HU213272B

HU213272B - Process for producing pharmaceutical composition containing sorbitol for topical treating enhanced intraocular tension

Info

Publication number: HU213272B
Application number: HU9302502A
Authority: HU
Inventors: Helmut Franz; Hannes Edgar Kompa; Tibor Rozman
Original assignee: Basotherm Gmbh
Priority date: 1992-09-04
Filing date: 1993-09-03
Publication date: 1997-04-28
Also published as: AU4610593A; NZ248567A; ES2096161T3; CZ181193A3; GR3022225T3; AU673533B2; KR940006575A; NO933140D0; HUT64836A; SK79893A3; EP0585896B1; HU9302502D0; ATE145823T1; ZA936504B; CZ284095B6; NO933140L; DE4229494A1; JPH06172158A; PL300286A1; US5527831A

Description

(57) KIVONAT

A találmány tárgya eljárás megnövekedett szemnyomás helyi kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény (szemcsepp) előállítására, amely a megnövekedett szemnyomást hatékonyan csökkentő mennyiségű polihidroxi-alkoholt - szorbitot - tartalmaz valamilyen, szemészeti szempontból megfelelő/kompatibilis vivőanyagban.

A leírás terjedelme: 5 oldal (ezen belül 1 lap ábra)

HU 213 272 B

HU 213 272 Β

A találmány tárgya eljárás megnövekedett szemnyomás helyi kezelésére szolgáló, szorbitot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására.

A megnövekedett szemnyomás károsíthatja a látóideget, és ezáltal korlátozhatja a látási képességet, ami a látótér lassan súlyosbodó beszűkülésében nyilvánul meg, és a kezelés elmulasztása esetén akár vaksághoz is vezethet. E megbetegedés oka a csamokvíz-termelődés és a megfelelő elvezető rendszer működése közötti egyensúly megbomlásában rejlik.

A csamokvíztermelés az uvea érrendszerében megy végbe, elsősorban a sugártest (corpus ciliare) ereiben és hámsejtjeiben. A csamokvíz elvezetése a trabeculáris hálózat segítségével történik. A megnövekedett szemnyomás kialakulásában az alábbi kóros mechanizmusok játszanak szerepet:

- részleges elvezetési akadály alakul ki a trabeculáris hálózatban fibrosis miatt, vagy az elvezető erek megnövekedett ellenállása következtében;

- a sugártest ereiben fellépő, megnövekedett perfúziós (fdtrációs) nyomás, valamint a kis vénák (venulák) megemelkedett ellenállása következtében kialakuló áramlási akadály a csamokvízképződés fokozódásához vezet;

- az uvea érrendszere vér/vízgátjainak működési zavara plazmakiáramlást és a kolloidozmotikus nyomás növekedését okozza, aminek következtében kompenzálásképpen több víz képződik. A szemen belüli vér/vízgát zavarai gyakran lépnek fel szemészeti operációk, például trabeculectomia vagy szürkehályog- (cataracta) műtétek után.

A megnövekedett szemnyomás béta-blokkolókkal történő kezelése esetén ezen szerek az uvea érrendszerében érszűkítő hatást (vazokonstrikciót) okoznak, s ily módon csökkentik a csamokvíz-termelődést, és mellékhatásként negatív befolyást gyakorolnak a szem vérátáramlására [A. Yoshida, G.T. Feke et al., Ophthalmic Rés. 23, 162 —170 (1991) és M. Langham, Arvo Meeting 1992, Sarasota]. Ez a hátrányos következmény nem lép fel az ozmoregulációs hatású vegyületek alkalmazása esetén.

A csamokvízre ozmotikus hatást kifejtő hipertóniás anyagok, például a karbamid vagy a polialkoholok, a szakirodalomban ismertetett módon történő, orális vagy intravénás alkalmazása esetén a betegek egy részénél jelentős szisztémás mellékhatások léphetnek fel. P. Segal és J. Smolarz-Dudarewicz [Kiin. Monatsbl. Augenheilkd. 150, 509-522 (1967)] a glicerin, a mannit és a szorbit szemnyomáscsökkentő hatásáról számolt be szájon át történő adagolás esetén. A glicerin alkalmazásakor olyan mellékhatások fordultak elő leggyakrabban, amelyek a gyógyszereknek a központi idegrendszerre gyakorolt ozmotikus hatásaira visszavezethető tünetekben nyilvánulnak meg, éspedig a következőkben: fejfájás, alvászavar és szédülés; a mannit és a szorbit adagolásakor pedig hasmenés is gyakran jelentkezik.

A mannit intravénás alkalmazásakor a szédülés, fejfájás és hidegrázás mellett cianózissal járó nehézlégzés és végtaghűvösség is előfordulhat, továbbá - főként vese- és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél szívtáji fájdalom is felléphet az EKG-görbe változásainak kíséretében, egyes, ritkán előforduló esetekben pedig még hirtelen szívmegállás is bekövetkezhet. A karbamidoldatok intravénás adagolásakor mellékhatásként étvágytalanságot, émelygést, hőmérséklet-emelkedést, EKG-változásokat és tüdőödémát észleltek, ezért ezen kezelésmód ellenjavallt máj-, vese-, továbbá szívós keringési elégtelenségben szenvedő betegeknél [G. G. Bietti, Kiin. Monatsbl. Augenheilkd. 150, 317-324 (1967)].

A megnövekedett szemnyomás szorbitoldatok intravénás infúziója segítségével történő - már 1938-ban leírt - kezelésmódja szintén nem vált általánosan elfogadottá [J. Bellows et al., J. Arch. Ophth. (A.M.A.), 20, 1036-1043 (1938)].

Ennek alapján kívánatos volna egy olyan kezelésmód kidolgozása a megnövekedett szemnyomás csökkentésére, melynek során a szem helyi kezelése történik, és a dehidrálás csak egy meghatározott, kívánt területre korlátozódik, miáltal a szemnyomás csökkenése anélkül érhető el, hogy az ozmoregulációs hatású vegyületek fent említett szisztémás mellékhatásai és a szem vérátáramlására gyakorolt negatív hatások fellépnének.

Az US 4,201,706 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárást ismertet a szaruhártyaödéma csökkentésére, amelynek során olyan vizes oldatnak a szemre történő helyi alkalmazására kerül sor, amelynek hatóanyaga valamilyen penta- vagy hexahidroxi-alkohol, például szorbit, inozit vagy xilit. A szaruhártya-ödéma kialakulhat valamilyen fizikális sérülés vagy ingerhatás következtében, illetve olyan betegségekhez társulva, mint például a glaucoma.

Azt tapasztaltuk, hogy olyan szemcseppek (oldatok) helyi alkalmazása, melyek hatóanyagként terápiásán hatékony mennyiségű szorbitot tartalmaznak, szignifikánsan csökkentik a megnövekedett szemnyomást, miközben a szemre korlátozódó, helyi alkalmazásnak és a hatóanyag alacsony koncentrációjának köszönhetően elkerülhetővé válnak az ozmoregulációs hatású vegyületek fent említett szisztémás mellékhatásai, és mivel a hatóanyag nem fejt ki vazokonstrikciót, semmiféle negatív hatás nem befolyásolja a szem vérátáramlását.

Egy 28 napos klinikai vizsgálatban 5% szorbitot tartalmazó vizes oldat (szemcsepp) hatékonyságát és tolerálhatóságát tanulmányoztuk 23 olyan betegnél, akiknél első ízben diagnosztizált vagy korábban nem kezelt, megnövekedett szemnyomás állt fenn. A vizsgált készítményt mindig naponta kétszer alkalmaztuk, körülbelül 12 óránként, amikor is mindig 1-1 cseppet adtunk be mindkét szembe.

Metodika:

A vizsgálat menete:

A vizsgálat során 4 időpontot kell kiemelnünk:

1. Kiindulási vizsgálat a felvétel eldöntésére.

2. Első kezelési nap.

3. Hetedik kezelési nap.

4. Huszonnyolcadik kezelési nap.

A fent említett vizsgálati napok mindegyikén - a hatás ellenőrzése érdekében - egy Goldmann-féle applanációs tonométerrel meghatároztuk a szemnyomás

HU 213 272 Β alakulását a nap folyamán. A méréseket mindig a jobb szemen végeztük, 0, 2, 4 és 8 órával a vizsgált szer beadása után. Ugyanezen időpontokban a jobb szem pupillanagyságát is megmértük egy milliméter-beosztású vonalzó segítségével, standard félhomályt biztosító világításban, távoli fixált fókusz mellett. A szisztémás mellékhatások regisztrálása céljából rendszeresen mértük a vérnyomást és a szívfrekvenciát, ülő betegnél. A készítmények lokális tolerálhatóságát részben a betegek szubjektív megítélése alapján - idegentestérzés, viszketési inger, illetve égő érzés észlelése -, részben pedig objektív módszerekkel állapítottuk meg, réslámpa segítségével vizsgálva a bal szemen a szemhéjat, a kötőhártyát és a szaruhártyát. Az objektív tolerálhatóság vizsgálata során a szemhéjon és a kötőhártyán főként erythemát és ödémát, a szaruhártyán pedig ödémát és eróziót észleltünk.

A kiindulási teszt során látótérvizsgálat történt, az esetleges látótérkiesések kizárása céljából.

Eredmények:

A készítmények hatása a szemnyomásra.

Már az első kezelési napot követően a szemnyomás a 35,91 10² Pa (27 Hgmm-es) átlagértékről 27,93'10²Pa (21 Hgmm-es) átlagértékre csökkent le. A legkifejezettebb nyomáscsökkenés mindig 2 órával az alkalmazás után volt észlelhető, de 8 órával az adagolás után sem tértek még vissza a kiindulási értékek. 28 nap elteltével a reggeli kezelés előtt átlagosan 23%-os, 2 órával a reggeli alkalmazás után pedig átlagosan 29%-os szemnyomáscsökkenés volt megfigyelhető, az első kezelési nap 0 órás értékéhez képest. A 28 napos kezelési időszak végén a szemnyomás átlagértéke 25,27 . 10² Pa (19 Hgmm) volt.

Magyarázat az 1. ábrához

Az ábra az átlagos szemnyomás alakulását mutatja egy 23, magas szemnyomású betegből álló csoport esetében, 28 napos kezelési periódus folyamán, melynek során 5% szorbitot tartalmazó vizes oldat helyi - szemcseppként történő - alkalmazására került sor. Az adagolást mindig naponta kétszer végeztük, tehát 12 óránként 1 -1 csepp oldatot vittünk be a betegek mindkét szemébe. A nyomásértékek 1. kezelési nap folyamán megfigyelt, szignifikáns csökkenését követően a 7. naptól állandóan 25,27 10² Pa (19 Hgmm-es) átlagértéket mértünk.

Kompatibilitás és mellékhatások

A szemcsepp adagolása következtében nem jött létre mérhető hatás a pupillaátmérőben. Az átlagos pupillaátmérő a teljes vizsgálati időtartam alatt állandó maradt. Egyetlen betegnél sem lehetett pupillaszűkületet, illetve pupillatágulatot (miosist, illetve mydriasist) észlelni.

A szemcseppek adagolása nem befolyásolta a betegek szisztolés és diasztolés vérnyomását, illetve szívfrekvenciáját, és további szisztémás mellékhatások sem léptek fel.

A szemhéj, kötőhártya és szaruhártya réslámpával végzett vizsgálati eredményei, valamint a betegek kikérdezése az esetleges szubjektív panaszokról - viszketés, égő érzés, idegentestérzés - egyaránt azt mutatták, hogy egyéb, helyileg is alkalmazható szerekkel összehasonlítva a találmány szerinti készítmény helyi mellékhatásainak száma és mértéke egyaránt csekély.

A találmány tárgya tehát eljárás olyan, helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmény (szemcsepp) előállítására a megnövekedett szemnyomás (szemen belüli csarnokvíznyomás) csökkentésére, amely a szemnyomás csökkentése tekintetében hatékony mennyiségű polihidroxi-alkoholt — szorbitot - tartalmaz.

A szorbit koncentrációja a szemcseppben 0,5 és 10 tömeg% között van, előnyösen 3 és 7 tömeg% között, különösen előnyösen pedig 3-5,4 tömeg% között van a hatóanyagok koncentrációja.

Szemészeti szempontból megfelelő/kompatibilis vivőanyagként például valamilyen steril vizes oldat használható. A vizes oldatot valamilyen megfelelő puffer például bórsav, nátrium-tetraborát, nátrium-hidrogén-foszfát, nátrium-dihidrogén-foszfát vagy citromsav hozzáadásával fiziológiás (6 és 8 közötti) pH-értékre állítjuk be.

1. példa

Szorbitot tartalmazó szemcseppek összetétele (alkotórészek g/100 ml-ben): A megadott oldatok - amennyiben másként nem jelezzük - izohidriásak (pH = 6,8-7,1) és izotóniásak [t: -(290-310 mosmol)].

Szorbit	7,00^1}	5,20	3,002)	2,00³⁾	4,75	3,00	1,00	0,60
Nátrium-klorid						0,30
Bórsav				1,25
Nátrium-tetraborát				1,15
Nátrium-hidrogénfoszfát					0,10	0,10	1,00
Nátrium-dihidrogénfoszfát					0,10	0,10	1,00	2,00
Citromsav								0,20
Desztillált víz	100 ml-ig	+	+	+	+	+	+

hipertóniás, hipotóniás, gyengén savas

HU 213 272 Β

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás helyileg alkalmazható, hatóanyagként szorbitot tartalmazó szemcsepp-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított 0,5-10 tömeg% szorbitot a szokásos szemészeti vivő- és segédanyagokkal együtt a megnövekedett szembelnyomás csökkentésére szolgáló, helyi alkalmazású szemcseppoldattá feldolgozzuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 3-7 tömeg% szorbitot tartalmazó oldatot állítunk elő.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 3-5,4 tömeg% szorbitot tartalmazó oldatot állítunk elő.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vivőanyagként vizet alkalmazunk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás,