HU213670B - Process for producing 5-carbamoyl-5h-dibenz(b,f)-azepine - Google Patents
Process for producing 5-carbamoyl-5h-dibenz(b,f)-azepine Download PDFInfo
- Publication number
- HU213670B HU213670B HU912264A HU226491A HU213670B HU 213670 B HU213670 B HU 213670B HU 912264 A HU912264 A HU 912264A HU 226491 A HU226491 A HU 226491A HU 213670 B HU213670 B HU 213670B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- azepine
- dibenz
- chlorocarbonyl
- reaction
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya javított eljárás a (III) képletű 5-karbamoil-5H-dibenz[b,f]azepin előállítására. A vegyületet a gyógyászatban, főleg epilepszia ellen alkalmazzák.
A (III) képletű 5-karbamoil-5H-dibenz[b,í]azepin szintézisnek az (I) képletű iminosztilbénből kiinduló egyik megoldása (1 136 707 sz. NSZK-beli közzétételi irat, 54023 sz. svájci szabadalmi leírás) szerint az iminosztilbént toluolban szuszpendálják, és a szuszpenzióba foszgént vezetnek, miközben az elegy 70 °C-ra felmelegszik. Utána a reakcióelegyet további foszgén bevezetése mellett visszafolyatási hőmérsékletre melegítik és addig forralják, míg az iminosztilbén teljesen átalakul és a sósavgáz fejlődése megszűnik.
Ekkor a foszgén bevezetését megszüntetik és a felesleges foszgént száraz nitrogéngázzal vagy száraz levegővel kiűzik (1 001 271 sz. NSZK-beli közzétételi irat). Az így foszgénmentesített reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzák, és a kristályosítással kapott (II) képletű 5-klór-karbonill-5H-dibenz[b,f]azepint ismert módon a (III) képletű 5-karbamoil-5H-dibenz[b,f]azepinná amidálják.
Az eddig ismert foszgénezési eljárások esetén mindig közömbös, vízmentes oldószerben, 100 °C feletti hőmérsékleten dolgoznak (pl. toluolban, klórbenzolban vagy o-diklór-benzolban: lásd az említett szabadalmi leírásokat, valamint Renfroe, Harrington és Proster áttekintést adó cikkét a „Heterocyclic Compounds”-ban, Vol. 443, „Azepines”, I. rész. John Wiley and Sons, New York 1984, 524. old., 118. táblázat).
A foszgénezés során mindig keletkező iminosztilbén-hidroklorid sósavgázzá és szabad imonosztilbénné történő bontását az összes ipari eljárás esetén hőbehatással végzik oly módon, hogy a reakcióelegyet a közömbös oldószer forráspontjáig melegítik és visszfolyató hűtő alkalmazása mellett foszgént vezetnek az elegybe.
A melegen végzett foszgénezések hőmérséklete meghaladj a a 100 °C-ot azért, hogy az iminosztilbén foszgénezése minél teljesebb legyen. Ismeretes ugyanis, hogy ha a foszgént alacsonyabb hőmérsékleten vezetik be egy szekunder amin közömbös oldószerrel készített oldatába, az aminnak csak a fele alakul át a kívánt karbamidsav-kloriddá, mert a reakció során keletkező hidrogén-klorid az amin másik felét hidroklorid alakjában megköti; azaz a karbamidsav-klorid hozama legjobb esetben csak 50% lehet. H. Erdmann és P. Huth munkájából [J. Prakt. Chem. (2) 56, 7 (1987)] ismert, hogy a hozam javítható egy közömbös vízmentes bázis, pl. piridin legalább ekvimoláris mennyiségének az adagolásával. Tekintettel arra, hogy a közömbös bázisból mindig legalább az ekvimoláris mennyiség szükséges, a hidegen végzett foszgénezés költséges, és az eljárás technológiája is bonyolulttá válik, mert az amin-hidrokloridot feltétlenül el kell választani a közömbös bázis visszanyerése céljából. Emiatt a hidegben, közömbös segédbázis jelenlétében végzett foszgénezésnek csak olyan szekunder aminok reagáltatása esetén van jelentősége, amelyek hőmérsékletre érzékenyek és a meleg foszgénezés során nemkívánatos mellékreakciókra hajlamosak.
Az ipari eljárások során előnyösen 100 °C feletti hőmérsékleten dolgoznak. A termikus bontás során felszabaduló hidrogén-klorid gáz tetemes mennyiségű foszgént ragad magával, ezért a kilépő gázt különleges gáztisztító berendezésben foszgénmentesíteni, illetve megsemmisíteni kell.
A melegen végzett foszgénezésnek főleg az alábbi súlyos hátrányai vannak:
- felszabadult hidrogén-klorid, ezzel kivitt foszgén és oldószer gőzök miatt nagy szennygázterhelés, az ebből eredő környezetvédelmi problémákkal;
- hosszú, a 18-24 órát meghaladó reakcióidő, a berendezések erős korróziója mellett;
- nagy energiafelhasználás;
- számos mellékreakciók, a reakciótermék sötét elszíneződése, amely végül is az 5-karbamoil-5H-dibenz[b,í]azepin minőségének csökkenéséhez vezet;
- az iminosztilbén héttagú gyűrűjének 90 °C felett fokozott mértékben lezajló átalakulása, aminek során nemkívánatos 9-metil-akridin keletkezik.
Az iminosztilbén a hőmérsékletre érzékeny aminok közé tartozik, ezért foszgénezésére Schindler (1 136 707 sz. NSZK-beli közzétételi irat) eljárása előnyös. Az iminosztilbén-hidroklorid szabad sztilbént és sósavgázt eredményező termikus bontása csak kb. 90 °C-on zajlik olyan reakciósebességgel, hogy ipari célokra elfogadható reakcióidő érhető el. Schindler eljárása, mégpedig a hidegen végzett foszgénezés (a mennyiség első felének a reagáltatása), majd utána melegen végzett foszgénezés (a másik felének a reagáltatása), kétségtelenül előnyökkel jár a közvetlenül melegen végzett foszgénezéssel szemben, mert egyrészt ezzel a hozamot lényegesen növelni lehetett, másrészt a 90 °C felett lezajló mellékreakciók visszaszoríthatok, és így a minőség és a szín is javult. Az ismert hátrányok azonban a második fázisban, a 90 °C-ra történő melegítéssel, az iminosztilbén-hidroklorid termikus disszociáltatása alatt a reakció végéig változatlanul fennállnak.
A hidegen történő foszgénezés kíméletes reakciókörülményeinek minél teljesebb kihasználása érdekében a foszgént feleslegben vezetik a reakcióelegybe. Ha ezt követően a reakcióelegyet az iminoszilbén-hidroklorid termikos bontása érdekében felíutik, nyomáslökés következhet be; erre a veszélyre Houben-Weyl könyve (E
4. kötet, 744 old., 1983) figyelmeztet. Ekkor a spontán módon felszabaduló sósavgáz tetemes mennyiségű foszgént ragad magával, ezért a hulladékgáz foszgénmentesítésére, illetve megsemmisítésére szolgáló berendezést úgy kell méretezni, hogy nyomáslökés esetén a foszgén ne jusson a szabad légkörbe.
A nemkívánatos mellékreakcióknak és a 9-metil-akridin képződésének visszaszorítása érdekében célszerűen 90 °C és 100 °C között végzik a foszgénezést. Ezen a hőmérsékleten a foszgénezés kielégítő reakciósebességgel zajlik ugyan, de a foszgén gőznyomása - a hidegben végzett foszgénezéssel összehasonlítva - már elég nagy, nem lehet megakadályozni, hogy a felszabaduló sósavgáz folyamatosan nagy mennyiségű foszgént ragadjon magával. Ez már abból a tényből is látszik, hogy az imino-sztilbén első felének, a hidegen végzett reagáltatása lényegesen kevesebb időt igényel, mint a másik felének a melegen végzett foszgénezés során történő átalakulása.
HU 213 670 Β
Az iminosztilbén teljes elreagálása után a reakcióoldatot foszgénmentesíteni kell. A felesleges foszgént általában száraz nitrogéngáz bevezetésével kifújják a forró oldatból, vagy az oldószer egy részét ledesztillálják, míg az oldat foszgénmentes nem lesz. E két foszgénmentesítő eljárásnak az a hátránya, hogy tömítetlenség esetén a berendezésben uralkodó túlnyomás miatt foszgén távozhat. Hosszabb időre nézve fennáll annak a veszélye, hogy a környezet foszgénnel szennyeződik.
Az (I) képletű iminosztilbén itt leírt közvetlen foszgénezésén kívül az irodalomban még néhány eljárás található a (III) képletű 5-karbamoil-5H-dibenz [b,f]azepin szintézisére. Ezek az eljárások a (IV) képletű imino-dibenzilből (10,ll-dihidro-5-dibenz[b,f]azepinből) indulnak ki (lásd 1 246 606 sz. brit szabadalmi leírás, 82 719, 100 948, 101 671, 102 149, 102 150, 102 151, 198 535, 133 052, 234 862 A1 és 234 863 A1 sz. NDK-beli szabadalmi leírás).
A köztitermékként elkülönített 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepint alkalmas oldószerben amidálják, ami NH3-gázzal, folyékony ammóniával, tömény vizes ammónia-oldattal vagy ammóniumsók vizes oldatával egyaránt lehetséges. A szabadalmi irodalom az alábbi amidálási eljárásokat ismerteti.
A 82 719 és a 102 150 sz. NDK-beli szabadalmi leírás, a 3 66 541 sz. sváj ci szabadalmi leírás és az 1 001 271 sz. NSZK-beli közzétételi irat szerint az 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepint etanolban vagy metanolban részben vagy teljesen feloldják, és a szuszpenziót, illetve oldatot gáznemű ammóniával kezelik az alkohol forráspontját meghaladó hőmérsékleten, azaz az amidálás nyomás alatt, autoklávban történik. Ez műszakilag kézben tartható ugyan, de gondot okoz, hogy ilyen körülmények között az alkohol nem közömbös oldószer, hanem mellékreakcióban nemkívánatos mértéken reagál az 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepinnel. Melléktermékként a megfelelő észterek keletkeznek.
Ha az amidálást metanolban végzik (mindegy, hogy vízmentesen NH3-gázzal vagy tömény vizes ammóniaoldattal), mintegy 1-2% 5-karbometoxi-5H-dibenz[b,f]azepin képződik. Ez az észter a nyers 5-karbamoil-5H-dibenz[b,f]azepin kristályosításakor nem távolítható el minden további nélkül. Még kétszeres átkristályosítás után a végtermék még 0,1 % 5-karbometoxi-5H-dibenz[b,f]azepint tartalmaz. Tekintettel arra, hogy az európai gyógyszerkönyvi előírások szerint az egyes szennyező koncentrációja nem haladhatja meg a 0,01%ot, az alkoholos oldószerekben (főleg kis szénatomos, primer alkoholban) végzett amidálás a minőségi előírásoknak meg nem felelő karbamazepint adnak. A mai minőségi előírások mellett az ilyen amidálási módszerek nem jöhetnek számításba.
A 82 719 sz. NDK-beli szabadalmi leírás szerint az amidálást közömbös aromás oldószerben (1. példa: 33,7 g 5-klór-karbonil-10-bróm-imino-dibenzil 500 ml benzolban autokláv segítségével végzett amidálása) is el lehet végezni. Ez azzal az előnnyel jár, hogy észter nem képződhet. A keletkező karbamazepin azonban saját polaritása következtében benzolban és toluolban még melegítés esetén csak igen rosszul oldódik, ezért a keverhetőség és az azzal összefüggő kvantitatív reakció biztosítása érdekében lényegesen több oldószer szükséges, ami a térfogatra, időre vonatkoztatott hozam csökkenésével jár.
A 264 115 A3 sz. NDK-beli szabadalmi leírás szerint az amidálást szintén aromás oldószerben végzik; az 5-halogén-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepin oldatát belefolyatják az amidálószerbe. Amidálószerként 15-25 t%-os vizes ammónia-oldat vagy ammóniumsók vizes oldata szolgál. Nemionos tenzidet vagy kvatemer aril-alkil-ammóniumsót is adagolnak felületaktív anyagként, hogy töményebb oldatokkal lehessen dolgozni. Fenti anyagok teljes elreagálása érdekében jobb keverhetőséget biztosítanak. Az oldószer általában halogénezett aromás vegyület, például klór- vagy bróm-benzol. Itt rá kell mutatnunk arra, hogy környezetvédelmi okokból a klórozott szénhidrogének használatát minél jobban igyekeznek korlátozni. A 264 115 A3 sz. NDK-beli szabadalmi leírás szerinti eljárást nem sikerült a gyakorlatba átültetni toluol alkalmazásával.
A reakcióelegy legkésőbb egy órás reakcióidő után a szokásos keverőkben (3200 literes keverős reaktor, 103/perc fordulatszámú szárnyas lapáttal, vagy horgonykeverő) már nem keverhető. A reakció még messze a szükséges kvantitatív konverzió elérése előtt áll meg, mert a képződött 5-karbamoil-5H-dibenz[b,f]azepin kiválik, felúszik vagy kb. 1 m vastagságú kristálylepényt képez, amelyet már nem lehet szétkevemi. Megpróbálkoztak azzal, hogy a massza keverhetőségét melegítéssel javítsák (a zárt rendszer felfütése 105-110 °C-ra, emelkedő nyomás mellett), és a kísérlet 1-2 óra múlva sikerrel is járt, de az emelt hőmérsékleten a még el nem reagált
5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepin hidrolizál. így a bevitt kiindulási 5-klórkarbonil-iminosztilbén akár 8%-a is aranysárga iminosztilbénné alakulhat és a képződött karbamazepint elszínezi. A tisztítás nehéz és a költségek növekedésével jár.
Azonos okokból a 320 613 sz. NDK-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás (amely a 320 612 sz. NDKbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljáráson alapul) sem került ipari alkalmazásra.
így változatlanul az a helyet, hogy folyamatos, kis költséggel járó, és az Európai Gyógyszerkönyv előírásainak megfelelő terméket eredményező eljárás 5-karbamoil-5H-dibenz[b,f]azepin előállítására nem áll rendelkezére.
Iparilag alkalmazott megoldás a 126 329 sz. NDKbeli szabadalmi leírás szerinti eljárás, amely szerint az elkülönített 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepint butil-acetátban tömény vizes ammónia-oldattal amidálják. Annak ellenére, hogy a reakció kétfázisú rendszerben zajlik, az 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepin hidrolízisét itt sem tudják teljesen elnyomni. Bizonyos visszaalakulás iminosztilbénné a választott reakcióparaméterektől függően többé-kevésbé mindig lezajlik.
A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, amellyel 5-karbamoil-5H-dibenz[b,f]azepin kíméletes körülmények mellett, rövid reakcióidővel, kvantitatív hozammal, lényegesen javított minőségben állítható elő, a melegen végzett foszgénezés elkerülésével, illetve az 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepin közti termék elkülöníté3
HU 213 670 Β se nélkül, közvetlenül az (I) képletű sztilbénből. A találmány további célkitűzése az energiafelhasználás csökkentése, a környezetvédelem javítása és az általában a veszélyes technológiai lépések számának a csökkentése. Ily módon a bőrre igen toxikus (II) képletű 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepin elkülönítése és tisztítása nélkül lehetővé válik a (III) képletű végtermék előállítása az iminosztilbén 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepinné történő kvantitatív reagáltatása útján, amikor is a (II) képletű köztitermék olyan tisztaságban keletkezik, hogy annak elkülönítése, illetve kicsapó fürdővel vagy kristályosítással végzett tisztítása feleslegessé válik.
A 320 612 sz. NDK-beli szabadalmi leírásban javasolt eljárás szerint az (I) képletű iminosztilbén közömbös aromás oldószerrel készített szuszpenziójába 20-60 °Con foszgént vezetünk, vagy ugyanezzel az oldószerrel készített foszgén-oldatot folyatunk az iminosztilbén oldatába addig, míg az iminosztilbén (II) képletű 5-klórkarbonil-5H-dibenz[b,f]azepin és iminosztilbén-hidroklorid közel ekvimoláris elegyévé nem változik, ezt követően vizes bázis adagolásával a képződött iminosztilbén-hidrokloridból felszabadítjuk és savas reakcióközeg fenntartása mellett a teljes foszgénezésre hozzáférhetővé tesszük az iminosztilbént.
Előnyös, ha a foszgénezést a 35 °C és 60 °C közötti tartományban végezzük. Ha az iminosztilbén kb. 50%-ig a (II) képletű karbamidsav-kloriddá alakult, további foszgén folyamatos bevezetése mellett alkálifém-hidroxid vagy ammónia híg oldatát vagy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát vizes oldatát vagy hidrolízis folytán lúgos kémhatású só (például nátrium-acetát) vizes oldatát folyatjuk az elegybe. A vizes bázis adagolása során a hőmérsékletet 35-60 °C-on tartjuk. A vizes bázis adagolása után a foszgén bevezetését folytatjuk az iminosztilbén 100%-os átalakulásáig, a fent megadott hőmérsékleten. A reakció végpontját vékonyréteg kromatográfiásan határozzuk meg.
A foszgénezés utolsó szakaszában a hőmérsékletet 40-50 °C-on tartjuk, ha klór-benzol az oldószer, illetve 50-60 °C-on, ha toluol az oldószer, mert az utóbbi esetben néha magasabb hőmérséklet szükséges ahhoz, hogy a képződő 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepint oldatban tartsuk, kristályos kiválását akadályozzuk. A megadott hőmérséklettől való néhány foknyi eltérésnek nincs jelentősége. Ha a reakcióelegyben iminosztilbén már nem mutatható ki, a foszgén bevezetését megszüntetjük. Az erősen savas (pH 1) reakcióelegyet lassan 80-90 °C-ra melegítjük, így a vizes fázisban lévő sósav a foszgén feleslegét hidrolizálja. Ezzel a módszerrel a reakcióelegyet lényegesen gyorsabban és veszély nélkül foszgénmentesítjük, mint ahogy ez a víz kizárása mellett a melegben végzett foszgénezés esetén lehetséges.
Az adagolt vizes bázis vagy a foszgénezés végén jelen lévő erősen sósavas vizes fázis sem a képződött 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepint, sem a bevezetett foszgént nem bontja észrevehető mértékben. Foszgént például 15-20 t%-os NaOH-oldattal lehet elbontani („Organikum”, 6. kiadás, 630. old., 1967). A (II) képletű 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepin mint lúgos kémhatású anyagokra érzékeny karbamidsav-klorid híg vizes alkálifém-hidroxid-oldat jelenlétében a megfelelő karbamidsav nátriumsóján keresztül azonnal dekarboxileződés közben újból iminosztilbénné alakul.
Ez az oka annak, hogy aminok általában vizes-lúgos oldat jelenlétében foszgénnel nem reagáltathatók. Teljesen meglepő módon az iminosztilbén foszgénezése a fent megadott körülmények között lényegesen gyorsabban és sokkal kíméletesebben zaj lik. A reakcióidő a leírt módon a felére csökken. A melléktermékek képződése is erősen visszaszorul, 9-metil-akridin csak nyomokban keletkezik. Ez a nemkívánatos melléktermék a leírt eljárás során igen könnyedén, előnyösen a fázisok szétválasztásakor eltávolítható. A foszgénmentesített forró reakcióelegyet 80-90 °C-on bizonyos időn át állni hagyjuk, hogy a fázisok szétváljanak. Az alsó, vizes, erősen savas fázist elválasztjuk és kiöntjük. Az adott són kívül ez a fázis a kiindulási iminosztilbén kb. 0,2 %-át tartalmazza különböző melléktermékek alakjában. Ennek mintegy a fele 9-metilakridin, hidroklorid formájában.
A keletkezett 7-10 t%-os sósavval (túl sok foszgén bevezetése esetén még sokkal töményebb lehet) végzett foszgénmentesítés tehát még azzal az előnnyel is jár, hogy bázikus, amin jellegű melléktermékek hidrokloridjuk alakjában a szerves fázisból kilépnek, azaz a vizes savas fázis a (III) képletű 5-karbamoil-5Hdibenz[b,f]azepin esetében előtisztításként hat.
Kívánt esetben a reakcióelegyet további tisztítás céljából 1 : 1 hígítású sósavval még egyszer extrahálhatjuk, a fázisok elválasztása után 5-6 pH-értékre pufferolhatjuk és adszorbenssel, például csontszén vagy alumínium-oxiddal kezelhetjük.
Az adoszorbens kiszűrése után az előnyösen toluolos oldatot azeotróp desztillálással vízelválasztó feltét alatt vízmentesítjük. A (II) képletű 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepin vízmentes oldatát oldószerrel kiegészítjük illetve hígítjuk, például toluol esetén olyan mértékben, hogy a (II) képletű 5-klór-karbonil-5-dibenz[b,f]azepin és az oldószer közötti arány (tömeg/térfogat, azaz kg/1) 1 : 6 lesz.
A (II) képletű 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepin szűrt toluolos oldatába 70-105 °C-on gáznemü ammóniát vezetünk be, miközben a belső nyomást 0,01-0,50 MPa-nál, előnyösen 0,01-025 MPa-nél tartjuk. A gáz bevezetés elején a hőmérséklet 70-80 °C, a reakció azonban exoterm, így hőmérséklet és nyomás az idővel emelkedik. A hűtővíz rövid beindításával a reakció (hőmérséklet, nyomás) kiválóan szabályozható. A reakció végefelé abelső nyomás mintegy 0,1-0,25 Mpara emelkedett.
A 320 613. sz. NDK-beli szabadalmi leírásban javasolt eljárás szerint az amidálás előrehaladtával a reakcióelegy egyre sűrűbb és sűrűbb lesz, mert a képződött karbamazepin-ammóniumklorid-elegy magasabb hőmérsékleten (105 °C) is toluolban csak igen rosszul oldódik. Ha a ke verőt kikapcsolják, a süni pép az egész reakcióteret kitölti. A kristályok többórás állás után sem ülepednek le. Az elegy ezen állaga miatt az amidálási reakció végén maradó mintegy 5 % (II) képletű 5-klórkarbonil-5H-dibenz[b,f]azepin elreagálása nagyon lelassul, a reakció nem tehető annyira teljessé, hogy a kapott
HU 213 670 Β (III) képletű képletű 5-karbamoil-5H-dibenz[b,f]azepin ne tartalmazzon (II) képletű 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f)-azepint. A (III) képletű karbamazepin azonban (II) képletű 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepint nem tartalmazhat, mert az utóbbi a karbamazepin tisztítása (átkristályosítása) után már nem távolítható el. Az „Európai gyógyszerkönyv” szigorított előírásai az egyes szennyezőkből 0,01%-ot engedélyeznek maximumként.
A találmány szerinti eljárás során a reakciósor ezen pontján kis mennyiségű víz adagolása meglepő módon igen kedvező hatású. A keverhetőség, az elegy konzisztenciája javul kirstálymódosulás következtében, és a reakció gyorsabban megy végbe.
Az elméleti mennyiségű NH3-gáz 100-110%-ának bevezetése után az ammónia bevezetést megszüntetjük, a hőmérséklet és a nyomás lényegesen már nem változik. A (II) képletű 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepin maradék 5 %-a már nem fejleszt jelentős hőt. A reakcióelegy sűrű állapota miatt a benyomott NH3-gáz már csak nagyon lassan reagál.
Ha azonban 25 tömeg% (a kiindulási (II) képletű 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepinre számítva) vizet adunk az elegyhez 85-95 °C-on, az szemmel láthatóan hígabb lesz és könnyen keverhető. Ha a keverőt leállítjuk, a kristályok lesüllyednek, és a toluolos oldat rövid időn belül tiszta felső fázisként elválik. Ugyanakkor meglepő módon a reakcióelegy hőmérséklete zuhanásszerűen csökken (messze a kiszámított érték alá) a víz adagolását követően. Feltételezhető, hogy energiát fogyasztó kristályszerkezet-átalakulás zajlik.
A sürü, nyúlós massza homokszerű kristályokká alakul át, ezek oly nehezek, hogy a keverő kikapcsolásakor azonnal leülepednek. Az így javult keverhetőség és az elegy híg konzisztenciája a reakció teljessé válását eredményezi.
Az elméleti NH3-mennyiségre vonatkoztatva még 10-20% ammónia-felesleget nyomjuk az autoklávba, és a reakcióelegyet 80-95 °C-on még 3-5 órán át keverjük. Ezen utóreagáltatási fázis vége felé a reaktort (abszorpciós berendezésen keresztül) nyomásmentesítjük, visszafolyatás mellett (az azeotróp forráspont az NH3gáz miatt az elején a szokásosnál alacsonyabb, 82 °C) gázmentesítjük, és az elegyet utóreagáltatjuk. A végpontot vékonyréteg-kromatográfiásan határozzuk meg, aminek során a lehűlt tiszta toluolos anyalúgot, valamint (II) képletű 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepin toluollal készített összehasonlító oldatát visszük a startpontra. A toluolos anyalúg legfeljebb 1% (II) képletű 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepint tartalmazhat, azaz az átalakulásnak az elméleti érték legalább 99%-ának kell lennie.
A leszívatott 5-karbamoil-5H-dibenz[b,f]azepin (II) képletű 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepint nem tartalmaz.
Az amidálási reakció befejeztével az elegyet lehűtjük. Ha a nyers 5-karbamoil-5H-dibenz[b,f]azepint leszívatjuk, meglepve azt tapasztaljuk, hogy a toluolos oldat a vízadagolás ellenére száraz, azaz a toluol alatt nincs vizes fázis. Ebből az következik, hogy a leszívatott kristályok (amelyek egyébként kiválóan leszívhatok) 5karbamoil-5H-dibenz[b,f]azepin és ammónium-klorid olyan kristálykeveréke, amely az adagolt vizet teljesen megkötni képes.
Előnyös, hogy a kristálykeverék taszítja a toluolt. Ha a kristálykeveréket az 5-8-szoros mennyiségű vízzel 50-60 °C-on több órán át elkeverjük, hogy az ammónium-kloridot kioldjuk, akkor a nyers képletű 5-karbamoil-5H-dibenz[b,f]azepin duzzad ugyan, de jól keverhetőnek, és lehűlés után jól leszívhatónak, illetve centriíugálhatónak bizonyul. Ha lehűlés után a nyers terméket leszívatjuk, a vizes ammónium-klorid-oldat tétjén nincs toluol. A két oldószer gyakorlatilag kvantitatív elválasztása az ipari technológia szempontjából előnyös.
A találmány szerinti eljárás ipari eljárás: 3200 literes vagy ennél nagyobb keverős reaktorok (a 3200 literes gép belső átmérője 1600 mm, magassága 2150 mm, szárnyas keverőjének fordulatszáma 103/perc) alkalmazhatók.
Ezzel szemben a 264 115 és 320 613 sz. NDK-beli szabadalmi leírások szerinti eljárások segítségével a (II) képletű 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepin teljes amidálása ugyanebben a berendezésben nem sikerült.
Akár tömény vizes ammónia-oldattal (110 1 100 kg 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,fjazepinre), akár a víz kizárása mellett NH3-gázzal amidáltunk, sürü, rosszul vagy egyáltalán nem keverhető masszát kaptunk, amelyet sem szárnyas keverővei, sem horgonykeverővei a fent megadott méretű berendezésben lehetett átkevemi, ezért a feltétlenül szükséges 99%-os átalakulás nem következett be.
1. példa
255,7 g (1,00 mól) (II) képletű 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepin 1400-1500 ml toluollal készített szuszpenzióját keverés közben 80-90 °C-ra melegítjük. A forró oldatba NH3-gázt vezetünk be a zárt reakciótérbe. A bevezetett ammónia azonnal elreagál karbamazepin és NH4CI képződése közben. A gáz bevezetését úgy szabályozzuk, hogy a nyomás az 1,0 Mpa-t ne haladja meg lényegesen.
Mintegy 30 perc elteltével kezdődik a karbamazepin kiválása. Egy óra múlva az elegy erősen kristályos, de mégjól keverhető. A következő 30-60 perc alatt a szuszpenzió egyre sűrűbb lesz, keverhetősége romlik, túrószerűvé válik. Laboratóriumi körülmények között a karos vagy turbinás keverő a masszát már csak a közepén mozgatja. Ha kb. az elméleti mennyiségű ammóniát bevezettük, az elegyet még egy órán át 80-95 °C-on keverjük. Utána kb. 90 °C-on 100 ml vizet adagolunk. Az ammónia bevezetését folytatjuk, a hőmérsékletet 80-85 °C-on tartjuk.
0,5-1 óra elteltével a túrószerű massza keverhetősége kezd javulni. Homokszerű, nehéz kristály módosulat képződik, amely a keverő kikapcsolásakor leülepszik. Ilyen körülmények között az 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepin legalább 99%-ig karbamazepinné alakul. A végpont meghatározásához (vékonyréteg kr.) a keverő leállítását követően a felületen kiváló tiszta toluolos oldatot használjuk. Az amidálás befejezése után a
HU 213 670 Β reakcióelegyet 15-20 °C-ra hűtjük. A karbamazepin homokszemen kristályos marad. A terméket leszívatjuk.
A karbamazepinből és ammónium-kloridból álló nedves kristálytömeget 50-60 °C-on kb. 1000 ml vízbe keverjük. Lehűlés után a karbamazepint leszívatjuk. A kristálylepényt egyszer, kétszer vízzel mossuk, majd szárítjuk. Hozam: 228-235 g nyers, homok- vagy krémszínű (III) képletű 5-karbamoil-5H-dibenz[b,í]azepin (az elméleti hozam 96,5-99,5 %-a), op.: 190-192 °C.
A nyers karbamazepin akár 1 % ammónium-kloridot tartalmazhat. Ez a só vizes metanolból végzett átkristályosítással igen jól távolítható el.
A toluolos anyalúgból (amely nem tartalmaz vizet:) desztillálással végzett betöményítés útján további 4,4-4,5 g 5-karbamoil-5H-dibenz[b,f]azepint (az elméleti hozam 1,8-1,9 %-a) kapunk, amely (II) képletű 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepinnel, 9-metil-akridinnel és további, nem azonosított melléktermékekkel szennyezett. A toluolos anyalúgból nyert maradékokat összegyűjtjük. Ha nagyobb mennyiség gyűlt össze, vagy tovább folytatott amidálással 5-karbamoil-5Hdibenz[b,f]azepinné dolgozzuk fel, vagy kálium-hidroxiddal hidrolítikusan bontjuk iminosztilbénné. Ez utóbbit megfelelő tisztítás után visszavezethetjük a foszgénezési folyamatba.
2. példa
63/perc fordulatszámú horgonykeverővei ellátott 2000 liter térfogatú keverős reaktorban 200 kg (0,78 kmol) 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepintl200 1 toluolban szuszpendálunk. A szuszpenziót keverés közben 80 °C-ra melegítjük. Ha az oldat már tiszta, kezdünk az ammónia bevezetésével. A bevezetés sebességétől függően a hőmérséklet 95-105 °C-ra, a hőmérséklettől függően a nyomás 0,01-0,15 Mpa túlnyomásra emelkedik. 30 kg NH3 bevezetése után az elegyet 80-100 °C-on 1-2 órán át keverjük.
Utána 80-85 °C-on 50 liter vizet adagolunk és további 2-5 kg ammóniát nyomunk a reaktorba. 80-85 °C-on a keverést egy további órán át folytatjuk. A reakcióelegy keverhetősége észrevehetően javul. Az amidálás teljessé tétele céljából a reakcióelegyet még 2-5 órán át visszafolyatás alatt tartjuk. A végpont meghatározása után a szuszpenziót hűtjük, majd centrifugáljuk. A terméket a centrifugán toluollal egyszer mossuk.
Hozam: 331 kg nyers termék (karbamazepin, ammónium-klorid, víz; centrifuga-nedves termék)
A nedves terméket 50-60 °C-on 1000 liter vízzel elkeverjük. Lehűlés után a karbamazepint centrifugával elválasztjuk és a centrifugán vízzel mossuk.
Hozam: 240-255 kg nyers, centrifuga-nedves karbamazepin. 180 kg száraz termék (az elméleti hozam 97,4 %-a) op.: 189-192 °C.
A toluolos anyalúgból további 3-4 kg nyers karbamazepint (az elméleti hozam 1,6-2,2 %-a) kapunk.
3. példa
125/perc fordulatszámú szárnyas keverővei ellátott 1600 literes keverős reaktorban 230 kg (0,9 kmol) 5klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepint 1200 1 toluolban szuszpendálunk. A forró oldatba (kb. 85 °C) ammóniát vezetünk. 20 kg NH3 bevezetése után a reakcióelegy a kivált karbamazepin-RCl-elegy miatt már nagyon sűrű. Fűtés nélkül a hőmérséklet 102-105 °C-ra, a nyomás 105 Pa túlnyomásra emelkedik. Összesen 37-38 kg ammónia bevezetése után az elegyet még 1-3 órán át kb. 85-95 °C-on keverjük. A reakcióelegyet abszorpciós berendezésen keresztül nyomásmentesítjük. Kb. 80-85 '’Con 50 1 vizet adagolunk. Egy óra alatt a szuszpenzió keverhetősége egyre jobban javul. Az elegyet még 2-5 órán át enyhe visszafolyatás alatt tartjuk. A végpontot vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel határozzuk meg. Az elegyet a 2. példában leírtak szerint dolgozzuk fel.
Hozam: 204-208 kg száraz, nyers karbamazepin (az elméleti hozam 95,5-98 %-a) op.: 189-191 °C
4. példa
A 3. példa szerinti keverős reaktorban 230 kg (0,9 kmol) 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepint 12001 toluolban 85-105 C-on ammóniával nyomás alatt amidálunk a 3. példában leírtak szerint. A nyomás 0,3 Mpa-ra emelkedhet.
37-38 kg ammónia bevezetése után az elegyet
85-105 °C-onmég 1 órán át keverjük, utána kb. 80°C-ra hűtjük és abszorpciós berendezésen keresztül nyomásmentesítjük. Kb. 80 °C-on 50 liter vizes, 10-15 t%-os ammónia-oldatot adagolunk. Az adagolt víz hatására egy órán belül a kristályszerkezet megváltozik. A reakcióelegyet további 2-5 órán át enyhe visszafolyatás alatt tartjuk, míg a reakció teljessé nem válik (vékonyréteg kr.); az azeotróp forráspont az ammónia hatására kissé alacsonyabb. Az NH3 miatt abszorpciós berendezést kell alkalmazni. A feldolgozás a 2. és 3. példában leírtak szerint történik.
Hozam: 200-208 kg száraz, nyers karbamazepin (az elméleti hozam 93,5-98 %-a) op.: 189-192 °C
A toluolos anyalúgból az 1. példa szerint a maradék terméket izolálhatjuk.
5. példa
100-125/perc fordulatszámú keverővei felszerelt
3200 literes keverős reaktorban 300 kg (1,56 kmol) (I) képletű iminosztilbént kb. 1500 kg toluolban szuszpendálunk és a 320 612 sz. NDK-beli szabadalmi leírás szerint foszgénezünk. A vizes fázis eltávolítása után adott esetben 5-6 pH értékre pufferoljuk az elegyet. A (II) képletű 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepin forró oldatát toluollal hígítjuk úgy, hogy a képződött mintegy 400 kg 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepin 2300-25001 toluolban van. Kb. 5 kg. csontszenet adagolunk, majd az oldatot szüljük. A szűrt oldatot hasonló típusú reaktorban 80-105 °C-on nyomás, előnyösen 0,01-0,25 Mpa nyomás alatt a 2-4. példa szerint amidáljuk. A száraz, sómentesre mosott nyers karbamazepint keverővei felszerelt nyomószűrövei elkülönítjük.
HU 213 670 Β
Hozam: 337-350 kg száraz nyers karbamazepin (az elméleti hozam 94,4—98 %-a) op.: 189-190 °C.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás ΙΠ. képletü5-karbamoil-5H-dibenz[b,f]azepin előállítására az I. képletű iminosztilbén foszgénezésével 20-60 °C hőmérsékleten, közömbös aromás oldószerben, a reakció során melléktermékként keletkező iminosztilbén-hidrokloridból valamely alkalmas bázis vizes oldatával az iminosztilbénnek reakcióelegyből történő felszabadításával és a savas reakciókörülmények fenntartása mellett történő teljes foszgénezésével, majd a reakcióelegy foszgénmentesítését követően az elválasztott szerves fázis pH 5-6 értékre való pufferolása, csontszenes derítése, szűrése és azeotróp desztillációval történő víztelenítése után a kapott II. képletű 5-klórkarbonil-5H-dibenz[b,fjazepin köztitermék elválasztása és tisztítása nélkül, ammóniagázzal történő amidálásával, azzal jellemezve, hogy a víztelenített szerves fázist kívánt esetben azonos oldószerrel hígítjuk, 70-105 °C hőmérsékleten, nyomás alatt az elméletileg szükséges mennyiség 100-110%-ának megfelelő ammóniagázt vezetünk a reakcióelegybe, majd továbbreagáltatjuk, ezt követően az 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepin menynyiségére számított 10-40 tömeg% vizet adagolunk hozzá és nyomás alatt további, az 5-klór-karbonil-5H-dibenz [b,f]azepin mennyiségére számított 0,15-0,25 molnyi ammóniagázt vezetünk az elegybe és a reakció teljessé tételére az elegyet 80-95 °C-on enyhe visszafolyatás mellett tovább keveijük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elméleti ammónia mennyiség 1-1,1-szeresének a bevezetése után a kiindulási 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepinre számítva előnyösen 25 tömeg% vizet, azaz 1,0 mól 5-klór-karbonil-5Hdibenz[b,f]azepinre 3,5 mól vizet adagolunk a reakcióelegyhez.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megadott mennyiségű víz helyett azonos mennyiségű híg ammónia-oldatot adagolunk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megadott mennyiségű víz, illetve ammónia-oldat adagolása és a további ammónia nyomás alatti bevezetése után a reakcióelegyet további 3-5 órán át 80-95 °C-on keveijük és a végén enyhevisszafolyatás mellett abszorpciós berendezésen keresztül nyomásmentesítjük.
- 5. Az IX. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elméleti ammónia-mennyiség 1,15-1,3-szeresét alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD90342510A DD297962A5 (de) | 1990-07-05 | 1990-07-05 | Verfahren zur herstellung von 5-carbamoyl-5h-dibenz/b,f/azepin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU912264D0 HU912264D0 (en) | 1991-12-30 |
| HUT58294A HUT58294A (en) | 1992-02-28 |
| HU213670B true HU213670B (en) | 1997-09-29 |
Family
ID=5619781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912264A HU213670B (en) | 1990-07-05 | 1991-07-04 | Process for producing 5-carbamoyl-5h-dibenz(b,f)-azepine |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5185443A (hu) |
| EP (2) | EP0485685B1 (hu) |
| AT (2) | ATE212983T1 (hu) |
| DD (1) | DD297962A5 (hu) |
| DE (1) | DE59109038D1 (hu) |
| HU (1) | HU213670B (hu) |
| IL (1) | IL97532A (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4307181C1 (de) * | 1993-03-08 | 1994-11-10 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid |
| DE69911572T2 (de) * | 1999-02-08 | 2004-07-01 | Max India Ltd. | Verfahren zur Herstellung von 5-Carbamoyl-5H-dibenz(b,f)azepin |
| CA2452588C (en) | 2003-12-08 | 2015-05-19 | Shire Pharmaceutical Development Inc. | Methods for the treatment of bipolar disorder using carbamazepine |
| SG11201900796UA (en) | 2016-07-29 | 2019-02-27 | Univ Tohoku | Prophylactic or therapeutic agent for vascular disorder |
| AU2019268009A1 (en) | 2018-05-09 | 2021-01-07 | Life Science Institute, Inc. | Therapeutic agent for spinal cord injury |
| CN108863933A (zh) * | 2018-06-25 | 2018-11-23 | 江苏鹏鹞药业有限公司 | 合成卡马西平的方法 |
| CN111547741A (zh) * | 2020-05-25 | 2020-08-18 | 京博农化科技有限公司 | 一种醚菌酯生产过程中副产物氯化铵的回收方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2762796A (en) * | 1956-09-11 | Iminodibenzyl derivative | ||
| DE1136707B (de) * | 1957-12-20 | 1962-09-20 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Azepinen |
| DD264115A3 (de) * | 1987-05-25 | 1989-01-25 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung von 5-carbaminoyl-iminostilben |
| DD298508A5 (de) * | 1988-10-11 | 1992-02-27 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh,De | Verfahren zur herstellung von 5-carbamoyl-5h-dibenz/b,f/azepin |
| DD300169A7 (de) * | 1988-10-11 | 1992-05-27 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz[b.f]-azepin |
| DE4023204A1 (de) * | 1990-07-18 | 1992-01-23 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung von 5-chlorcarbonyl-5h-dibenz/b,f/azepin |
-
1990
- 1990-07-05 DD DD90342510A patent/DD297962A5/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-03-04 EP EP91103198A patent/EP0485685B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-04 EP EP95117215A patent/EP0698602B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-04 AT AT95117215T patent/ATE212983T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-04 DE DE59109038T patent/DE59109038D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-04 AT AT91103198T patent/ATE169292T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-12 IL IL9753291A patent/IL97532A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-01 US US07/724,108 patent/US5185443A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 HU HU912264A patent/HU213670B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5185443A (en) | 1993-02-09 |
| EP0698602A1 (de) | 1996-02-28 |
| ATE169292T1 (de) | 1998-08-15 |
| DE59109038D1 (de) | 1998-09-10 |
| EP0485685B1 (de) | 1998-08-05 |
| IL97532A0 (en) | 1994-05-30 |
| EP0485685A2 (de) | 1992-05-20 |
| EP0698602B1 (de) | 2002-02-06 |
| HU912264D0 (en) | 1991-12-30 |
| IL97532A (en) | 1996-06-18 |
| DD297962A5 (de) | 1992-01-30 |
| EP0485685A3 (de) | 1992-05-27 |
| ATE212983T1 (de) | 2002-02-15 |
| HUT58294A (en) | 1992-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK200300345U3 (da) | Amlodipinmaleat og farmaceutisk præparat indeholdende amlodipinmaleat | |
| US7196222B2 (en) | Sertraline hydrochloride form II and methods for the preparation thereof | |
| JPH03118355A (ja) | １―アミノメチル―１―シクロヘキサン酢酸の調製方法 | |
| HU213670B (en) | Process for producing 5-carbamoyl-5h-dibenz(b,f)-azepine | |
| NO314257B1 (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av en halogen-substituert aromatisk syre | |
| US20050049295A1 (en) | Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate | |
| US5110923A (en) | Method for preparing 5-chlorocarbonyl-5h-dibenz(b,f)azepine | |
| US6686473B2 (en) | Process for the production of paroxetine | |
| US4435576A (en) | Process for the production of 2-amino-4-methyl-benzothiazole | |
| JPH03145472A (ja) | ５―カルバモイル―５Ｈ―ジベンズ［ｂ；ｆ］アゼピンの製造方法 | |
| JP3531954B2 (ja) | ジルチアゼムの製造方法 | |
| EP0090203B1 (en) | Process for preparing p.chlorophenoxyacetyl-piperonylpiperazine | |
| CN112358405B (zh) | 一种氯化制备二氯苯胺的方法 | |
| JP3289338B2 (ja) | ノルカンファーの製造法 | |
| JP2001247529A (ja) | α−アミノ酸アミドの製造方法 | |
| RU2124504C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5H-ДИБЕНЗ[b,F]АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА | |
| JPH08165279A (ja) | ５−ヒドロキシイソキノリンの製造方法 | |
| JPS6054948B2 (ja) | α，β↓−不飽和環状脂肪族ケトキシムから芳香族アミンを製造する方法 | |
| EP0575370B1 (en) | Process for the purification of lofepramine by crystallisation | |
| US5066806A (en) | Novel separation process | |
| US3649628A (en) | Process for producing substituted cyclohexene compounds | |
| US1930753A (en) | Chlorination of cresidine | |
| JPH01268658A (ja) | ４―フルオロ―３―トリフルオロメチルフェノールの製造法 | |
| DD298508A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-carbamoyl-5h-dibenz/b,f/azepin | |
| EA009047B1 (ru) | Способы получения алкалоидов хиназолина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AWD.PHARMA GMBH & CO. KG, DE |