸カリウム塩及びその製造法 | |
| Adackaparayil et al. | Preparation and reactivity of a new spin label reagent | |
| Allan et al. | Synthesis of analogues of GABA. V. trans and cis isomers of some 4-amino-3-halogenobut-2-enoic Acids | |
| ITMI981997A1 (it) | Processo per la produzione di ormoni tiroidei | |
| JP2005330275A (ja) | ピロリドンカルボン酸亜鉛２水和物およびその製造方法 | |
| Kubovičová et al. | New (green) methodology for efficient hydrazine cleavage | |
| US4404205A (en) | 2-Oxo-2,6,7,8,9,10 hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepines and antianginal method of use thereof and of 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[1,2-a]azepines | |
| Gupta et al. | Mild and safe procedure for hydrolyzing oximes: Improved synthesis of 1, 2‐indandione | |
| CN115876899A (zh) | 一种聚乙二醇衍生物样品前处理及测定含量的方法 | |
| SU937454A1 (ru) | 4,7-Динитробензофуразан в качестве промежуточного продукта в синтезе 4-хлор-7-нитробензофуразана | |
| CA1153958A (en) | 3-substituted-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepins, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| Harris et al. | New dimer of pyridoxol (vitamin B6) | |
| Hjeds et al. | Muscimol analogues. Synthesis of isomuscimol (3-amino-methyl-5-isoxazolol) and some derivatives of azamuscimol (5-aminomethyl-3-pyrazolol) | |
| Adams et al. | Restricted Rotation in Aryl Amines. III. Preparation and Resolution of N-Succinyl-1-methylamino-2-methylnaphthalene and N-Succinyl-1-methylamino-4-chloro-2-methylnaphthalene1 | |
| JP2001316325A (ja) | ２−ナフチルピルビン酸アルカリ金属塩の製造方法 | |
| JPH0324077A (ja) | イミダゾール誘導体の製法 | |
| JP2003226520A (ja) | ヨウ素アルカリ塩の製造方法 | |
| Levine et al. | CONDENSATION OF ORTHO-AMINOPHENOL AND OXALIC ACID. PRELIMINARY COMMUNICATION1 | |
| IL47057A (en) | Process for the preparation of 2 - amino-5 - chloropyridine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20041007 |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |