JPH03501254A - 眼内（眼）圧力降下方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 眼内（眼）圧力降下方法 発明の分野 本発明は、眼に適用して眼圧を降下せしめる使用のためのデメクロサイクリンお よび他のテトラサイクリン誘導体の用途に関する。

発明の背景 「緑内障」とは成人人口のおよそ２％が感染している１群の眼疾患をいう。緑内 障は、発展する世界における後天性盲目の３つの主要原因の１つである。緑内障 は、眼の内側の圧力（眼圧）が安全に許容しうるレベル位上に上昇するので進行 する。眼内において、毛様体突起が房水と呼ばれる透明液体を分泌する。この液 体は、眼のレンズおよび角膜の栄養のために必須である。この房水は、はどよい 抵抗に対抗して小柱網を通って排出する。

この液体の循環と排出に対する抵抗が眼圧を発生する。

かかる眼圧が眼の球状形を維持し、かくして眼のきわめて精巧な光学特性に備え ている。

緑内障においては、眼房水の排出低下が眼圧を通常レベル以上に上昇させ、この 上昇した眼圧が眼内の全組織中に伝達される。上昇眼圧を生じた緑内障において 、視像を光感応性網膜から脳に運ぶために反応しうる視神経が損傷を受ける。阻 害された血液循環および／または異常圧に起因する機械的変形によって、視神経 が萎縮性突起を生じ、その結果視力が低下する。

緑内障に対する種々の治療法は、眼房水が形成される速度を減少させるか、眼房 水が眼を離れる速度を増大させるかのいずれかによって眼圧を低下させる努力を 伴なりでいる。薬物の入手しやすい発展した世界においては、緑内障治療の最初 のアプローチは、この結果を達成するために１種またはそれ以上の薬剤を利用す ることである◎投薬による治療が眼圧を適正に低下させるのに失敗したときは、 レーザー治療または従来の外科的治療が次に用いられる。

広範囲の薬物が緑内障を治療するために現在入手することができる。あるものは 眼に滴剤として局所投与され、また他のものは錠剤として経口投与される全身系 薬物である。すべてではないが多くの緑内障患者において、これらの薬物は眼圧 を安全域に低下させることができる。

すべての入手しうる緑内障薬物は、ある制限を有している。まず最初に、局所的 薬物および全身系薬物のいずれも、特定の薬剤に依存する重大な眼の副作用を有 している。これらには、局所刺激、薬剤に誘発された眼の屈折異常、網膜剥離の 危険性の増大などの問題がある。いくつかの薬物は、瞳孔を小さくし、眼への入 光を制限して視力困難を引き起こす。

全身性副作用もまたある患者においては顕著である。

現在使用されている薬物は、血清電解質、食欲、精神状態などを変える。滴剤と して局所的に使用されるある薬物でさえも血液中に吸収され、敏感な個体におい ては重大な全身性副作用を起こしうる。点眼治療の副作用の例としては、過剰心 拍、心不全、胃腸症状。潜在的ぜんそくの再燃などがある。すべての抗緑内障薬 物は、作用の持続時間に限界があり、局所薬物と全身薬物のいずれも少なくとも 日に１回の適用を必要とし、あるものは日に４回必要とする。

眼の全身性副作用や作用持続時間の限界により、抗緑内障薬物の使用における主 たる問題は、乏しい患者のコンプライアンスである。「コンプライアンス」とは 、医師に指示されたごとく薬物を使用する患者の傾向を表わす。

抗緑内障薬物治療の証明されている有効性故に、そしてレーザーおよび外科的治 療のより高い危険性故に、緑内障を治療する新しい薬剤についての探求が続いて いる。

さて、図面の各図に注意を払えば、図面において；第１図は、デスモブレシンの 使用に関するものであり、ウサギにおけるデスモブレシンの静脈内投与６時間後 の眼圧上昇を示す用量応答曲線である。眼圧は各ウサギからの２つの眼の平均値 である。各デスモブレシン濃度で８〜１０匹の動物。

第２図は、デスモブレシンの使用に関するものであり、１０羽のウサギにおるデ スモブレシン１００　ｍＵｎｉｔｓ／ｋｇの静脈内投与に続く眼圧減少を示す時 間応答曲線である。眼圧は各ウサギからの２つの眼の平均値である。

第３図は、ウサギにおける硝子体内投与したデメクロサイクリンの眼圧への影響 、特に硝子体内注射８日後の眼圧変化［（対照眼の眼圧）−（処理眼の眼圧）］ を示す。各デメクロサイクリン濃度で８〜１４匹の動物。

第４図は、硝子体内投与デメクロサイクリンに対する時間一応答を示す曲線であ る。

硝子体内投与デメクロサイクリン０　、５　ｍｇに続く眼圧降下。値は１２羽の ウサギについての［（処理眼の眼圧）−（対照眼の眼圧）］を示す。

第５図は、ネコにおける硝子体内投与デメクロサイクリンに対する眼圧の応答を 示す曲線である。硝子体内注射０．２■に対する応答における眼圧降下が４匹の ネコについて示されている。データは［（対照眼の眼圧）−（処理眼の眼圧）コ を表わす。

詳細な説明−デスモブレシンを用いた初期実験広範囲のペプチドホルモンが眼圧 に影響することが知られている。これらのホルモンのいくつかは眼に局所的に存 在し、ペプチド含有神経繊維によって眼組織内に放出される。バンプレシンなど その他のものは、血流を通して眼に到達する全身系ホルモンである。

バンプレシン（または抗利尿ホルモン）は血液に分泌される９アミノ酸ペプチド である。バンプレシンの静脈内注入はウサギの眼圧を上昇せしめる。単離された 虹彩−毛様体の調整において、パップレシンは組織を横切る短絡電流を増加させ 、このことはバンプレシンが毛様体の上皮を横切る活性ナトリウム輸送に影響す ることを示唆している。

静脈内投与バンプレシンによる眼研究は困難である。

バンブレシン媒介血管狭窄は眼圧への２次効果と共に全身血圧を上昇させる。ま た、血清ペプチダーゼによる急速な酵素加水分解により、パップレシンのプラズ マ半減期はわずか５〜１０分である。房水動力学に影響させるためには、バンプ レシンは連続注入によって与えられなければならない。これらの問題を克服する ために、本発明者らはウサギにおける房水動力学への静脈内投与デスモブレシン （１−デアミノ−８−Ｄ−アルギニンパップレシン）の影響について研究を行な った。パップレシンの合成類似体であるデスモブレシンは、抗利尿／昇圧活性比 ２００：１（バンプレシン−０，９：１）を示す非常に特殊な抗利尿剤である。

さらに、デスモブレシンは血清ペプチダーゼによって分解せず、６〜２０時間の 活性持続時間を有している。

かかる研究を、快適な布カバー内または特別にデザインしたプレキシグラス箱内 に拘束した体重２．５〜４ｋｇの覚醒ウサギを用いてデスモブレシンの眼圧への 影響について行なった。０．５％ブロバラ力イン表面麻酔後、ウサギの眼に対し て検圧的に目盛りをしであるニューマドツメ−ター［ディジラブモデル３０Ｒ（ Ｄｌｇｌｌａｂ　Ｍｏｄｅｌ　３０Ｒ）］によって眼圧を測定した。

安定なベースライン眼圧測定をえた後、デスモブレシンアセテート［アルモアフ ァーマシニーティカル社、カンカキ−、アイエル（ＡｒｒＡｏｕｒ　Ｆｈａｒｅ ａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ。

Ｋａｎｋａｋｅｅ、　ＩＬ）］を口過した普通の生理食塩水（容量オスモル濃度 ２９５〜３０５ミリオスモル／リットル、ｐＨ７，０）に溶解し、１２．５〜１ ０００　ｍＵｎｉｔｓ／ｋｇの投与量で血縁耳静脈（ｍａｒｇｉｎａｌ　ｅａｒ 　ｖｅｌｎ　）に注射した。注射後眼圧を最初の８時間は１時間毎に、ついで１ ０時間後および２４時間後に測定した０房水流出容易性（ａｑｕｅｏｕｓ　ｈｕ ｍｏｒ　ｏｕｔｒｌｏｖｒａｃｉｌｉｔｙ）のＭＪ定のためのトノグラフィを、 デスモブレシン静脈内投与（２００ｗＵｎｌｔｓ／ｋｇ）直前および５時間後に 電子シオッットノメーター（ｅｌｅｃｔｒｏｎｌｃ　Ｓｃｈｌｏｔｚｔｏｎｏｗ ｅｔｅｒ）で９羽のウサギについて行なった。デスモブレシン静脈内投与（２０ ０ｍＬｌｎｌｔｓ／ｋｇ）の前と投与して種々の時間経過後に４羽のウサギにつ いて上弦膜ベノメータ−（ｅｐｉｓｃｌｃｒａｌ　ｖｃｎｏｍｅｔｅｒ）で上強 膜静脈圧を測定した。

デスモブレシンの全身血圧および血液化学への影響を検討するために、大腿動脈 カテーテルを、局所注射により１．０％リドカイン麻酔した拘束覚醒動物に設置 した。カニューラを圧力変換器およびポリグラフに接続して全身血圧を直接測定 した。同一カニューラからえた動脈血液サンプルをコーニング１８５．５９）Ｉ 血液ガス分析器（ＣｏｒｎｉｎｇｌＢ　５．５ｐＨｂｌｏｏｄ　ｇａｓ　ａｎａ ｌｙｚｅｒ）およびプレシションインストルメンツオスメッテＳ自動浸透圧計（ ＰｒｅｃｉｓｉｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　０ｓｉｅｔｔｅ　Ｓ　ａｕｔｏｍ ａｔｉｃ　ｏｓｍｏｍｅｔｅｒ）で　ｐ０２％ｐｃＯ２、血液ｐＨおよびプラズ マオスモル濃度（ｐｌａｓｍａｏｓｍｏｌａｒｊｔｙ）について測定した。

アルコルビン塩酸（ａｓｃｏｒｂａｔｅ）およびたんばく質測定のための房水サ ンプルを、０．５％ブロバラ力イン表面麻酔後に後眼房および前眼房を穿刺して えた。一方の眼にベースライン房穿刺（ｂａｓｅｌｉｎｅ　ｃｈａａｂｅｒ　ｔ ａｐｓ）を行ないデスモブレシンを静脈内投与した（２００　ｏＵｎｌｔｓ／ｋ ｇ）。眼圧を再測定し、１時間後または５時間後のいずれかにもう一方の眼に後 眼房および前眼房穿刺を行なった。房水サンプルをただちに４．０％メタリン酸 中に入れ、２，６−シクロロフエノールーインドフエノールで滴定してアスコル ビン酸塩濃度を測定した。流れ係数（ｋ、）の拡散係数（ｋｄｐａ）に対するア スコルビン酸塩比を計算するためにキンゼイーパルム式（Ｋｌｎｓｅｙ−Ｐａ１ ｍ　ｆｏｒＩｌｌｕｌａ）を用いた。

さらに、ビウレット試薬とフォーリンフエノール試薬［トータルプロティンキッ トＮ［Ｌ６９０　、シグマケミカル社（Ｓｌｇｍａ　Ｃｈｅｍｌｃａｌ　Ｃｏ、 ）、セントルイス、Ｎｏ）　］を用いて前眼房房水たんばく濃度を測定した。（ パップレシンを用いた他人の先の報告に平行して）静脈内投与されたデスモブレ シンは眼圧において投与量に依存した上昇を起こすことが判った。一般に、デス モブレシンは、注射後３時間で統計的に有意な眼圧上昇を誘発し、６〜８時間後 に定常的にピークに上昇した。効果の持続時間は、１２．５ｍｏｕｌｔｓ／ｋｇ 投与で３時間であり、投与量が多ければ多いほどより長く効果が持続した。テス トした全投与量において、眼圧はデスモブレシン注射後２４時間でベースライン にもどった。第２図は１００　ａＬ］ｎ１ｔｓ／ｋｇの投与後の眼圧変化を示す 。

ベースライン平均動脈血圧（１０６±４　ａ＋ｍＨｇ）は、デスモブレシン２０ ０１１Ｊｎｉｔｓ／ｋｇ静脈内投与から４時間後（１０７±２　ｉｍＨｇ％ｐ＞ ０．５）、５時間後（１０７±２　ａ＋ｉＨｇ、　ｐ　＞０．５）あるいは６時 間後（１０３±２　ｍｍＨｇ５　ｐ　＞０．５）も有意的に変化しなかった。同 一デスモブレシン投与において、ベースライン動脈血液ｐＨ（７，４０±０．０ １）は４時間後（７，４３±０．０２）　、６時間後（７，４４土０．０３）変 化はなかった。プラズマオスモル濃度（ベースラインで２８５．５±２．１　ミ リオスモル）は４時間後（２９１，８±１．４　、ｐ　＞ｏ、１　；　ｎ−６） または６時間後（２８９，０±１．７　、ｐ　＞　０．１；ｎ−６）本質的に変 化しなかった。

トノグラフィーは、デスモブレシン２００　ａＵｎｉｔｓ／ｋｇ静脈内投与後、 対応する眼圧上昇にもかかわらず房水流出容易性（Ｃ）において変化を示さなか った（第１表）。実験的にめた眼圧、流出容易性および強膜上静脈圧の値を用い て、房水流量をゴールドマン式（Ｇｏｌｄｍａｎｎｅｑｕａｔｉｏｎ）にしたが って計算した（第１表）。デスモブレシン注射５時間後に、房水流量計算値は５ ７９６増加した（第１表）。房水たんばく濃度は、増加流量に調和してわずかに 減少した（′Ｍ２表）。房水たんばく含量が上昇しなかったことは、デスモブレ シン注入後の血液房水関門に対する証拠である。

［以下余白］ ベースラインキンゼイーパルムｋ　：　ｋ　比をアスｒａ　ｄｐａ コルビン酸塩測定値を用いて計算した。最初の比率２．１２±０．２３はデスモ ブレシン２００　ｍｌ！ｎ１ｔｓ／ｋｒ：静脈内注射１時間後に３．１４±０． ４７（ｐ　＜０．０５；　ｎ−９）に増加した。静脈内投与５時間後にｋ　：　 ｋ　比（４，０１１±０．３１１）はまｆａ　ｄｐａ たベースライン（２，９４±０．３２；ｐ　＜０．０１；　ｎ−６）から増加し た。１時間後および５時間後の増加したアスコルビン酸塩比は眼内への水の増加 流量に一致している。

尿流量減少における腎臓へのその一次作用において、バンプレシンは細胞内第２ メツセンジヤーホルモン、環状アデノシン３°５°−リン酸（サイクリックＡＭ Ｐ　、　ｃＡＭＰ）の産生を刺激する。この第２メツセンジヤーは、最終的に尿 流量を減少させる一連の細胞内の出来事を開始させる。デスモブレシンは同様に 腎臓に作用する。

本発明−第１の観点 本発明は第１の観点において、腎臓における環状ＡＭＰのパップレシン誘発また はデスモブレシン誘発刺激を抑制し、バンプレシンの尿流量への作用をブロック するテトラサイクリン系列の抗生物質のある種の誘導体に関する。デメクロサイ クリンは、この腎作用に最も効果的であることが見出されたテトラサイクリン誘 導体である。

パップレシンは毛様体突起中での環状ＡＭＰレベルにｉｎ　ｖｉｔｒｏでは効果 がないことが以前報告されているが、本発明者らは、全身性のデスモブレシンが 眼房水中の環状ＡＭＰレベルに影響を与えるか否かをインビボで調べた。

２０羽のウサギにつき、前眼房の房水サンプルを、環状ＡＭＰラジオイムノアッ セイキット［デュポン・スベシャリティ”ダイアグノスティクス（Ｄｕ　Ｐｏｎ ｔ　ＳｐｅｃｉａｌｉｔｙＤ１ａｇｎＯ８ｔｉｅＳ）、ボストン、ＨＡ］を用い てアセチル化したのち環状ＡＭＰレベルについて分析した。ベースラインサンプ ルは一方の眼からえた。デスモブレシン（２００ｍＬｌｎｉｔｓ／ｋｇ）を静脈 内投与し、他方の眼の眼房水を１時間後、５時間後にサンプリングした。デスモ ジレシン投与１時間後に眼房水の環状ＡＭＰに少しの減少が認められたが、それ は統計学上存意なものではなかった。しかし、デスモジレシン投与５時間後では 、眼房水の環状Ａ）ＩＰはベースラインに比して有意に減少した（第２表）。眼 房水のタンパク質の減少のように、眼房水の環状ＡＭＰの減少は、眼房水の生成 の増大による希釈と矛盾しない。

眼房水の環状ＡＭＰの上昇は認められなかったが、毛様体突起中の細胞内環状Ａ ＭＰの上昇は細胞外の眼内液のアッセイにより検査できないため、その可能性を 未だ除外できない。それゆえ、腎臓におけるデメクロサイクリンのパップレシン 抑制と同様にデメクロサイクリンが眼におけるデスモブレシンの作用に影響を及 ぼすか否かを調べるテストをした。覚醒したウサギに対し、静脈内へのデスモブ レシンの投与（２００ｍＵｎｉｔｓ／ｋｇ）の２時間前に、経口的に塩酸デメク ロサイクリン［シグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓｌｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ 　Ｃｏ、）、セントルイス、ＭＯ５２０ｍｇ／ｋｇｌを投与する前処理を施した 。眼圧は、前処理前、デスモブレシン（２００ｍＬＩｎｌｔｓ／ｋｇ）の静注直 前およびその後１時間毎に８時間測定した。デメクロサイクリンの経口投与によ る前処理によって、眼圧のデスモブレシンで誘発される上昇がブロックされるこ とが認められた（第３表）。

上記の結果は、パップレシンのように、全身性デスモブレシンがウサギの眼圧を 上昇させること、およびデスモブレシンが毛様体突起で眼房水の分泌を刺激する ことにより眼圧の上昇が生ずることを示している。全身的な血圧または血漿の容 量オスモル濃度に対する作用がないことは、デスモブレシンが眼房水の分泌に直 接作用していることを示している。ただし、この合成ホルモンの正確な作用機序 については未だ充分に明らかにされていない。さらに、これらの知見は、テトラ サイクリン誘導体抗生物質であるデメクロサイタリンが、腎臓におけるパップレ シンの作用に対するデメクロサイクリンの効果と同様に、デスモブレシン誘発に よる眼圧上昇を効果的にブロックすることを示している。眼圧についての環状Ａ ＭＰのデス上ブレシン／パップレシン効果に関する当面の証拠がないので、デメ クロサイクリンに対する眼における正確な細胞の作用機序については今後の課題 として残っている。

［以下余白］ デスモブレシンの使用中止 テトラサイクリン抗生物質は長年全身的に使用されており、眼の表面的な感染症 の治療に局所的に用いられている。近年の処方によるこれらの抗生物質は眼に浸 透しにくいものである。参照　バーバーガー（ＩＩａｒｄｂｅｒｇｅｒ）ら、イ フェクツ・オン・ドラッグ・ベヒクルズ・オン・オキュラー・アップティク・オ ン・テトラサイクリン（Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｒ　Ｄｒｕｇ　Ｖｅｈｉｃｌｅｓ　 ｏｎ　０ｃｕｌａｒ　Ｕｐｔａｋｅ　ｏｆＴｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）　、アメ リカン・ジャーナル・オン・オフタルモル（Ａｇ＋　Ｊ、０ｐｈｔｈａｌａｏｌ ）、８０　：　１３３−１３８（１９７５）およびマッセイ（Ｍａｓｓｅｙ）ら 、イフエクト・オン・ドラッグ・ベヒクル舎オン・ヒユーマン・オキュラー〇リ テンション・オン・トビカリ・アプライド・テトラサイクリン（Ｅｆ’ｆ’ｅｃ ｔ　ｏｆ’　Ｄｒｕｇ　Ｖｅｈｌｃｌｅ　ｏｎ　Ｈｕａａｎ　０ｃｕｌａｒ　Ｒ ｅｔｅｎｔｉｏｎｏｒＴｏｐｉｃａｌｌｙ　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｔｅｔｒａｃｙｃ ｌｉｎｅ）、アメリカン°ジャーナル・オン・オフタルモル、８１　：　１５１ −１５６（１９７Ｂ）。

眼圧に効果がないことが報告されている。本発明者らは、最近の処方の眼への低 い浸透を回避し、デメクロサイクリン、テトラサイクリンおよびテトラサイクリ ン関連薬が眼圧に影響を与えるか否かを直接的に問う一連の研究を行なった。つ ぎに記載するすべてのその後の研究において、デスモブレシンの使用を排除し、 眼圧に関するテトラサイクリン類の直接の効果を測定した。

まず、眼圧についての直接の効果に近づくため、デメクロサイクリンをガラス体 内投与（１０μｆｌ／注射）により０．０５〜１．ｈｇの投与量でウサギに投与 し、プロバラカイン表面麻酔を用い快適な拘束箱内に収容した。一方の眼に薬剤 を投与し、他方の眼にコントロールとして賦形剤（ｖｅｈｌｃｌｅ）のみを投与 した。

ガラス体内投与したデメクロサイクリンにより、明白な眼圧の低下、発症の遅延 および持続時間の延長が生じた。第３図に、８日目に測定した０、０５〜１　、 ０ｍｇの投与量範囲におけるガラス体内投与デメクロサイクリンに対する用量応 答の結果を示す。ガラス体内投与したデメクロサイクリン０．１Ｂは６日間にわ たって眼圧を有意に（ｐ＜　０．０５）低下させた。デメクロサイクリンの投与 量を多くすればするほど眼圧低下の持続時間が長くなり、０．５１ｇ注入後に最 長の持続時間が観察された。第４図に、０．５■ｇ投与により有意な（ｐ　＜０ ．０５）眼圧低下が１６日間持続したときの経時変化を示す。

デメクロサイクリンのガラス体内投与からは、眼に対する副作用の証拠はなかっ た。瞳孔径に変化はなかった。

外部的な過敏症や赤変の徴候はなかった。スリット−ランプ（ｓｌｉｔ−１ａｍ ｐ）評価でも、どの動物についても眼内炎症の徴候は示さなかった。眼に起りう る異常な変化を研究するため、デメクロサイクリン０．５ｍｇをガラス体内注入 によりウサギの眼の１つに与えた。６日目に薬剤処理した眼の眼圧が１２ｍｍＨ ｇに落ちた。この動物を深いフェノバルビッール麻酔下に解剖し、両眼を摘出し 組織病理学的検査により調べた。薬剤処理した眼に炎症を示すものはなく、また 異変もなかった。

デメクロサイクリンが眼圧を下げる手段について研究した（第４表）。これらの 研究のために、ウサギの一方の眼に０゜２■ｇのデメクロサイクリンをガラス体 内注入により与え、他方の眼にコントロールとして賦形剤を与えた。トノグラフ ィで測定した眼房水の流出容易性に変化はなかった。眼房水の流量は８＋＋＋ｍ ）Ｉｇの値を眼球の強膜性被膜上の静脈血圧と推定して前記のごとく算出した。

デメクロサイクリンは眼房水流量に７０％の低下を生じさせる。さらに、眼房水 のタンパク質濃度に有意な変化はなかった。アスコルビン酸塩についてのベース ラインキンゼイーパルム（Ｋｉｎｓｅｙ−Ｐａ１ｍ）　Ｋ　：　ｋ　比が、薬剤 処ｒａ　ｄｐａ 理した眼で７Ｂ％という大きな減少を示した。これらの知見のすべてが、デメク ロサイクリンのガラス体内投与が生ぜしめた眼房水の生成における顕著な減少お よびこれに基づく眼圧の低下と一致する。

［以下余白］ 第４表 アルピノウサギにおけるデメクロサイクリンのガラス体内投与（０，２ｍｇ）の 眼の効果平均値±Ｓ、Ｅ、Ｍ、　、薬剤処理眼対賦形剤処理眼についての対の差 （ｐａｌｒｅｄ　ｄｉｆＴｅｒｅｎｃｅｓ）に関するｔ−統計：Ａ、ｐ＜ｏ、ｏ ｓ；Ｂ有意でない。

＊　眼房水流量はゴールドマン（Ｇｏｌｄｍａｎｎ）の式、Ｆ　−（Ｐｏ−Ｐｖ ）Ｃ：第１表参照、を用いて算出した。

＊＊　キソゼイーパルムの式により算出した。

眼圧において変化がないことが、デメクロサイクリンをつぎの方法で投与したと きに検出できた８１％または２％の生理食塩水を１つの眼に局所的に適用したと き；１％または２％のオフクルミン酸の軟膏基剤を１つの眼に局所的に適用した とき；　２０＋ａｇ／ｋｇを静脈内投与したとき。テトラサイクリン薬剤スの薬 剤は眼にわずかしか浸透しないことが知られており、これら他の投与経路での逆 の結果は、検討した投与量での自然のままの眼（ｉｎｔａｅｔ　ｅｙｅ）への浸 透がこれら薬剤の処方で低いことに副次するものであると信じられる。

そのほかのテトラサイクリン薬剤の眼圧に対する効果を測定した。各テトラサイ クリン薬剤を１眼に０．２ｍｇの用量で硝子体内に（１ｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ ｌｙ）投与し、反対側性の眼にはコントロールとして賦形剤のみを投与した。２ つの例外のみをもって、これらの薬剤のそれぞれが統計学的に有意な眼圧の低下 を誘発した（第５表）。これらの２つのケースにおいてさえもいくらかの活性が 見られた。デメクロサイクリンのように、眼圧の最大の低下は硝子体内注射後数 日まで起こらず、その効果は数日から１週間以上延長された。眼圧低下効果の程 度および持続時間のどちらに関してもデメクロサイクリンがこのシリーズにおい てテストされた最も効果的な薬剤であった。

これらの薬剤の別の動物における応答をテストするために、同一のプロトコール を用いて４匹のネコの１眼にデメクロサイクリン（０，２ｍｇ）を硝子体内投与 した（第５図）。ウサギにおけるのと同様の結果かえられた。眼圧は数日間にわ たって降下し、４〜６日内に最小値に達した。眼圧の最大低下は１４〜１Ｂ＋ｍ Ｈｇの範囲であった。有意本発明者らはテトラサイクリン化合物の薬剤が眼房水 の分泌を抑制することを証明したが、作用の正確なメカニズムは現在は知られて いない。正常動物における眼房水の持続性バンプレシン調節の証拠はない。デス モブレシンはベースラインパップレシン効果の抑制によっては全く作用していな いと思われる。おそらく、これらの薬剤が眼房水の形成における臨界の受容体ま たは細胞性突起を妨げている。

本発明によれば、全てではないとしても大部分のテトラサイクリン誘導体はウサ ギにおける眼圧を効果的に下げる。ネコにおける初めの研究との類似の結果は、 この現象が１以上の種において起こることを示しており、これらの観察がヒトに 充分あてはまりうろことを示唆している。眼圧低下効果は開始が遅れ、最大効果 に到達するために数日を必要とする。眼圧低下効果は程度において顕著であり、 正常のウサギおよびネコにおいて研究したばあいこれらの薬剤は大部分の他の眼 圧低下薬剤よりもはるかに効果的である。ウサギにおける研究をもとに、不利な 眼の副作用は検出されず、これらの薬剤はとくに眼房水の形成を抑制するのに作 用すると思われる。これらの薬剤の眼圧低下効果は延長され、このクラスのより 効果的な薬剤の中には単独適用後少なくとも１週間有意な眼圧低下が持続する。

ここに記載されたテトラサイクリン化合物はヒトにおける抗緑内障治療として顕 著な潜在的な任値を持っている。まず、これらの薬剤の効果は研究された実験動 物においてきわめて明らかである。つぎに、これらの薬剤は作用の長い持続時間 を有している。局所的な眼の毒性は見られなかった。さらに、これらの薬剤は全 身性抗生物質としておよび局所性眼用抗生物質として広く用いられている。いか なる薬剤に対してもアレルギー反応の可能性は存在するが、これらの薬剤は、現 在その他の抗緑内障薬剤に存在することが知られているほどの全身毒性は示さな い。眼圧に対するそれらの著明な効果、それらの作用の長い持続時間およびこれ らの薬剤由来の局所性および全身性の副作用の低い可能性にもとづき、それらは 価値のある新しい抗緑内障治療を構成するであろう。

ヒトにおける緑内障治療用に現在入手しうるテトラサイクリン薬剤は眼にうまく 浸透しない。しかしながら、本発明の活性薬剤は、たとえば製剤（ｄｒｏｐｓ） 、軟膏または局所適用のためのいくつかのその他の製剤などのように、適当な賦 形剤を用いて製剤化しうろことが予期される。ただし、いくつかの例における活 性薬剤は経口の、静脈内のまたはその他のルートの投与によって全身的に送達（ ｄｅｌ　１ｖｅｒ）されてもよい。いくつかの異なる製剤の活性を証明するため に、デメクロサイクリンを伴う局所送達手段を用いて研究を行なった。それらを これから議論する。

ウサギにおける眼圧に対する局所投与されたデメクロサイクリンの効果 デメクロサイクリンをウサギの１眼に局所的に投与した。テトラサイクリン薬剤 は眼に浸透しにくいことが知られているので、眼の浸透を高めることを試みるた めに２つの異なる製剤を作成した：薬剤に浸したソフトコンタクトレンズの眼へ の適用および既に述べたよりも高い用量で軟膏賦形剤における薬剤の製造。覚醒 されかつ拘束されたウサギにおいて塩酸ブロバラ力イン表用麻酔およびキャリプ レートされたニューマドツメ−ターを用い、適用においてはほかのばあいに用い られた同様のプロトコールで眼圧を測定した。

デメクロサイクリンに浸したコンタクトレンズ薬剤に浸したソフトコンタクトレ ンズによるデメクロサイクリンの投与により眼圧を低下させた。ソフトコンタク トレンズはデメクロサイクリン１％（ｐＨｅ、ｇ）溶液に１時間浸した。レンズ を１眼に１時間置き、そこで取り去った。６羽のウサギを試べた。

［以下余白］ デメクロサイタリン軟膏 デメクロサイクリン軟膏５％（重ｆｆｉ／重量石油ベース）は１日２回の投与の ちに眼圧を効果的に低下させた。軟膏を１０羽のウサギの１眼に１日２回７日間 適用し、そこで止めた。眼圧低下の開始は治療を初めた数日後であり、軟膏を投 与する限り長く持続された。眼圧はデメクロサイクリン治療の終了に続いてベー スライン値に戻った。

［以下余白コ さらなる推考なしに、前記のものは本発明を充分に説明しているので、誰でも一 般的または将来の知識を適応することによりサービスの様々な条件下における使 用に対し本発明を採用しうるちのである。

ＦＩＧ、　／ デスモブレシン（ｍＵＮ工Ｔ／ｋｇン 時　間　（時間） Ｆ／θ２ Ｆ１ａ　３ 硝子体内投与デメクロサイクリン（ｍｇ　１０．　Ｉ　ＭＬ　）時間（日］ ０　／　５　’　１０　１５　２０ 時間（日） 国際調査報告

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．有意な眼圧降下を達成するのに充分な量のテトラサイクリンまたはテトラサ イクリン関連化合物からなる薬剤をヒトまたは動物の眼に投与することからなる ヒトまたは動物の眼の眼圧降下方法。
2. ２．前記薬剤がデメクロサイクリンからなる請求項１記載の方法。
3. ３．前記薬剤が、軟膏、滴剤またはその他の好適な局所的ドラッグデリバリーシ ステムの形態で眼に局所的に適用される請求項１記載の方法。
4. ４．前記薬剤が注射によってまたは静脈内あるいは経口的手段によって系統的に 送達される請求項１記載の方法。