HU217822B - Eljárás 3-benzoil-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[béta]tiofén-származékok előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás (10) általános képletű 3-benzoil-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[?]tiofén-származékok előállítására – a képletbenR” jelentése piperidino-etil-, pirrolidino-etil- vagy metil-pirrolidino-etil-csoport. Az eljárás során a) valamely (3) általánosképletű alkil-imidátot – a képletben R és R’’’ jelentése 1–6szénatomos alkilcsoport – egy kénvegyülettel reagáltatva (4) általánostioésztert állítanak elő – a képletben R és R’’’ jelentése a fenti –,a tioésztert egy HNR8R9 általános képletű dialkil-aminnal – aképletben R8 és R9 jelentése 1–6 szénatomos alkil- csoport –reagáltatva (5) általános képletű ?-hidroxi-tioacetamidot állítanakelő, a képletben R, R8 és R9 jelentése a fenti, ahol az említettlépéseket a tioészter elkülönítése és megtisztítása nélkül hajtjákvégre; majd a kapott ?-hidroxi-tioacetamidot gyűrűbe zárva 2-amino-benzo[?]tiofén-származékot állítanak elő –, vagy b) egy (5) általánosképletű ?-hidroxi-tioacetamidot – a képletben R, R8 és R9 jelentése afenti, gyűrűbe zárva 2-- amino-benzo[?]tiofén-származékot állítanakelő, és az a) vagy b) eljárásban kapott ?-hidroxi-tioacetamid-vegyületet a 3-as helyzetben benzoesavszármazékkal megacilezik; akapott 3-benzo-benzotiofént 4-alkoxi-fenil-Grignard-vegyülettel továbbreagáltatva 2-(4-védett hidroxi-fenil)-3-- benzo-benzotioféntkészítenek; és a védőcsoportot lehasítják. ŕ

Description

A jelen találmány tárgya a gyógyszerkémia területéhez tartozik, a találmány tárgya előnyös eljárás 3-benzoil-2(4-hidroxi-fenil)-benzo[PJtiofén-származékok előállítására. Részletesebben a találmány tárgya eljárás 2-amino-benzo[P]tiofén-származékok és új 2-amino-3-aroilbenzo[p]tiofén-származékok előállítására, majd ezen tioféneknek a megfelelő 2-(4-hidroxi-fenil)-származékokká való átalakítására.

Kobayashi és munkatársai [Chem. Lett., 537-540. (1991)] leírják a ciánhidrin-trimetil-szilil-étereknek aldehidekből és trimetil-szilil-cianidból kiinduló előállítását. Creary és Mohammadi [J. Org. Chem., 51., 7-15. (1986)] ismertetik különféle ciánhidrineknek a megfelelő α-hidroxi-tioacetamidokká való átalakítását. Ablenas és munkatársai [Can. J. Chem., 65., 1800-1803. (1987)] leírják különféle 2-aril-2-hidroxi-tioacetamid-származékok előállítását, majd ezeknek metánszulfonsav segítségével végzett, benzo[p]tiofén-származékokhoz vezető gyűrűzárását.

Chippendale és munkatársai [J. C. S. Perkin I, 1168-1172. (1976)] ismertetik egyes 2- és 3-(szekunder amino)-benzo[p]tiofén-származékok előállítását.

A jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületek legtöbbjét a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.

A jelen találmány segítségével új közti termékeken keresztül kényelmesen előállíthatok 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil)-benzo[P]tiofén-származékok, amelyek a három fenolos oxigénatomon más és más funkciós csoportot viselnek.

A találmány egyszerű eljárás, ahol a-hidroxi-tioacetamid közbenső termékeket egyetlen reakcióedényben állítunk elő, és a köztitermékeket nem különítjük el. Ezeket a tioacetamidokat alakítjuk át ezután olyan 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-(4-hidroxi-aroil)-benzo[PJtiofén-származékokká, amelyek a fenolos oxigénatomokhoz kapcsolódva különféle helyettesítőcsoportokat viselnek.

A találmány tárgya eljárás (10) általános képletű 3benzoil-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[p]tiofén-származékok előállítására - a képletben

R” jelentése piperidino-etil-, pirrolidino-etil- vagy metil-pirrolidino-etil-csoport-, melynek során

a) valamely (3) általános képletű alkil-imidátot - a képletben R és R”’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - egy kénvegyülettel reagáltatva (4) általános képletű tioésztert állítunk elő - a képletben R és R” ’ jelentése a fenti -, a tioésztert egy HNR_gR_g általános képletű dialkilaminnal - a képletben R_s és R₉ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - reagáltatva (5) általános képletű ahidroxi-tioacetamidot állítunk elő, a képletben R, R₈ és R₉ jelentése a fenti, ahol az említett lépéseket a tioészter elkülönítése és megtisztítása nélkül hajtjuk végre;

majd a kapott α-hidroxi-tioacetamidot gyűrűbe zárva (6) általános képletű 2-amino-benzo[P]tiofén-származékot állítunk elő - a képletben R, R₈ és R₉ jelentése a fenti -, vagy

b) egy (5) általános képletű a-hidroxi-tioacetamidot - a képletben R, R₈ és R₉ jelentése a fenti, gyűrűbe zárva (6) általános képletű 2-amino-benzo[P]tiofén-származékot állítunk elő - a képletben R, R₈ és R₉ jelentése a fenti -, és az a) vagy b) eljárásban kapott a-hidroxi-tioacetamid-vegyületet a 3-as helyzetben (11) általános képletű benzoesavszármazékkal - a képletben R” jelentése a fenti és R₅ jelentése kilépő aktív csoport - megacilezzük;

a kapott 3-benzo-benzotiofént (17) általános képletű 4-alkoxi-fenil-Grignard-vegyülettel - a képletben R’ 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent - tovább reagáltatva (9) általános képletű 2-(4-védett hidroxi-fenil)3-benzo-benzotiofént készítünk; és a védőcsoportot lehasítjuk.

A jelen leírásban valamennyi hőmérsékletértéket Celsius-fokokban adunk meg. Minden mennyiséget, mennyiségi arányt, koncentrációt és más hasonlókat tömegegységekben adunk meg, ha nem jelezzük másképp; kivéve az oldószerek arányait, amelyeket térfogategységekben adunk meg.

A fenti általános képletekben az általános kifejezések a szokásos jelentéseket hordozzák. így például az „1 -4 szénatomos, primer vagy szekunder alkilcsoport” kifejezés olyan csoportokat jelent, mint például a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, szekunder butilcsoport, izobutilcsoport és más hasonlók. Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés a fenti csoportokat foglalja magában, továbbá a tercier butilcsoportot. Az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, rövid szénláncú alkoxicsoportokat jelent, mint például a metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport és más hasonlók. A „4-6 szénatomos polimetiléncsoport” tetrametiléncsoportot, pentametiléncsoportot vagy hexametiléncsoportot jelent. Az „1-6 szénatomos alkilcsoport” magában foglalja a fentiekben megadott 1 - 4 szénatomos csoportokat, továbbá különféle egyenes vagy elágazó szénláncú pentilcsoportokat és hexilcsoportokat.

A „helyettesített fenilcsoport” kifejezés olyan fenilcsoportot jelent, amely helyettesítőként egy vagy két csoportot, például 1 -4 szénatomos alkilcsoportot, 1 -5 szénatomos alkoxicsoportot, hidroxilcsoportot, nitrocsoportot, klóratomot, fluoratomot vagy tri(klór- vagy fluor)metil-csoportot visel. Az „1-5 szénatomos alkoxicsoport” olyan, 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely egy oxigénatomon keresztül kapcsolódik a molekula többi részéhez, ilyenek például a metoxicsoport, etoxicsoport, n-propoxicsoport, izopropoxicsoport és más hasonlók.

A jelen találmány szerinti eljárással előállított jellemző vegyületek: 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4(2-pirrolidino-etoxi)-benzoil]-benzo[P]tiofén; 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzo[P]tiofén.

Az előállított 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2amino-etoxi)-benzoil]-benzo[p]tiofén-származékok szövetspecifikus ösztrogénagonisták/antagonisták, és így ösztrogén, antiösztrogén és antiandrogén gyógyászati célokra használhatók. Ennek megfelelően e vegyü2

HU 217 822 Β letek endokrin (belső elválasztású) célszervek olyan kóros állapotainak kezelésére használhatók, amely állapotok részben vagy teljesen egy ösztrogénhormontól vagy egy androgénhormontól függnek. Ilyen állapotok például az emlőrák, az emlők rostos-cisztás betegsége, a prosztatarák és a jóindulatú prosztatatúltengés.

A 4,131,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, hogy egyes ilyen vegyületeket rákellenes szerekként vagy fogamzásgátló szerekként is lehet használni. A találmány szerinti egyik előnyös vegyület, a 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzo[P]tiofén antiösztrogén- és antiandrogénhatását részletesebben a 4,413,068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás fejti ki.

Egy ilyen vegyületnek egy embernek adagolt dózisa meglehetősen széles határok között változhat. Meg kell jegyeznünk, hogy ha egy vegyületet valamely olyan sója formájában, például laurátja formájában adagolnak, amelyben a sóképző vegyületnek számottevő molekulatömege van, akkor ennek megfelelően módosítani kell a dózist. E vegyületek hatásos dózisa általában naponta és a testtömeg 1 kg-jára számítva körülbelül 0,05 mg és körülbelül 50 mg között van. Az előnyös dózistartomány naponta és a testtömeg 1 kg-jára számítva körülbelül 0,1 mg és körülbelül 10 mg között van, és a leginkább előnyös dózistartomány naponta és a testtömeg 1 kg-jára számítva körülbelül 0,1 mg és körülbelül 5 mg közé esik. Egy ilyen vegyület napi dózisát természetesen gyakran célszerű több részre osztva, a nap folyamán különböző időpontokban beadni.

A vegyületek adagolásának módja nem döntő jelentőségű. Ismeretes, hogy e vegyületek felszívódnak a gyomor- és bélrendszerből, így általában kényelmi okokból előnyösen orálisan (szájon át) adjuk be azokat. Hatásosan adagolhatok azonban e vegyületek a bőrön át is, vagy a végbélben felszívódó kúpok formájában, ha az adott eset így kívánja.

E vegyületeket általában gyógyászati készítmények formájában adagolják. Használhatók bármely szokásos készítményforma, például a tabletták, szétrágható tabletták, kapszulák, oldatok, parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével adott) oldatok, pasztillák, kúpok és szuszpenziók. A készítmények elkészíthetők oly módon, hogy a napi dózist vagy a napi dózis egy alkalmas részletét tartalmazzák egységnyi dózisok formájában, például egy egyedi tabletta vagy kapszula, vagy pedig egy folyadék alkalmas térfogatú részlete formájában. A készítmények általában 0,000006 és 60 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, az alkalmazni kívánt dózistól és a készítmény típusától függően. E vegyületek aktivitása nem függ az adagoláshoz használt készítménytől vagy a hatóanyagnak a készítményben jelenlevő koncentrációjától. így e készítmények típusát kizárólag a kényelmi és gazdaságossági szempontok alapján választják meg és állítják elő.

A jelen találmány szerinti, 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-(4-hidroxi-benzoil]-benzo[P]tiofén-származékokhoz mint végtermékekhez vezető eljárást az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az (A) reakcióvázlatban szereplő általános képletekben az általánosan jelölt szubsztituensek jelentése az előbbiekben megadott.

A találmány szerinti eljárás

Először ciánhidrint készítünk, majd ezt alkil-imidáttá alakítjuk. A ciánhidrineket előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten készítjük el. A ciánhidrinek előállítását jellemző módon előnyösen 30 perc és 5 óra közötti idő alatt végezzük el, vagyis annyi idő alatt, míg már egyik kiindulási anyagból sem marad elfogadhatatlanul nagy mennyiség. Előnyösen (2) általános képletű szililezett ciánhidrint állítunk elő (1) általános képletű p-alkoxi-benzaldehidből trimetil-szilil-cianiddal (TMSCN), a képletekben R 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent (lásd az A-reakcióvázlatot).

A (3) általános képletű alkil-imidát-sót úgy állítjuk elő, hogy a ciánhidrint egy protikus sav jelenlétében egy alkohollal kezeljük. Előnyös sav a sósav, az előnyös alkohol pedig az etanol, amely az előnyös imidátsót, az etilimino-étert képezi. Az imidát előállításának alkalmas hőmérséklete előnyösen 20 °C és 60 °C között van. Az imidátsót az alkohol legalább kis fölöslegével képezzük, és a reakció jellemző módon körülbelül 30 perc és körülbelül 6 óra közötti idő alatt lejátszódik. Lassabban reagáló ciánhidrinek esetében vagy alacsonyabb hőmérsékleteken hosszabb reakcióidő is szükséges lehet. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változataiban a ciánhidrint közvetlenül átalakíthatjuk az imidátsóvá, majd ennek elkülönítése nélkül, közvetlenül tovább a tioamiddá. Adott esetben az imidátsót természetesen elkülöníthetjük, mielőtt tioamiddá alakítanánk át.

Az imidátsónak a tioamiddá való átalakítása „onepot” (egyetlen lombikban elvégzett) reakció, amelynek során az imidátot egy kénvegyülettel reagáltatva tioésztert állítunk elő, majd a tioésztert egy alkalmas dialkil-aminnal reagáltatjuk. Ez lényegében az imidátnak tioamiddá való közvetlen átalakítása, a tioészter köztitermék elkülönítése és megtisztítása nélkül. Előnyös kénvegyület a hidrogén-szulfid. Alkalmas oldószerek például a piridin és az alkoholok, mint például a metanol, etanol vagy propánok Az átalakítás előnyös oldószere az etanol. Ehhez az átalakításhoz használhatunk bármely alkalmas amint, előnyösen szekunder amint használunk, így egy előnyös amin a dimetilamin.

A jelen találmány szerinti eljárásban a dimetilaminnak két részletét használjuk. Az első részlet az amin körülbelül 1 egyenértéknyi mennyisége, és ezt az imidát szabad bázisának kialakítására használjuk. A másik részletet, amelyet a tioésztemek a kénvegyület segítségével való kialakítása után adunk az elegyhez, nukleofilreagensként használjuk. A nukleofíl-amint a kiindulási imidátra számítva előnyösen 1,1 egyenérték és 25 egyenérték közötti, és előnyösen 10-15 egyenértéknyi mennyiségben adjuk az elegyhez. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változatában az elegyhez először trietil-amint adunk, így az imidát szabad aminformáját készítjük el, mégpedig a hidrogénszulfid hozzáadásával egyidejűleg, amely a tioészterré való átalakítást végzi, majd ezt követően adjuk nukleo3

HU 217 822 Β fiireagensként a dimetil-amint, amely kialakítja a tioamidot.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változatában az imidátot először az aminnal és a kénvegyülettel előnyösen 10 perc és 24 óra közötti ideig előnyösen -20 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keveijük. Az imidátsónak az aminnal és a gáz alakú hidrogénszulfiddal való keverése után a reakcióelegyhez hozzáadjuk az amin második részletét, és az elegyet előnyösen -20 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 perc és 24 óra közötti ideig, előnyösen 1-10 órán át szobahőmérsékleten, és legelőnyösebben 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, így az a-hidroxi-tioacetamidot kapjuk.

A 2-amino-benzofifitiofén-származékok előállítása

Elkülönítés után az α-hidroxi-tioacetamidot egy oldószerben valamely erős savval, például metán-szulfonsavval kezelve gyűrűbe zárjuk, így alakítjuk ki a kívánt benzo[3]tiofén-gyűrűrendszert. A gyűrűzárás alkalmas oldószere például a diklór-metán. Ha a kiindulási aldehid egy p-alkoxi-benzaldehid, mint például ánizsaldehid, akkor az egyetlen elkülönített termék egy 2-(dialkil-amino)-6-alkoxi-benzo[P]tiofén. Egy különösen előnyös 2-amino-benzotiofént kaphatunk ánizsaldehidből kiindulva, ez a 6-metoxi-2-(N,N-dimetil-amino)-benzo[pjtiofén.

Ezt követően az (A) reakcióvázlat, illetve azzal analóg eljárások szerint állíthatjuk elő az (I), illetve (II) általános képletű vegyületeket, ahol R és R” jelentése a fenti, és R₃ és R₄ egymástól függetlenül 1 -6 szénatomos alkilcsoport, vagy együttes jelentésük 4-6 szénatomos polimetiléncsoport.

Acilezés

A 2-amino-benzotiofént megacilezhetjük valamely olyan acilezőszerrel, amely már tartalmazza az R” helyén a 2-amino-etil-csoportot, így például a 2-piperidino-etoxi-csoportot tartalmazó kívánt terméket kapjuk. Egy másik változatban a 2-amino-benzotiofént megacilezhetjük valamely olyan acilezőszerrel is, amely a 2amino-etil-csoport prekurzorát tartalmazza. Ilyen prekurzor lehet egy -(CH₂)_nX általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2, és

X jelentése lehasadó csoport, például klóratom vagy brómatom. Az alábbiakban részletesen tárgyaljuk az acilezőszereket.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti acilezést egyszerűen elvégezhetjük savmegkötő szerek, mint például egy karbonát- vagy egy tercier amin nélkül is. Egy szokásos tercier amin mint savmegkötő szer hozzáadása valójában megakadályozhatja vagy le is állíthatja a reakciót.

Továbbá azt találtuk, hogy ha az acilezőszerrel a reakciót egy protikus sav, például sósav jelenlétében végezzük, és az acilezőszerben az R₅ csoport jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, akkor az acilezési reakció önmagát katalizálja. Anélkül, hogy ragaszkodnánk egy adott elmélethez, jelen ismereteink szerint azt tartjuk, hogy az acilezés során felszabaduló halogénatom újratermeli a protikus savat. Az acilezést előnyösen a hagyományos Friedel-Crafts-katalizátorok nélkül hajtjuk végre. Minthogy a reakció önmagát katalizálja, nem szükséges katalizátort adnunk a reakcióelegyhez. Mindazonáltal az acilezés kiváltására az elegyhez hozzáadhatunk egy protikus savat, vagy egy só formájában, például hidrokloridsó formájában komplexált aminocsoportot tartalmazó acilezőszert.

Ennek megfelelően az acilezés lényegében egy módosított Friedel-Crafts-acilezés, amelyet egyébként a szokásos módon hajthatunk végre. Adott esetben használhatunk vagy egy Lewis-savat vagy protontartalmú savat Friedel-Crafts-katalizátorként; az ilyen katalizátorok kitűnő tárgyalását tartalmazza: Oláh, Friedel-Crafts and Related Reactions (Friedel-Crafts-reakciók és rokon reakciók), Interscience Publ., New York, London és Sidney, 1963,1. kötet, III. és IV. fejezet.

Amint ezt Oláh tárgyalja, a klasszikus Friedel-Crafts-katalizátorok Lewis-savak voltak. Fémhalogenidek, mint például az alumínium-klorid, alumínium-bromid és -klorid, bór-trifluorid, bór-triklorid, bórtribromid, titán-tetraklorid, titán-tetrabromid, ón(IV)-klorid, ón(IV)-bromid, bizmut-triklorid és a vas(III)-klorid jól ismert katalizátorok, és használhatók ilyen acilezésekhez.

Az ilyen típusú acilezésekhez katalizátorként használható protontartalmú savak például a foszforsav, polifoszforsav, perklórsav, klórszulfonsav, alkil-szulfonsavak, mint például a metánszulfonsav és az etánszulfonsav, továbbá a toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, ezenkívül a kénsav, klór-ecetsav és a trifluor-ecetsav. Az acilezést rendszerint valamely oldószerben végezzük, mégpedig bármely olyan semleges szerves oldószerben, amelyet az alkalmazott körülmények nem károsítanak számottevő mértékben. így például használhatunk halogénezett oldószereket, mint például diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt, kloroformot és más hasonlókat, továbbá aromás oldószereket, mint például benzolt, klór-benzolt és más hasonlókat, alkánokat, mint például petrolétert, hexánt és más hasonlókat, vagy nitrocsoportot viselő szénhidrogéneket, mint például nitrobenzolt és nitro-alkánokat.

A hagyományos Friedel-Crafís-acilezéssel ellentétben, a jelen találmány szerinti eljárás egyik kivitelezési változata szerint az acilezést toluol jelenlétében is elvégezhetjük. így nem szükséges a toluolt az eljárás előző lépéseiben előállított anyagokból eltávolítani.

Az acilezést szobahőmérséklet és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten, és előnyösen a reakcióelegy forráspontján hajthatjuk végre, ha az előnyös, protontartalmú, savtípusú katalizátort, a trifluor-metánszulfonsaval használjuk, míg a Lewis-sav katalizált folyamatokban előnyösen körülbelül szobahőmérsékleten dolgozunk.

Egy acilezőszer a megfelelő benzoesav aktív formája, ahol

R₅ jelentése valamely jól ismert „aktív csoport”, például klóratom, brómatom vagy aktív észtercsoport. Alkalmas aktív észtercsoportok a hidroxi-benzotriazollal, acil-imidazolokkal, nitro-fenolokkal, pentaklór4

HU 217 822 Β fenollal, N-hidroxi-szukcinimiddel, diciklohexil-karbodiimiddel és más hasonlókkal képezett csoportok. Az R₅ csoport jelenthet továbbá valamely anhidridet, és különösen egy vegyes anhidridet, például egy kis molekulatömegű karbonsavval, mint például ecetsavval vagy hangyasavval, vagy pedig különösen egy szulfonsawal képzett vegyes anhidridet is.

Előnyösek azon acilezőszerek, ahol R₅ jelentése klóratom vagy brómatom.

így a legelőnyösebb acilezőszerek a 4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil-klorid, 4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoil-bromid, 4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoil-klorid, 4(2-pirrolidino-etoxi)-benzoil-bromid, 4-[2-(3-metil-pirrolidino)-etoxi]-benzoil-klorid és a 4-[2-(3-metil-pirrolidino)-etoxi]-benzoil-bromid.

Az acilezési reakciólépést előnyösen valamely semleges, halogénezett oldószerben, például kloroformban, diklór-metánban, klór-benzolban, 1,2-diklór-etánban vagy más hasonlókban hajtjuk végre. Az ilyen acilezési reakciókkal kapcsolatban általánosságban lásd: Effenberger, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 19., 151-230. és különösen 163-165. (1980).

Helyettesítési reakció

Ha a kiindulási vegyületet olyan aroilvegyülettel acilezzük, amely egy amino-etoxi-csoport prekurzorát tartalmazza, akkor az acilezés után a termék aminocsoportját úgy építjük be a molekulába, hogy az X csoportot egy megfelelő szekunder aminnal helyettesítjük. Az X csoport lehasadó csoport, és előnyösen klóratom vagy brómatom, amelyet önmagában ismert módszerekkel könnyen aminra cserélhetünk.

A helyettesítési reakciót elvégezhetjük például egy semleges oldószerben, például egy keton jellegű oldószerben, mint például acetonban vagy metil-etil-ketonban, egy észterben, mint például etil-acetátban vagy propil-formiátban, egy alkoholban, mint például metanolban vagy etanolban, egy nitrilben, mint például acetonitrilben, vagy egy amidban, mint például dimetilacetamidban vagy dimetil-formamidban, továbbá olyan semleges oldószerekben, mint például a hexametil-foszforsav-triamid, egy savmegkötő szer, mint például egy alkálifém karbonátja, hidrogén-karbonátja és más hasonlók jelenlétében. A savmegkötő szert molárisán legalább azonos mennyiségben kell használnunk, előnyösen kis felesleget alkalmazunk. A helyettesítési reakciót szobahőmérsékleten végezzük, de kivitelezhetjük mérsékelten megemelt hőmérsékleten is, például körülbelül szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

Még előnyösebben a helyettesítési reakciót elvégezhetjük jodidionok katalitikus mennyisége jelenlétében, amelyek a helyettesítésnél katalizátorként hatnak. Ha a reakcióelegyben jodidot alkalmazunk, akkor a hőmérséklet alacsonyabb lehet, így körülbelül 0 °C és előnyösen szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozunk, habár egyes esetekben ennél magasabb hőmérsékletek is lehetségesek.

Továbbá az aminból a reakció elvégzése előtt aniont is készíthetünk például oly módon, hogy egy nagyon erős bázissal, például nátrium-hidriddel vagy egy alkillítium-vegyülettel hozzuk érintkezésbe. Egy anion alkalmazása egyébként nem változtatja meg a helyettesítési reakció kivitelezésének módját, kivéve azt a körülményt, hogy ilyen esetekben nincs szükség savmegkötő szerre.

Michael-addíció a 2-amino-3-aroil-benzotiofénnel

Az acilezést követően a 2-amino-3-aroil-benzotiofént egy alkalmas oldószerben, körülbelül -78 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten a megfelelő Grignard-reagenssel reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás egyes kivitelezési változataiban a Grignard-reagenst elreagáltathatjuk az amino-benzotiofénnel forrásban levő reakcióelegyben is. Alkalmas oldószerek például a dietil-éter és a tetrahidrofurán. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változatában a Grignard-reagenst 4bróm-anizolból állítjuk elő, majd tetrahidrofuránban 0 °C hőmérsékleten kondenzáljuk a 2-amino-3-aroil-benzotiofénnel, így kizárólag a 2-aril-3-aroil-benzotiofén keletkezik, amely már tartalmazza a kívánt végtermékek alapvető szénvázát. E reakció a Grignard-reagens egyedülálló és váratlan 1,4-Michael-addíciója a szubsztrátra, amellyel egyidejűleg a dimetil-amino-csoport kihasad. Meglepő módon e reakció kizárólag a 2-aril-3-aroil-benzotiofént szolgáltatja. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változatában a Grignard-reagenst sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk, hogy elkerüljük a tennék bomlását. A reakcióban nem figyelhető meg más lehetséges tennék, például a (12), (13), (14) és (15) általános képletű vegyületek - amelyekben R₆ jelentése a Grignard-reagensből származó szénhidrogéncsoport - egyikének a képződése sem.

A 3-aroil-alkoxi-benzo[$]tiofén védőcsoportjának lehasitása

A dialkoxi-benzo[P]tiofénről a védőcsoportot lehasíthatjuk, és így a kívánt dihidroxi-végtermékhez juthatunk, mégpedig oly módon, hogy a 3-aroil-dialkoxivegyületet egy kénvegyülettel, például metioninnal vagy egy X-S-Y általános képletű, ahol

X jelentése hidrogénatom vagy nem elágazó láncú

1-4 szénatomos alkilcsoport, és Y jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vegyülettel kezeljük.

A kénvegyület lehet előnyösen egy alkil-tiol, például metán-tiol, etán-tiol, az előnyös szer: izopropántiol, bután-tiol és más hasonlók; egy dialkil-szulfid, mint például dietil-szulfíd, butil-(szekunder butil)-szulfid, etil-propil-szulfid, butil-izopropil-szulfid, dimetilszulfid, metil-etil-szulfíd és más hasonlók; tiofenol; metionin; vagy egy alkil-fenil-szulfid, mint például metilfenil-szulfid, etil-fenil-szulfid, butil-fenil-szulfid és más hasonlók. Azt találtuk, hogy a demetilezés akkor megy végbe a legjobban, ha az alkalmazott kénvegyületet számottevő mértékű fölöslegben, például a kiindulási benzotiofénre számítva körülbelül 4 mól és körülbelül 10 mól közötti fölöslegben használjuk. Elvégezhetjük ugyan a reakciót - bár kevésbé hatékonyan - a kénvegyület kisebb mennyiségével is, így a kiindulási vegyületre számítva körülbelül 2 mól és 3 mól közötti mennyiségével, a hozam javítása céljából egy alkálifém-halogenid, például a nátrium, kálium vagy lítium

HU 217 822 Β kloridjának, jodidjának vagy bromidjának körülbelül 1 mól és 3 mól közötti mennyiségét hozzáadva [a nátrium-jodid hasonló hatásáról számolnak be Niwa és munkatársai, Tét. Let., 22., 4239-4240. (1981)].

A demetilezési reakció jól lejátszódik szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, körülbelül 15 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten, ez az előnyös változat. Kívánt esetben elvégezhetjük azonban a demetilezési lépést körülbelül -30 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban is. Azt találtuk, hogy megfelelőek a körülbelül egyórás reakcióidők.

A jelen találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változatában az alkoxicsoportokkal védett 2aril-3-aroil-benzotiofén-származékról a védőcsoportot úgy hasítjuk le, hogy a védett vegyületet n-propán-tiollal és alumínium-kloriddal kezeljük valamely halogénezett oldószerben, például klór-benzolban.

A demetilezés után a terméket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel különítjük el. Az elkülönítési módszerek egyszerű változtatásával elérhetjük, hogy a kívánt terméket vagy a szabad aminovegyület, vagy az amin hidrokloridsója formájában különíthessük el.

Valamennyi fenti reakciólépésben elfogadható hozammal kapjuk a terméket, ha a reagenseket sztöchiometrikus mennyiségekben alkalmazzuk, kivéve egyes, a fentiekben külön megemlített reakciólépéseket. A szerves kémiában szokásos módon megnövelt hozamokat kaphatunk, ha az egyik reagenst fölöslegben alkalmazzuk, és célszerűen az olcsóbb vagy egyszerűbben előállítható reagenst használjuk fölöslegben. így például a védett kiindulási vegyületek előállítása során célszerű és gazdaságos, ha az acilezőszert vagy szulfonálószert fölöslegben alkalmazzuk, hogy így biztosítsuk a drágább kiindulási dihidroxivegyület teljes átalakulását. Ha kívánatos az egyik reagenst feleslegben használni, akkor e felesleg célszerűen körülbelül 1% és körülbelül 25% között van.

A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sókat képezhetnek. A sókat a szerves kémiában szokásos módon egyszerűen előállíthatjuk úgy, hogy a jelen találmány szerinti előállított valamely vegyületet egy alkalmas savval reagáltatunk. A sók nem magas hőmérsékleteken gyorsan, magas hozammal képződnek, és e sókat gyakran egyszerűen úgy állítjuk elő, hogy az adott vegyületet a szintézis utolsó lépésében egy alkalmas savval végzett kimosás útján különítjük el. A sókat képezhetjük például szervetlen vagy szerves savakkal.

Az ilyen sók képzéséhez használható, jellemző szervetlen savak például a sósav, bróm-hidrogénsav, jódhidrogénsav, salétromsav, kénsav, foszforsav, hipofoszforsav és más hasonlók. Készíthetünk szerves savakból leszármaztatható sókat is, alkalmas szerves savak például az alifás monokarbonsavak és dikarbonsavak, a fenilcsoporttal helyettesített alkánsavak, hidroxi-alkánsavak és a hidroxi-alkán-dikarbonsavak, továbbá az aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak. így a gyógyászatilag elfogadható sók például az acetát, fenil-acetát, trifluor-acetát, akrilát, aszkorbát, benzoát, klór-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, metil-benzoát, o-acetoxi-benzoát, naftalin-2-benzoát, bromid, izobutirát, fenil-butirát, α-hidroxi-butirát, butin-1,4-dioát, hexin-l,4-dioát, kaprát, kaprilát, klorid, cinnamát, citrát, formiát, fömarát, glikolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hidroxi-maleát, malonát, mandelát, mezilát, nikotinát, izonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, propiolát, propionát, fenil-propionát, szalicilát, szebacát, szukcinát, szuberát, szulfát, hidrogén-szulfát, piroszulfát, szülik, hidrogén-szulfit, szulfonát, benzol-szulfonát, pbróm-fenil-szulfonát, klór-benzol-szulfonát, etán-szulfonát, 2-hidroxi-etán-szulfonát, metán-szulfonát, naftalin-1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, p-toluol-szulfonát, xilol-szulfonát, tartarát és más hasonlók. Előnyös só a hidrokloridsó.

A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat általában úgy állítjuk elő, hogy az adott vegyületet egy sav molárisán azonos vagy feleslegben vett mennyiségével reagáltatjuk. A reagenseket általában egy mindkét reagenst oldani képes oldószerben, például dietiléterben vagy benzolban hozzuk érintkezésbe. A só általában körülbelül 1 óra és 10 nap közötti idő alatt kiválik az oldatból, és szűrés útján elkülöníthető, vagy pedig az oldószert valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel ledesztillálhatjuk.

A fentiekben és a továbbiakban idézett valamennyi közleménynek, például szabadalmi leírásnak vagy folyóiratban megjelent cikknek a teljes szövegére itt utalunk.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. Számos terméket mágneses magrezonancia- (NMR-) analízissel jellemzünk. Ezeket az analíziseket 100 MHz térerősségnél, deutero-kloroformban végezzük, ha nem adjuk meg másképp.

7. példa p-Metoxi-benzaldehid-ciánhidrin

720 ml vizet, 81 g (0,775 mól, 1,2 egyenérték) nátrium-hidrogén-szulfitot és 88 g (0,646 mól, 1,0 egyenérték) p-ánizsaldehidet összekeverünk, az elegyet 40 °C hőmérsékletre melegítjük, és 3 órán át keverjük. Utána a szuszpenziót 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 35 g (0,711 mól, 1,1 egyenérték) nátrium-cianid 140 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és hozzáadunk 400 ml metil-tercier butil-étert. Rövid ideig tartó keverés után a vizes részt elválasztjuk, és 100 ml metil-tercier-butil-éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék olajat beoltva 69,5 g (hozam 65,9%) terméket kapunk. Ezt az anyagot toluolból átkristályosíthatjuk (1 g anyagra 3 ml oldószert használva, 35 °C hőmérsékletre felmelegítve, majd 5 °C hőmérsékletre visszahűtve; a visszanyerés hozama 90%).

2. példa p-Metoxi-benzaldehid-ciémhidrin g (1 mól) nátrium-cianid és 136 g (1 mól) ánizsaldehid 800 ml etanollal készült, és 5,1 g (5 mol%)

HU 217 822 Β trietil-amint tartalmazó elegy ebe 5-10 °C hőmérsékleten 30 perc alatt bevezetünk 36,5 g (1 mól) gáz alakú sósavat. A kapott szuszpenziót 6 órán át ugyanazon a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyből mintát véve és vizsgálva kitűnik, hogy a reakció teljesen lejátszódott. Ezután a reakció befagyasztása céljából az elegyhez további 0,2 mól sósavat adunk. Az oldatot megszűrjük, és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. Hozam körülbelül 80%.

3. példa p-Metoxi-benzaldehid-ciánhidrin-imino-éterhidroklorid (metil-imidát)

153,2 g (1 mól), a 2. példában leírt módon előállított ciánhidrin körülbelül 800 ml etanollal készült oldatába szobahőmérsékleten 30 perc alatt bevezetünk 73 g (2 mól) gáz alakú sósavat. Utána az elegyet 40-50 °C hőmérsékletre melegítjük, és 6 órán át keverjük. A reakció során az oldatból csapadék válik ki, a keverést úgy állítjuk be, hogy a reakcióelegyet erélyesen tudjuk keverni. A reakció befejeződése után a terméket úgy különíthetjük el, hogy a gáz alakú sósav eltávolítása céljából az oldatot óvatosan csökkentett nyomás alá helyezzük, majd az oldószert körülbelül 50 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson toluolra cseréljük. Egy másik, előnyös változatban a szuszpenziót közvetlenül továbbvisszük a következő reakciólépésbe. Hozam körülbelül 85-90%.

4. példa a-(4-Metoxi-fenil)-a.-hidroxi-N,N-dimetil-tioacetamid

2,0 g (8,6 mmol, 1,0 egyenérték), a 3. példában leírt módon előállított metil-imidát és 0,958 g (9,46 mmol, 1,1 egyenérték) trietil-amin 20,0 ml metanollal készült oldatába 0 °C hőmérsékleten belevezetünk 0,427 g (12,5 mmol, 1,5 egyenérték) gáz alakú hidrogén-szulfidot. A gáz bevezetése után a reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Utána belevezetünk 4,2 g (93,1 mmol, 11,2 egyenérték) gáz alakú dimetil-amint, és a kapott elegyet másfél órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A terméket úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet körülbelül az eredeti térfogat egyharmadára betöményítjük. Ekkor a kivált csapadékot kiszűijük és megszárítjuk. Ily módon 1,3 g (hozam 70%) cím szerinti Ν,Ν-dimetil-tioamidot kapunk, olvadáspont: 101 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke szilikagélen, tiszta dietil-éterben futtatva:

R,=00.

Ή-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, delta): 7,32 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J=8,l Hz, 2H), 5,25 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,10 (s, 3H).

5. példa

Qk-(4-Metoxi-fenil)-a.-hidroxi-N,N-dimetil-tioacetamid előállítása p-metoxi-benzaldehid-ciánhidrinből kiindulva

9,96 g (61,0 mmol, 1,1 egyenérték), az 1. példában leírt módon előállított ciánhidrin 50 ml etanollal készült oldatába gáz alakú sósavat vezetünk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át (körülbelül 18 órán át) szobahőmérsékleten keverjük. Másnap 0 °C hőmérsékleten az elegyhez 15,25 g (151 mmol, 2,47 egyenérték) trietilamint adunk, majd belevezetünk 3,72 g (109,3 mmol, 1,8 egyenérték) gáz alakú hidrogén-szulfidot. Az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd belevezetünk 35 g (776 mmol, 12,7 egyenérték) gáz alakú dimetil-amint, és az elegyet körülbelül 8 órán át keverjük. Ezalatt az elegy hőmérséklete 0 °C-ról szobahőmérsékletre emelkedik. Ezt követően a reakcióelegyet térfogatának körülbelül egyharmadára betöményítjük. Az Ή-NMR-spektroszkópiai vizsgálat alapján a reakcióelegy a kívánt Ν,Ν-dimetil-tioamid és az a-hidroxitioamid 1:1 tömegarányú keverékét tartalmazza. A kívánt termék hozama körülbelül 32%.

6. példa

2-(N,N-Dimetil-amino)-6-metoxi-benzo[^]tiofén g (177 mmol), a 4. vagy 5. példában leírt módon előállított α-hidroxi-tioamidot feloldunk 1480 ml diklór-metánban. Az oldathoz lassan, erélyes keverés közben hozzáadunk 57,0 ml (888 mmol) metán-szulfonsavat (a reakcióelegy hőmérséklete 18,9 °C-ról 24,6 °Cra emelkedik. Ezután a reakciót 2 órán át folytatjuk, és lejátszódását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal állapítjuk meg [szilikagéllemezen, futtatóelegy: etilacetát és hexán (izomerkeverék) 40:60 arányú elegye]. Ezt követően a sötétvörös színű oldat formájú reakcióelegyhez erélyes keverés közben hozzáadunk 300 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldatot, majd 100 ml vizet. A szerves részt elválasztjuk, körülbelül 5 g szilárd nátrium-kloridon megszárítjuk, és a felülúszó folyadékot leöntjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 51,0 g szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 200 ml etanolból átkristályosítva sárga színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet egy éjszakán át 50 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítunk. Ily módon sárga színű, durva szemcsés por formájában 29,2 g (hozam 79%) terméket kapunk. (Az analitikailag tiszta minta olvadáspontja: 75-76 °C.)

Analízis a ChH|₃NOS képlet alapján:

számított: C: 63,74, H: 6,32, N: 6,76; talált: C: 63,49, H: 6,32, N: 6,74.

7. példa

2-(N,N-Dimetil-amino)-6-metoxi-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]-benzo[$]tiofén

10,3 g (49,8 mmol), a 6. példában leírt módon előállított 2-(dimetil-amino)-benzotiofént és 15,9 g (52,3 mmol) 4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil-klorid-hidrokloridot részlegesen feloldunk 100 ml klór-benzolban. Az elegyet 9 órán át 100-105 °C hőmérsékletű olajfürdőben melegítjük. Utána hagyjuk az elegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hűlni (lehűlés során az elegy teljesen megszilárdul). A megszilárdult elegyet felaprítjuk, és hozzáadunk először 60 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldatot, ezután 30 ml vizet, utána diklór-metánt, majd 10 ml 50%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet rövid ideig keverjük, majd 300 ml diklór-metánnal és 100 ml vízzel hígítjuk. A szerves részt elválasztjuk, és 40 ml 50%-ban telített nátrium-karbonát7

HU 217 822 Β oldattal mossuk. A szerves részt 5 g szilárd nátriumkloridon megszárítjuk, majd a felülúszót leöntjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 24,6 g sűrű, sötét színű olajat kapunk. Ezt az anyagot egy 29 χ 5 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként először 1000 ml diklór-metánt, majd metanol és diklór-metán 5:95 arányú elegyét (3000 ml) használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 19,8 g (tömegre számítva a hozam 91%) sűrű, sötét színű olajat kapunk, amely az Ή-NMR spektroszkópiai vizsgálat szerint 84%-os tisztaságú. Korrigált hozam 76%. [Analitikailag tiszta terméket kapunk, ha a fenti anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk, olvadáspont: 209-211 °C (bomlik).]

Analízis a C₂5H₃₀N₂O₃S képlet alapján:

számított: C: 68,46, H: 6,89, N: 6,39, S: 7,31; talált: C: 68,19, H: 6,98, N: 6,32, S: 7,35.

8. példa

2-(N,N-Dimetil-amino)-6-metoxi-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]-benzo [fi] tiofén-hidroklorid

104 mg (0,50 mmol), a 6. példában leírt módon előállított 2-(dimetil-amino)-benzotiofént és 152 mg (0,50 mmol) 4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil-klorid-hidrokloridot részlegesen feloldunk 100 ml toluolban. Az elegyet 16 órán át egy 120 °C hőmérsékletű olajfurdőben melegítjük. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és a kivált anyagot kiszűrjük. A kiszűrt anyagot levegőn megszárítjuk, ily módon 235 mg (tömegre számítva a hozam 99%) ragyogó sárga színű, porszerű anyagot kapunk, amelynek tisztasága a nagy felbontású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint 74%. Korrigált hozam körülbelül 74%.

Analízis a C₂₅H_3ICIN₂O₃S képlet alapján:

számított: C: 63,21, Cl: 7,46;	H: 6,58,	N: 5,90,	S: 6,75,
talált: C: 63,09,	H: 6,54,	N: 5,76,	S: 7,05,
Cl: 7,61.

9. példa

2-(4-Metoxi-fenil)-6-metoxi-3-[4-(2-piperidino-etoxi)benzoil]-benzo[$] tiofén-hidroklorid

Egy 25 ml térfogatú, száraz, mágneses keverőpálcával felszerelt és szeptummal (galléros gumidugóval) lezárt gömblombikban, száraz nitrogénatmoszférában 252 mg (0,575 mmol), a 7. példában leírt módon előállított 3-aroil-2-amino-benzotiofént feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot jeges fürdőben 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 1,41 ml (2,51 mmol) 1,78 mólos tetrahidrofurános 4-metoxi-fenil-magnézium-bromid-oldatot. 10 perc múlva az elegyhez 10 ml vizet adunk, majd 20 ml diklór-metánnal hígítjuk. Hagyjuk a képződött emulziót szétválni, a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 384 mg sárga színű, olajos nyersterméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, e célból 0%-tól 5%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal gradiens elúciót végzünk. Ily módon 260 mg (hozam 90%) világossárga színű olajat kapunk.

10. példa

2-(4-Metoxi-fenil)-6-metoxi-3-[4-(2-piperidino-etoxi)benzoil]-benzo[$]tiofén-hidroklorid

Egy 50 ml térfogatú, száraz, mágneses keverőpálcával felszerelt és szeptummal lezárt gömblombikban, száraz nitrogénatmoszférában 1,40 g (3,19 mmol), a 8. példában leírt módon előállított 3-aroil-2-amino-benzotiofént feloldunk 15 ml klór-benzolban. Az oldatot jeges fürdőben 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 2,4 ml (4,27 mmol) 1,78 mólos tetrahidrofurános 4-metoxi-fenil-magnézium-bromid-oldatot. Utána hagyjuk a reakcióelegyet lassan, 1 óra alatt szobahőmérsékletre melegedni. Ezután ismét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 30 ml, gáz alakú sósavval telített metanolt. A sötét színű elegyről az oldószert csökkentett nyomáson részlegesen ledesztilláljuk, hogy így eltávolítsuk a metanolt és a sósav fölöslegét. Állás közben az elegyből világos színű, szilárd anyag válik ki. Ezt a terméket hidegen (0 °C hőmérsékleten) kiszűrve 1,39 g (tömegre számítva a hozam 88%) halványsárga színű, szilárd anyagot kapunk, amely a nagy felbontású vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint 85%-os tisztaságú. Korrigált hozam 75%. A terméket nagy felbontású folyadékkromatográfiás analízis útján hasonlítjuk össze az autentikus (biztos szerkezetű) összehasonlító anyaggal.

példa

6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidinoet(>xi)-benzoil]-benzo[\^>>] tiofén-hidroklorid

0,70 g (1,3 mmol), a 10. példában leírt módon előállított benzotiofénszármazékot 10 ml klór-benzolban szuszpendálunk. Az elegyhez egyszerre hozzáadunk 1,06 g (8,0 mmol) alumínium-trikloridot, majd 0,3 ml n-propán-tiolt. A sötétvörös színű elegyet 2,5 órán át 35 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána jeges fürdőben 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és lassan hozzáadunk 15 ml tetrahidrofuránt. További 10 perces keverés után az elegyhez 10 ml 6 normál vizes sósavat adunk, ennek hatására csapadék válik ki. Az elegyet egy éjszakán át keverjük. Másnap a szilárd terméket kiszűrjük, és egy éjszakán át levegőn szárítjuk. Ily módon 0,63 g (hozam 95%) sárgásfehér színű, szilárd anyagot kapunk.

A terméket nagy felbontású folyadékkromatográfiás analízis útján hasonlítjuk össze az autentikus összehasonlító anyaggal.

A fentiekből kitűnik, hogy annak ellenére, hogy a jelen találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változatait itt csak a szemléltetés céljával írtuk le, bevezethetünk különféle módosításokat anélkül, hogy eltérnénk a jelen találmány szellemétől és oltalmi körétől.

Claims (1)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   Eljárás (10) általános képletű 3-benzoil-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[p]tiofén-származékok előállítására - a képletben

   HU 217 822 Β

   R” jelentése piperidino-etil-, pirrolidino-etil- vagy metil-pirrolidino-etil-csoport-, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (3) általános képletű alkil-imidátot - a képletben R és R’” jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - egy kénvegyülettel reagáltatva (4) általános képletű tioésztert állítunk elő - a képletben R és R”’ jelentése a fenti a tioésztert egy HNR₈R₉ általános képletű dialkilaminnal - a képletben R_g és R₉ jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport - reagáltatva (5) általános képletű ahidroxi-tioacetamidot állítunk elő, a képletben R, R₈ és lejelentése a fenti, ahol az említett lépéseket a tioészter elkülönítése és megtisztítása nélkül hajtjuk végre;

   majd a kapott α-hidroxi-tioacetamidot gyűrűbe zárva (6) általános képletű 2-amino-benzo[p]tiofén-származékot állítunk elő - a képletben R, R₈ és R₉ jelentése a fenti -, vagy

   b) egy (5) általános képletű a-hidroxi-tioacetamidot - a képletben R, R₈ és R₉ jelentése a fenti, gyűrűbe zárva (6) általános képletű 2-amino-benzo[fi]tiofén-származékot állítunk elő - a képletben R, R₈ és R₉ jelenté5 se a fenti -, és az a) vagy b) eljárásban kapott a-hidroxi-tioacetamid-vegyületet a 3-as helyzetben (11) általános képletű benzoesavszármazékkal - a képletben R” jelentése a fenti és R₅ jelentése kilépő aktív csoport - megaci10 lezzük;

   a kapott 3-benzoil-benzotiofént (17) általános képletű 4-alkoxi-fenil-Grignard-vegyülettel - a képletben R’ 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent - tovább reagáltatva (9) általános képletű 2-(4-védett hidroxi-fenil)15 3-benzo-benzotiofént készítünk; és a védőcsoportot lehasítjuk.