HU213212B - Process for producing acid additional salts of 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same - Google Patents

Process for producing acid additional salts of 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same Download PDF

Info

Publication number
HU213212B
HU213212B HU9300458A HU9300458A HU213212B HU 213212 B HU213212 B HU 213212B HU 9300458 A HU9300458 A HU 9300458A HU 9300458 A HU9300458 A HU 9300458A HU 213212 B HU213212 B HU 213212B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
compound
hydrogen
methyl
Prior art date
Application number
HU9300458A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT63409A (en
HU9300458D0 (en
Inventor
Hans Georg Boeger
Ernold Granzer
Klaus-Dieter Kampe
Michael Leineweber
Gerhard Rackur
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU9300458D0 publication Critical patent/HU9300458D0/hu
Publication of HUT63409A publication Critical patent/HUT63409A/hu
Priority to HU9501122A priority Critical patent/HUT70638A/hu
Publication of HU213212B publication Critical patent/HU213212B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű, új
4-amino-2-ureido-pirimidin-5-karbonsav tercier amidszármazékainak savaddíciós sói, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgyát közelebbről szubsztituált 4-amino-2-(2oxo-imidazolidin-1 -il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-(helyettesített)-N-(szubsztituált fenil)-amid]-származékok savaddíciós sói előállítása képezi.
Ismert, hogy a 4-amino-2-ureido-pirimidin-5-karbonsav-(N-fenil-amid)-származékok felhasználhatók az elhízás és a lipid anyagcserezavarok kezelésére (012 361 számú európai szabadalmi leírás, valamint az ennek megfelelő 4 285 946 számú USA-beli szabadalmi leírás). Ismert továbbá, hogy a fenti vegyületek szerkezetét tekintve egyik speciális csoportja, nevezetesen a megfelelő N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amidszármazékok felhasználhatók a trombózis megelőzésére és kezelésére (206 297 számú európai szabadalmi leírás, valamint az ennek megfelelő 4 705 792 számú USA-beli szabadalmi leírás).
A gyógyszerként javasolt N-fenil-amid-származékok, elsősorban a monoszubsztituált szekunder amidszármazékok elviselhetősége azonban nem kielégítő. Ezek a szekunder amidok magas dózisban bizonyos mértékben gátolják néhány sejttípus szaporodását. Az ilyen mellékhatás a lipid anyagcserezavarok kezelésére alkalmas gyógyszer felhasználása esetén nem kívánatos.
A találmány feladata olyan vegyületek kidolgozása, amelyek jó elviselhetőséggel terápiásán értékesíthető hipolipidémiás hatással rendelkeznek. Ebben az összefüggésben az elsődleges feladat az, hogy olyan vegyületeket találjunk, amelyeknél a kielégítő hipolipidémiás hatékonyság mellett a sejtszaporodást gátló tulajdonságok a 012 361 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekhez képest csak nagyon kismértékben vagy egyáltalán nem jelentkeznek.
A gyógyszerként alkalmazott, és a 012 361 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett szekunder Nfenil-amid-származékok további hátránya, hogy vízben, valamint fiziológiailag alkalmazható oldószerben, illetve oldószerelegyben, illetve ilyen oldószerek vízzel képzett elegyében akár bázis, akár savaddíciós só formájában nehezen oldódnak.
Azt találtuk, hogy az olyan tercier-4-amino-2-ureido-pirimidin-5-karbonsav-(N-fenil-amid)-származékok, amelyek amidnitrogénje kétszeresen szubsztituálva van, és a szubsztituált fenilcsoport mellett egy további, éspedig nem alifás vagy cikloalifás szénhidrogén-maradékot hordoznak, hatékonyan csökkentik a lipidszintet, míg bizonyos sejtek növekedésére gyakorolt gátló hatásuk az amid nitrogénatomon monoszubsztituált vegyületekhez képest csekély vagy nem mutatható ki.
A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű tercier-4-amino-2-ureido-pirimidin-5-karbonsavamid-származékok fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói előállítására, a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport,
R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport vagy
2- metoxi-etil-csoport,
R5 jelentése fluor-, klór- vagy hidrogénatom,
R6 jelentése fluor-, bróm- vagy hidrogénatom, ahol kivételt képeznek az (A) és (C) képletű vegyületek megfelelő sói.
A találmány kiterjed - ahol ez szerkezetileg lehetséges - a sztereoizomerek, valamint - királis vegyületek esetében - az optikailag aktív enantiomerek előállítására.
Előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sói, amelyek képletében egy vagy több' szubsztituens jelentése az alábbi:
R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy vinilcsoport,
R2 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport,
3- 5 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 3-5 szénatomos cikloalkil-metil-csoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom,
R6 jelentése hidrogénatom, ahol kivételt képeznek az (A) és (C) képletű vegyületek megfelelő sói.
Különösen előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sói, amelyek képletében egy vagy több szubsztituens jelentése az alábbi:
R1 jelentése metilcsoport,
R2 jelentése metilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése 2-3 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport vagy ciklopropil-metil-csoport,
R5 és R6 jelentése hidrogénatom.
A fenti értelmezésben az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, az alkenilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoportot és a 3-5, illetve 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport összesen 3-5, illetve 3-6 szénatomból álló cikloalkilcsoportot jelent, ahol a szénatomok a gyűrű, valamint az 1-3 szénatomos alkil szubsztituens részét képezhetik.
Az R4 helyén 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy 3-4 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó új (I) általános képletű vegyületek beletartoznak a 012 361 és 206 297 számú európai szabadalmi leírások oltalmi körébe, de az említett szabadalmi leírások ezeket a vegyületeket közelebbről nem ítják le, ezért a vegyületek savaddíciós sóit kiválasztási találmány formájában igényeljük.
Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű tercier-4-amino-2-ureido-pirimidin-5-karbonsav-amidszármazékok, ahol
R'-R6 jelentése a fenti, bizonyos közepes erősségű és erős savakkal képzett só formájában vízben meglepően jól oldódnak. A vízben
HU 213 212 Β jól oldódó vegyületek (sók) közé tartoznak azok a vegyületek, amelyek a Német Gyógyszerkönyv (Deutsches Arzneibuch, 9. kiadás, 1986, Deutscher Apotheker-Verlag, Stuttgart) 19. oldalán található definíció szerint vízben könnyen oldódnak, oldódnak és kevésbé oldódnak.
Kifejezetten meglepőnek minősül az a tény, hogy az (I) általános képletű vegyületek sói vízben jól oldódnak, mivel az analóg felépítésű vegyületek, amelyek az amid nitrogénatomon a fenilcsoport mellett további szénhidrogén-maradékot nem tartalmazna^, akár szabad bázis, akár só formájában vízben kifejezetten rosszul oldódnak. így például a 4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolidin-2-on-l-il)-pirimidin-5-karbonsav[N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-hidrokloridból vízben 23 °C hőmérsékleten csak 0,93x103 mól/1 koncentrációjú oldat állítható elő, ami azt jelenti, hogy 1 tömegrész vegyület 2500 rész vízben oldódik, és ezért nehezen oldódónak minősül. Az (I) általános képletű vegyületek szabad bázis formájában a 4-amino-2-(4,4dimetil-imidazolidin-2-on-l-il)-pirimidin-5-karbonsav[N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-hoz hasonlóan vízben kifejezetten rosszul oldódnak.
A fenti tulajdonságok és a 012 361 számú európai szabadalmi leírásban említett vegyületek szabad bázis vagy só formájában vízben tapasztalható rossz oldékonysága alapján nem volt várható, hogy az (I) általános képletű vegyületek sói vízben jól oldódnak.
A 012 361 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett szekunder amidokhoz képest a vízoldékonyság meglepően magas növekedését jelenti az idézett Német Gyógyszerkönyv által kevésbé oldódónak jelölt kategória is.
Az (I) általános képletű vegyületek sóinak vízoldékonyságában tapasztalt ugrásszerű növekedés meglepő azért is, mert az amid nitrogénatomon található hidrogénatomnak az R4 jelentésébe eső szénhidrogéncsoporttal történő kicserélése következtében az (I) általános képletű vegyület szerkezetére egy lipofil csoport bevitele jellemző. A hidrogénatomnak szénhidrogéncsoportra történő kicserélésével a szerkezetből eltűnik egy potenciális hidrogén hídkötés. Ezért az (I) általános képletű vegyületek szerkezete kevésbé poláros. Ez azonban nem jelenti a sók vízoldékonyságának javulását. Ismert, hogy a szekunder amid-csoportok (HNCO) hajlamosak hidrogén hídkötések kialakítására, amelyek általában polárosabb, és ezért tendenciájában hidrofil anyagok kialakulásához vezet. Az (I) általános képletű vegyületeknél a szekunder amid-csoporttal rendelkező analóg vegyületekkel ellentétben meglepő módon fordított hatás érvényesül, mivel itt tercier amid-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből sóképzéssel kifejezetten hidrofil anyagot kapunk.
Az (I) általános képletű vegyületek sójának jó vízoldékonysága különleges előnnyel jár gyógyszerkészítményként történő alkalmazás esetén. Az (I) általános képletű vegyületek vízben jól oldódó sói előnyös felszívódást biztosítanak ezen hatóanyagoknak a kezelt beteg szervezetén belül. Ugyanígy kedvező irányban javul a hatóanyag biológiai hozzáférhetősége.
A jó vízoldékonyság előnyökkel jár a hatóanyagok galenikus feldolgozása során is. A vízben jól oldódó sót képező hatóanyagok egyszerűbben és biztonságosabban kezelhetők, és feldolgozhatok, mint a vízben nehezen vagy egyáltalában nem oldódó vegyületek. Általánosságban kijelenthető, hogy egy sor olyan probléma leegyszerűsödik, ami az(I) általános képletű vegyületek előállítását és gyógyszerként történő alkalmazását érinti. Emellett, egy vízben jól oldódó hatóanyag, mint a vízben könnyen oldódó (I) általános képletű vegyületek sói például könnyebben és biztonságosabban adagolhatok.
Az 1. táblázatban összehasonlítás céljából megadjuk a szerkezeti rokonságban álló szekunder amid-származékok sóinak vízoldékonyságát. Mint az 1. táblázatból látható, a fenilcsoporton különböző szubsztituenseket hordozó szekunder amid-származékoknál (1-11. számú vegyület) a vízben kevésbé oldódó 6. számú vegyülettől kiindulva a vízben rosszul vagy nagyon rosszul oldódó sók találhatók.
A 2. táblázatban az (I) általános képletű vegyületek vízben oldódó és jól oldódó sóinak oldékonyságát adjuk meg.
7. táblázat (E) általános képletű vegyületek (012 361 és 206 297 számú európai leírás) vízoldékonysága
Sorszám Z1 z2 Z3 Z4 Só T[’C] Molari- tásxlO-3 Koncentráció (tömeg%) A tömegrész feloldásához szükséges víz (rész)
1. ch3 H H H * 25,0 0,93 0,04 2500
2. ch3 H H H # 23,0 0,90 0,08 1250
3. ch3 H H F * 26,2 3,17 0,14 703
4. ch3 H Cl H * 25,1 9,91 0,46 217
5. ch3 H H Cl * 25,2 2,03 0,10 1055
6. ch3 H och3 H * 24,1 28,94 1,32 75
7. ch3 H H och3 * 24,5 3,92 0,18 554
HU 213 212 Β
Sorszám Z1 Z2 Z3 Z4 Só T[’C] Molari- tásxlO-3 Koncentráció (tömegbe) A tömegrész feloldásához szükséges víz (rész)
8. C3H7 H Cl H * 24,2 2,59 0,13 781
9. c3h7 H H Cl * 24,2 2,80 0,13 725
10. c3h7 H H H * 25,7 8,54 0,39 255
11. H ch3 H H * 25,8 8,38 0,36 277
* = hidroklorid # = szulfát
2. táblázat (I) általános képletű vegyületek vízoldékonysága
Sorszám R1 R2 R3 R4 R5 R6 Só T[’C] Koncentráció (tömeg%) A tömegrész feloldásához szükséges víz (rész)
1. ch3 ch3 H c2h5 H H * 25,5 6,89 13,5
2. ch3 ch3 H c3h7 H H * 23,0 4,20 22,8
3. ch3 ch3 H CH(CH3)2 H H * 22,4 3,89 24,7
4. ch3 ch3 H c5h„ H H * 22,4 1,87 51,3
5. ch3 ch3 H ch3chch2ch (013)2 H H * 22,0 6,13 15,3
6. ch3 ch3 H CH2C(CH3)3 H H * 25,0 1,91 53,3
7. ch3 ch3 H ch2ch = ch2 H H * 25,5 7,66 12,1
8. ch3 ch3 H 0 H H * 25,5 1,62 60,6
9. ch3 ch3 H CH2 H H * 25,5 7,11 13,1
10. ch3 ch3 H ch3 F H * 23,5 1,36 72,7
11. ch3 ch3 H c2h5 F H * 23,5 1,01 99,0
12. ch3 ch3 H c2h5 F H # 25,0 1,71 57,5
13. ch3 ch3 H CH(CH3)2 H F * 24,0 3,38 28,6
14. ch3 ch3 H ch2-<I F H ** 23,0 1,50 65,8
15. H H H ch3 H H * 22,0 4,81 19,8
16. ch3 H H C2H5 H H * 24,5 12,78 6,8
17. ch3 H H CH2CH(CH3)2 H H * 22,5 3,89 24,7
18. CH = CH2 H H ch3 H H * 22,0 >10,0 <9
* = hidroklorid ** = hidrobromid # = nitrát
Az (I) általános képletű vegyületek sóinak előállítása során a találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6 jelentése a fenti, vagy ennek sóját vagy sóinak keverékét 0-240 °C közötti hőmérsékleten adott esetben oldószer jelenlétében (I) általános képletű vegyület sójává vagy sóinak keverékévé ciklizáljuk, a kapott (I) általános képletű vegyületet vízben jól oldódó sóvá alakítjuk, vagy a kapott sót vagy sókeveréket adott esetben vízben jól oldódó sóvá alakítjuk.
A (II) általános képletű guanidin-származékok új 55 vegyületek. Ezek a vegyületek különböző sztereoizomerek, E- és Z-formák, valamint savaddíciós sók formájában fordulhatnak elő.
A (Π) általános képletű vegyületek és sóik előállíthatók, ha egy (III) általános képletű vegyületet, a kép60 letben
HU 213 212 Β
R1, R2 és R3 jelentése a fenti, vagy ennek sóját egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben R4, R5 és R6 jelentése a fenti,
R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; szerves oldószer vagy hígítószer jelenlétében, a kapott (Π) általános képletű vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy a kapott sót kívánt esetben (Π) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Abban az esetben, ha a (ΠΙ) általános képletű vegyületet só formájában alkalmazzuk, akkor a reakciót előnyösen bázikus vegyület, elsősorban ekvimoláris mennyiségű bázis jelenlétében végezzük.
A (Π) általános képletű vegyületek általában sztereoizomer elegy (E és Z) formájában állíthatók elő. Kinyerhetők azonban a tiszta sztereoizomer formák (Evagy Z-forma) is. A (Π) általános képletű vegyületeket, illetve ezek sóit kiindulási vegyületként alkalmazzuk (I) általános képletű vegyületek, illetve ezek vízben jól oldódó sói előállításához. A (II) általános képletű vegyületek egysavú bázisként savaddíciós sót képeznek. Ezek előállításához elvileg minden protonsav felhasználható, előnyösen az erős és közepesen erős savakat használjuk. Példaként említhető a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-fluorid és hidrogén-jodid, a kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, 1—4 szénatomos alkán-foszfonsav, szulfonsav, így metánszulfonsav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav vagy trifluor-metánszulfonsav, szulfaminsav, metil-kénsav, ecetsav, klór-ecetsav, diklór-ecetsav, triklór-ecetsav és trifluor-ecetsav, hangyasav, propionsav, oxálsav, malonsav, maleinsav, borostyánkősav, glutársav, almasav, borkősav, citromsav, fumársav, tejsav, glikolsav vagy piroszőlősav, benzoesav vagy fenilrészében szubsztituált benzoesav, így toluolsav vagy p-nitro-benzoesav, valamint szalicilsav, furánkarbonsav és/vagy mandulasav.
A (II) általános képletű vegyületek előállítása során alkalmazott (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal (2 853 221 számú német szabadalmi leírás) előállíthatók.
A (IV) általános képletű vegyületek az enol-éter típusú vegyületeknél szokásos módszerekkel előállíthatok a megfelelő N-(ciano-acetil)-N-(cikloalkil)-N(szubsztituált fenil)-aminokból kiindulva [Angew. Chemie Suppl. 1213, (1982), valamint 012 361 számú európai szabadalmi leírás]. A (IV) általános képletű vegyületek előállítása során kiindulási anyagként alkalmazott N-(ciano-acetil)-N-(cikloalkil)-, illetve -alkenil-N-(szubsztituált fenil)-aminok a szokásos módon (például a 930 808 számú brit szabadalmi leírás) előállíthatók. Az ilyen ciano-acetil-vegyületek előállításához szükséges N-(cikloalkil)-, illetve -alkenil-anilinszármazékok ismertek vagy ismert módszerrel, például az anilin nitrogénatomjának reduktív alkilezésével vagy a megfelelő karbonamid lítium-alumínium-hidriddel végzett redukciójával előállíthatók.
A (ΙΠ) általános képletű vegyületek sójaként alkalmazhatók a szervetlen vagy szerves savakkal kapott savaddíciós sók. Előnyösen alkalmazható (III) általános képletű sók a hidrobromid, hidroklorid vagy szulfát. A találmány szerinti eljárás értelmében különösen előnyös a hidrobromid és/vagy hidroklorid.
A (ΠΙ) általános képletű amidino-imidazolidinon és a (IV) általános képletű vegyület reakciója különböző módokon megvalósítható. Ez érvényes egyrészt a reakcióhőmérsékletre, másrészt az adott esetben alkalmazott oldószerre, illetve hígítószerre. így a (ΠΙ) általános képletű vegyület és a (IV) általános képletű vegyület reakciója megvalósítható -100 °C és +200 °C közötti hőmérsékleten adott esetben oldószer, illetve hígítószer jelenlétében. Előnyösen -30 °C és +100 °C közötti, elsősorban 10-35 ’C közötti hőmérsékleten oldószer, illetve hígítószer jelenlétében dolgozunk.
Oldószerként, illetve hígítószerként lényegében bármely, a (III) és (IV) általános képletű vegyületek vonatkozásában inért oldószer felhasználható, köztük a víz. Előnyösen alkalmazhatók az 1-5 szénatomos alkoholok, a tetrahidrofurán, dioxán, rövidszénláncú alifás éterek, így dietil-éter, metil-(terc-butil)-éter és diizopropil-éter, az acetonitril, Ν,Ν-dimetil-formamid, N,Ndimetil-acetamid, rövidszénláncú glikol- és diglikol-di és -monoéter, így 1,2-dimetoxi-etán, metilglikol, etilénglikol, diglikol-dimetil- és -monometil-éter, az etilacetát, metil-acetát, toluol, piridin, aceton, kloroform, és/vagy diklór-metán.
Ezen belül oldószerként, illetve hígítószerként előnyösen alkalmazhatók a 2-4 szénatomos alkoholok, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán, metil-(tercbutil)-éter és/vagy acetonitril. Alkalmazhatók a fenti oldószerek egymással, valamint más oldószerekkel képzett elegyei is.
A (ΠΙ) általános képletű vegyületek és a (IV) általános képletű vegyületek találmány szerinti reagáltatása során a reagensek (sztöchiometriai) tömegaránya bizonyos határon belül változhat. A (ΠΙ) általános képletű vegyület és a (TV) általános képletű vegyület reagáltatható ekvivalens vagy nem-ekvivalens mennyiségben. Ez utóbbi azt jelenti, hogy a két reagens egyikét sztöchiometriai feleslegben alkalmazzuk. Előnyösen a bázis formájú (III) általános képletű vegyületet ekvivalens mennyiségű vagy sztöchiometriai feleslegben lévő (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Ha a (III) általános képletű vegyületet savaddíciós só formájában alkalmazzuk, akkor lehetséges az is, hogy ezt a vegyületet használjuk sztöchiometriai feleslegben a (IV) általános képletű vegyülettel szemben.
A szükséges reakcióidő az alkalmazott hőmérséklettől függ, és ennek megfelelően széles határok között változhat. Ha a reakciót 10-60 °C közötti hőmérsékleten végezzük, akkor a reakcióidő 0,3-10 óra, ahol a reakcióidő - a szokásos módon - fordított arányban áll a reakcióhőmérséklettel.
Ha a (ΙΠ) általános képletű vegyületet só formájában használjuk, akkor a találmány szerinti eljárás célszerűen ekvimoláris mennyiségű - bázikus vegyület jelenlétében végezzük, illetve a (ΠΙ) általános képletű bázist a (IV) általános képletű vegyület hozzáadása előtt bázikus vegyülettel a sóból részben vagy teljes egészében felszabadítjuk. Ennek során előnyösen úgy
HU 213 212 Β járunk el, hogy a bázikus vegyületet a (IV) általános képletű vegyület adagolása előtt reagáltatjuk a (ΙΠ) általános képletű amidino-imidazolidinon felhasznált sójával. A találmány szerinti eljárás ebben az esetben is megvalósítható egy lépésben. Bázikus adalékanyagként alkalmazhatók szervetlen és/vagy szerves bázikus vegyületek. Példaként említhetők a rövidszénláncú alkoholokkal képzett alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoholátok, az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy -hidridek, valamint szerves bázisként a tercier aminok, így rövidszénláncú trialkil-amin, és/vagy Ν,Ν-dimetil-anilin, diaza-bicikloundecén (DBU), valamint analóg ciklikus (triszubsztituált) amidinok, tetraalkil-ammónium-hidroxid, 2- vagy 4-dialkil-amino-piridin és/vagy diaza-biciklo[2.2.2]oktán (DABCO).
Bázikus adalékanyagként előnyösen alkalmazhatók az 1-3 szénatomos alkanolokkal képzett alkálifém-alkoholátok, a nátrium-hidrid, DBU és DBU-analóg amidinok, vagy tetrametil-ammónium-hidroxid, ezen belül elsősorban a nátrium- vagy kálium-metilát és/vagy etilét.
A találmány szerinti eljárás megvalósítása során előnyösen úgy járunk el, hogy a (ΠΙ) általános képletű vegyületet oldott formában 10-35 °C közötti hőmérsékleten olyan (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek képletében
R5, R6 és R7 jelentése a fenti, ezen belül R7 előnyös jelentése metilcsoport vagy etilcsoport.
Mintegy 0,3-8 óra reakcióidő után a képződött, általában nehezen oldódó kristály formájában kiváló (Π) általános képletű vegyületet szűréssel izoláljuk, és
10-35 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen vákuumban szárítjuk.
A bevezetőben idézett európai szabadalmi leírások ismeretében meglepőnek minősül, hogy egy (ΠΙ) általános képletű vegyület, és egy (IV) általános képletű vegyület reagáltatása során a képződött (II) általános képletű vegyület kristályos formában nagy kitermeléssel és tisztasággal izolálható.
A 012 361 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek előállítása során a (II) általános képletű vegyületekhez hasonló termék nem figyelhető meg. Különösen meglepő a (Π) általános képletű vegyületek stabilitása. Ez lehetővé teszi, hogy a találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott vegyületeket nagy kitermeléssel, egyszerűen izoláljuk.
A képződött (II) általános képletű vegyületek izolálása könnyen megvalósítható a vegyületek általános nehezen oldódása alapján, ami elsősorban a találmány szerinti eljáráshoz alkalmazott szerves oldószerekben kifejezett.
Mivel a (II) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárás során (I) általános képletű végtermékké, illetve ennek jól oldható sójává alakítjuk, nem feltétlenül szükséges az, hogy a (II) általános képletű vegyületet, illetve annak sóját tiszta formában izoláljuk. A ciklizálás a reakciókörülmények megváltoztatásával a kapott reakcióelegyben közvetlenül megvalósítható. A bázisformájú (II) általános képletű vegyületek ciklizálása oldószer vagy hígítószer alkalmazásával vagy anélkül megvalósítható. A ciklizálást oldószer, illetve hígítószer jelenlétében 0-130 °C közötti, előnyösen 40-95 ”C közötti hőmérsékleten végezzük. Az oldószer, illetve hígítószer nélkül végzett ciklizálás reakcióhőmérséklete általában 60-240 'C, előnyösen 160-200 ’C.
Ha a (Π) általános képletű vegyületet bázis formájában ciklizáljuk (I) általános képletű vegyületté, akkor eljárhatunk úgy is, hogy a célszerűen száraz (II) általános képletű vegyületet 3-27 percen keresztül, előnyösen 10-20 percen keresztül 160-200 °C hőmérsékleten melegítjük, majd azonnal szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután a (II) általános képletű vegyület termikus ciklizálásával kapott (I) általános képletű vegyületet izoláljuk. Ez általában abból áll, hogy a két, mérhető menynyiségben keletkező mellékterméket, az N-(cikloalkil)-, illetve N-alkenil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amint [az
1. reakcióvázlatban (V) általános képletű vegyület] és a (VI) általános képletű vegyületet (lásd az 1. reakcióvázlatot) elválasztjuk. A (VI) általános képletű vegyület könnyen elválasztható a hígított vizes lúgban mutatott oldékonysága alapján, míg az (V) általános képletű vegyület illékonysága miatt desztillációs úton könnyen eltávolítható. Az (V) általános képletű vegyület tökéletes elválasztásához az (I) általános képletű vegyületet átkristályosítjuk, és/vagy a kristályos (I) általános képletű vegyületet olyan oldószerrel mossuk, amelyben az (I) általános képletű vegyület rosszul, és az (V) általános képletű vegyület jól oldódik.
A savaddíciós só formájában alkalmazott (Π) általános képletű vegyület ciklizálását előnyösen oldószer, illetve hígítószer jelenlétében végezzük 0-150 °C, elsősorban 45-95 °C közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű só ciklizálása megvalósítható azonban oldószer vagy hígítószer nélkül is 60-240 °C közötti, előnyösen 160-200 ’C közötti hőmérsékleten.
A (Π) általános képletű vegyületek adott esetben oldószer jelenlétében végzett fenti típusú ciklizálása során kiindulási anyagként alkalmazható egy adott (Π) általános képletű vegyületből előállított savaddíciós só, valamint egy (II) általános képletű vegyületből és egy vagy több savból előállított elegyek. Az ilyen elegyeknél az összetétel a minimális mennyiségű savekvivalensből, például a 10^-nél kisebb ekvivalenstől kiindulva terjedhet a 2 savekvivalensig vagy ennél magasabb értékekig, amelyen belül előnyösen 0,8-1,6 savekvivalenst alkalmazunk. Extrém esetben a (Π) általános képletű vegyület ciklizálása megvalósítható valamely savban, amely egyidejűleg oldószerként, illetve hígítószerként is szolgál. Ez a megvalósítási mód előnyös akkor, ha savként és hígítószerként hangyasavat, ecetsavat és/vagy propionsavat alkalmazunk. A (II) általános képletű savaddíciós sók (I) általános képletű vegyületté történő ciklizálása során nem kötelező azonban definiált, külön előállított só alkalmazása.
A találmány szerinti eljárás előnyösen megvalósítható például a (II) általános képletű vegyület egy vagy több sav és oldószer, illetve hígítószer jelenlétében történő ciklizálásával.
A (II) általános képletű vegyületek sóinak ciklizálá6
HU 213 212 Β sa, illetve a (II) általános képletű vegyületek egy vagy több sav adagolásával végzett ciklizálása előnyösen megvalósítható úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet 0,2-2,5, előnyösen 1-1,5 ekvivalens sav adagolása után oldószer, illetve hígítószer jelenlétében 25-120 °C közötti, előnyösen 45-95 °C közötti hőmérsékleten melegítünk. A reakcióidő a hőmérséklettől függően 0,5-9 óra. A végtermék kristályos formában kicsapható, ha a reakcióelegyhez olyan oldószert adagolunk, amelyben a képződött (I) általános képletű vegyület megfelelő sója rosszul oldódik. A képződött (I) általános képletű vegyület ily módon egyszerűen és hatékonyan elválasztható a képződött melléktermékektől (lásd az 1. reakcióvázlatot).
A (II) általános képletű vegyületek fent leírt ciklizálásához elvben bármely protonsav felhasználható. Példaként említhető a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-fluorid és hidrogén-jodid, a kénsav, foszforsav, salétromsav és perklórsav, 1-4 szénatomos alkánfoszfonsav, szulfonsav, így metánszulfonsav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav vagy trifluor-metánszulfonsav, a szulfaminsav, metil-kénsav, ecetsav, cianoecetsav, klór-ecetsav, diklór-ecetsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, hangyasav, propionsav, oxálsav, malonsav, maleinsav, borostyánkősav, glutársav, almasav, borkősav, citromsav, fumársav, tejsav, glikolsav és piroszőlősav, valamint benzoesav és fenilrészében szubsztituált benzoesav, így toluolsav, p-nitro-benzoesav, szalicilsav, furánkarbonsav és/vagy mandulasav.
Előnyösen alkalmazható az ecetsav, oxálsav, borkősav, hangyasav, citromsav, almasav, fumársav, diklórecetsav, triklór-ecetsav, és/vagy propionsav, ezen belül az ecetsav, oxálsav, borkősav, hangyasav és/vagy citromsav.
A (II) általános képletű vegyületek só vagy sókeverék formájában történő ciklizálásához oldószerként, illetve hígítószerként elvben bármely, a (Π) általános képletű vegyülettel szemben inért szerves oldószer és/vagy víz felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók az 1-4 szénatomos alkoholok, tetrahidrofurán, dioxán, metil-(terc-butil)-éter, acetonitril, N,N-dimetil-formamid és/vagy Ν,Ν-dimetil-acetamid, rövidszénláncú glikol-di- és -monoéterek, így 1,2-dimetoxi-etán, metilés/vagy etilén-glikol, és/vagy metil-acetát, etil-acetát, aceton, kloroform, diklór-metán, hangyasav és/vagy ecetsav.
A találmány szerinti eljárás során előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet jégecet és/vagy hangyasav jelenlétében adott esetben egy vagy több közepes erősségű vagy erős sav adagolásával 0,3-5 órán keresztül 25-120 °C közötti, előnyösen 45-95 °C közötti hőmérsékleten melegítjük.
A jégecet és/vagy hangyasav ennek során oldószerként is szolgál, és a (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva sztöchiometrikus feleslegben kerül felhasználásra. Az adott esetben adagolt közepesen erős vagy erős savakra példaként említhető az oxálsav, citrakonsav, borkősav, citromsav, trifluor-ecetsav, cianoecetsav, klór-ecetsav, diklór-ecetsav és/vagy triklórecetsav, és/vagy polifoszforsav.
Az (I) általános képletű vegyületet az izolált sóból kívánt esetben az ilyen típusú bázisképzéshez szokásos módon felszabadítjuk, és kívánt esetben megfelelő sav hozzáadásával (egy másik) vízben jól oldódó sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek sóképzésével kapcsolatban említett sav-ekvivalens az egysavú bázisként figyelembe vett (I) általános képletű vegyületre vonatkozik.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
A (II) általános képletű vegyületek ciklizálása során melléktermékként képződő (V) általános képletű N(cikloalkil)-, illetve N-alkenil-N-[3-(trifluor-metil)-fenil]-amin-származékok izolálhatok és a megfelelő (IV) általános képletű vegyületek előállításához visszavezethetők.
Az (I) általános képletű vegyületek és vízben jól oldódó sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és ezért gyógyszer hatóanyagként alkalmazhatók. Ezek a hatóanyagok például hipolipidémiás tulajdonságokat mutatnak.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és vízben jól oldódó sóik növelik az LDL receptorok szintjét. Az (I) általános képletű vegyületek és vízben jól oldódó sóik ezért felhasználhatók a hepatikus LDL receptorok stimulálásával kedvezően befolyásolható lipid anyagcserezavarok kezelésére.
A találmány kiterjed ezért az (I) általános képletű vegyületek vízben jól oldódó sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek alkalmasak az említett lipid anyagcserezavarok kezelésére.
A hatás alapja, hogy az új hatóanyagok gyorsan és közvetlen módon stimulálják a májban található LDL receptorokat (apoB/E receptorokat). A természetes koleszterin lebontási mechanizmus stimulálásával az (I) általános képletű vegyületek és vízben jól oldódó sói csökkentik az aterogén alacsony sűrűségű lipoproteinek és nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek menynyiségét, vagyis az LDL és VLDL szintet. A hidroximetil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktáz inhibitorok vagy ioncserélő gyanták ezzel szemben az intracelluláris koleszterinszint csökkentésével, illetve a galluszsav bioszintézisének koleszterinigénye növelésével közvetett módon stimulálják az LDL receptorok kifejezését. Ezért nem várhatók olyan mellékhatások, amelyek például a sztatin-származékoknál a HMGCoA reduktáz drasztikus gátlása következtében a májtól eltérő más szervekben is megfigyelhetők (például az ubikinon képződés befolyásolása). Ilyen mellékhatásokat eddig nem mutattak ki. Az ioncserélő gyantáknál a 15-30 g-os magas napi dózis által okozott elviselhetőségi problémáktól jelen esetben nem kell tartani.
Az aterogenézis szempontjából különösen veszélyesek bizonyos koleszterinszállító lipoprotein frakciók, például a kis szemcséjű LDL frakciók. Az LDL túlnyomó részének (75%) lebontását az LDL receptorok végzik a májban. A májsejtekben a koleszterin ezután epesavvá bomlik, és epe formájában kiválik, amelynek során a koleszterin egy része közvetlenül az
HU 213 212 Β epébe válik ki. Elvben ismert, és közvetett hatású anyagokkal, így sztatin-származékokkal terápiásán is igazolt, hogy az LDL receptorok ideális támadási pontot jelentenek a hipolipidémiás hatékonyságú antiateroszklerotikumok számára.
Az (I) általános képletű vegyületek vízben jól oldódó sói növelik az LDL receptor szintet. A fokozott LDL (IDL, chilomikron remnant) felvétel a májsejtekben az így megnövelt sejtfelületi LDL receptorszint következtében fokozott LDL koleszterin lebontáshoz vezet. A HDL szint nem változik. ,
Az (I) általános képletű vegyületek vízben jól oldódó sói ideális antiateroszklerotikus hatóanyagok. A talált hatás mechanizmust a következő tapasztalatok igazolják, amelyek alapján az új vegyületek előnyösen alkalmazhatók a csökkent LDL receptor aktivitáson alapuló hiperlipidémia kezelésére:
la) A modellként általánosan alkalmazott HepG2 humán hepatocitoma sejtvonalon az LDL receptor mRNS szintet (I) általános képletű vegyületekkel növeljük (I. táblázat).
lb) Az (I) általános képletű vegyületek néhány órán belül patkánymájban is növelik az LDL receptor mRNS szintet (II. táblázat).
A stimulálás a kontrolihoz viszonyítva (100%) 170-350% tartományban mozog.
Az mRNS készítményt Chomczynski R és Sacchi N.: Anal. Biochem. 762, 156-159 (1987) módszerével állítjuk elő. Szervek, például máj esetében a száraz jégen fagyasztott szövetet először mozsárban homogenizáljuk, és az mRNS-t oligo dT segítségével a szokásos módon feldúsítjuk. Az alkalmazott eljárás és a többi említett molekulárbiológiai standard eljárás megtalálható Sambrook J., Fritsch E. F. és Maniatis T.: Molecular Cloning, 2. kiadás, Cold Spring Harbor (1989) című művében. 5-20 μπι kapott oldott mRNS-t a szokásos módon denaturálunk, és 1%-os vízszintes agaróz gélre viszünk. Az mRNS-t kapilláris foltképzéssel Hybond N membránra (Amersham) visszük. Specifikus hibridizáló mintaként egy részleges LDL receptor cDNS kiónt és belső standardként β-aktin gént tartalmazó plazmidot alkalmazunk. Mindkét plazmidot véletlenszerű primer készlettel (Amersham) 5xl09 cpm^g specifikus aktivitáson jelöljük. Az előhibridizálást, a hibridizálást és a szűrő mosását a szokásos módon végezzük. A szűrőt ezután Cronex 4 filmen (Dupont) exponáljuk egy éjszakától 14 napig terjedő időtartamban -70 °C hőmérsékleten erősítő fólia jelenlétében, és a hibridizációs jelet a film megfeketedésének intenzitása alapján kereskedelmi lézer denzitométer segítségével határozzuk meg. Az LDL receptorsáv és a belső standardként alkalmazott aktinsáv intenzitásának hányadosát használjuk a kitermelés változásának korrekciójához.
Az I. táblázatban a HepG2 sejtek LDL receptor mRNS kifejezésének stimulálását adjuk meg teljes szérumban (I) általános képletű vegyülettel (végkoncentráció 10-6 mól/1) végzett 16 órás inkubálás után. A HepG2 sejteket RPMI 1640 standard közegben magzati borjúszérummal (végső koncentráció 10%) inkubáljuk. Indukciós kontrollként szérummentes RPMI közeget alkalmazunk. Ezután az összes mRNS-t kipreparáljuk, és Northern folt analízissel meghatározzuk a releváns LDL receptor mRNS és β-aktin mRNS szintet. Az LDL receptor mRNS jel és a β-aktin mRNS jel hányadosát 100%-ként használjuk, és a hatóanyaggal efelett elért LDL receptor mRNS stimulálást a kontroll százalékában fejezzük ki.
7. táblázat
Hatóanyag példaszáma Koncentráció (mól/1) LDL-receptor mRNS
2. 2X10-6 175%
4. 2X10-6 205%
8. 2xl(T6 237%
12. 2XKT6 170%
33. 2xl06 205%
40. 2x10-6 180%
42. 2x1 CT6 180%
A Π. táblázatban az LDL receptor mRNS kifejezés patkánymájban történő stimulálását adjuk meg 6 órával az (I) általános képletű vegyületek (dózis = 30 mg/kg) adagolása után. A májszövetet eltávolítjuk, és folyékony nitrogénben megfagyasztjuk. Ezután az mRNS-t a leül módon izoláljuk, és Northern foltanalízissel meghatározzuk a relatív LDL receptor mRNS szintet. A kezeletlen kontroll állat mRNS szintjét 100%-nak vesszük, és az LDL receptor mRNS stimulálását ehhez viszonyítva számoljuk.
77. táblázat
Hatóanyag példaszáma Koncentráció LDL-receptor mRNS
2. 30 mg/kg 300%
4. 30 mg/kg 221%
33. 30 mg/kg 350%
40. 30 mg/kg 340%
42. 30 mg/kg 312%
2. A patkánymájból nyert részben tisztított HMGCoA reduktázon végzett in vitro HMG-CoA reduktáz meghatározásnál [Avigan J., Bathena S. J. és Schreiner Μ. E.: J. Lipid Rés. 76, 151 (1975); Philippi B. W. és Shapiro D. J.: J. Lipid Rés. 20, 588 (1979)] az (I) általános képletű vegyületek hidroklorid sója 10~5 mól/1 végkoncentrációban nem befolyásolják az enzimaktivitást a kontroll inkubáció szerint (szórás 10%), míg a lovasztatin-Na (nyitott laktongyűrű) ebben a kísérletben IC50 = 3xl0-9 mól/1 értéket mutat.
3. A fokozott LDL receptor aktivitás a kísérleti állatoknál in vivő az LDL receptorok (apoB/E receptor) által lebontható lipoprotein frakciók csökkenésében tükröződik, vagyis csökken az LDL és VLDL szint. Ehhez a következő tesztet végezzük:
HU 213 212 Β
Normolipémiás hím patkányok szérum lipoproteinjére gyakorolt hatás szubkrónikus kísérletben Tíz hím HOE:WISKf (SPF 71) patkányt 180 g feletti testtömeggel napi egyszer (reggelenként) kísérleti készítménnyel, illetve összehasonlító készítménnyel etetünk 1% vizes tilóz MH 300 oldat formájában gyomorszondán keresztül (0,5 ml/100 g testtömeg), a kontroll csoport csak hordozóanyagot kap. Az utolsó (hetedik) adagolást 24 órával a vérvétel és leölés előtt végezzük. Az állatok a kísérlet során tetszőleges mennyiségű táplálékot és vizet kapnak. A vérvétel előtt 24 órával megvonjuk a takarmányt.
A szérum lipoprotein analíziséhez a tíz állatból nyert szérumot egyesítjük, és preparatív ultracentrifugával (KONTRON TGA 65, BECKMAN 50.4 Ti rotor) elválasztjuk a szérum lipoproteint.
A VLDL és LDL elválasztásához az alábbi paramétereket használjuk [Koga S., Horwitz D. L. és Scanu A. M.: Journal of Lipid Research 10, 577 (1969); Havel R.
J„ Eder H. A. és Bragdon Η. H.: J. Clin. Invest. 34, 1345 (1955)]:
1. VLDL sűrűség <1,006, 16 óra 40 000 fordulat/perc értéken
2. LDL sűrűség 1,006-1,04 16 óra 40 000 fordulat/perc értéken.
A koleszterin és a triglicerid enzimatikus meghatározásához az elválasztott lipoprotein frakcióban BOEHRINGER/Mannheim-teszt kombinációt [Siedel
J., Schlumberger H., Klose S., Ziegenhorn J. és Wahlefeld A. W.: J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 19, 838 (1981); Wahlefeld A. W.: H. O. Bermeier: Methoden dér enzymatischen Analyse, 2. kiadás, II. kötet, Verlag Chemie, 1878 (1974)] alkalmazunk. A fehérjéket
Lowry módszerével [Lowiy Ο. H„ Roseborough N. H., Farr A. L. és Randell R. J.: J. Bioi. Chem. 193, 265 (1951)] határozzuk meg.
Az eredményeket a III. táblázatban adjuk meg, ahol összehasonlító készítményként klofibrátot használunk.
III. táblázat
Hatóanyag példaszáma Napi dózis (mg/kg) Változás (%)
Koleszterin Protein Triglicerid
VLDL | LDL VLDL LDL VLDL
2. 30 -96 -75 -10 -73 -81
10 -41 -32 -28 -28 -26
3 -30 -40 -7 -28 -40
1 -22 -28 -44
4. 30 -70 -68 -13 -53 -29
10 +2 -39 -18 -33
6. 30 -41 -62 -41 -36 -69
10 -35 -20 -15 -62
3 -35 -24 -12 -3
8. 30 -39 -30 -26 -18 -37
12. 30 -80 -66 -51 -30 -29
10 -63 -46 -34 -18 -51
3 -6 -26 -8 -5 -4
28. 30 -79 -75 -49 -62 -56
10 -74 -33 -11 -68 -46
3 -2 +1 -29 -26
29. 30 -80 -51 -40 -27 -70
30. 10 -29 -25 -36 -19 +7
32. 30 -100 -76 -39 -49 -80
10 -85 -54 -73 -36 -68
33. 30 -95 -67 -33 -14 -100
10 -18 -47 -29 -33 -73
35. 30 -79 -46 -69 -35 -55
36. 30 -65 -38 -33 -5 -42
37. 30 -85 -76 -48 -19 -75
10 -56 -39 -30 -21 -10
HU 213 212 Β
Hatóanyag példaszáma Napi dózis (mg/kg) Változás (%)
Koleszterin Protein Triglicerid
40. 30 -57 -58 -52 -52 -11
10 -40 -53 -41 -38 -2
3 -19 -22 -11 -18
41. 30 -100 -66 -15 -36 -80
10 -100 -73 -52 -48 -68
42. 30 -70 —48 -40 -29 -61
10 -23 . -29 -10 -9 -29
3 -23 -34 -11 -22 -29
55. 30 -14 -29 -18 -9 -20
58. 30 -59 -46 -22 -25 —40
64. 30 -18 -56 -20 -28 -10
Clofibrat 100 -51 -31 -30 -32 -34
4. Összehasonlító antiproliferációs vizsgálatok: 20
Exponenciálisan növekvő tumorsejteket (bronchialkarcinoma sejt, A549; vastagbél-karcinóma sejt HT29; valamint HeLa és LoVo sejt) 2xl03 sejt/ml koncentrációban 10 tömeg% magzati boíjú szérummal kiegészített RPMI standard közegben 96 mérőhelyes mikrotit- 25 ráló lemezre viszünk. Az inkubálást a vizsgált hatóanyag különböző koncentrációja mellett 72 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten végezzük 5% CO2-tartalom és 95% relatív páratartalom mellett. Az egyes hatóanyag-koncentrációkat és a hatóanyag nélküli 30 kontrollt négy párhuzamos inkubálással vizsgáljuk. 65 óra elteltével 50 μΐ MTT-t [3-(4,5-dimetil-2-tiazolil)2,5-difenil-2H-tetrazólium-bromid] adagolunk
2,5 mg/ml PBS-ben (nátrium-foszfát puffer). A sértetlen sejtben az MTT vörös oldhatatlan formazan színe- 35 zékké redukálódik. További 7 órás inkubálás után a felülúszót eltávolítjuk. A kapott formazon színezéket 100 μΐ DMSO-ban óvatos rázással oldjuk, és az extinkciót Multiscan fotométer 340 CC berendezéssel (Flow)
492 nm hullámhosszon mérjük. 40
Az eredményeket a vizsgált hatóanyaggal mért extinkciós értékek és a kontrolinál mért extinkciós értékek hányadosaként számoljuk. A meghatározási értékek szórása a párhuzamos mérések esetén kisebb, mint 15%. A vizsgált hatóanyag dózis/hatás diagramjából 45 meghatározzuk az IC^ értéket.
IV. táblázat
Hatóanyag példa száma Sejtvonal
A549 HT29 HeLa LoVo
ismert (*) 6,6 7,8 2,8 -
28. >100 >100 >100 >100
32. 33,3 22,0 30,0 -
2. 12,4 13,0 9,6 12,6
*: 4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolidin-2-on-l-il)-pirimidin-5-karbonsav-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid-hidroklorid (012 361 és 206 297 számú európai szabadalmi leírások)
Az eredményekből látható, hogy az amid hidrogénatom metilcsoporttal (28. példa szerinti vegyület) vagy etilcsoporttal (32. és 2. példa szerinti vegyület) történő helyettesítése és egy további fluoratom bevitele az aromás /trifluor-metil/-fenil-csoportra 2-20-szoros mértékben csökkenti a citotoxicitást. Bár a 32. és 2. példa szerinti vegyületek a 28. példa szerinti vegyületnél nagyobb citotoxicitást mutatnak, mindkét vegyület sokkal nagyobb hipolipidémiás és antiateroszklerotikus hatással rendelkezik, mint az ismert hatóanyag.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságai alapján farmakológiailag alkalmazható savaddíciós só formájában (ez a forma az előnyösebb) gyógyszerkészítménnyé alakíthatók, amelyhez a hatóanyagot gyógyszerészeti hordozóanyaggal, és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Az így kapott gyógyszerkészítmény egy vagy több fenti hatóanyag mellett a szokásos inért gyógyszerészeti hordozóanyagokat és egyéb gyógyszerészeti segédanyagokat tartalmazza.
Nem-toxikus inért gyógyszerészeti hordozóanyagként alkalmazhatók szilárd, félszilárd és folyékony hígítóanyagok és töltőanyagok, amelyek a hatóanyaggal és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverve a kívánt gyógyszerkészítménnyé alakíthatók.
A hatóanyagok alkalmazhatók tabletta, drazsé, kapszula, pirula, vizes oldat, szuszpenzió és emulzió, adott esetben steril injekciós oldat, nem-vizes emulzió, szuszpenzió és oldat, permet, valamint késleltetett hatóanyagleadást biztosító készítmény formájában.
A gyógyszerkészítmény hatóanyagtartalma általában 0,1-99,0 tömeg%, előnyösen 0,5-70,0 tömeg% a készítmény össztömegére vonatkoztatva.
Oldat, illetve aeroszol alkalmazása esetén a felhasználásra kész készítmény koncentrációja 0,1-20 tömeg%, előnyösen 0,5-5 tömeg%.
A gyógyszerkészítmények a hatóanyagok mellett más gyógyszer hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A gyógyszerkészítmények előállítását a szokásos módon végezzük. Ennek során a hatóanyagot egy vagy
HU 213 212 Β több hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal keverjük. A példákban (118. és 119. példa) bemutatjuk a tabletta készítmény előnyös összetételét.
Az így előállított gyógyszerkészítmények felhasználhatók a humán gyógyászatban a felsorolt betegségek gyógyítására, kezelésére és/vagy megelőzésére.
A találmány szerint előállított készítmények adagolhatók orálisan, parenterálisan, intraperitoneábsan és/vagy rektálisan.
A hipolipidémikumként a fenti hatóanyagot vagy ennek sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény alkalmazható például enterálisan vagy parenterálisan. Előnyösen használhatók a tabletta vagy kapszula (például zselatin-kapszula) formájú készítmények, amelyek a hatóanyag mellett hordozóanyagként például laktózt, dextrózt, nádcukrot, mannitolt, szorbitolt, cellulózt, különböző keményítőket és/vagy glicint tartalmaznak. Csúsztatószerként alkalmazható kovaföld, talkum, sztearinsav vagy ennek sója, így magnézium- vagy kalcium-sztearát, és/vagy polietilén-glikol. A tabletták előállításához kötőanyagként alkalmazható például magnézium-karbonát, magnéziumalumínium-szilikát, keményítő, zselatin, traganat, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy polivinil-pirrolidon. További adalékanyagként alkalmazhatók színezékek, ízesítőszerek és édesítőszerek. Injektálható oldat előállításához alkalmazható előnyösen izotóniás vizes oldat vagy szuszpenzió, amely könnyen sterilizálható. Adalékanyagként alkalmazhatók konzerválószerek, stabilizátorok, nedvesítőszerek, és/vagy emulgeátorok, oldásközvetítők, az ozmotikus nyomást befolyásoló sók és/vagy pufferanyagok. A gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazhatók a szokásos keverő-granuláló eljárások és drazsírozó eljárások, ahol a kapott készítmény hatóanyagtartalma 0,1-80 tömeg%, előnyösen 5-65 tömegbe.
Orális adagoláshoz előnyösen alkalmazhatók a szokásos tabletta, drazsé vagy kapszula készítmények, amelyek napi dózisa a hatóanyagra vonatkoztatva 51000 mg, előnyösen 20-200 mg, és az egyedi dózis hatóanyag mennyisége 5-200 mg, amely napi egy-három alkalommal adagolható.
Bizonyos esetekben szükséges lehet a megadott dózisértékektől eltérő mennyiségek alkalmazása a kezelt beteg testtömegétől és egyedi tulajdonságaitól, a betegség fajtájától és súlyosságától, az alkalmazott készítmény fajtájától, és az adagolás módjától függően. így bizonyos esetekben elegendő lehet a megadottnál kevesebb hatóanyag adagolása, míg más esetekben több hatóanyagra van szükség. Az adott esetben optimális dózis és adagolási módszer meghatározása szakember feladata.
A találmány tárgyát közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokhoz Kieselgel 60 F-254 kész lemezeket (Riedel-de Haen AG) alkalmazunk, és a futtatószer ellenkező értelmű megjelölés hiányában CH2C12/C2H5OH 10:1 térfogatarányú elegye.
1. példa
1,267 g (3 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése etilcsoport, ml jégecetben felvett szuszpenzióját 5 órán keresztül 50 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot víz/metilén-diklorid elegyben felvesszük. A vizes fázist 2n nátrium-hidroxiddal pH = értékre állítjuk, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist metilén-dikloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot (1,07 g) éterben oldjuk, amelynek hatására kikristályosodik. A kristályos masszát leszűrjük, éterrel mossuk, és 15 órán keresztül 100 ’C hőmérsékleten vákuumban (6 mbar) szárítjuk, így 0,86 g (az elméleti 67,9%-a) vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta 4-amino-2-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-etil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-t kapunk, olvadáspont 186— 187 ’C.
Elemanalízis a C19H2IF3N6O2 összegképletre (422,43): számolt:
C 54,02% H5,01% F 13,49% N 19,90%, talált:
C53,5% H 5,2% F 12,9% N 19,7%.
2. példa
3,80 g (9 mmól) 1. példa szerint előállított 4-amino-2-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1 -il )-pirimidi n5-karbonsav-[N-etil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid] ml acetonban felvett oldatához szobahőmérsékleten 1,52 ml 6,6 mól/1 koncentrációjú éteres sósavat csepegtetünk, és a kapott szuszpenziót 20 percen keresztül jeges hűtés mellett kevertetjük. Ezután a kristályokat szűrjük, acetonnal és éterrel mossuk, és 10 órán keresztül 100 ’C hőmérsékleten vákuumban (6-7 mbar) szárítjuk. így 3,83 g (az elméleti 92,7%-a) 4-amino-2(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-etil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 264-265 ’C (bomlik).
Elemanalízis a C]9H22C1F3N6O2 összegképletre (458,89): számolt:
C 49,73% H 4,83% Cl 7,73% F 12,42% N 18,32%, talált:
C48,9% H 5,0% Cl 7,6% F 12,3% N 17,8%.
3. példa
1,746 g (4 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése izopropilcsoport, ml jégecetben felvett szuszpenzióját 3 órán keresztül 50 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 5 ml 2 n sósavban és 10 ml
HU 213 212 Β éterben oldjuk. A fázisok szétválasztása után a sósavasvizes fázist éterrel többször extraháljuk, majd 6n nátrium-hidroxiddal pH = 9-10 értékre állítjuk, végül metilén-dikloriddal többször extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos extraktumokat néhány ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 5-6 ml éterben oldjuk, amelynek hatására kikristályosodik. A kristályos anyagot szűrjük, éterrel mossuk, és 16 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 1,14 g (az elméleti 65,3%-a) vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta 4-amjno-2-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-pirimidin5-karbonsav-[N-izopropil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)amid]-t kapunk, olvadáspont 202-203 ”C.
Elemanalízis a C20H23F3N6O2 összegképletre (436,45): számolt:
C 55,04% H5,31% F 13,06% N 19,26% talált:
C 55,0% H 5,5% F 12,4% N 19,1%.
4. példa
6,55 g (15 mmól) 3. példa szerint előállított 4-amino-2-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-pirimidin5-karbonsav-[N-izopropil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)amid] 35 ml acetonban felvett oldatához szobahőmérsékleten 2,5 ml 6,6 mól/1 éteres sósav oldatot csepegtetünk, és a kapott szuszpenziót 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A kristályokat szüljük, acetonnal mossuk, és 10 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 6,84 g (az elméleti 96,5%-a) 4-amino-2-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidinl-iI)-pirimidin-5-karbonsav-[N-izopropil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 279-280 °C (bomlik).
Elemanalízis a C20H24ClF3N6O2 összegképletre (472,92):
számolt: Cl 7,50%, talált: Cl 7,6%.
5. példa
16,70 g (37 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése n-butilcsoport, ml jégecetben felvett szuszpenzióját 4 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük, amelynek során oldat keletkezik. Ezt vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 ml metilén-dikloridban felvesszük, és az oldatot háromszor 40 ml 2n nátrium-hidroxiddal és kétszer 50 ml vízzel kirázzuk. Szárítás és szűrés után a metilén-dikloridos oldatot vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot (16,5 g) 15 ml etil-acetátban oldjuk, és éterrel kezdődő zavarosságig hígítjuk, majd kristályosítjuk. 2 órán keresztül jeges fürdőn kevertetjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk, és 20 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten szárítjuk. így
9,48 g (az elméleti 56,8%-a) tiszta 4-amino-2-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-pirimidin-5-karbonsav[N-butil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)amid]-t kapunk, olvadáspont 154-155 °C.
Elemanalízis a C2]H25F3N6O2 összegképletre (450,48): számolt:
C 55,99% H 5,59% F 12,65% N 18,66% talált:
C 55,3% H 5,6% F 12,5% N18,4%.
6. példa
4,96 g (11 mmól) fenti példa szerint előállított (I) általános képletű vegyület, a képletben R1 és R2 jelentése metilcsoport R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése n-butilcsoport · ml acetonban felvett oldatát szobahőmérsékleten
1,9 ml 6,17 mól/1 éteres sósav oldattal hígítjuk. A kapott szuszpenziót 2 órán keresztül jeges hűtés mellett kevertetjük. Ezután a kristályokat szűrjük, éteres acetonnal mossuk, és 15 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten vákuumban (6 mbar) szárítjuk. így 5,44 g (közel 100%) tiszta 4-amino-2-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-butil-N-(3-/trifluormetil/-fenil)-amid]-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 266-267 °C (bomlik).
Elemanalízis a C21H26C1F3N6O2 összegképletre (486,94):
számolt: Cl 7,28%, talált: Cl' 7,3%.
7. példa
Az 5. példában leírt módon 14,76 g (32,8 mmól) (II) általános képletű vegyületet, a képletben R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése szekunder-butilcsoport, és 36 ml jégecetet 4 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetünk. A reakcióelegyet ezután az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. így 9,17 g (az elméleti 62%-a) vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta 4-amino- . 2-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-pirimidin-5karbonsav-[N-/szek-butil/-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)amid]-t kapunk, olvadáspont 149-150 ’C.
Elemanalízis a C2!H25F3N6O2 összegképletre (450,48): számolt:
C 55,99% H 5,59% F 12,65% N 18,66%, talált:
C 55,8% H5,5% F 12,3% N 18,6%.
8. példa
A 6. példában leírt módon 4,51 g (10 mmól) 7. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
HU 213 212 Β
R4 jelentése szekunder-butilcsoport, hidrokloriddá alakítunk. így 4,81 g (az elméleti 98,8%-a) tiszta 4-amino-2-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)pirimidin-5-karbonsav-[N-/szek-butil/-N-(3-/trifluormetil/-fenil)-amid]-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 282-283 °C (bomlik).
Elemanalízis a C21H26C1F3N6O2 összegképletre (486,94):
számolt: CU 7,28%, talált: CU 7,35%.
9. példa (referencia példa)
13,57 g (26,9 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése -CH(CH3)-CH2CH2-CH = C(CH3)2 képletű csoport, és 30 ml jégecet elegyét 4 órán keresztül 50-55 °C hőmérsékleten kevertetjük, amelynek során 15 perc elteltével oldatot kapunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot (11,3 g) kovasavgéllel töltött oszlopon (28x400 mm) metilén-dikloriddal kromatografáljuk. 900 ml metilén-dikloriddal 1,5 g előzónát izolálunk. Ezután metilén-diklorid/etanol 100:1-10:1 elegyével (növekvő etanol tartalom) hétszer 400 ml frakcióban 8,7 g közel tiszta vagy tiszta terméket kapunk olajos formában. Ezt izopropil-éter/izohexán eleggyel kristályosítva 7,1 g tiszta 4-amino-2-(4,4-dimetil-2oxo-imidazolidin-l-il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-(2metil-hept-2-én-6-il)-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-t kapunk, olvadáspont 106-107 °C.
Az anyalúg maradéka (1,06 g) szintén közel tiszta kívánt (I) általános képletű vegyületből áll, ezért összesen 8,16 g (az elméleti 60%-a) terméket kapunk.
Elemanalízis a C25H31F3N6O2 összegképletre (504,57): számolt:
C 59,51% H6,19% F 11,30% N 16,66%, talált:
C 59,5% H 6,2% Fll,0% N 16,4%.
10. példa
A 6. példában leírt módon 3,46 g (6,86 mmól) 9. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyület R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése -CH(CH3)-CH2CH2-CH = C(CH3)2 képletű csoport, ml-es etil-acetátos oldatából és 1,06 ml 6,6 mól/I éteres sósavból 3,50 g (az elméleti 94%-a) tiszta kristályos 4-amino-2-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-lil)-pirimidin-5-karbonsav-[N-(2-metil-hept-2-én-6-il)N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 248-249 °C.
Elemanalízis a C25H32C1F3N6O2 összegképletre (541,04):
számolt: CU 6,55%, talált: CU 6,5%.
11. példa
Az 5. példában leírt módon 10,0 g (22,3 mmól) (Π) általános képletű vegyületet, a képletben R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése ciklopropil-metil-csoport, és 24,6 ml jégecetet 4 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetünk (20 perc kevertetés után oldatot kapunk), majd az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. így 6,67 g (az elméleti 66,7%-a) vékonyrétegkromatográfiásan tiszta 4-amino-2-(4,4-dimetil-2oxo-imidazolidin-l-il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-/c iklopropil-metil/-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-t kapunk, olvadáspont 193-194 °C.
Elemanalízis a C21H23F3N6O2 összegképletre (448,46): számolt:
C 56,24% H5,17% F 12,71% N 18,74%, talált:
C 55,9% H5,l% F 12,1% N 18,9%.
72. példa
A 6. példában leírt módon 5,67 g (12,64 mmól) 11. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése ciklopropil-metil-csoport, hidroklorid sóvá alakítunk. így 5,84 g (az elméleti
95,3%-a) tiszta 4-amino-2-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-/ciklopropil-metil/N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 265-266 °C.
Elemanalízis a C21H24C1F3N6O2 összegképletre (484,93):
számolt: CU7,31%, talált: CU 7,5%.
Az 5. példában leírt módon állítjuk elő a 3. táblázatban megadott 13-27. példa szerinti (I) általános képletű vegyületeket, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom.
A 3. táblázatban megadott vegyületekből (13-27. példa) a 6. példában leírt módon állítjuk elő a 4. táblázatban megadott hidroklorid sókat (28^12. példa).
HU 213 212 Β
3. táblázat
Pld. sz. R4 R5 R6 Op. [’C] C H F N C H F N Kiter- melés [%]
számolt talált
13. ch3 F H 168-69 50,70 4,26 17,82 19,71 50,1 4,4 17,1 19,4 53,2
14. ch3 Cl H 269-70 48,82 4,10 12,87 18,98 45,0
15. ch3 H Br 233 44,37 3,72 11,70 17,25 37,6
16. c2h5 Cl H 145 49,95 4,41 12,48 18,40 44,8
17. c2h5 F H 200-01 51,82 4,58 17,26 19,08 51,8 4,5 16,2 19,2 55,4
18. n-C3H7 H H 114 55,04 5,31 13,06 19,26 31,0
19. n-C3H7 Cl H 238 51,02 4,71 12,10 17,85 46,7
20. i-c3h7 H F 218-19 52,86 4,88 16,72 18,49 52,9 4,5 16,6 18,1 77,3
21. CH2CH(CH3)2 H H 126 55,99 5,59 12,65 18,66 4,62
22. CH2C(CH3)3 H H 219-20 56,89 5,86 12,27 18,09 56,9 5,8 11,8 18,1 62,4
23. CH(CH3)CH2CH (CH3)2 H H 199- 200 57,73 6,11 11,91 17,56 57,9 6,3 11,8 17,6 66,2
24. CH(CH3)CH2CH (CH3)2 H F 195-96 55,64 5,68 15,31 16,93 54,2 5,5 15,2 16,5 73,2
25. ch2ch = ch2 H H 189-90 55,29 4,87 13,12 19,35 55,2 5,1 12,6 19,3 68,3
26. CH2 F H 209-10 54,07 4,75 16,29 18,02 54,2 4,7 16,0 18,1 66,4
27. H H 135-40 57,13 5,45 12,32 18,17 57,3 5,3 11,9 18,3 66,8
4. táblázat
Pld.-sz. Kiindulási anyag Op. [’C] Cl számolt Cl talált
28. 13 269-70 7,66 7,4
29. 14 271-73 14,79 14,3
30. 15 250 6,78 6,6
31. 16 288 14,37 14,0
32. 17 278-79 7,44 7,4
33. 18 251 7,50 7,3
34. 19 293 13,98 13,7
35. 20 284-85 7,22 7,2
36. 21 264 7,28 7,1
37. 22 285-86 7,08 6,8
38. 23 274-75 6,88 6,8
39. 24 281-82 6,65 6,7
40. 25 268-69 7,53 7,5
41. 26 282-83 7,05 6,6
42. 27 270-72 7,11 7,2
43. példa
2,86 g (7 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 jelentése metilcsoport,
R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése etilcsoport, ml jégecet és 0,70 ml 6,17 mól/1 éteres sósav elegyét 2 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten kevertetjük (7 perc elteltével oldat keletkezik), majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 80 ml metilén-dikloridban felvesszük, az oldatot háromszor 15 ml In nátrium-hidroxiddal és kétszer 7 ml vízzel kirázzuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 ml etil-acetátban oldjuk. Éter hozzáadásával kristályosítjuk. Egy órán keresztül jeges fürdőn kevertetjük, majd a kristályokat szűrjük, éterrel mos14
HU 213 212 Β suk, és 15 órán keresztül 100 ’C hőmérsékleten vákuumban (5-8 mbar) szárítjuk. így 1,88 g (az elméleti 65,7%-a) vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta 4-amino-2-(4-metil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-pirimidin-5-ka rbonsav-[N-etil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-t kapunk, olvadáspont 207-208 ’C (lásd az 56. és 57. példát).
44. példa
2,53 g (6 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben f
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom, és
R4 jelentése etilcsoport,
360 mg (4 mmól) oxálsav és 5 ml propionsav elegyét 2 órán keresztül 70 ’C hőmérsékleten kevertetjük (10 perc elteltével oldatot kapunk), majd vákuumban bepároljuk. A maradékot a 43. példában leírt módon feldolgozva 1,72 g (az elméleti 68%-a) tiszta 4-amino-2(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-etil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-t kapunk, olvadáspont 186-187 ’C (lásd az 1. példát).
45. példa
4,645 g (10 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom, és
R4 jelentése n-C5HH,
300 mg vízmentes oxálsav és 8,33 ml vízmentes hangyasav elegyét 3 órán keresztül 50 ’C hőmérsékleten kevertetjük, amelynek során 10 perc elteltével oldatot kapunk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 20 ml 2n nátrium-hidroxiddal elegyítjük, és 5 percen keresztül rázzuk. A fázisok szétválasztása után a szerves oldatot háromszor 2 ml 2n nátrium-hidroxiddal és kétszer 10 ml vízzel rázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, és kristályosítjuk. A kristályos anyagot szűrjük, és 17 órán keresztül 100 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 2,88 g (az elméleti 62%-a) tiszta 4-amino-2-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)pirimidin-5-karbonsav-[N-pentil-N-(3-/trifluor-metil/fenil)-amid]-t kapunk, olvadáspont 167-168 ’C.
Élemanalízis a C22H27F3N6O2 összegképletre (464,51): számolt:
C 56,89% H 5,86% F 12,27% N 18,09%, talált:
C 56,7% H6,l% F 12,0% N 18,1%.
46. példa
4,645 g (10 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom, és R4 jelentése n-C5HH,
300 mg vízmentes oxálsav és 9 ml jégecet elegyét 3 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd a
45. példában leírt módon feldolgozzuk. így 3,13 g (az elméleti 67,5%-a) 45. példa szerinti (I) általános képletű vegyületet kapunk, olvadáspont 167-168 ’C.
47. példa
A 6. példában leírt módon 5,11 g (11 mmól) 45. és
46. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom, és
R4 jelentése n-C5Hn, hidroklorid sóvá alakítunk. így 5,35 g (az elméleti 97,1 %-a) tiszta 4-amino-2-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-pentil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 246-247 ’C.
Elemanalízis a C22Hj8C1F3N6O2 összegképletre (500,97): számolt:
C 52,75% H5,63% CT 7,08% F 11,38% N 16,78%, talált:
C 52,8% H 5,4% CT 6,6% FI 0,9% N 16,8%.
48. példa
3,944 g (10 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 jelentése metilcsoport,
R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése metilcsoport,
300 mg vízmentes oxálsav és 8,7 ml jégecet elegyét 3 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten kevertetjük, amelynek során mintegy 30 perc elteltével oldat keletkezik. Ezt vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 ml metilén-dikloridban felvesszük. A kapott elegyet 20 ml 2n nátrium-hidroxiddal intenzíven elkeverjük. A fázisok szétválasztása után a szerves fázist kétszer 6 ml In nátrium-hidroxiddal és kétszer 10 ml vízzel kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 ml éterben felvesszük, majd kristályosítjuk. A kristályos anyagot szűrjük, és 15 órán keresztül 100 ’C hőmérsékleten vákuumban (6 mbar) szárítjuk. így 2,80 g (az elméleti 71 %-a) tiszta 4-amino-2-(4-metil-2-oxo-imidazolidinl-il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-metil-N-(3-/trifluormetil/-fenil)-amid]-t kapunk, olvadáspont 237-238 ’C.
Elemanalízis a Ci7H17F3N6O2 összegképletre (394,37): számolt:
C 51,78% Η 4,35% F 14,45% N 21,31%, talált:
C51,5% H4,4% F 14,5% N21,0%.
49. példa
A 48. példában leírt reakcióelegyben az adott módon ugyanazt a (II) általános képletű vegyületet 360 mg oxálsav (a 48. példában megadott 300 mg helyett) jelenlétében ciklizáljuk. Ennek során 2,77 g (az elméleti 70,2%-a) (I) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben
R1 jelentése metilcsoport,
HU 213 212 Β
R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése metilcsoport, olvadáspont 237-238 °C.
50. példa
A 6. példában leírt módon 4,34 g (11 mmól) 48. és 49. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben
R1 jelentése metilcsoport,
R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése metilcsoport, , hidroklorid sóvá alakítunk. így 4,71 g (az elméleti 99,4%-a) tiszta 4-amino-2-(4-metil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 190-192’C.
Elemanalízis a C17H18C1F3N6O2 összegképletre (430,84):
számolt: CF 8,23%, talált: (3Γ8,1%.
51. példa
Az 5. példában leírt módon 0,54 g (1,2 mmól) (Π) általános képletű vegyületet, a képletben R1 jelentése metilcsoport,
R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése ciklopentilcsoport, és 1,32 ml jégecetet 4 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertettünk, majd feldolgoztuk. így 0,32 g (az elméleti 59,3%-a) vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta
4-amino-2-(4-metil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-ciklopentil-N-(3-/trifluor-metil/fenil)-amid]-t kapunk, olvadáspont 219-220 ’C (etilacetát/éter elegyből).
Elemanalízis a C2]H23F3N6O2 összegképletre (448,46): számolt:
C 56,24% H5,17% F 12,71% N 18,74%, talált:
C 56,0% H5,l% F 12,6% N 18,5%.
52. példa
A 6. példában leírt módon 126 mg (0,28 mmól) 51. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben
R1 jelentése metilcsoport,
R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése ciklopentilcsoport, hidroklorid sóvá alakítunk. így 135 mg (az elméleti 99,4%-a) tiszta 4-amino-2-(4-metil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-ciklopentil-N-(3/trifluor-metil/-fenil)-amid]-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 270-271 ’C.
Elemanalízis a C21H24C1F3N6O2 összegképletre (484,93):
számolt: Cl 7,31%, talált: Cl- 7,2%.
53. példa
Az 51. példában leírt módon 1,80 g (4,26 mmól)
1-ciano-l-[N-butil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-karbamoil]-2-[(imino-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-metil)-amino]-etén [(II) általános képletű vegyület, ahol R1, R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése n-butilcsoport], és 4,7 ml jégecet elegyét 4 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd feldolgozzuk. így 0,85 g (az elméleti 47,3%-a) tiszta 4-amino-2(2-oxo-imidazolidin-l-il)-pirimidin-5-karbonsav-[Nbutil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-t kapunk, olvadáspont 234-235 ’C.
Elemanalízis a Ci9H21F3N6O2 összegképletre (422,43): számolt:
C 54,02% H5,01% F 13,49% N 19,90%, talált:
C54,l% H4,9% F 12,8% N20,0%.
54. példa
1,32 g (3,12 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1, R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése n-butilcsoport, mg (1,04 mmól) vízmentes oxálsav és 2,81 ml jégecet elegyét 3 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. A kapott maradékot (1,08 g) éterből kristályosítva 0,91 g (az elméleti 69%-a) tiszta (I) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben
R1, R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése n-butilcsoport, (lásd az 53. példát), olvadáspont 234-235 °C.
55. példa
A 6. példában leírt módon 1,65 g (3,9 mmól) 53. és 54. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyületet hidroklorid sóvá alakítunk. így 1,74 g (az elméleti 97,2%-a) 4-amino-2-(2-oxo-imidazolidin-lil)-pirimidin-5-karbonsav-[N-butil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 212-213 ’C.
Elemanalízis a C]9H22C1F3N6O2 összegképletre (458,89):
számolt: Cl 7,73%, talált: Cl* 7,7%.
56. példa
4,084 g (10 mmól) (Π) általános képletű vegyület, a képletben
R1 jelentése metilcsoport,
R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése etilcsoport,
360 mg (4 mmól) vízmentes oxálsav és 9 ml jégecet elegyét 3 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. Éterből átkristályosítva és szárítva 2,83 g (az elméleti 69,3%a) tiszta 4-amino-2-(4-metil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-etil-N-(3-/trifluormetil/-fenil)-amid]-t kapunk, olvadáspont 208-209 ’C.
Elemanalízis a C18H19F3N6O2 összegképletre (408,40):
HU 213 212 Β számolt:
C 52,94% H 4,69% F 13,96% N 20,58%, talált:
C 52,5% H 4,5% F 12,4% N20,8%.
57. példa
Az 56. példában alkalmazott (II) általános képletű vegyületet azonos mennyiségben (10 mmól) 540 mg (6 mmól) vízmentes oxálsavval és 8,5 ml jégecettel 3 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten kevertetünk. Az 5. példában leírt módon feldolgozva 2,86 g (az elméleti 70%-a) (I) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben
R1 jelentése metilcsoport,
R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése etilcsoport, olvadáspont 208-209 °C.
58. példa
A 6. példában leírt módon 4,49 g (11 mmól) 56. és 57. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyületből 4,57 g (az elméleti 93,4%-a) 4-amino-2-(4-metil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-pirimidin-5-karbonsav-[Netil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-hidrokloridot állítunk elő, olvadáspont 242-243 ’C.
Elemanalízis a C18H20ClF3N6O2 összegképletre (444,86):
számolt: CU 7,97%, talált: CU 8,2%.
59. példa
a) 6,34 g (15 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése etilcsoport,
450 mg vízmentes oxálsav és 13 ml jégecet elegyét 3 órán keresztül 65 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd az 5. példában megadott módon feldolgozzuk. Éterből átkristályosítva 4,52 g (az elméleti 71,3%-a) (I) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése etilcsoport, olvadáspont 186-187 ’C.
b) Analóg módon 5,07 g (12 mmól) fenti (Π) általános képletű vegyület, 360 mg vízmentes oxálsav és 10,4 ml vízmentes hangyasav elegyét 3 órán keresztül 65 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd feldolgozzuk. így 3,04 g (az elméleti 60%-a) (I) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése etilcsoport, olvadáspont 186-187 ’C.
60. példa
881 mg (2 mmól) 4-amino-2-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-etil-N-(2fluor-5-/trifluor-metil/-fenil)-amid] [17. példa szerinti (I) általános képletű vegyület] 13,3 ml etil-acetátban felvett szuszpenzióját szobahőmérsékleten 2,05 ml 1 mól/1 etilacetátos salétromsav oldattal elegyítjük. Ennek során rövid ideig egy oldat keletkezik, amelyből kristályos anyag válik le. Ezt 1 órán keresztül jeges fürdőn kevertetjük, majd leszűrjük, etil-acetáttal és éterrel mossuk, és 15 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten vákuumban (6-8 mbar) szárítjuk. így 1,02 g 4-amino-2-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-pirimidin-5karbonsav-[N-etil-N-(2-fluor-5-/trifluor-metil/-fenil)amid]-nitrátot kapunk, olvadáspont 235-236 ’C. Ez a nitrátsó vízben 1,7 tömeg% koncentrációban oldódik, vagyis egy tömegrész só 57,5 rész vízben oldódik.
Elemanalízis a C19H2]F4N7O5 összegképletre (503,43): számolt:
C 45,33% H4,20%· F 15,10% N 19,48%, talált:
C 44,8% Η 4,5% F 14,6% N 19,1%.
61. példa
933 mg (2 mmól) 4-amino-2-(4,4-dimetil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-ciklopropil-metil-N-(2-fluor-5-/trifluor-metil/-fenil)-amid] [26. példa szerinti (I) általános képletű vegyület] 6 ml acetonban felvett oldatához szobahőmérsékleten 0,38 ml 33 tömeg%-os, jégecetes hidrogén-bromid oldatot adunk. A kristályos anyagot 2 órán keresztül jeges fürdőn kevertetjük, majd leszűrjük, éterrel mossuk, és 16 órán keresztül vákuumban (6-7 mbar) szárítjuk. így 1,06 g (az elméleti 96,8%-a) hidrobromid sót kapunk, olvadáspont 296 ’C. A kapott só vízben 1,5 tömeg% koncentrációban oldódik, vagyis 1 tömegrész anyagot
65,8 tömegrész víz old.
Elemanalízis a C2)H23BrF4N6O2 összegképletre (547,37): számolt:
C 46,08% Η 4,24% Br 14,60% N 15,35%, talált:
C 45,9% H 3,9% Br 14,7% N 15,5%.
62. példa
2,66 g (7 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1, R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése metilcsoport,
0,72 g (8 mmól) vízmentes oxálsav és 4,5 ml jégecet elegyét 1 órán keresztül 85 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. így 1,58 g (az elméleti 59,4%-a) vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta 4-amino-2-(2-oxo-imidazolidin-l-il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)amid]-t kapunk, olvadáspont 249-250 ’C.
Elemanalízis a C16H15F3N6O2 összegképletre (380,35): számolt:
HU 213 212 Β
C 50,53% Η 3,98% F 14,99% N 22,10%, talált:
C5O,3% H 3,9% F 14,7% N22,0%.
63. példa
2,17 g (5,7 mmól) 62. példában alkalmazott (II) általános képletű vegyület, 600 mg polifoszforsav (Riedel-de-Haen) és 5,7 ml jégecet elegyét 2 órán keresztül 70 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. így 0,89 g (az elméleti 41%-a) 62. példa szerinti (I) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben
R1, R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése metilcsoport, olvadáspont 249-250 ’C.
64. példa
2,853 g (7,5 mmól) 62. és 63. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyületet a 6. példában leírt módon hidroklorid sóvá alakítunk. így 3,12 g 4-amino2-(2-oxo-imidazolidin-l-il)-pirimidin-5-karbonsav-[Nmetil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 201-202 ’C.
Elemanalízis a C16H|6C1F3N6O2 összegképletre (416,81):
számolt: Cl-8,51%, talált: Cl’ 8,1%.
65. példa
2,535 g (6 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése etilcsoport,
841 mg (4 mmól) citromsav-monohidrát és 4,25 ml jégecel elegyét 2 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. így 1,86 g (az elméleti 73,4%-a) tiszta (I) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése etilcsoport, olvadáspont 186-187 ’C.
66. példa
2,775 g (6 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése ciklopentilcsoport,
645 mg (5 mmól) diklór-ecetsav és 4,25 ml jégecet elegyét a 65. példában leírt módon reagáltatjuk. így 1,45 g (az elméleti 52,3%-a) 4-amino-2-(4,4-dimetil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-pirimidin-5-karbonsav- [N-ciklopentil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-t kapunk, olvadáspont 135-139 ’C.
67. példa
2,535 g (6 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése etilcsoport,
820 mg (5 mmól) triklór-ecetsav és 4,25 ml jégecet elegyét a 65. példában leírt módon reagáltatjuk. így 1,97 g (az elméleti 77,7%-a) vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta 4-amino-2-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-etil-N-(3-/trifluormetil/-fenil)-amid]-t kapunk.
68. példa
3,04 g (7 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése -CH2CH = CH2 csoport,
665 mg (5,83 mmól) triflyor-ecetsav és 5 ml jégecet elegyét a 65. példában leírt módon reagáltatjuk. így 2,00 g (az elméleti 65,8%-a) 4-amino-2-(4,4-dimetil-2oxo-imidazolidin-l-il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-allilN-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-t kapunk, olvadáspont 187-188 ’C.
69. példa
3,04 g (7 mmól) 68. példában alkalmazott (II) általános képletű vegyület, 515 mg (4,44 mmól) fumársav és 6 ml jégecet elegyét 1 órán keresztül 85 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. így 2,08 g (az elméleti 68,4%-a) 68. példa szerinti (I) általános képletű vegyületet kapunk, olvadáspont 188-189 °C.
70. példa
2,84 g (7 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 jelentése -CH = CH2 csoport,
R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése metilcsoport,
486 mg (5,5 mmól) ciano-ecetsav és 5 ml jégecet elegyét 1,5 órán keresztül 75 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. Éterből kristályosítva 1,75 g (az elméleti 61,6%-a) 4amino-2-(4-vinil-2-oxo-imidazolidin-1 -il )-pirimidi n-5 karbonsav-[N-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-t kapunk, olvadáspont 203-204 °C.
Elemanalízis a ClgH17F3N6O2 összegképletre (406,38): számolt:
C 53,20% H4,22% F 14,03% N 20,68%, talált:
C53,3% H4,3% F 14,0% N20,4%.
71. példa
2,84 g (7 mmól) 70. példában alkalmazott (II) általános képletű vegyület, 5 ml jégecet és 0,90 ml 6,17 mól/l, éteres sósav oldat elegyét 2 órán keresztül 70 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. így 2,0 g (az elméleti 70,4%-a) 70. példa szerinti (I) általános képletű vegyületet kapunk, olvadáspont 203-204 °C.
HU 213 212 Β
72. példa
4,07 g (10 mmól) 70. és 71. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyületet a 6. példában leírt módon hidroklorid sóvá alakítunk. így 4,10 g (az elméleti 92,6%-a) 4-amino-2-(4-vinil-2-oxo-imidazolidin- 1-il)pirimidin-5-karbonsav-[N-metil-N-(3-/trifluor-metil/fenil)-amid]-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 210211 ’C.
Elemanalízis a C18H18C1F3N6O2 összegképletre (442,85):
számolt: Cl'8,01%, talált: Cl' 7,7%.
73. példa
2,84 g (7 mmól) 70. példában alkalmazott (II) általános képletű vegyület, 1,05 g p-toluolszulfonsav-monohidrát és 5 ml jégecet elegyét 2 órán keresztül 70 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. így 2,03 g (az elméleti 71,5%-a) tiszta 4-amino-2-(4-vinil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)amid]-t kapunk, olvadáspont 203-204 ’C.
74. példa
3,06 g (7 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 jelentése metilcsoport,
R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése -CH2-CH(CH3)2 csoport,
1,0 ml 33 tömeg%-os, jégecetes hidrogén-bromid oldat (mintegy 5,6 mmól) és 5 ml jégecet elegyét 1,5 órán keresztül 75 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. így 1,37 g (az elméleti 44,8%-a) 4-amino-2-(4-metil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-izobutil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-t kapunk [az (I) általános képletben R4 jelentése -CH2CH(CH3)2 csoport], olvadáspont 202-203’C.
Elemanalízis a C20H23F3N6O2 összegképletre (436,45): számolt:
C 55,04% H5,31% F 13,06% N 19,26%, talált:
C55,l% H 5,2% F12,5% N 18,9%.
75. példa
A 74. példában alkalmazott (II) általános képletű vegyületet azonos mennyiségben ciklizálva azonos (I) általános képletű vegyületet kapunk 3,06 g (7 mmól) említett (II) általános képletű vegyület, 1,2 ml 33 tömeg%-os jégecetes hidrogén-bromid oldat (mintegy 6,7 mmól) és 5,0 ml hangyasav elegyéből. így 0,98 g (az elméleti 32%-a) (I) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben
R1 jelentése metilcsoport,
R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése -CH2-CH(CH3)2 csoport, olvadáspont 202-203 ’C.
76. példa
2,62 g (6 mmól) 74. példában alkalmazott (II) általános képletű vegyület és 6,6 ml propionsav elegyét 2 órán keresztül 70 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. így 1,65 g (az elméleti 63%-a) 74. példa szerinti (I) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben
R1 jelentése metilcsoport,
R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése -CH2-CH(CH3)2 csoport, olvadáspont 202-203 ’C.
77. példa
2,78 g (6 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 jelentése -CH = CH2 csoport,
R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése n-CjHn, ml propionsav és 270 mg oxálsav elegyét 3 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. így 1,86 g (az elméleti 67%-a) tiszta 4-amino-2-(4-vinil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-pentil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-t kapunk, az (I) általános képletben
R1 jelentése -CH = CH2 csoport,
R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése n-C5Hn, olvadáspont 133-134 ’C.
Elemanalízis a C22H25F3N6O2 összegképletre (462,49): számolt:
C 57,13% H 5,45% F 12,32% N 18,17%, talált:
C 56,6% H5,l% Fll,6% N18,l%.
78. példa
3,04 g (7 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése -CH2-CH = CH2 csoport,
0,45 ml (mintegy 5,8 mmól) trifluor-ecetsav és 5,0 ml jégecet elegyét 2 órán keresztül 70 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. így 2,00 g (az elméleti 65,8%-a) (I) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése -CH2-CH = CH2 csoport, olvadáspont 189 ’C.
79. példa
2,63 g (6 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 jelentése -CH = CH2 csoport,
R2, R3 és R6 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése etilcsoport és R5 jelentése fluoratom,
304 mg (4 mmól) glikolsav és 5,2 ml jégecet elegyét 3
HU 213 212 Β órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. így 1,69 g (az elméleti 64,3%-a) tiszta 4-amino-2-(4-vinil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-etil-N-(2fluor-5-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-t kapunk, az (I) általános képletben
R1 jelentése -CH = CH2 csoport,
R2, R3 és R6 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése etilcsoport és
R5 jelentése fluoratom, olvadáspont 240-241 ’C. *
Elemanalízis a C19H]8F4N6O2 összegképletre (438,480): számolt:
C 52,05% H4,14% F 17,34% N 19,17%, talált:
C51,9% H 3,9% F 17,0% N 19,1%.
80. példa
3,14 g (7 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 jelentése -CH = CH2 csoport,
R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése -CH2CH(CH3)2 csoport, ml jégecet és 1,05 g (5,5 mmól) p-toluol-szulfonsavmonohidrát elegyét 2,5 órán keresztül 67-69 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. így 1,67 g (az elméleti 53,2%-a) vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta 4-amino-2-(4-vinil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-pirimidin-5-karbonsav-[Nizobutil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-t kapunk, olvadáspont 185-186 ’C.
Elemanalízis a C21H23F3N6O2 összegképletre (448,46): számolt:
C 56,24% H5,17% F 12,71% N 18,74%, talált:
C 55,7% H 5,2% F 12,1% N 18,7%.
81. példa
2,41 g (5 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 jelentése metilcsoport,
R2, R3 és R5 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése -CH(CH3)CH2CH(CH3)2 csoport és R6 jelentése fluoratom,
270 mg (3 mmól) oxálsav és 4,2 ml propionsav elegyét 2 órán keresztül 70 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. így 1,50 g (az elméleti 62,3%-a) (I) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben
R1 jelentése metilcsoport,
R2, R3 és R5 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése -CH(CH3)CH2CH(CH3)2 csoport és R6 jelentése fluoratom, olvadáspont 135-137 ’C.
Elemanalízis a C22H26F4N6O2 összegképletre (482,50): számolt:
C 54,77% H 5,43% F 15,75% N 17,42%, talált:
C54,l% H 5,0% F 15,2% N 17,0%.
82. példa
16,8 g (107,6 mmól) l-amidino-4,4-dimetil-2-oxoimidazolidin [a (III) általános képletben R1 és R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom] 75 ml vízmentes acetonitrilben felvett szuszpenziójához 20 ’C hőmérsékleten kevertetés közben 40 g (85-90%os) 2-ciano-3-etoxi-akril-sav-[N-allil-N-(3-/trifluormetil/-fenil)-amid] [a (IV) általános képletben R4 jelentése -CH2CH = CH2 csoport, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése etilcsoport] 82 ml vízmentes acetonitrilben felvett oldatát csepegtetjük, és 2 órán keresztül 20 ’C hőmérsékleten, majd 3 órán keresztül 20-23 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Eközben szilárd anyag válik le. A reakcióelegyet 150 ml éterrel hígítjuk, 15 órán keresztül 4—6 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk, a szilárd anyagot szűrjük, és éterrel mossuk. A szilárd anyagot 200 ml vízben szuszpendáljuk, 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, szűrjük, vízzel mossuk és 48 órán keresztül szobahőmérsékleten (20-24 ’C) P4O]0 felett vákuumban (160180 mbar) szárítjuk. így 27,8 g (az elméleti 59,5%-a) l-ciano-l-[N-allil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-karbamoil]-2- {[imino-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1 -il) -metil]-amino]-etént kapunk, a (II) általános képletben R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése -CH2CH = CH2 csoport, olvadáspont 184—185 ’C.
Elemanalízis a C20H2lF3N6O2 összegképletre (434,44): számolt:
C 55,29% H4,87% F 13,12% N 19,35%, talált:
C 54,7% H 4,6% F 12,5% N 18,9%.
83. példa
5,69 g (40 mmól) l-amidino-4-metil-2-oxo-imidazolidin [a (III) általános képletben R1 jelentése metilcsoport és R2, R3 jelentése hidrogénatom] 30 ml abszolút acetonitrilben felvett szuszpenziójához 20 ’C hőmérsékleten kevertetés közben 11,93 g (40 mmól) 2-ciano-3-etoxi-akrilsav-[N-metil-N-(3/trifluor-metil/-fenil)-amid] [a (IV) általános képletben R4 jelentése metilcsoport, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése etilcsoport] 30 ml abszolút acetonitrilben felvett oldatát csepegtetjük, és 3 órán keresztül 20 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 100 ml éterrel elegyítjük, és 1 órán keresztül jeges hűtés mellett kevertetjük, majd a kivált szilárd anyagot szűrjük. Ezt kevés hideg acetonitrillel, majd éterrel mossuk, 200 ml vízben szuszpendáljuk, és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután ismét leszűrjük, és 50 órán keresztül P4O10 felett vákuumban (6-8 mbar) szárítjuk. így 12,2 g (az elméleti 77,4%-a) vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta l-ciano-l-[N-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-karba moil]-2-{ [imino-(4-metil-220
HU 213 212 Β oxo-imidazolidin-l-il)-metil]-amino]-etént kapunk, a (II) általános képletben
R1 és R4 jelentése metilcsoport,
R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom, olvadáspont 195-196 ’C.
Elemanalízis a C17H17F3N6O2 összegképletre (394,37): számolt:
C 51,78% H 4,35% F 14,45% N 21,31%, talált:
C 52,0% H4,l% F14,l% N21,4%. ,
84. példa
A 82. és 83. példában leírt módon 20 g (86%-os, mintegy 5,5 mmól) (IV) általános képletű vegyület, a képletben
R4 és R7 jelentése etilcsoport,
R5 és R6 jelentése hidrogénatom, ml abszolút acetonitrilben felvett oldatát 7,82 g (55 mmól) (ΙΠ) általános képletű vegyület, a képletben R1 jelentése metilcsoport,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom, ml abszolút acetonitrilben felvett szuszpenziójához csepegtetjük, kevertetjük, és feldolgozzuk. így 11,3 g (az elméleti 50,4%-a) vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta 1-ciano-l-[N-etil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-karbamoil]-2- {[ 1 -imino-(4-metil-2-oxo-imidazolidin-1 -il )metil]-amino}-etént kapunk, a (II) általános képletben R1 jelentése metilcsoport,
R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése etilcsoport, olvadáspont 180-181 ’C.
Elemanalízis a C18H]9F3N6O2 összegképletre (408,40): számolt:
C 52,94% H 4,69% F 13,96% N 20,58%, talált:
C 52,5% H 4,7% F 12,9% N21,l%.
85. példa
11,0 g (70 mmól) l-amidino-4,4-dimetil-2-oxoimidazolidin 45 ml abszolút dimetoxi-etánban (DME) felvett szuszpenziójához 18-20 ’C közötti hőmérsékleten kevertetés közben 27,5 g (80-85%-os) 2-ciano-3etoxi-akrilsav-[N-ciklopropil-metil-N-(3-/trifluor-metil/fenil)-amid], a (IV) általános képletben
R4 jelentése ciklopropil-metil-csoport,
R5 és R6 jelentése hidrogénatom,
R7 jelentése etilcsoport, ml abszolút DME-ben felvett oldatát csepegtetjük, majd 3,5 órán keresztül 20-23 ’C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban legfeljebb 25 °C fürdőhőmérsékleten bepároljuk. Az olajos maradékot 200 ml éterben oldjuk, és 50 ml 2n sósavval kirázzuk. Ennek során kristályos formában kiválik a képződött (Π) általános képletű vegyület hidroklorid sója, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése ciklopropil-metil-csoport.
Ezt szűrjük, éterrel és vízzel mossuk, majd a kristályos anyagot 150 ml vízben szuszpendáljuk, és 10-18 °C hőmérsékleten 2n nátrium-hidroxid hozzácsepegtetésével pH = 8,7-8,9 értékre állítjuk. Egy órán keresztül jeges hűtés mellett kevertetjük, majd a szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és 50 órán keresztül 22-24 ’C hőmérsékleten P2O5 felett vákuumban (6-8 mbar) szárítjuk. így 11,2 g (az elméleti 38,3%-a) l-ciano-l-[Nciklopropil-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-karbamoil]-2- {[imino-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-metil]-amino}-etént kapunk, a (II) általános képletben R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése ciklopropil-metil-csoport, olvadáspont 180-181 ’C (bomlik).
Elemanalízis a C2|H23F3N6O2 összegképletre (448,46): számolt:
C 56,24% H5,17% F 12,71% N 18,74%, talált:
C 56,4% H5,l% F 12,4% N 19,1%.
86. példa
449 mg (1 mmól) 85. példa szerint előállított (Π) általános képletű vegyület 2,5 ml vízben felvett szuszpenzióját szobahőmérsékleten 0,5 ml 2n sósavval elegyítjük, 10 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd 40 percen keresztül jeges hűtés mellett kevertetjük, végül leszűrjük. A kristályokat 28 órán keresztül 2325 ’C hőmérsékleten P4O10 felett vákuumban (68 mbar) szárítjuk. így 0,46 g (az elméleti 94,9%-a) 1 -ciano- l-[N-ciklopropil-metil-N-(3-/trifluor-metil/fenil)-karbamoil]-2-{[imino-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-metil]-amino}-etén-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 179-180 ’C.
Elemanalízis a C21H24C1F3N6O2 összegképletre (484,93):
számolt: Cl 7,31%, talált: Cl 7,4%.
87. példa
3,91 g (25 mmól) l-amidino-4,4-dimetil-2-oxoimidazolidin 16 ml abszolút DME-ben felvett szuszpenziójához 20 ’C hőmérsékleten 8,2 g (mintegy 90%os) 2-ciano-3-etoxi-akrilsav-[N-izopropil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid] [a (IV) általános képletben R4 jelentése -CH(CH3)2 csoport, R5 és R6 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése etilcsoport] 20 ml abszolút DME-ben felvett oldatát csepegtetjük, és 4,5 órán keresztül 22-24 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban legfeljebb 25 ’C fürdőhőmérsékleten bepároljuk. Az olajos maradékot 250 ml éterben felvesszük, és hatszor 25 ml vízzel kirázzuk. Ezután az éteres oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban 26 ’C alatti hőmérsékleten bepároljuk. A maradék (12,7 g) részben kristályos. Ezt 40 ml éterben felvesszük, 2 ml pentánnal elegyítjük, 2 napon keresztül
4-6 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűrjük, és 48 órán keresztül 20-24 ’C hőmérsékleten P40]o felett vákuumban (6-8 mbar) szárítjuk. így 5,12 g (az elmé21
HU 213 212 Β leti 47%-a) vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta (Π) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése -CH(CH3)2 csoport, olvadáspont 121-122 °C.
Elemanalízis a C20H23F3N6O2 összegképletre (436,45): számolt:
C 55,04% H5,31% F 13,06% N 19,26%, talált:
C 54,9% H 5,6% F 12,4% N 18,5%. '
88. példa
A 86. példában leírt módon 437 mg (1 mmól) 87. példa szerint előállított (II) általános képletű vegyületet hidroklorid sóvá alakítunk. így 400 mg (az elméleti 84,6%-a) l-ciano-l-[N-izopropil-metil-N-(3-/trifluormetil/-fenil)-karbamoil]-2-{[imino-(4,4-dimetil-2-oxoimidazolidin-l-il)-metil]-amino}-etén-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 258-260 °C.
Elemanalízis a C20H24ClF3N6O2 összegképletre (472,92):
számolt: Cl 7,50%, talált: Cl 7,4%.
89. példa
A 86. példában leírt módon 479 mg (1 mmól) 97. példa szerint előállított (II) általános képletű vegyületet hidroklorid sóvá alakítunk. így 1,02 g (az elméleti 99%-a) 1 -ciano-1 -[N-( 1,3-dimetil-1 -bu til)-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-karbamoil]-2- {[imino-(4,4-dimetil-210 oxo-imidazolidin- l-il)-metil]-amino}-etén-hidroklorídot kapunk, olvadáspont 255-256 °C.
Elemanalízis a C23H30ClF3N6O2 összegképletre, (515,00): számolt:
C53,64% H5,87% 0-6,88% FII,07% N 16,32%, talált:
C 53,4% H5,9% Cl· 6,4% F 10,6% N 16,1%.
A 82-84., 85. és 87. példában leírt módon, amelyek elsősorban a feldolgozás módjában különböznek, állít20 juk elő az 5. táblázatban megadott (II) általános képletű vegyületeket (90-112. példa). Az 5. táblázatban utalunk arra a példára, amelynek alapján az adott (Π) általános képletű vegyületet előállítjuk.
Az 5. táblázatban megadott vegyületek (Π) általá25 nos képletében
R3 jelentése hidrogénatom.
5. táblázat
Pld. sz. R1 R2 R4 R5 R6 Op. [’C] C H F N C H F N Hi- vat- kozá- si pld.
számolt talált
90. ch3 ch3 c2h5 H H 176- 77 54,02 5,01 13,49 19,90 54,3 5,0 12,5 20,2 82- 84
91. ch3 ch3 c2h5 F H 213- 14 51,82 4,58 17,26 19,08 51,9 4,9 16,4 19,1 82- 84
92. ch3 ch3 CH(CH3)2 H F 197- 98 52,86 4,88 16,72 18,49 53,1 4,6 15,9 18,3 82- 84
93. ch3 ch3 c4h9 H H 191- 92 55,99 5,59 12,65 18,66 56,0 5,5 12,5 18,9 85
94. ch3 ch3 h3cchc2h5 H H 178- 80 55,99 5,59 12,65 18,66 56,0 5,4 12,7 18,5 85
95. ch3 ch3 c5h„ H H 173- 74 56,89 5,86 12,27 18,09 82- 84
96. ch3 ch3 CH2C(CH3)3 H H 124- 26 56,89 5,86 12,27 18,09 57,2 5,9 11,8 18,2 82- 84
97. ch3 ch3 h3cchch2ch (CH3)2 H H 141- 43 57,73 6,11 11,91 17,56 56,8 6,0 11,6 17,2 85
98. ch3 ch3 h3cchch2ch (CH3)2 H F 156- 57 55,64 5,68 15,31 16,93 55,3 5,4 15,6 16,9 85
99. ch3 ch3 ch2ch = ch2 H H 184- 85 55,29 4,87 13,12 19,35 82- 84
100. ch3 ch3 H.CCHiCHobCH = C(CH3)2 H H 116- 17 59,51 6,19 11,30 16,66 58,5 6,1 10,8 16,6 85
101 ch3 ch3 H H 185- 86 57,13 5,45 12,32 18,17 56,9 5,4 11,3 18,0 87
HU 213 212 Β
Pld. sz. R1 R2 R4 R5 R6 Op. [’C] C H F N C H F N Hi- vat- kozá- si pld.
számolt talált
102. ch3 ch3 ch2—<] F H 210- 11 54,07 4,75 16,29 18,02 54,2 4,7 15,9 17,7 82- 84
103. H H ch3 H H 195- 96 50,53 3,98 14,99 22,10 50,1 4,0 13,4 23,7 82- 84
104. H H c4h9 H H 213- 14 54,02 5,01 13,49 19,90 53,5 5,0 12,8 19,9 82- 84
105. ch3 H ch3 H H 195- 96 51,78 4,35 14,45 21,31 52,0 4,1 14,1 21,4 82- 84
106. ch3 H CH2CH(CH3)2 H H 152- 53 55,04 5,31 13,06 19,26 54,1 4,9 12,3 18,7 82- 85
107. ch3 H h3cchch2ch (ch3)2 H F 173- 74 54,77 5,43 15,75 17,42 • 85
108. ch3 H o H H 166- 67 56,24 5,17 12,71 18,74 54,2 5,0 12,0 17,9 85
109. CH = ch2 H ch3 H H 192- 93 53,20 4,22 14,03 20,68 53,4 4,0 13,4 20,3 82- 84
110. CH = ch2 H c2h5 F H 202- 03 52,05 4,14 17,34 19,17 51,8 4,3 19,4 82- 84
111. CH = ch2 H CH2CH(CH3)2 H H 175- 76 56,24 5,17 12,71 18,74 55,8 5,0 18,9 85
112. w II H C5H11 H H 146- 47 57,13 5,45 12,32 18,17 57,0 5,7 18,5 82- 84
113. példa
1,315 g (3 mmól) 79. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyület, a képletben R1 jelentése -CH = CH2 csoport,
R2, R3 és R6 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése etilcsoport és R5 jelentése fluoratom, ml acetonban felvett oldatát szobahőmérsékleten 0,57 ml 6,17 mól/1, éteres sósav oldattal elegyítjük. A kapott szuszpenziót 1,5 órán keresztül jeges hűtés mellett kevertetjük, majd a kristályokat szűrjük, acetonnal és éterrel mossuk, és 15 órán keresztül 100 ’C hőmérsékleten vákuumban (5-8 mbar) szárítjuk. így 1,40 g (az elméleti 98,3%-a) tiszta 4-amino-2-(4-vinil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-etil-N-(2fluor-5-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 259-260 °C (bomlik).
Elemanalízis a C19H19C1F4N6O2 összegképletre (474,87):
számolt: Cl- 7,47%, talált: Cl 7,4%.
A 113. példában, illetve a 6. példában leírt módon állíthatók elő az (I) általános képletű vegyületek 6. táblázatban (114-117. példa) megadott hidroklorid sói.
Példaszám Kiindulási anyag Op. ’C Elemanalízis (%)
számolt talált
114. 74-76 276-277 7,50 7,7
115. 81 284-285 6,83 6,8
Példaszám Kiindulási anyag Op. ’C Elemanalízis (%)
számolt talált
116. 80 269-270 7,31 7,5
117. 77 247-248 7,11 7,2
118. példa
2,80 g (6,41 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 és R2 jelentése etilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése metilcsoport,
210 mg vízmentes oxálsav és 4,75 ml jégecet elegyét 2,5 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten kevertetjük, amelynek során 20 perc elteltével oldat keletkezik. Ezt vákuumban bepároljuk, a maradékot 70 ml metilén-dikloridban felvesszük, és háromszor 20 ml In nátrium-hidroxiddal, majd kétszer 20 ml vízzel kirázzuk. A metilén-dikloridos oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot mintegy 15 ml éterben felvesszük, amelynek hatására kristályosodik. A kristályos terméket szűrjük, és éténél mossuk, majd 17 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 1,81 g (az elméleti 64,6%-a) tiszta 4-amino-2-(4,4-dietil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-metil-N-(3trifluor-metil-fenil)-amid]-t kapunk, olvadáspont 185-187 ’C.
Elemanalízis a C2oH23F3N602 összegképletre (436,45):
HU 213 212 Β számolt: C 55,04% H5,31% N 19,26%, talált: C 54,8% H 5,2% N 19,2%.
119. példa
A 6. példában leírt módon 3,60 g (8,25 mmól) 118. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben
R1 és R2 jelentése etilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése metilcsoport, hidroklorid sóvá alakítunk. így 3,42 g (az elméleti 87,7%-a) tiszta 4-amino-2-(4,4-dietil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-metil-N-(3-trifluormetil-fenil)-amid]-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 196-197 ’C.
Elemanalízis a C20H24ClF3N6O2 összegképletre (472,92): számolt:
C 50,80% Η 5,12% Cl’ 7,50% F 12,05% N 17,77%, talált:
C 50,9% H 4,9% Cl’7,4% F 11,6% N 17,7%.
120. példa
A 82-84. példában leírt módon 6,58 g (24,8 mmól) l-amidino-4,4-dietil-2-oxo-imidazolidin-hidrobromidból [a (ΙΠ) általános képletben R1 és R2 jelentése etilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, hidrobromid só] és segédbázisként 3,87 g (26,1 mmól) diaza-biciklo-undecénből (DBU), valamint 7,40 g (24,8 mmól) (IV) általános képletű vegyületbŐl, a képletben
R4 jelentése metilcsoport,
R5 és R6 jelentése hidrogénatom,
R7 jelentése etilcsoport, kiindulva 3,94 g (az elméleti 36,4%-a) tiszta 1-ciano-l[N-metil-N-(3-/triíluor-metil/-fenil)-karbamoil]-2-{[imino-(4,4-dietil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-metil]-amino]-etént kapunk, a (II) általános képletben R1 és R2 jelentése etilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése metilcsoport;
olvadáspont 184-187 ’C.
Elemanalízis a C20H23F3N6O2 összegképletre (436,45):
számolt: C 55,04% H5,31% N 19,26%, talált: C 55,5% H 4,9% N 19,5%.
121. példa
A 118. példában leírt módon 4,52 g (10 mmól) (Π) általános képletű vegyületbŐl, a képletben R‘ és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése -CH2CH2OCH3 csoport,
360 mg vízmentes oxálsavból és 7 ml jégecetből 2,65 g (az elméleti 58,6%-a) tiszta 4-amino-2-(4,4-dimetil-2oxo-imidazolidin-l-il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-(2metoxi-etil)-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-t kapunk, olvadáspont 192-193 ’C.
Elemanalízis a C20H23F3N6O2 összegképletre (452,45):
számolt: C 53,09% H5,12% N 18,58%, talált: C 52,6% H 5,0% N 18,8%.
A kiindulási anyagként alkalmazott (Π) általános képletű vegyületet, a képletben R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése -CH2CH2OCH3 csoport, a 82-84. példában leírt módon állítjuk elő a megfelelő (ΙΠ) általános képletű vegyületbŐl, a képletben R1 és R2 jelentése metilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
valamint (IV) általános képletű vegyületbŐl, a képletben
R4 jelentése -CH2CH2OCH3 csoport,
R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R7 jelentése etilcsoport, a termék olvadáspontja 170-171 ’C.
722. példa
A 6. példában leírt módon 2,51 g (5,6 mmól) 121. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése -CH2CH2OCH3 csoport, hidroklorid sóvá alakítunk. így 2,70 g (közel 100%) tiszta 4-amino-2-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)pirimidin-5-karbonsav-[N-(2-metoxi-etil)-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 181-182 ’C.
Elemanalízis a C20H24ClF3N6O3 összegképletre (488,92): számolt:
C 49,13% H4,95% CT 7,25% F 11,66% N 17,19%, talált:
C 48,9% H4,8% CE 7,3% FI 1,6% N 17,0%.
123. példa
Filmtablettát állítunk elő az alábbi összetétel szerint:
1.2. példa szerinti (I) általános
képletű vegyület 100 mg
2. laktóz 35 mg
3. kukoricakeményítő 20 mg
4. mikrokristályos cellulóz 10 mg
5. nátrium-keményítő-glikolát 8 mg
6. szilícium-dioxid 5 mg
7. magnézium-sztearát 2 mg
8. filmlakk 10 mg
(Össztömeg): 190 mg
a) Az 1^4. komponenseket összekeverjük, kompaktáljuk, és egy Frewitt-szűrőn (szitaméret 1,0 mm) átpréseljük.
b) Az a) pont szerint kapott granulátumot elkeverjük az 5-7. komponensekkel és préseljük.
c) A b) pontban kapott tablettát a vizes filmlakkal bevonjuk.
HU 213 212 Β
124. példa
Filmtablettát állítunk elő a következő összetétellel:
1.12. példa szerinti (I) általános
képletű vegyület 100 mg
2. laktóz Π mg
3. hidroxi-propil-metil-cellulóz 60 mg
4. mikrokristályos cellulóz 7 mg
5. magnézium-sztearát 2 mg
6. filmlakk 10 mg
(Össztömeg): 190 mg
a) Az 1—4. komponenseket összekeveijük, kompaktáljuk, és egy Frewitt-szűrőn (szitaméret 1,0 mm) átpréseljük.
b) Az a) pont szerint kapott granulátumot elkeverjük az 5. komponenssel és préseljük.
c) A b) pontban kapott tablettát a vizes filmlakkal bevonjuk.
A kapott tabletta késleltetett hatóanyagleadást biztosít.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű 4-amino-2-ureido-pirimidin-5-karbonsav-amid-származékok vízben jól oldódó, fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sói előállítására, a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport,
    R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport vagy
  2. 2-metoxi-etil-csoport,
    R5 jelentése fluor-, klór- vagy hidrogénatom,
    R6 jelentése fluor-, bróm- vagy hidrogénatom, ahol kivételt képeznek az (A) és (C) képletű vegyületek fentiekben definiált sói, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy annak sóját vagy sóinak keverékét, a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott, 0-240 °C közötti hőmérsékleten adott esetben oldószer jelenlétében (I) általános képletű vegyületté, annak sójává vagy sóinak keverékévé ciklizáljuk, a kapott (I) általános képletű vegyületet vízben jól oldódó sóvá alakítjuk, vagy a kapott sót vagy a sók keverékét adott esetben vízben jól oldódó sóvá alakítjuk.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sói előállítására, amelyek képletében egy vagy több szubsztituens jelentése az alábbi:
    R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy vinilcsoport,
    R2 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport,
  3. 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 3-5 szénatomos cikloalkil-metil-csoport,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom,
    R6 jelentése hidrogénatom, ahol kivételt képeznek az (A) és (C) képletű vegyületek fentiekben definiált sói, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sói előállítására, amelyek képletében egy vagy több szubsztituens jelentése az alábbi:
    R1 jelentése metilcsoport,
    R2 jelentése metilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom,
    R4 jelentése 2-3 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport vagy ciklopropil-metil-csoport,
    R5 és R6 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület vízben jól oldódó fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sóját, a képletben
    R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott, ahol kivételt képeznek az (A) és (C) képletű vegyületek fentiekben definiált sói, gyógyszerészeti hordozóanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hepatikus LDL-receptorok stimulálásával kedvezően befolyásolható lipid anyagcserezavarok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
HU9300458A 1992-02-22 1993-02-19 Process for producing acid additional salts of 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same HU213212B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9501122A HUT70638A (en) 1992-02-22 1995-04-20 Substituted guanidine derivatives and process for producing them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4205484 1992-02-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9300458D0 HU9300458D0 (en) 1993-05-28
HUT63409A HUT63409A (en) 1993-08-30
HU213212B true HU213212B (en) 1997-03-28

Family

ID=6452364

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300458A HU213212B (en) 1992-02-22 1993-02-19 Process for producing acid additional salts of 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
HU9501122A HUT70638A (en) 1992-02-22 1995-04-20 Substituted guanidine derivatives and process for producing them

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501122A HUT70638A (en) 1992-02-22 1995-04-20 Substituted guanidine derivatives and process for producing them

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5571816A (hu)
EP (1) EP0557879B1 (hu)
JP (1) JP2726790B2 (hu)
AT (1) ATE147384T1 (hu)
AU (2) AU658266B2 (hu)
CA (1) CA2089954C (hu)
DE (1) DE59305012D1 (hu)
DK (1) DK0557879T3 (hu)
ES (1) ES2098570T3 (hu)
FI (1) FI105029B (hu)
GR (1) GR3022889T3 (hu)
HU (2) HU213212B (hu)
IL (1) IL104791A (hu)
NO (1) NO301589B1 (hu)
NZ (2) NZ264752A (hu)
ZA (1) ZA931182B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0557877T3 (da) * 1992-02-22 1998-04-27 Hoechst Ag Opløselige salte af 4-amino-2-(4,4-dimethyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-pyrimidin-5-carboxylsyre-eN-methyl-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-amide,fremgangsmådetil deres fremstilling, deres anvendelse som lægemidler og udgangsprodukter
DE19625089A1 (de) * 1996-06-24 1998-01-02 Hoechst Ag 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE19625088A1 (de) * 1996-06-24 1998-01-02 Hoechst Ag 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
JPH10265464A (ja) * 1997-03-24 1998-10-06 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd Ｌｄｌ受容体遺伝子発現増強剤
ES2223091T3 (es) * 1997-04-04 2005-02-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Derivados de propanolamina hipolipidemicos.
DE19845403B4 (de) * 1998-10-02 2005-02-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit Gallensäuren verknüpfte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE19845405C2 (de) 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
EP1223170B1 (en) 1999-10-12 2005-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrimidine-5-carboxamide compounds, process for producing the same and use thereof
KR100566189B1 (ko) * 1999-12-29 2006-03-29 동화약품공업주식회사 신규의 5-피리미딘카르복스아미드 유도체 및 그를포함하는 약학적 조성물
KR100566188B1 (ko) * 1999-11-27 2006-03-29 동화약품공업주식회사 신규의 5-피리미딘카르복스아미드 유도체 및 그를포함하는 약학적 조성물
CA2718528C (en) * 2008-03-18 2016-10-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides
JP2011057661A (ja) * 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2853220A1 (de) * 1978-12-09 1980-07-03 Hoechst Ag Neue amino-pyrimidin-carbanilide, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
DE3522940A1 (de) * 1985-06-27 1987-01-08 Hoechst Ag 4-amino-2-(imidazolidin-2-on-1-yl)-pyrimidin-5-carbonsaeure-(n-(3-trifluormethyl-phenyl)-amide) zur antithrombotischen prophylaxe und behandlung sowie ihre verwendung zur herstellung von antithrombotisch wirksamen arzneimitteln
DK0557877T3 (da) * 1992-02-22 1998-04-27 Hoechst Ag Opløselige salte af 4-amino-2-(4,4-dimethyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-pyrimidin-5-carboxylsyre-eN-methyl-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-amide,fremgangsmådetil deres fremstilling, deres anvendelse som lægemidler og udgangsprodukter

Also Published As

Publication number Publication date
CA2089954C (en) 2002-03-26
GR3022889T3 (en) 1997-06-30
HU9501122D0 (en) 1995-06-28
HUT63409A (en) 1993-08-30
EP0557879B1 (de) 1997-01-08
FI105029B (fi) 2000-05-31
AU658266B2 (en) 1995-04-06
HU9300458D0 (en) 1993-05-28
DK0557879T3 (da) 1997-06-16
DE59305012D1 (de) 1997-02-20
HUT70638A (en) 1995-10-30
NO301589B1 (no) 1997-11-17
AU3376293A (en) 1993-08-26
ZA931182B (en) 1993-09-16
IL104791A0 (en) 1993-06-10
CA2089954A1 (en) 1993-08-23
AU669462B2 (en) 1996-06-06
NZ264752A (en) 1995-10-26
US5571816A (en) 1996-11-05
ES2098570T3 (es) 1997-05-01
ATE147384T1 (de) 1997-01-15
NO930596L (no) 1993-08-23
FI930717A (fi) 1993-08-23
JPH0641120A (ja) 1994-02-15
NO930596D0 (no) 1993-02-19
NZ245936A (en) 1995-10-26
IL104791A (en) 1997-11-20
EP0557879A1 (de) 1993-09-01
JP2726790B2 (ja) 1998-03-11
FI930717A0 (fi) 1993-02-18
AU1029095A (en) 1995-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2868313B2 (ja) Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法
US4612376A (en) Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent
HU210780B (en) Process for producing pyrimidindione derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US5872115A (en) 2-ureido-benzamide derivatives
PL170373B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych, podstawionych 5-arylopirymidyn PL PL PL
FR2673427A1 (fr) Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
NL7907914A (nl) Nieuwe 4-(3,4-dialkoxyfenyl)alkyl-2-imidazolidinon derivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan.
HU213212B (en) Process for producing acid additional salts of 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
EP0268229B1 (en) Imidazolidinone compounds, processes for preparation thereof, compositions comprising such compounds, and the use of such compounds for the manufacture of medicaments having therapeutic value
CA2077967A1 (en) N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
KR20060120648A (ko) 기질 금속단백분해효소 억제제
US5912261A (en) Carboxyalkyl heterocyclic derivatives
US4277487A (en) Substituted 2-phenylamino-2-imidazolines as bradycardiacs
JP4101906B2 (ja) ４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミド、それらの製法、これらの化合物を含有する医薬およびそれらの使用
JP3258744B2 (ja) ４−アミノ−２−（４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸ｎ−メチル−ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミドの可溶性塩
US4263300A (en) Substituted 2-phenylamino-1,3-tetrahydro-2-pyrimidines and salts thereof
US4239764A (en) Substituted 2-phenylamino-2-imidazolines and salts thereof
EP0816359B1 (de) 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
EP0149534A2 (en) Novel thioketene derivatives and process for the preparation thereof
SK166495A3 (en) Pharmacologically effective enantiomers, preparation method threof, intermediate products of this method and use
KR820001284B1 (ko) 이미다조[1, 2-a]이미다졸의 제조방법
JPH072776A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee