HU216272B - Eljárás alfa-hidroxi-tioacetamidok előállítására - Google Patents
Eljárás alfa-hidroxi-tioacetamidok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU216272B HU216272B HU9603403A HU9603403A HU216272B HU 216272 B HU216272 B HU 216272B HU 9603403 A HU9603403 A HU 9603403A HU 9603403 A HU9603403 A HU 9603403A HU 216272 B HU216272 B HU 216272B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- thiophene
- benzo
- hydroxy
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
- C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás (5) általánős képletű, ahől R, R8 és R9jelentése egymástól függetlenül 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt, a-hidrőxi-tiőacetamidők előállítására, melynek sőrán a) valamely (3) általánős képletű, ahől R''' jelentése 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt, és R jelentése az (5)általánős képletnél megadőtt, alkil-imidátőt egy kénvegyülettelreagáltatva (4) általánős képletű tiőésztert állítanak elő, ajd b) atiőésztert egy HNR8R9 általánős képletű dialkil-aminnal – ahől R8 ésR9 az (5) általánős képletnél megadőtt – reagáltatva a-hidrőxi-tiőacetamidőt állítana elő; ahől az említett lépéseket a tiőészter elkülönítése és megtisztításanélkül hajtják végre. ŕ
Description
A jelen találmány tárgya a gyógyszerkémia területéhez tartozik, a találmány tárgya eljárás a 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-amino-etoxi)-bcnzoil]-benzo[P]tiofénszármazékok egy csoportjának előállításánál közbenső termékként alkalmazható alfa-hidroxi-tioacetamidok előállítására.
Kobayashi és munkatársai [Chem Lett., 537-540 (1991)] leírják a ciánhidrin-trimetil-szilil-étereknek aldehidekből és trimetil-szilil-cianidból kiinduló előállítását. Creary és Mohammadi [J. Org. Chem., 57, 7-15 (1986)] ismertetik különféle ciánhidrineknek a megfelelő <x-hidroxi-tioacetamidokká való átalakítását.
Ablenas és munkatársai [Can. J. Chem., 65, 1800-1803 (1987)] leírják különféle 2-aril-2-hidroxitioacetamid-származékok előállítását, majd ezeknek metánszulfonsav segítségével végzett, benzo[P]tiofénszármazékokhoz vezető gyűrűzárását.
A jelen találmány szerint előállított köztitermékek segítségével kényelmesen előállíthatunk 6-hidroxi-2(4-hidroxi-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil)-benzo[3]tiofénszármazékokat, amelyek a háromfenolos oxigénatomon más és más funkciós csoportot viselnek.
A találmány tárgya továbbá javított, igen jó kitermelésű eljárás α-hidroxi-tioacetamidoknak egyetlen reakcióedényben való olyan előállítására, amelynek során a köztitermékeket nem különítjük el. Ezek a tioacetamidok ezután átalakíthatok olyan 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-(4-hidroxi-aroil)-benzo[P]tiofén-származékokká, amelyek a fenolos oxigénatomokhoz kapcsolódva különféle helyettesítőcsoportokat viselnek.
A találmány tárgya eljárás az 5 általános képletű, ahol R, Rg és R9 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, α-hidroxi-tioacetamidok előállítására, amely abban áll, hogy
a) valamely 3 általános képletű, ahol
R’” 1-6 szénatomos alkilcsoport és R jelentése a fenti, alkil-imidátot egy kénvegyülettel reagáltatva 4 általános képletű tioésztert, ahol R”’ és R jelentése a fenti állítunk elő, majd
b) a tioésztert egy HNR8R9 általános képletű dialkilaminnal - ahol R8 és Rg jelentése az előzőekben megadott - reagáltatva készítjük el az a-hidroxi-tioacetamidot;
ahol az említett reakciókat úgy hajtjuk végre, hogy a tioésztert nem különítjük el, és nem tisztítjuk meg.
A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi 3-aroil-2fenil-benzo[P]tiofén-származékoknak 2-amino-3-aroilbenzo[P]tiofén-származékokon keresztül való előállítását a fenti intermedierek alkalmazásával. Ez az eljárás különösen jól használható különféle olyan 6-hidroxi-3(4-hidroxi-benzoil)-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[P]tiofénszármazékok előállítására, amelyek az egyes fenolos oxigénatomokhoz kapcsolódva különböző csoportokat viselnek. Az említett eljárás abban áll, hogy
a) a fentiekben leírt módon előállított a-hidroxi-tioacetamidot gyűrűbe zárva 2-amino-benzo[P]tiofénszármazék állítható elő;
b) a benzotiofénszármazékot egy 11 általános képletű, ahol
R” jelentése alkilcsoport, amino-alkil-csoport vagy dialkil-amino-etil-csoport; acilezőszerrel megacilezve 7 általános képletű 2-amino3-aroil-benzo[3]tiofén-származék állítható elő; és
c) a 2-amino-3-aroil-benzo[P]tiofén-származékot egy fenil-Grignard-reagenssel reagáltatva a 9 általános képletű benzo[3]tiofcnszármazék keletkezik.
Ezen eljárást követően a 10 általános képletű vegyületek előállítására nyílik lehetőség, a 9 általános képletű 3-aroil-6-alkoxi-(2-alkoxi-fenil)-benzo[3]tiofén-származék kénvegyület segítségével történő dezalkilezésével.
A jelen leírásban valamennyi hőmérsékletértéket Celsius-fokokban adunk meg. Minden mennyiséget, mennyiségi arányt, koncentrációt és más hasonlókat tömegegységekben adunk meg, ha nem jelezzük másképp; kivéve az oldószerek arányait, amelyeket térfogategységekben adunk meg.
A fenti általános képletekben az általános kifejezések a szokásos jelentéseket hordozzák. így például az „1-4 szénatomos, primer vagy szekunder alkilcsoport” kifejezés olyan csoportokat jelent, mint például ametilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, szekunder-butil-csoport, izobutilcsoport és más hasonlók. Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés a fenti csoportokat foglalja magában, továbbá a tercier-butil-csoportot. Az „1-6 szénatomos alkilcsoport” magában foglalja a fentiekben megadott, 1 -4 szénatomos csoportokat, továbbá különféle egyenes vagy elágazó szénláncú pentilcsoportokat és hexilcsoportokat.
A jelen találmány szerinti eljárást és alkalmazását 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil)-benzo[3]tiofén-származékokhoz mint végtermékekhez vezető eljárásban az A reakcióvázlaton mutatjuk be. Az A reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R, R’ és R”’ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R’ ’ jelentése az előzőekben megadott,
R” jelentése előnyösen 2-amino-etil-csoport, és előnyösebben 2-piperidino-etil-csoport.
Amint ezt az alábbiakban részletesebben tárgyaljuk, a 2-amino-etil-csoport jelen lehet az acilezés során használt acilezőszerben vagy pedig az acilezőszer tartalmazhatja a 2-amino-etil-csoport prekurzorát (valamely utólag ezzé a csoporttá alakítható csoportot).
A találmány szerinti eljárás
Először ciánhidrint készítünk, majd ezt alkil-imidáttá alakítjuk. A ciánhidrineket előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten készítjük el. A ciánhidrinek előállítását jellemző módon előnyösen 30 perc és 5 óra közötti idő alatt végezzük el, vagyis annyi idő alatt, míg már egyik kiindulási anyagból sem marad elfogadhatatlanul nagy mennyiség. Előnyösen 2 általános képletű szililezett ciánhidrint állítunk elő 1 általános képletű p-alkoxibenzaldehidből trimetil-szilil-ciamiddal (TMSCN), a képletekben R 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent (lásd az A reakcióvázlatot).
A 3 általános képletű alkil-imidát-sót úgy állítjuk elő, hogy a ciánhidrint egy protikus sav jelenlétében egy alkohollal kezeljük. Előnyös sav a sósav, az előnyös alkohol pedig az etanol, amely az előnyös imidát2
HU 216 272 Β sót, az etil-imino-étert képezi. Az imidát előállításának alkalmas hőmérséklete előnyösen -20 °C és 60 °C között van. Az imidátsót az alkohol legalább kis fölöslegével képezzük, és a reakció jellemző módon körülbelül 30 perc és körülbelül 6 óra közötti idő alatt lejátszódik. Lassabban reagáló ciánhídrinek esetében vagy alacsonyabb hőmérsékleteken hosszabb reakcióidő is szükséges lehet. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változataiban a ciánhidrint közvetlenül átalakíthatjuk az imidátsóvá, majd ennek elkülönítése nélkül, közvetlenül tovább a tioamiddá. Adott esetben az imidátsót természetesen elkülöníthetjük, mielőtt a tioamiddá alakítanánk át.
Az imidátsónak a tioamiddá való átalakítása „onepot” (egyetlen lombikban elvégzett) reakció, amelynek során az imidátot egy kénvegyülettel reagáltatva tioésztert állítunk elő, majd a tioésztert egy alkalmas dialkilaminnal reagáltatjuk. Ez lényegében az imidátnak tioamiddá való közvetlen átalakítása, a tioészter köztitermék elkülönítése és megtisztítása nélkül. Előnyös kénvegyület a hidrogén-szulfid. Alkalmas oldószerek például a piridin és az alkoholok, mint például a metanol, etanol vagy propánok Az átalakítás előnyös oldószere az etanol. Ehhez az átalakításhoz használhatunk bármely alkalmas amint, előnyösen szekunder amint használunk, így egy előnyös amin a dimetil-amin.
A jelen találmány szerinti eljárásban a dimetil-aminnak két részletét használjuk. Az első részlet az amin körülbelül 1 egyenértéknyi mennyisége, és ezt az imidát szabad bázisának kialakítására használjuk. A másik részletet, amelyet a tioésztemek a kénvegyület segítségével való kialakítása után adunk az elegyhez, nukleofíl reagensként használjuk. A nukleofíl amint a kiindulási imidátra számítva előnyösen 1,1 egyenérték és 25 egyenérték közötti, és előnyösen 10-15 egyenértéknyi mennyiségben adjuk az elegyhez. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változatában az elegyhez először trietil-amint adunk, így az imidát szabad amin formáját készítjük el, mégpedig a hidrogén-szulfid hozzáadásával egyidejűleg, amely a tioészterré való átalakítást végzi, majd ezt követően adjuk nukleofíl reagensként a dimetil-amint, amely kialakítja a tioamidot.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változatában az imidátot először az aminnal és a kénvegyülettel előnyösen 10 perc és 24 óra közötti ideig előnyösen -20 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keveijük. Az imidátsónak az aminnal és a gáz alakú hidrogén-szulfiddal való keverése után a reakcióelegyhez hozzáadjuk az amin második részletét, és az elegyet előnyösen -20 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 perc és 24 óra közötti ideig, előnyösen 1-10 órán át szobahőmérsékleten, és legelőnyösebben 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, így az α-hidroxi-tioacetamidot kapjuk.
A 2-amino-benzo[$]tiojén-származékok előállítása
Elkülönítés után az α-hidroxi-tioacetamidot egy oldószerben valamely erős savval, például metánszulfonsawal kezelve gyűrűbe zárjuk, így alakítjuk ki a kívánt benzo[P]tiofén gyűrűrendszert. A gyűrűzárás alkalmas oldószere például a diklór-metán. Ha a kiindulási aldehid egy p-alkoxi-benzaldehid, mint például ánizsaldehid, akkor az egyetlen elkülönített termék egy 2-(dialkil-amino)-6-alkoxi-benzo[P]tiofén. Egy különösen előnyös 2-amino-benzotiofént kaphatunk ánizsaldehidből kiindulva, ez a 6-metoxi-2-(N,N-dimetil-amino)bcnzo[3]tiofén.
Ezt követően az A reakcióvázlat, illetve azzal analóg eljárások szerint állíthatók elő az I, illetve II általános képletű vegyületek, ahol
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R’ ’ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy
-(CH2)nN(R1)(R2) általános képletű csoport, ahol n jelentése 1,2,3 vagy 4, és
R, és R2 jelentése egymástól függetlenül
-4 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig R, és R2 együttes jelentése 4-6 szénatomos polimetiléncsoport vagy -(CH2)2O(CH2)2- képletű csoport; és r3 és K, jelentése egymástól függetlenül 1 -6 szénatomos alkilcsoport vagy együttes jelentésük 4-6 szénatomos polimetiléncsoport,
R^ és R7 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy alkilcsoport, és
R, és R2 jelentése a fenti.
A fentiekben és a továbbiakban idézett valamennyi közleménynek, például a szabadalmi leírásnak vagy folyóiratban megjelent cikknek a teljes szövegére itt utalunk.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. Számos terméket mágneses magrezonancia (NMR) analízissel jellemzünk. Ezeket az analíziseket 100 MHz térerősségnél, deutero-kloroformban végezzük, ha nem adjuk meg másképp.
1. példa p-Metoxi-benzaldehid-ciánhidrin
720 ml vizet, 81 g (0,775 mól, 1,2 egyenérték) nátrium-hidrogén-szulfitot és 88 g (0,646 mól, 1,0 egyenérték) p-ánizsaldehidet összekeverünk, az elegyet 40 °C hőmérsékletre melegítjük, és 3 órán át keverjük. Utána a szuszpenziót 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 35 g (0,711 mól, 1,1 egyenérték) nátrium-cianid 140 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és hozzáadunk 400 ml metil-tercier-butil-étert. Rövid ideig tartó keverés után a vizes részt elválasztjuk, és 100 ml metil-tercier-butil-éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ezt az anyagot beoltva 69,5 g (hozam 65,9%) terméket kapunk. Ezt az anyagot toluolból átkristályosíthatjuk (1 g anyagra 3 ml oldószert használva, 35 °C hőmérsékletre felmelegítve, majd 5 °C hőmérsékletre visszahűtve; a visszanyerés hozama: 90%).
2. példa p-Metoxi-benzaldehid-ciánhidrid g (1 mól) nátrium-cianid és 136 g (1 mól) ánizsaldehid 800 ml etanollal készült, és 5,1 g (5 mol%)
HU 216 272 Β trietil-amint tartalmazó elegyébe 5-10 °C hőmérsékleten 30 perc alatt bevezetünk 36,5 g (1 mól) gáz alakú sósavat. A kapott szuszpenziót 6 órán át ugyanazon a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyből mintát véve és vizsgálva kitűnik, hogy a reakció teljesen lejátszódott. Ezután a reakció befagyasztása céljából az elegyhez további 0,2 mól sósavat adunk. Az oldatot megszűrjük, és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. Hozam: 80%.
3. példa p-Metoxi-benzaldehid-ciánhidrin-imino-éterhidroklorid (metil-imidát)
153,2 g (1 mól), a 2. példában leírt módon előállított ciánhidrin körülbelül 800 ml etanollal készült oldatába szobahőmérsékleten 30 perc alatt bevezetünk 73 g (2 mól) gáz alakú sósavat. Utána az elegyet 40-50 °C hőmérsékletre melegítjük, és 6 órán át keverjük. A reakció során az oldatból csapadék válik ki, a keverést úgy állítjuk be, hogy a reakcióelegyet erélyesen tudjuk keverni. A reakció befejeződése után a terméket úgy különíthetjük el, hogy a gáz alakú sósav eltávolítása céljából az oldatot óvatosan csökkentett nyomás alá helyezzük, majd az oldószert körülbelül 50 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson toluolra cseréljük. Egy másik, előnyös változatban a szuszpenziót közvetlenül továbbvisszük a következő reakciólépésbe. Hozam: 85-90%.
4. példa
ü.-(4-\letoxi-fenil)-O.-hidroxi-N,N-dimetil-tioacetamid
2,0 g (8,6 mmol, 1,0 egyenérték), a 3. példában leírt módon előállított metil-imidát és 0,958 g (9,46 mmol,
1.1 egyenérték) trietil-amin 20,0 ml metanollal készült oldatába 0 °C hőmérsékleten belevezetünk 0,427 g (12,5 mmol, 1,5 egyenérték) gáz alakú hidrogén-szulfidot. A gáz bevezetése után a reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Utána belevezetünk
4.2 g (93,1 mmol, 11,2 egyenérték) gáz alakú dimetilamint, és a kapott elegyet másfél órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A terméket úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet körülbelül az eredeti térfogat egyharmadára betöményítjük. Ekkor a kivált csapadékot kiszűrjük, és megszárítjuk. Ily módon 1,3 g (hozam: 70%) Ν,Ν-dimetil-tioamidot kapunk, olvadáspont: 101 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke szilikagélen, tiszta dietil-éterben futtatva: R,=00. 'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, delta): 7,32 (d,
J=8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J=8,l Hz, 2H), 5,25 (s,
1H), 3,78 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,10 (s, 3H).
5. példa a-(4-Metoxi-fenil)-Ct-hidroxi-N,N-dimetil-tioacetamid előállítása p-metoxi-benzaldehid ciánhidrinből kiindulva
9,96 g (61,0 mmol, 1,1 egyenérték), az 1. példában leírt módon előállított ciánhidrin 50 ml etanollal készült oldatába gáz alakú sósavat vezetünk, majd a reakcióelegyet éjszakán át (körülbelül 18 órán át) szobahőmérsékleten keverjük. Másnap 0 °C hőmérsékleten az elegyhez 15,25 g (151 mmol, 2,47 egyenérték) trietilamint adunk, majd belevezetünk 3,72 g (109,3 mmol, 1,8 egyenérték) gáz alakú hidrogén-szulfidot. Az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd belevezetünk 35 g (776 mmol, 12,7 egyenérték) gáz alakú dimetil-amint, és az elegyet körülbelül 8 órán át keverjük. Ezalatt az elegy hőmérséklete 0 °C-ról szobahőmérsékletre emelkedik. Ezt követően a reakcióelegyet térfogatának körülbelül egyharmadára betöményítjük. Az Ή-NMR-spektroszkópiai vizsgálat alapján a reakcióelegy a kívánt Ν,Ν-dimetil-tioamid és az a-hidroxitioamid 1:1 tömegarányú keverékét tartalmazza. A kívánt termék hozama: 32%.
Referenciapéldák
6. példa
2-(N,N-Dimetil-amino)-6-metoxi-benzo[$] tiofén g (177 mmol), a 4. példában leírt módon előállított α-hidroxi-tioamidot feloldunk 1480 ml diklór-metánban. Az oldathoz lassan, erélyes keverés közben hozzáadunk 57,0 ml (888 mmol) metánszulfonsavat (a reakcióelegy hőmérséklete 18,9 °C-ról 24,6 °C-ra emelkedik. Ezután a reakciót 2 órán át folytatjuk, és lejátszódását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal állapítjuk meg [szilikagél lemezen, íúttatóelegy: etilacetát és hexán (izomerkeverék) 40:60 tömegarányú elegye]. Ezt követően a sötétvörös színű, oldat formájú reakcióelegyhez erélyes keverés közben hozzáadunk 300 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldatot, majd 100 ml vizet. A szerves részt elválasztjuk, körülbelül 5 g szilárd nátrium-kloridon megszárítjuk, és a felülúszó folyadékot leöntjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 51,0 g szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 200 ml etanolból átkristályosítva sárga színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet éjszakát át 50 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítunk. Ily módon sárga színű, durva szemcsés por formájában 29,2 g (hozam: 79%) terméket kapunk. (Az analitikailag tiszta minta olvadáspontja: 75-76 °C.)
Analízis a ChH13NOS képlet alapján:
számított: C: 63,74, H: 6,32, N: 6,76; talált: C: 63,49, H: 6,32, N: 6,74.
7. példa
2-(N,N-Dimetil-amino)-6-metoxi-3-[4-(2-piperidinoetoxifbenzoil]-benzofö] tiofén
10,3 g (49,8 mmol), a 6. példában leírt módon előállított 2-dimetil-amino-benzotiofént és 15,9 g (52,3 mmol) 4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil-klorid-hidrokloridot részlegesen feloldunk 100 ml klór-benzolban. Az elegyet 9 órán át 100-105 °C hőmérsékletű olaj fürdőben melegítjük. Utána hagyjuk az elegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hűlni (lehűlés során az elegy teljesen megszilárdul).
A megszilárdult elegyet felaprítjuk, és hozzáadunk először 60 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldatot, ezután 30 ml vizet, utána diklór-metánt, majd 10 ml 50 tömeg%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az ele4
HU 216 272 Β gyet rövid ideig keverjük, majd 300 ml diklór-metánnal és 100 ml vízzel hígítjuk. A szerves részt elválasztjuk, és 40 ml 50%-ban telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves részt 5 g szilárd nátrium-kloridon megszárítjuk, majd a felülúszót leöntjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 24,6 g sűrű, sötét színű olajat kapunk. Ezt az anyagot egy 29 χ 5 cm méretű, szílikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként először 1000 ml diklór-metánt, majd metanol és diklór-metán 5:95 arányú elegyét (3000 ml) használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 19,8 g (tömegre számítva a hozam: 91%) sűrű, sötét színű olajat kapunk, amely az 'H-NMRspektroszkópiai vizsgálat szerint 84%-os tisztaságú. Korrigált hozam: 76%. [Analitikailag tiszta terméket kapunk, ha a fenti anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk, olvadáspont: 209-211 °C (bomlik)].
Analízis a C25H30N2O3S képlet alapján:
számított: C: 68,46, H: 6,89, N: 6,39 S: 7,31; talált: C: 68,19, H: 6,98, N: 6,32, S: 7,35.
8. példa
2-(N,N-Dimetil-amino)-6-metoxi-3-[4-(2-piperidinoetoxifbenzoil]-benzolt] tiofén-hidroklorid
104 mg (0,50 mmol), a 6. példában leírt módon előállított 2-(dimetil-amino)-benzotiofént és 152 mg (0,50 mmol) 4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil-klorid-hidrokloridot részlegesen feloldunk 100 ml toluolban. Az elegyet 16 órán át egy 120 °C hőmérsékletű olaj fürdőben melegítjük. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és a kivált anyagot kiszűrjük. A kiszűrt anyagot levegőn megszárítjuk, ily módon 235 mg (tömegre számítva a hozam: 99%) ragyogó sárga színű, porszerű anyagot kapunk, amelynek tisztasága a nagyfelbontású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint: 74%. Korrigált hozam: 74%.
Analízis a C25H31C1N2O3S képlet alapján:
| számított: | C: 63,21, | H: 6,58, | N: 5,90, |
| talált: | C: 63,09, | H: 6,54, | N: 5,76, |
| számított: | S: 6,75, | Cl: 7,46; | |
| talált: | S: 7,05, | Cl: 7,61. |
9. példa
2-(4-Metoxi-fenil)-6-metoxi-3-[4-(2-piperidino-etoxi)benzoil]-benzo[$] tiofén-hidroklorid
Egy 25 ml térfogatú, száraz, mágneses keverőpálcával felszerelt és szeptummal (galléros gumidugóval) lezárt gömblombikban, száraz nitrogénatmoszférában 252 mg (0,575 mmol), a 8. példában leírt módon előállított 3-aroil-2-amino-benzotiofént feloldunk 5 ml tetrahidrofüránban. Az oldatot jeges fürdőben 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 1,41 ml (2,51 mmol) 1,78 mólos tetrahidrofurános 4-metoxi-fenil-magnézium-bromid-oldatot. 10 perc múlva az elegyhez 10 ml vizet adunk, majd 20 ml diklór-metánnal hígítjuk. Hagyjuk a képződött emulziót szétválni, a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűijük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 384 mg sárga színű, olajos nyersterméket egy szílikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, e célból 0%-tól 5%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal gradienselúciót végzünk. Ily módon 260 mg (hozam: 90%) világossárga színű olajat kapunk.
10. példa
2-(4-Metoxi-fenil)-6-metoxi-3-[4-(2-piperidino-etoxi)benzoil]-benzo[$] tiofén-hidroklorid
Egy 50 ml térfogatú, száraz, mágneses keverőpálcával felszerelt és szeptummal lezárt gömblombikban, száraz nitrogénatmoszférában 1,40 g (3,19 mmol), a 8. példában leírt módon előállított 3-aroil-2-amino-benzotiofént feloldunk 15 ml klór-benzolban. Az oldatot jeges fürdőben 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 2,4 ml (4,27 mmol) 1,78 mólos tetrahidrofurános 4-metoxi-fenil-magnézium-bromid-oldatot. Utána hagyjuk a reakcióelegyet lassan, 1 óra alatt szobahőmérsékletre melegedni. Ezután ismét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 30 ml, gáz alakú sósavval telített metanolt. A sötét színű elegyről az oldószert csökkentett nyomáson részlegesen ledesztilláljuk, hogy így eltávolítsuk a metanolt és a sósav fölöslegét. Állás közben az elegyből világos színű, szilárd anyag válik ki. Ezt a terméket hidegen (0 °C hőmérsékleten) kiszűrve 1,39 g (tömegre számítva a hozam: 88%) halványsárga színű, szilárd anyagot kapunk, amely a nagyfelbontású vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint 85%-os tisztaságú. Korrigált hozam: 75%.
A terméket nagyfelbontású folyadékkromatográfiás analízis útján hasonlítjuk össze az autentikus (biztos szerkezetű) összehasonlító anyaggal.
11. példa
6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxifbenzoil] -benzofy] tiofén-hidroklorid
0,70 g (1,3 mmol), a 10. példában leírt módon előállított benzotiofénszármazékot 10 ml klór-benzolban szuszpendálunk. Az elegyhez egyszerre hozzáadunk 1,06 g (8,0 mmol) alumínium-trikloridot, majd 0,3 ml n-propán-tiolt. A sötétvörös színű elegyet 2,5 órán át 35 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána jeges fürdőben 0 °C hőmérsékletre hű tjük, és lassan hozzáadunk 15 ml tetrahidrofuránt. További 10 perces keverés után az elegyhez 10 ml 6 normál, vizes sósavat adunk, ennek hatására csapadék válik ki. Az elegyet éjszakán át keverjük. Másnap a szilárd terméket kiszűrjük, és éjszakán át levegőn szárítjuk. Ily módon 0,63 g (hozam: 95%) sárgásfehér színű, szilárd anyagot kapunk.
A terméket nagyfelbontású folyadékkromatográfiás analízis útján hasonlítjuk össze az autentikus összehasonlító anyaggal.
A fentiekből kitűnik, hogy annak ellenére, hogy a jelen találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változatait itt csak a szemléltetés céljával írtuk le, bevezethetünk különféle módosításokat anélkül, hogy eltérnénk a jelen találmány szellemétől és oltalmi körétől.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (5) általános képletű, ahol R, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, cc-hidroxi-tioacetamidok előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (3) általános képletű, aholR’” jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R jelentése az (5) általános képletnél megadott, alkil-imidátot egy kénvegyülettel reagáltatva (4) általános képletű tioésztert - ahol R’” és R jelentése a fenti - állítunk elő, majdb) a tioésztert egy HNR^Rt, általános képletű dialkilaminnal - ahol R8 és R9 az (5) általános képletnél megadott - reagáltatva kapjuk az a-hidroxi-tioacetamidot ahol az említett lépéseket a tioészter elkülönítése és megtisztítása nélkül hajtjuk végre.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (3) általános képletű vegyületet használunk, aholR jelentése metilcsoport ésR’ ’ ’ jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan HNR8R9 általános képletű amint használunk, aholR8 és R9 jelentése metilcsoport.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (3) általános képletű vegyületet használunk, aholR’ ’ ’ jelentése etilcsoport ésR jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (3) általános képletben szereplő protikus sav sósav.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kénvegyületként etán-tiolt használunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/258,641 US5420349A (en) | 1994-06-10 | 1994-06-10 | 2-amino-3-aroyl-benzo[β]thiophenes and methods for preparing and using same to produce 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-]benzo[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl[β]thiophenes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9603403D0 HU9603403D0 (en) | 1997-02-28 |
| HUT76525A HUT76525A (en) | 1997-09-29 |
| HU216272B true HU216272B (hu) | 1999-05-28 |
Family
ID=22981480
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9603404A HU213834B (en) | 1994-06-10 | 1995-06-07 | 2-amino-3-aroyl-benzo[beta]thiophenes, preparation thereof and use thereof for preparing 2-aryl-3-aroyl-benzo[beta]thiophenes |
| HU9802648A HU217822B (hu) | 1994-06-10 | 1995-06-07 | Eljárás 3-benzoil-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[béta]tiofén-származékok előállítására |
| HU9603403A HU216272B (hu) | 1994-06-10 | 1995-06-07 | Eljárás alfa-hidroxi-tioacetamidok előállítására |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9603404A HU213834B (en) | 1994-06-10 | 1995-06-07 | 2-amino-3-aroyl-benzo[beta]thiophenes, preparation thereof and use thereof for preparing 2-aryl-3-aroyl-benzo[beta]thiophenes |
| HU9802648A HU217822B (hu) | 1994-06-10 | 1995-06-07 | Eljárás 3-benzoil-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[béta]tiofén-származékok előállítására |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5420349A (hu) |
| EP (1) | EP0764150B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10503175A (hu) |
| AT (1) | ATE186050T1 (hu) |
| AU (1) | AU2823695A (hu) |
| BR (1) | BR9507968A (hu) |
| CA (1) | CA2192096A1 (hu) |
| DE (1) | DE69513022T2 (hu) |
| DK (1) | DK0764150T3 (hu) |
| ES (1) | ES2139222T3 (hu) |
| FI (1) | FI964854A (hu) |
| GR (1) | GR3032409T3 (hu) |
| HU (3) | HU213834B (hu) |
| WO (1) | WO1995034536A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5466810A (en) * | 1994-06-10 | 1995-11-14 | Eli Lilly And Company | 2-amino-3-aroyl-benzo[β]thiophenes and methods for preparing and using same to produce 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]benzo[β]thiophenes |
| CA2214196A1 (en) * | 1996-09-26 | 1998-03-26 | Eli Lilly And Company | Benzo[b]indeno[2,1-d]thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods |
| JP2001524114A (ja) * | 1997-04-30 | 2001-11-27 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造における中間体および方法 |
| AU2003266940B2 (en) | 2002-09-30 | 2007-02-08 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
-
1994
- 1994-06-10 US US08/258,641 patent/US5420349A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-07 JP JP8502366A patent/JPH10503175A/ja not_active Ceased
- 1995-06-07 EP EP95923804A patent/EP0764150B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 AU AU28236/95A patent/AU2823695A/en not_active Abandoned
- 1995-06-07 HU HU9603404A patent/HU213834B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 CA CA002192096A patent/CA2192096A1/en not_active Abandoned
- 1995-06-07 DE DE69513022T patent/DE69513022T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 HU HU9802648A patent/HU217822B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 HU HU9603403A patent/HU216272B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 ES ES95923804T patent/ES2139222T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 WO PCT/US1995/007399 patent/WO1995034536A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-07 AT AT95923804T patent/ATE186050T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 DK DK95923804T patent/DK0764150T3/da active
- 1995-06-07 BR BR9507968A patent/BR9507968A/pt not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-12-04 FI FI964854A patent/FI964854A/fi unknown
-
2000
- 2000-01-19 GR GR20000400106T patent/GR3032409T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI964854A0 (fi) | 1996-12-04 |
| JPH10503175A (ja) | 1998-03-24 |
| EP0764150A1 (en) | 1997-03-26 |
| AU2823695A (en) | 1996-01-05 |
| HU213834B (en) | 1997-10-28 |
| FI964854A (fi) | 1996-12-04 |
| DE69513022T2 (de) | 2000-03-16 |
| CA2192096A1 (en) | 1995-12-21 |
| DE69513022D1 (de) | 1999-12-02 |
| EP0764150A4 (en) | 1997-09-10 |
| ES2139222T3 (es) | 2000-02-01 |
| GR3032409T3 (en) | 2000-05-31 |
| US5420349A (en) | 1995-05-30 |
| WO1995034536A1 (en) | 1995-12-21 |
| BR9507968A (pt) | 1997-11-18 |
| HU217822B (hu) | 2000-04-28 |
| DK0764150T3 (da) | 1999-11-08 |
| HU9603403D0 (en) | 1997-02-28 |
| HUT76000A (en) | 1997-06-30 |
| HUT76525A (en) | 1997-09-29 |
| EP0764150B1 (en) | 1999-10-27 |
| ATE186050T1 (de) | 1999-11-15 |
| HU9603404D0 (en) | 1997-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1167036A (en) | Synthesis of acylated benzothiophenes | |
| CA2158399C (en) | Novel pharmaceutical product | |
| Yoshimura et al. | Free sulfilimines. 5. Preparation and physical and chemical properties of" free" sulfilimines | |
| PL130584B1 (en) | Process for preparing derivatives of benzothiophene | |
| HU216272B (hu) | Eljárás alfa-hidroxi-tioacetamidok előállítására | |
| AU703017B2 (en) | Process for the synthesis of benzo(B)thiophenes | |
| US6025495A (en) | Regioselective alkylation process for preparing substituted benzo[b]thiophenes | |
| AU702928B2 (en) | Process for the synthesis of benzo{b}thiophenes | |
| EP0830356B1 (en) | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF BENZO(b)THIOPHENES | |
| US5514826A (en) | Vinyl sulfenic acid derivatives | |
| AU698076B2 (en) | Process for the synthesis of vinyl sulfenic acid derivatives | |
| US5512701A (en) | Process for the synthesis of vinyl sulfenic acid derivatives | |
| JP2000506885A (ja) | ３―［４―（２―アミノエトキシ）ベンゾイル］―２―アリール―６―ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンの合成 | |
| NZ310179A (en) | Vinyl sulfoxides and a process for their synthesis | |
| JPH0123468B2 (hu) | ||
| MXPA97009130A (en) | Process for the synthesis of acid derivatives vinilsulfen | |
| MXPA97009129A (es) | Proceso para la sintesis de benzo[b]tiofenos | |
| JP2003073366A (ja) | １，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |