HU223337B1

HU223337B1 - 2-(Metil-amino)-2-fenil-ciklohexanon alkalmazása baktérium-, gomba-, vírus- vagy protozoon-fertőzések kezelésére és az immunválasz módosítására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Publication number: HU223337B1
Application number: HU9500749A
Authority: HU
Inventors: Ákos Tatár; Detlef Preiss
Original assignee: Detlef Preiss
Priority date: 1994-03-15
Filing date: 1995-03-13
Publication date: 2004-06-28
Also published as: EP0672411B1; DE59405845D1; HUT73766A; EP0672411A1; DE4409671C1; IL112062A0; CA2138447C; JP2742668B2; US6020381A; US6083992A; ZA9410166B; US5811464A; JPH0848623A; AU8160094A; ATE165508T1; CA2138447A1; IL112062A; AU677736B2; NZ270134A; HU9500749D0

Abstract

A találmány tárgya 2-(metil-amino)-2-fenil-ciklohexanon alkalmazásagomba-, vírus-, baktérium- vagy proto- zoonfertőzések kezelésére, ésaz immunválasz módosítására alkalmas gyógyászati készítményekelőállítására. ŕ

Description

A találmány tárgya 2-metil-amino/-2-fenil-ciklohexanon alkalmazása baktérium-, gomba-, vírus- vagy protozoonfertőzések kezelésére és az immunválasz módosítására.

Fertőzések kezelésére a gyógyászatban ma számos gyógyszerészeti hatóanyag használatos. E fertőzések egyrészt gyakran járnak együtt az immunrendszer károsodásával, másrészt a legyengült immunrendszer kedvez a fertőzések létrejöttének.

A baktériumos és gombás fertőzések területén a széles spektrumú terápiák sora áll rendelkezésre, amelyek számos baktériumtörzs vagy gombatenyészet ellen hatásosak.

Ezzel szemben a vírusfertőzések területén csak kevés olyan hatóanyag ismert, amely specifikusan csak meghatározott vírustörzsek ellen hatásos.

Hasonló a helyzet protozoonok okozta fertőzéseknél. Itt is csak specifikusan hatékony gyógykezelések állnak rendelkezésre, amelyek mindenkor egy meghatározott kórokozótípusra hatnak.

Mivel a fertőzéses megbetegedések lefolyása gyakran felgyorsul a kórokozó exponenciális szaporodása következtében, kívánatos lenne olyan terápiával rendelkezni, amely széles hatásspektruma alapján az elsődleges gyógykezelés eszközéül szolgálna.

Ma ez a kívánalom elegendő mértékben csak a baktériumos és gombás fertőzések területén teljesül. Vírusés protozoonfertőzések területén azonban ma még nem áll renrelkezésre ilyen széles spektrumú terápia.

Ezért találmányunk célkitűzése olyan hatóanyag előállítása, amely különböző baktériumok, gombák, vírusok vagy protozoonok okozta fertőzések kezelésére és az immunitás módosítására alkalmas. Ugyanakkor követelmény, hogy e hatóanyagot kisfokú toxicitás, jó elviselhetőség és széles terápiás spektrum jellemezze.

E feladat találmány szerinti megoldásaként 2-/metil-amino/-2-fenil-ciklohexanont és fiziológiailag elfogadható sóit alkalmaztuk baktérium-, gomba-, vírusvagy protozoonfertőzések kezelésére, és az immunválasz módosítására.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a 2-/metil-amino/-2-fenil-ciklohexanon számos bakteriális, gombás, virális és protozoális fertőzésnél hatásos és immunmodulátorként használható.

A 2-/metil-amino/-2-fenil-ciklohexanon (MPCH) a 3,254,124 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, ahol az MPCH-t katalepsziás hatású vegyületként írják le. Az MPCH-t eddig gyógyszerként nem alkalmazták.

Meglepő módon kitűnt, hogy az MPCH különböző herpeszvírusok sora ellen, így herpes labiális, herpes genitalis, herpes zoster és herpes simplex ellen hatásos. Ezenfelül citomegáliavírusok (CMV) és HIV-vírusok elleni hatásossága is kimutatható volt.

Különösen HIV-fertőzések kezelésénél meglepő módon azt találtuk, hogy a HIV-fertőzéssel járó opportunisztikus fertőzések egyidejűleg nagymértékben visszaszorultak. Ismeretes, hogy HIV-fertőzött betegek gyakran szenvednek Plaut-Vincenti-anginában, candidiasisban, citomegáliában, pneumocistisben és különböző herpeszfertőzésekben.

E kísérő fertőzések MPCH-kezeléskor egyidejűleg visszaszoríthatok, úgyhogy a HIV-fertőzött betegek állapota drámai módon javult.

A találmány tárgya továbbá az MPCH-nak vagy fiziológiailag elfogadható sóinak felhasználása gyógyszerek előállításához. Ehhez adott esetben a 2-/metil-amino/-2-fenil-ciklohexanont savaddíciós sóvá, előnyösen fiziológiailag elfogadható sav sójává alakítjuk át.

Szokásos fiziológiailag elfogadható szervetlen és szerves sav például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, foszforsav, kénsav, oxálsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalicilsav, adipinsav és benzoesav. További alkalmas sókat írnak le például a „Fortschritte dér Arzneimittelforschung”, 10. kötet, 224-225. odal, Birkháuser Verlag, Basel és Stuttgart (1966) kézikönyvben és a J. Pharm. Sci. 66, 1-5 (1977) közleményben.

A savaddíciós sókat általában önmagában ismert módon állítjuk elő, a szabad bázist vagy oldatát a megfelelő savval vagy oldatával összekeverve, például rövid szénláncú alkoholban, mint metanolban, etanolban, npropanolban vagy izopropanolban, vagy rövid szénláncú ketonban, mint acetonban, metil-etil-ketonban vagy izobutil-ketonban, vagy éterben, mint dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban. A kristályképződés előmozdítása céljából az említett oldószerek elegyei is használhatók. így az MPCH savaddíciós sóinak fiziológiásán elfogadható vizes oldatai vizes savoldatban állíthatók elő.

Az MPCH savaddíciós sói önmagában ismert módon, például lúgokkal vagy ioncserélőkkel szabad bázissá alakíthatók át. A szabad bázisból szervetlen vagy szerves savakkal, különösen gyógyászatilag használható sók képzésére alkalmas savakkal reagáltatva további sói nyerhetők. Ezek vagy az új vegyület más sói, mint például a pikrát, a szabad bázis tisztására is felhasználhatók; ehhez a szabad bázist sóvá alakítjuk át, a sót elválasztjuk és a sóból ismét felszabadítjuk a szabad bázist.

A találmány tárgyát képezik továbbá orális, rektális, szubkután, intravénás vagy intramuszkuláris alkalmazásra szolgáló gyógyszerek, amelyek szokásos hordozó- és hígítószerek mellett hatóanyagként az MPCH-t vagy savaddíciós sóját tartalmazzák.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények szokásos szilárd vagy folyékony hordozókkal, vagy hígítókkal és szokásos gyógyszertechnológiai segédanyagokkal a kívánt alkalmazási módnak és dozirozásnak megfelelően, önmagában ismert módon állíthatók elő. Az előnyös készítmények orálisan alkalmazható adagolási formájúak. Ilyenek például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok vagy szuszpenziók, vagy depóformák.

Természetesen parenterális készítmények, mint injekcióoldatok is tekintetbe jönnek. Megemlíthetők továbbá a kúpok is.

Megfelelő tablettákat például úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot ismert segédanyagokkal, például közömbös hígítószerekkel, mint dextrózzal, cukorral, szorbittal, mannittal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, terjedelmesítő szerekkel, mint kukoricakeményítővel vagy alginsav2

HU 223 337 Bl val, kötőanyaggal, mint keményítővel vagy zselatinnal, síkosítóanyagokkal, mint magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy depóhatás kifejtéséhez szükséges szerekkel, mint karboxi-polimetilénnel, karboxi-metilcellulózzal, cellulóz-acetát-flaláttal vagy poli(vinil-acetát)-tal keveijük össze. A tabletták több rétegből is állhatnak.

Drazsék a tablettamagokhoz hasonlóan bevonatokkal láthatók el szokásosan használt szerekkel, például poli(vinil-pirrolidon)-nal vagy sellakkal, arabmézgával, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral. A drazsébevonat több rétegből is állhat, ekkor a tablettáknál említett segédanyagok használhatók.

A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók kiegészítőleg ízjavító szereket, mint szacharint, ciklamátot vagy cukrot, továbbá például aromaanyagokat, mint vanillint vagy narancskivonatot tartalmazhatnak. Ezenfelül szuszpendálási segédanyagokat, mint nátrium-karboxi-metil-cellulózt, vagy tartósítószereket, mint p-hidroxi-benzoátot tartalmazhatnak. Hatóanyagot tartalmazó kapszulákat például úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot inért hordozókkal, mint tejcukorral vagy szorbittal keverjük össze és zselatinkapszulákba töltjük.

Alkalmas kúpok előállításához például a hatóanyagot a kiválasztott hordozóanyagokkal, mint neutrális zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve ezek származékaival keveijük össze.

A következő példák célja a találmány ismertetése.

1. példa

2-/Metil-amino/-2-fenil-ciklohexanon-hidroklorid előállítása

1. művelet g (80 mmol) ciklopentil-keton 200 ml vízmentes éterrel készült oldatához keverés közben 14 g (196 mmol) brómot csepegtetünk, majd az oldatot visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradt olajat 20 ml petroléterben oldjuk és kristályosítjuk.

Hozam: 14 g (az elméleti 69%-a) 1-benzoil-lbróm-ciklopentán. Olvadáspont: 28-30 °C.

2. művelet g (47 mmol) 1-benzoil-l-bróm-ciklopentánhoz -20 °C-on 30 ml folyékony metil-amint adunk. A reakciókeveréket 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 50 ml éter hozzáadása után a képződött sót leszívatjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradt kristályokat megszárítjuk.

Hozam: 2,95 g (31%) 1-hidroxi-ciklopentil-fenilketon-N-metil-imin. Olvadáspont: 72-74 °C.

3. művelet

2,95 g (14,5 mmol) 1-hidroxi-ciklopentil-fenilketon-N-metil-imint 30 ml dekáimban oldunk és 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakciókeverékhez csekély moláris feleslegben HCl-gázzal telített 2-propanolt adunk. A terméket leszívatjuk és 2propanol/éter elegyből átkristályosítjuk.

Hozam: 3,3 g címben megadott vegyület. Olvadáspont: 255-257 °C.

2. példa

Toxoplasmosis kezelése

Komputertomográfiával (CT) kimutatott multifokális agyi toxoplasmosisban szenvedő, rossz általános állatban levő beteget MPCH-val kezelünk az alábbiak szerint:

héten át hetenként kétszer 2-2 mg MPCH, majd 4 héten át nincs kezelés, végül 2 héten át hetenként kétszer 2-2 mg MPCH-t adunk.

A beteg általános állapota már 1 hónap után kifejezetten javult. Az la., lb., 2a., 2b. ábrák a beteg agyának CT-vel készült kontrollfelvételei, amelyek a toxoplasmosisgócok erős csökkenését mutatják az MPCHkezelést követően. Az la. és 2a. ábra a beteg fejének különböző síkjairól készült CT-felvételeket mutatja. Az la. és 2a. ábrán a bal agyfélteke elülső harmadában toxoplasmosisgócok ismerhetők fel. Az lb. és 2b. ábrán a megfelelő területek CT-felvételei láthatók MPCHkezelés után. A toxoplasmosisterület kivehető - teljes visszafejlődése ismerhető fel.

3. példa

Citomegáliavírus-betegségek (CMV) kezelése

Lázas, rossz általános állapotban levő, generalizált nyirokcsomó-duzzanatot és CMV-conjunctivitist mutató (szérumteszt) beteget az 1., 3., 4. és 5. napon 2-2 mg MPCH-val kezeltünk. A 3. napon a beteg láztalan volt, a 4. napon a nyirokcsomó-daganat csaknem teljesen eltűnt, a conjunctivitis a 6. napon jó általános állapot mellett megszűnt.

4. példa

Herpeszfertözések kezelése

Herpes labiális-, herpes genitalis-, herpes zoster- és herpes simplex-fertőzésben szenvedő különböző betegcsoportokat MPCH-val kezeltünk. A betegeket 4-5 napon át 2-2 mg MPCH-val gyógyszereztük. A kezelési időszak végén a betegségek statisztikusan szignifikáns módon gyógyultak (3. ábra).

5. példa

HIV-megbetegedések kezelése év óta HIV-pozitív, nem specifikus mycoplasmafertőzésben és perimyocarditisben, neuropátiában szenvedő, rossz általános állapotban levő beteget 6 héten át hetenként kétszer 2-2 mg MPCH-val kezeltünk. Eközben a beteg általános állapota észrevehetően javult, testsúlya gyarapodott és további fertőzés nem következett be.

hónap múlva újabb fertőzéses „Schub” lépett fel angina Plaut-Vincentivel, candidiasissal, citomegáliával és herpes labialisszal. A beteget ismét 6 héten át heti 2 alkalommal 2-2 mg MPCH-val kezeltük. A kezelési időn belül minden fertőzésből kigyógyult.

Claims

1. 2-(Metil-amino)-2-fenil-ciklohexanon (MPCH) vagy fiziológiásán elfogadható sóinak felhasználása gyógyászati készítmények előállítására, amelyek

HU 223 337 Bl baktérium-, gomba-, vírus- vagy protozoonfertőzések kezelésére és az immunválasz módosítására alkalmasak.

2. 2-(Metil-amino)-2-fenil-ciklohexanon vagy fiziológiásán elfogadható sóinak 1. igénypont szerinti fel- 5 használása AIDS és ARC (AIDS-related complex) meg betegedések kezelésére.

3. 2-(Metil-amino)-2-fenil-ciklohexanon vagy fizio lógiásan elfogadható sóinak 1. igénypont szerinti fel használása herpeszfertőzések kezelésére.

HU 223 337 Bl Int. Cl.⁷: A 61 K 31/135 lb. ábra

HU 223 337 Bl Int. Cl.⁷: A 61 K 31/135

2a. ábra

2b. ábra

HU 223 337 Bl Int. Cl.⁷: A 61 K 31/135 tí

3. ábra