HUT70638A - Substituted guanidine derivatives and process for producing them - Google Patents
Substituted guanidine derivatives and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70638A HUT70638A HU9501122A HU9501122A HUT70638A HU T70638 A HUT70638 A HU T70638A HU 9501122 A HU9501122 A HU 9501122A HU 9501122 A HU9501122 A HU 9501122A HU T70638 A HUT70638 A HU T70638A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- hydrogen
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány szubsztituált guanidin-származékokra, valamint ezek savaddiciós sóira, és ezek előállítására vonatkozik.
Ezek a vegyületek kiindulási anyagként alkalmazhatók a lipid anyagcserezavarok kezelésére alkalmas 4-amino-2-ureido-pirimidin-5-karbonsav-amid-származékok előállításához . Ilyen vegyületeket ismertet a 012 361 és 206 297 számú európai szabadalmi leírás.
A találmány feladata olyan vegyületek kidolgozása, amelyek előnyösen alkalmazhatók jó elviselhetőséggel terápiásán értékesíthető hipolipidémiás hatással rendelkező gyógyszerhatóanyagok előállításához.
A találmány tehát (I) általános képletű szubsztituált guanidin-származékokra, és savaddiciós sóira vonatkozik, a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy fenilcsoport, R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 és R2 együtt, vagy R2 és R3 -(CH2)n- képletű láncot képez, ahol n értéke 2, 3 vagy 4,
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 2-metoxi-etil-csoport vagy 2-propin-l-il-csoport, r5 jelentése fluor-, klór- vagy hidrogénatom,
- 3 r6 jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy hidrogénatom.
A találmány kiterjed - ahol ez szerkezetileg lehetséges - a sztereoizomerekre, valamint - királis vegyületek esetében - az optikailag aktiv enantiomerekre.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sói, amelyek képletében egy vagy több szubsztituens jelentése az alábbi:
R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy vinilcsoport,
R2 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport,
3-5 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 3-5 szénatomos cikloalkil-metil-csoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, r6 jelentése hidrogénatom.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sói, amelyek képletében egy vagy több szubsztituens jelentése az alábbi:
R1 jelentése metilcsoport,
R2 jelentése metilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése 2-3 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport vagy ciklopropil-metil-csoport,
R5 és R6 jelentése hidrogénatom.
A fenti értelmezésben az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoportot, az alkenilcsoport egyenes
- 4 vagy elágazó szénláncu alkenilcsoportot és a 3-5, illetve 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport öszesen 3-5, illetve 3-6 szénatomból álló cikloalkilcsoportot jelent, ahol a szénatomok a gyűrű, valamint az 1-3 szénatomos alkil szubsztituens részét képezhetik.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját, a képletben
R1, R2 és R3 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben
R4, R5 és r6 jelentése a fenti,
R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, szerves oldószer vagy higitószer jelenlétében, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy a kapott sót kívánt esetben (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az (I) általános képletű szubsztituált guanidin-származékok uj vegyületek. Ezek a vegyületek különböző sztereoizomerek, E- és Z-formák, valamint savaddiciós sók formájában fordulhatnak elő.
Az (I) általános képletű vegyületek általában sztereoizomer elegy (E és Z) formájában állíthatók elő. Kinyerhetők azonban a tiszta sztereoizomer formák (E- vagy Z-forma) is.
Az (I) általános képletű vegyületek egysavu bázisként savaddiciós sót képeznek. Ezek előállításához elvileg minden protonsav felhasználható, előnyösen az erős és közepesen •· ·
- 5 erős savakat használjuk. Példaként említhető a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-fluorid és hidrogén-jodid, a kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, 1-4 szénatomos alkán-foszfonsav, szulfonsav, igy metánszulfonsav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav vagy trifluor-metánszulfonsav, szulfaminsav, metil-kénsav, ecetsav, klór-ecetsav, diklór-ecetsav, triklór-ecetsav és trifluor-ecetsav, hangyasav, propionsav, oxálsav, malonsav, maleinsav, borostyánkősav, glutársav, almasav, borkősav, citromsav, fumársav, tej sav, glikolsav vagy piroszőlősav, benzoesav vagy fenilrészében szubsztituált benzoesav, igy toluolsav vagy p-nitro-benzoesav, valamint szalicilsav, furánkarbonsav és/vagy mandulasav.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során alkalmazott (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal (2 853 221 számú német szabadalmi leírás) előállíthatok.
Abban az esetben, ha a (II) általános képletű vegyületet só formájában alkalmazzuk, akkor a reakciót előnyösen bázikus vegyület, elsősorban ekvimoláris mennyiségű bázis jelenlétében végezzük.
A (III) általános képletű vegyületek az enol-éter tipusu vegyűleteknél szokásos módszerekkel előállíthatok a megfelelő N-(ciano-acetil)-N-(cikloalkil)-N-(szubsztituált fenil)-aminokból kiindulva (Angew. Chemie Suppl. 1213, (1982), valamint 012 361 számú európai szabadalmi leírás). A (III) általános képletű vegyületek előállítása során kiindu• ·
- 6 lási anyagként alkalmazott N-(ciano-acetil)-N-(cikloalkil)-, illetve -alkenil-N-(szubsztituált fenil)-aminok a szokásos módon (például 930 808 számú brit szabadalmi leirás) előállíthatok. Az ilyen ciánacetil-vegyületek előállításához szükséges N-(cikloalkil)-, illetve -alkenil-anilinszármazékok ismertek vagy ismert módszerrel, például az anilin nitrogénatomjának reduktív alkilezésével vagy a megfelelő karbonamid litium-aluminium-hidriddel végzett redukciójával előállíthatok.
A (II) általános képletű vegyületek sójaként alkalmazhatók a szervetlen vagy szerves savakkal kapott savaddiciós sók. Előnyösen alkalmazható (II) általános képletű sók a hidrobromid, hidroklorid vagy szulfát. A találmány szerinti eljárás értelmében különösen előnyös a hidrobromid és/vagy hidroklorid.
A (II) általános képletű amidino-imidazolidinon és a (III) általános képletű vegyület reakciója különböző módokon megvalósítható. Ez érvényes egyrészt a reakcióhőmérsékletre, másrészt az adott esetben alkalmazott oldószerre, illetve higitószerre. így a (II) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű vegyület reakciója megvalósítható -100 °C és +200 °C közötti hőmérsékleten adott esetben oldószer, illetve higitószer jelenlétében. Előnyösen -30 °C és +100 °C közötti, elsősorban 10-35 °C közötti hőmérsékleten oldószer, illetve higitószer jelenlétében dolgozunk .
Oldószerként, illetve higitószerként lényegében bármely,
a (II) és (III) általános képletű vegyületek vonatkozásában inért oldószer felhasználható, köztük a viz. Előnyösen alkalmazhatók az 1-5 szénatomos alkoholok, a tétrahidrofurán, dioxán, rövidszénláncu alifás éterek, igy dietil-éter, metil-(terc-butil)-éter és diizopropil-éter, az acetonitril, N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, rövidszénláncu glikol- és diglikol-di és -monoéter, igy 1,2-dimetoxi-etán, metilglikol, etilénglikol, diglikol-dimetil- és -monometiléter, az etil-acetát, metil-acetát, toluol, piridin, aceton, kloroform, és/vagy diklór-metán.
Ezen belül oldószerként, illetve higitószerként előnyösen alkalmazhatók a 2-4 szénatomos alkoholok, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán, metil-(terc-butil)-éter és/vagy acetonitril. Alkalmazhatók a fenti oldószerek egymással, valamint más oldószerekkel képzett elegyei is.
A (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű vegyületek találmány szerinti reagáltatása során a reagensek (sztöchiometriai) tömegaránya bizonyos határon belül változhat. A (II) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű vegyület reagáltatható ekvivalens vagy nem-ekvivalens mennyiségben. Ez utóbbi azt jelenti, hogy a két reagens egyikét sztöchiometriai feleslegben alkalmazzuk. Előnyösen a bázis formájú (II) általános képletű vegyületet ekvivalens mennyiségű vagy sztöchiometriai feleslegben lévő (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Ha a (II) általános képletű vegyületet savaddiciós só formájában alkalmazzuk, akkor lehetséges az is, • ·
hogy ezt a vegyületet használjuk sztöchiometriai feleslegben a (III) általános képletű vegyülettel szemben.
A szükséges reakcióidő az alkalmazott hőmérséklettől függ, és ennek megfelelően széles határok között változhat. Ha a reakciót 10-60 °C közötti hőmérsékleten végezzük, akkor a reakcióidő 0,3-10 óra, ahol a reakcióidő - a szokásos módon - fordított arányban áll a reakcióhőmérséklettel.
Ha a (II) általános képletű vegyületet só formájában használjuk, akkor a találmány szerinti eljárást - célszerűen ekvimoláris mennyiségű - bázikus vegyület jelenlétében végezzük, illetve a (II) általános képletű bázist a (III) általános képletű vegyület hozzáadása előtt bázikus vegyülettel a sóból részben vagy teljes egészében felszabadítjuk. Ennek során előnyösen úgy járunk el, hogy a bázikus vegyületet a (III) általános képletú vegyület adagolása előtt reagáltatjuk a (II) általános képletú amidino-imidazolidinon felhasznált sójával. A találmány szerinti eljárás ebben az esetben is megvalósítható egylépésében. Bázikus adalékanyagként alkalmazhatók szervetlen és/vagy szerves bázikus vegyületek. Példaként említhetők a rövidszénláncu alkoholokkal képzett alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoholátok, az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy -hidridek, valamint szerves bázisként a tercier aminok, így rövidszénláncu trialkil-amin, és/vagy N,N-dimetil-anilin, diaza-bicikloundecén (DBU), valamint analóg ciklikus (triszubsztituált) amidinok, tetraalkil-ammónium-hidroxid, 2vagy 4-dialkil-amino-piridin és/vagy diazabiciklo[2.2.2] ok• ·
- 9 tán (DABCO).
Bázikus adalékanyagként előnyösen alkalmazhatók az
1-3 szénatomos alkanolokkal képzett alkálifém-alkoholátok, a nátrium-hidrid, DBU és DBU-analóg amidinok, vagy tetrametil-ammónium-hidroxid, ezen belül elsősorban a nátrium- vagy kálium-metilát és/vagy etilét.
A találmány szerinti eljárás megvalósítása során előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet oldott formában 10-35 °C közötti hőmérsékleten olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek képletében
R5, R6 és R7 jelentése a fenti, ezen belül R7 előnyös jelentése metilcsoport vagy etilcsoport.
Mintegy 0,3-8 óra reakcióidő után a képződött, általában nehezen oldódó kristály formájában kiváló (I) általános képletű vegyületet szűréssel izoláljuk, és 10-35 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen vákuumban szárítjuk.
A bevezetőben idézett európai szabadalmi leírások ismeretében meglepőnek minősül, hogy egy (II) általános képletű vegyület, és egy (III) általános képletű vegyület reagáltatása során a képződött (I) általános képletű vegyület kristályos formában nagy kitermeléssel és tisztasággal izolálható .
A 012 361 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek előállítása során az (I) általános képletű vegyűletekhez hasonló termék nem figyelhető meg. Különösen meglepő az (I) általános képletű vegyületek stabilitása. Ez
lehetővé teszi, hogy a találmány szerinti vegyületeket nagy kitermeléssel, egyszerűen izoláljuk.
A képződött (I) általános képletű vegyületek izolálása könnyen megvalósítható a vegyületek általános nehezen oldódása alapján, ami elsősorban a találmány szerinti eljáráshoz alkalmazott szerves oldószerekben kifejezett.
Az (I) általános képletű szubsztituált guanidin-származékok és savaddiciós sói felhasználhatók az (A) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható savaddiciós sóik előállítására. Ennek során előnyösen úgy járunk el, hogy egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját vagy sóinak keverékét 0-240°C közötti hőmérsékleten adott esetben oldószer jelenlétében (A) általános képletű vegyületté, annak sójává vagy sóinak keverékévé ciklizáljuk, a kapott (A) általános képetü vegyületet kívánt esetben vízben oldódó vagy jól oldódó sóvá alakítjuk vagy a kapott sót vagy sókeveréket kívánt esetben vízben oldódó vagy jól oldódó sóvá alakítjuk. Az (A) általános képletben R1, R2, R3, R4, R5 és r6 jelentése a fenti.
Az (A) általános képletű vegyületek és vízben jól oldódó sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és ezért gyógyszer hatóanyagként alkalmazhatók. Ezek a hatóanyagok például hipolipidémiás tulajdonságokat mutatnak.
A találmány tárgyát közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz Kieselgel 60 F-254 kész lemezeket (Riedel-de Haen AG) al-
- 11 kalmazunk, és a futtatószer ellenkező értelmű megjelölés hiányában CH2CI2/C2H5OH 10:1 térfogatarányu elegye.
1. példa
16,8 g (107,6 mmól) l-amidino-4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin (a (II) általános képletben R1 és R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom) 75 ml vízmentes acetonitrilben felvett szuszpenziójához 20 °C hőmérsékleten kevertetés közben 40 g (85-90 %-os) 2-ciano-3-etoxi-akrilsav-[N-allil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid] (a (III) általános képletben R4 jelentése -CH2CH=CH2 csoport, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése etilcsoport) 82 ml vízmentes acetonitrilben felvett oldatát csepegtetjük, és 2 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten, majd 3 órán keresztül 20-23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Eközben szilárd anyag válik le. A reakcióelegyet 150 ml éterrel hígítjuk, 15 órán keresztül 4-6 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, a szilárd anyagot szűrjük, és éterrel mossuk. A szilárd anyagot 200 ml vízben szuszpendáljuk, 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, szűrjük, vízzel mossuk és 48 órán keresztül szobahőmérsékleten (20-24 °C) P4O1Q felett vákuumban (160-180 mbar) szárítjuk. így 27,8 g (az elméleti 59,5 %-a) 1-ciano-l-[N-allil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-karbamoil]-2-[(imino-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-l-il) -metil)-amino]-etént kapunk, az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése -CH2CH=CH2 csoport, olvadáspont 184-185 °C.
Elemanalizis a C20H21F3N5O2 összegképletre (434,44): számolt: C 55,29 % H 4,87 % F 13,12 % N 19,35 % talált: C 54,7 % H 4,6 % F 12,5 % N 18,9 t.
2. példa
5,69 g (40 mmól) l-amidino-4-metil-2-oxo-imidazolidin (a (II) általános képletben R1 jelentése metilcsoport és R2, R3 jelentése hidrogénatom) 30 ml abszolút acetonitrilben felvett szuszpenziójához 20 °C hőmérsékleten kevertetés közben 11,93 g (40 mmól) 2-ciano-3-etoxi-akrilsav-[N-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid] (a (III) általános képletben R4 jelentése metilcsoport, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése etilcsoport) 30 ml abszolút acetonitrilben felvett oldatát csepegtetjük, és 3 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 100 ml éterrel elegyítjük, és 1 órán keresztül jeges hűtés mellett kevertetjük, majd a kivált szilárd anyagot szűrjük. Ezt kevés hideg acetonitrillel, majd éterrel mossuk, 200 ml vízben szuszpendáljuk, és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután ismét leszűrjük, és 50 órán keresztül P4O1Q felett vákuumban (6-8 mbar) szárítjuk. így 12,2 g (az elméleti 77,4 %-a) vékonyrétegkromatográfiásan tiszta 1-ciano-l-[N-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)13
-karbamoil]-2- [ (imino-(4-metil-2-oxo-imidazolidin-l-il) metil)-amino]-etént kapunk, az (I) általános képletben R1 és R4 jelentése metilcsoport,
R2, R3, R5 és r6 jelentése hidrogénatom, olvadáspont 195-196 °C.
Elemanalizis a összegképletre (394,37):
számolt: C 51,78 % H 4,35 % F 14,45 % N 21,31 % talált: C 52,0 % H 4,1 % F 14,1 % N 21,4 %.
3. példa
Az 1. és 2. példában leirt módon 20 g (86 %-os, mintegy
5,5 mmól) (III) általános képletű vegyület, a képletben
R4 és R7 jelentése etilcsoport,
R5 és R6 jelentése hidrogénatom, ml abszolút acetonitrilben felvett oldatát 7,82 g (55 mmól) (II) általános képletű vegyület, a képletben
R1 jelentése metilcsoport,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom, ml abszolút acetonitrilben felvett szuszpenziójához csepegtetjük, kevertetjűk, és feldolgozzuk. így 11,3 g (az elméleti 50,4 %-a) vékonyrétegkromatográfiásan tiszta 1-ciano-l-[N-etil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-karbamoil] -2-[(imino-(4-metil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-metil) -amino]-etént kapunk, az (I) általános képletben
R1 jelentése metilcsoport,
R2, R3, R3 és R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése etilcsoport, olvadáspont 180-181 °C.
Elemanalizis a C1gH19F3NgÖ2 összegképletre (408,40): számolt: C 52,94 % H 4,69 % F 13,96 % N 20,58 % talált: C 52,5 % H 4,7 % F 12,9 % N 21,1 %.
4. példa
11,0 g (70 mmól) l-amidino-4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin 45 ml abszolút dimetoxi-etánban (DME) felvett szuszpenziójához 18-20 °C közötti hőmérsékleten kevertetés közben
27.5 g (80-85 %-os) 2-ciano-3-etoxi-akrilsav-[N-ciklopropil-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid] , a (III) általános képletben
R4 jelentése ciklopropil-metil-csoport,
R5 és R6 jelentése hidrogénatom,
R7 jelentése etilcsoport, ml abszolút DME-ben felvett oldatát csepegtetjük, majd
3.5 órán keresztül 20-23 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban legfeljebb 25 °C fürdőhőmérsékleten bepároljuk. Az olajos maradékot 200 ml éterben oldjuk, és 50 ml 2n sósavval kirázzuk. Ennek során kristályos formában kiválik a képződött (I) általános képletű vegyület hidroklorid sója, a képletben
RÍ és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése ciklopropil-metil-csoport.
Ezt szűrjük, éterrel és vizzel mossuk, majd a kristályos anyagot 150 ml vízben szuszpendáljuk, és 10-18 °C hőmérsékleten 2n nátrium-hidroxid hozzácsepegtetésével pH = 8,7-8,9 értékre állítjuk. Egy órán keresztül jeges hűtés mellett kevertetjük, majd a szilárd anyagot szűrjük, vizzel mossuk, és 50 órán keresztül 22-24 °C hőmérsékleten P2O5 felett vákuumban (6-8 mbar) szárítjuk. így 11,2 g (az elméleti
38,3 %-a) 1-ciano-l-[N-ciklopropil-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-karbamoil]-2-[(imino-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-metil)-amino]-etént kapunk, az (I) általános képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és r6 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése ciklopropil-metil-csoport, olvadáspont 180-181 °C (bomlik).
Elemanalizis a C21H23F3N6O2 összegképletre (448,46): számolt: C 56,24 % H 5,17 % F 12,71 % N 18,74 % talált: C 56,4 % H 5,1 % F 12,4 % N 19,1 %.
5. példa
449 mg (1 mmól) 4. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyület 2,5 ml vízben felvett szuszpenzióját szobahőmérsékleten 0,5 ml 2n sósavval elegyítjük, 10 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd 40 percen keresztül jeges hűtés mellett kevertetjük, végül leszűrjük. A kristályokat 28 órán keresztül 23-25 °C hőmérsékleten P4O1Q
- 16 felett vákuumban (6-8 mbar) szárítjuk. így 0,46 g (az elméleti 94,9 %-a) l-ciano-l-[N-ciklopropil-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-karbamoil]-2-[(imino-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-metil)-amino]-etén-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 179-180 °C.
Elemanalizis a C2iH24ClF3NgO2 összegképletre (484,93): számolt: Cl- 7,31 % talált: Cl 7,4 %.
6. példa
3,91 g (25 mmól) l-amidino-4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin 16 ml abszolút DME-ben felvett szuszpenziójához 20 °C hőmérsékleten 8,2 g (mintegy 90 %-os) 2-ciano-3-etoxi-akrilsav-[N-izopropil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid] (a (III) általános képletben R4 jelentése -CH(CH3)2 csoport, R5 és R6 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése etilcsoport) 20 ml abszolút DME-ben felvett oldatát csepegtetjük, és 4,5 órán keresztül 22-24 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban legfeljebb 25 °C fürdőhőmérsékleten bepároljuk. Az olajos maradékot 250 ml éterben felvesszük, és hatszor 25 ml vízzel kirázzuk. Ezután az éteres oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban 26 °C alatti hőmérsékleten bepároljuk. A maradék (12,7 g) részben kristályos. Ezt 40 ml éterben felvesszük, 2 ml pentánnal elegyítjük, 2 napon keresztül 4-6 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűrjük, és 48 órán keresztül 20-24 °C hőmérsékleten P4Oiq felett
vákuumban (6-8 mbar) szárítjuk. így 5,12 g (az elméleti 47 %-a) vékonyrétegkromatográfiásan tiszta (I) általános képletü vegyületet kapunk, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, r5 és r6 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése -CH(0113)2) csoport, olvadáspont 121-122 °C.
Elemanalizis a C2QH23F3N5O2 összegképletre (436,45): számolt: C 55,04 % H 5,31 % F 13,06 % N 19,26 % talált: C 54,9 % H 5,6 % F 12,4 % N 18,5 %.
7. példa
Az 5. példában leirt módon 437 mg (1 mmól) 6. példa szerint előállított (II) általános képletű vegyületet hidroklorid sóvá alakítunk. így 400 mg (az elméleti 84,6 %-a) 1-ciano-l-[N-izopropil-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-karbamoil]-2-[(imino-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-metil)-amino]-etén-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 258-260 °C.
Elemanalizis a C2oH24clF3N6°2 összegképletre (472,92): számolt: Cl~ 7,50 % talált: Cl~ 7,4 %.
8. példa
Az 5. példában leirt módon 479 mg (1 mmól) 16. példa
szerint előállított (II) általános képletű vegyületet hidroklorid sóvá alakítunk. így 1,02 g (az elméleti 99 %-a) 1-ciano-l-[N-(1,3-dimetil-l-butil)-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-karbamoil]-2-[(imino-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-metil)-amino]-etén-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 255-256 °C.
Elemanalizis a C23H3QCIF3N6O2 összegképletre (515,00): számolt: C 53,64 % H 5,87 % Cl 6,88 % F 11,07 % N 16,32 % talált: C 53,4 % H 5,9 % Cl’ 6,4 % F 10,6 % N 16,1 %.
Az 1-3., 4. és 6. példában leirt módon, amelyek elsősorban a feldolgozás módjában különböznek, állítjuk elő az 1. táblázatban megadott (I) általános képletű vegyületeket (9-31. példa). Az 1. táblázatban utalunk arra a példára, amelynek alapján az adott (I) általános képletű vegyületet előállítjuk.
Az 1. táblázatban megadott vegyületek (I) általános képletében
R3 jelentése hidrogénatom.
| Hivatkozási pld. | <0 1 | » | Λ 1 •v |
| z | CM 8 | o> | co co |
| u. +· | ID CM T- | Xt co V | o> in V” |
| XD I CD | O in | CB | CO M- |
| +» o | co X | cn Ύ“ in | sf |
| 2 4- | 8 σ> T | s cb | 0) cd T— |
| —η F 1 á m ο I | O) M co T~ | 8 r»‘ | CM Nco |
| z s H | o in | 8 m· | 3 M· |
| O | CM o X | CM CO ín | 8 cm m |
| sE | « ω b* b* T- b* | 1 co T- 5T CM T- | £ 8 |
| <0 ai | I | X | IL |
| ω CC | I | 11. | X |
| n 1 “ | m X w O | m X CM o | CM X o X Q |
| CM cc | w X o | CO X Q | n X o |
| 7c | w X o | n X o | « X υ |
| • Ό c a | σ> | o ->c |
| Hivatkozási pld. | J· | <1* | 1 | • * * • · · · ' • * * • · · | • · · • ·· · · · • · · · · · “ór·’ | |
| ω | m | CM | CM | o> | ||
| 00 | co | 00 | <d | |||
| z | T- | ▼— | T- | ▼— | ||
| •P | ||||||
| i—4 | m | b- | 00 | <o | CD | |
| >. ’β’ | CM* | CM | V | T~ | irí | |
| u. r'H | t— | V | v- | |||
| co | ||||||
| +» | m | •M- | m | o | ||
| X | in | in | in | <D | in | |
| o | o | CM | 00 | co | ||
| O | 56 | 8 | n.' in | 56, | 55, | |
| 99' | ,66 | 60' | 60' | 56 | s o> | |
| 00 | co | 00 | 00 | b. | co' | |
| z | V | T- | *- | |||
| •p | in | in | K | b- | ^· | |
| r-4 | <o_ | CD | CM | CM | 0) | co |
| LL O | cm | cm' | cm' | CM | in | |
| T | τ- | |||||
| . , g | ||||||
| Ό0 N | 59 | 59 | 86 | 86 | V | 8 |
| 1 « | in | in | in | in | <0* | in |
| Γ 66' | ,99 | 68 | 68 | 73 | 64 | |
| Λ O | m m | 55, | 56, | 56, 1 | 57, | in m |
| £ θ | 5> CM | co r- o | cp b* ’t | CM <0 | 5 co | 8 |
| o> | r- 00 | r- N. | Ί- CM | *- Μ- | •r- m | |
| ‘cc | X | X | X | X | X | U_ |
| in | ||||||
| □C | X | X | X | X | X | X |
| _CM | CM | |||||
| ''co | ||||||
| X | X | |||||
| o | o | |||||
| X | X | |||||
| m | co | o | o | |||
| X | CM | CM | ||||
| CM | CO | X | X | |||
| O | o | o | o | |||
| X | X | I | ||||
| σ> | o | o | o | o | ||
| X | o | X | CM | o | o | |
| o | m | ZL | co | co | ||
| cc | O | X | O | o | X | X |
| co | Ci | co | CO | n | co | |
| CM | I | X | X | X | X | X |
| cc | o | o | o | o | o | o |
| CO | co | ej | co | co | <0 | |
| X | X | X | X | X | X | |
| te | o | o | o | o | υ | υ |
| 1—( N | τ4 | cO | 4^ | <<í | kfi’ | Η» |
| . Cl. W | C |
| ------_ Hivatkozási pld. | cíi I | -3r | kS | co' . ’X· | • · •A · · co 1 -< | • · · · · · · • ······ cO |
| z | CO co* V | o 00* T— | h. K | r- 8 | 0> o>* t— | |
| F Iáit | 00 o | co T— T“ | O) in | ’t co | 00 CM* | |
| H t a | T· CO | ’Φ in | Ό·* | o_ | o in | |
| O | in 8 | o> 8 | CM X | 8’ | in 8 | |
| Z | in co O) Ύ- | co CD <d T“ | b- T“ 00 v— | CM O 00 | o CM* CM | 8 CB* |
| F moll | CM ▼“ co V | o co. | CXJ m cm* | 8 CD* | 8 ’fr | O> 5T co* T“ |
| H s z < | r- 00 | O) ▼CD* | in ’t in | in l\ ^* | 00 0) CO* | V“ o in |
| O | 8 in m | r— in σ>* m | co r-* in | t*. o X | co in 8 | CM o X |
| é £ | co in T- 00 | 1 <0 V- b* | 1 in 2 8 | ó cxj | l in 2 8 | έ xt CM T- |
| co cc | X | X | X | X | X | X |
| m Ct | X | X | X | u_ | X | X |
| ai | CM X o II I O CM I o | '~n X o o II X o ^CM ^CM X o X o o <0 X CM | Q | Y r* X o | co X o | σ> X ·« u |
| CM CE | co X o | C0 X o | co X o | co X O | X | X |
| Te | co X o | co X o | co X o | co X o | X | X |
| xj | Pó 'T | 6 | Ó d | d | d d | c9 d |
| .......~Ί Hivatkozási pld. 1 | <0 1 | -dr ( | -d- | -ir | • · • · Λ?· · 1 v | I · · · • ·♦> · · • · t··· ’ *’c9 ’ 1 -< |
| Z | CM | co | m bü T“ | co 8 | 0) T- | |
| F Iái | M** T“ | co cm' T“ | o CM r- | Μ- CO T“ | ||
| H t a | ’Φ | 0> | o in | o_ | C0 M·’ | |
| _ O | o cm' in | í | CM s | M· 8 | C0 in | |
| z | V co CM | 8 CD V | CM K | £ co | 8 a | N O) T” |
| F nőit | in v_ v | 8 CO T“ | in iri T” | £ cm | 8 ’M’ T~ | 8 < T~ |
| 1 1 N 1 x m | in co ’í | v co in | CO V iri | b- i— in | CM CM V | M T“ M· |
| 1 ° | co b-_ s | 8 in in | k b» 8 | 8 8 | 8 8 | in o cm m |
| á g | • in 2 8 | 1 CM 2 s | 1 co b- V b- | 8 b. T- <0 | CM O> CO ·»- 0) | i CM 8 8 |
| CD CC | X | X | U. | X | X | X |
| m CC. | X | X | X | X | X | LL |
| cc | n X o | CM '~n X o X o CM X o | CM 'Go X o X o CM X o X o o CO X | 9 | n X o | in T CM o |
| CM CC | X | X | X | X | X | X |
| Te | « X o | n X o | « X o | co δ | CM X o II X o | CM X o II X o |
| Pld. szám | Sd | d | ύ | S | á | CH <N |
I c*l CM
I ' >
| Hivatkozási pld. | cÖ 1 V | |
| z | 18,9 | 18,5 |
| F ált | ||
| CU I +· | 5,0 | K in |
| 55,8 | 57,0 | |
| z _ | 18,74 | να» |
| F i z á m o | 12,71 | CM CO CM |
| m I | 5,17 | 5,45 |
| o | 56,24 | 57,13 |
| «Síi | 175- 76 | 146- 47 |
| <o cc | X | X |
| m CC | X | X |
| CC | CM 'íj X o I o CM X o | x” lO o |
| CM CC | X | X |
| Te | CM X υ II X O | CM X o II X ü |
| Pld. szám | ό $ | I |
32. példa
Az 1-3. példában leirt módon 6,58 g (24,8 mmól) 1-amidino-4,4-dietil-2-oxo-imidazolidin-hidrobromidból (a (II) általános képletben R1 és R2 jelentése etilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, hidrobromid só) és segédbázisként 3,87 g (26,1 mmól) diaza-bicikloundecénből (DBU), valamint
7,40 g (24,8 mmól) (III) általános képletű vegyületből, a képletben
R4 jelentése metilcsoport,
R5 és r6 jelentése hidrogénatom,
R7 jelentése etilcsoport, kiindulva 3,94 g (az elméleti 36,4 %-a) tiszta 1-ciano-l-[N-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-karbamoil] -2[(imino-(4,4-dietil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-metil)-amino]-etént kapunk, az (I) általános képletben
R1 és R2 jelentése etilcsoport,
R3, R5 és R^ jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése metilcsoport, olvadáspont 184-187 °C.
Elemanalizis a θ20Η23ρ3Ν6θ2 összegképletre (436,45): számolt: C 55,04 % H 5,31 % N 19,26 % talált: C 55,5 % H 4,9 % N 19,5 %.
33. példa (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, a ······· ! ;
• * · ····· · · • · · ····«« · ··· *· ·· · · *
- 25 képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése -CH2CH2OCH3 csoport, az 1-3. példában leirt módon a megfelelő (II) általános képletű vegyületből, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, valamint (III) általános képletű vegyületből, a képletben
R4 jelentése -CH2CH2OCH3 csoport,
R5 és R^ jelentése hidrogénatom és
R7 jelentése etilcsoport, a termék olvadáspontja 170-171 °C.
A. példa
1,267 g (3 mmól) (I) általános képletű vegyület, a képletben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3, r5 és r6 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése etilcsoport, ml jégecetben felvett szuszpenzióját 5 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot viz/metilén-diklorid elegyben felvesszük. A vizes fázist 2n nátrium-hidroxiddal pH = 9 értékre állítjuk, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist metilén-dikloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesitett metilén-dikloridos
- 26 extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot (1,07 g) éterben oldjuk, amelynek hatására kikristályosodik. A kristályos masszát leszűrjük, éterrel mossuk, és 15 órán keresztül
100 °C hőmérsékleten vákuumban (6 mbar) szárítjuk. így 0,86 g (az elméleti 67,9 %-a) vékonyrétegkromatográfiásan tiszta
4-amino-2- (4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-pirimidin-
-5-karbonsav-[N-etil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid] -t kapunk, olvadáspont 186-187 °C.
Elemanalizis a összegképletre (422,43):
számolt: C 54,02 % H 5,01 % F 13,49 % N 19,90 % talált: C 53,5 % H 5,2 % F 12,9 % N 19,7 %.
« <
·· · ··
V · · · · · • ····* · ♦ _ ·····« · • · · · ·
Claims (2)
1. (I) általános képletú szubsztituált guanidin-származékok és savaddiciós sói, a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy fenilcsoport, R2 és R2 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 és R2 együtt, vagy R2 és R2 -(CH2)n - képletú láncot képez, ahol n értéke 2, 3 vagy 4,
R4 jelentése 1-6 szénatömos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 2-metoxi-etil-csoport vagy 2-propin-l-il-csoport,
R5 jelentése fluor-, klór- vagy hidrogénatom,
R6 jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy hidrogénatom.
2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját, a képletben
R1, R2 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben
R4, R5 és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott, R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, szerves oldószer vagy higitószer jelenlétében, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben sóvá ala- kitjuk, vagy a kapott sót kívánt esetben (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A meghatalmazott:
DANUBIA
Szabadalmi éa Védjegy iroda Kft.
«4
KÖZZÉTÉTELI
P 95 0 1 12 2 PÉLDÁNY
DANUB1A
Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4205484 | 1992-02-22 | ||
| HU9300458A HU213212B (en) | 1992-02-22 | 1993-02-19 | Process for producing acid additional salts of 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9501122D0 HU9501122D0 (en) | 1995-06-28 |
| HUT70638A true HUT70638A (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=6452364
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300458A HU213212B (en) | 1992-02-22 | 1993-02-19 | Process for producing acid additional salts of 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
| HU9501122A HUT70638A (en) | 1992-02-22 | 1995-04-20 | Substituted guanidine derivatives and process for producing them |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300458A HU213212B (en) | 1992-02-22 | 1993-02-19 | Process for producing acid additional salts of 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5571816A (hu) |
| EP (1) | EP0557879B1 (hu) |
| JP (1) | JP2726790B2 (hu) |
| AT (1) | ATE147384T1 (hu) |
| AU (2) | AU658266B2 (hu) |
| CA (1) | CA2089954C (hu) |
| DE (1) | DE59305012D1 (hu) |
| DK (1) | DK0557879T3 (hu) |
| ES (1) | ES2098570T3 (hu) |
| FI (1) | FI105029B (hu) |
| GR (1) | GR3022889T3 (hu) |
| HU (2) | HU213212B (hu) |
| IL (1) | IL104791A (hu) |
| NO (1) | NO301589B1 (hu) |
| NZ (2) | NZ264752A (hu) |
| ZA (1) | ZA931182B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE158581T1 (de) * | 1992-02-22 | 1997-10-15 | Hoechst Ag | Lösliche salze von 4-amino-2-(4,4-dimethyl- imidazolidin-2-on-1-yl)-pyrimidin-5 -carbonsäure- n-methyl-n-(3-trifluormethyl-phenyl)- amid, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und ausgangsprodukte |
| DE19625089A1 (de) * | 1996-06-24 | 1998-01-02 | Hoechst Ag | 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| DE19625088A1 (de) * | 1996-06-24 | 1998-01-02 | Hoechst Ag | 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| JPH10265464A (ja) * | 1997-03-24 | 1998-10-06 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | Ｌｄｌ受容体遺伝子発現増強剤 |
| ATE268758T1 (de) * | 1997-04-04 | 2004-06-15 | Aventis Pharma Gmbh | Hypolipidämische propanolaminderivate |
| DE19845403B4 (de) * | 1998-10-02 | 2005-02-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Mit Gallensäuren verknüpfte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| DE19845405C2 (de) | 1998-10-02 | 2000-07-13 | Aventis Pharma Gmbh | Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung |
| WO2001027105A1 (fr) * | 1999-10-12 | 2001-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composes de pyrimidine-5-carboxamide, procede de preparation et d'utilisation desdits composes |
| KR100566189B1 (ko) * | 1999-12-29 | 2006-03-29 | 동화약품공업주식회사 | 신규의 5-피리미딘카르복스아미드 유도체 및 그를포함하는 약학적 조성물 |
| KR100566188B1 (ko) * | 1999-11-27 | 2006-03-29 | 동화약품공업주식회사 | 신규의 5-피리미딘카르복스아미드 유도체 및 그를포함하는 약학적 조성물 |
| CN102036981B (zh) | 2008-03-18 | 2015-04-08 | 默沙东公司 | 取代的4-羟基嘧啶-5-甲酰胺 |
| JP2011057661A (ja) * | 2009-08-14 | 2011-03-24 | Bayer Cropscience Ag | 殺虫性カルボキサミド類 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2853220A1 (de) * | 1978-12-09 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Neue amino-pyrimidin-carbanilide, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
| DE3522940A1 (de) * | 1985-06-27 | 1987-01-08 | Hoechst Ag | 4-amino-2-(imidazolidin-2-on-1-yl)-pyrimidin-5-carbonsaeure-(n-(3-trifluormethyl-phenyl)-amide) zur antithrombotischen prophylaxe und behandlung sowie ihre verwendung zur herstellung von antithrombotisch wirksamen arzneimitteln |
| ATE158581T1 (de) * | 1992-02-22 | 1997-10-15 | Hoechst Ag | Lösliche salze von 4-amino-2-(4,4-dimethyl- imidazolidin-2-on-1-yl)-pyrimidin-5 -carbonsäure- n-methyl-n-(3-trifluormethyl-phenyl)- amid, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und ausgangsprodukte |
-
1993
- 1993-02-17 EP EP93102453A patent/EP0557879B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-17 AT AT93102453T patent/ATE147384T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-17 DE DE59305012T patent/DE59305012D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-17 ES ES93102453T patent/ES2098570T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-17 DK DK93102453.3T patent/DK0557879T3/da active
- 1993-02-18 FI FI930717A patent/FI105029B/fi active
- 1993-02-19 HU HU9300458A patent/HU213212B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-02-19 ZA ZA931182A patent/ZA931182B/xx unknown
- 1993-02-19 IL IL104791A patent/IL104791A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-02-19 CA CA002089954A patent/CA2089954C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-19 NO NO930596A patent/NO301589B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-02-19 AU AU33762/93A patent/AU658266B2/en not_active Ceased
- 1993-02-19 JP JP5053227A patent/JP2726790B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 NZ NZ264752A patent/NZ264752A/en unknown
- 1993-02-19 NZ NZ245936A patent/NZ245936A/en unknown
-
1995
- 1995-01-19 AU AU10290/95A patent/AU669462B2/en not_active Ceased
- 1995-04-20 HU HU9501122A patent/HUT70638A/hu unknown
- 1995-08-16 US US08/515,882 patent/US5571816A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-03-24 GR GR970400571T patent/GR3022889T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO301589B1 (no) | 1997-11-17 |
| AU658266B2 (en) | 1995-04-06 |
| CA2089954C (en) | 2002-03-26 |
| NO930596L (no) | 1993-08-23 |
| NO930596D0 (no) | 1993-02-19 |
| DK0557879T3 (da) | 1997-06-16 |
| FI105029B (fi) | 2000-05-31 |
| ZA931182B (en) | 1993-09-16 |
| ATE147384T1 (de) | 1997-01-15 |
| US5571816A (en) | 1996-11-05 |
| CA2089954A1 (en) | 1993-08-23 |
| FI930717A0 (fi) | 1993-02-18 |
| JP2726790B2 (ja) | 1998-03-11 |
| NZ264752A (en) | 1995-10-26 |
| IL104791A0 (en) | 1993-06-10 |
| IL104791A (en) | 1997-11-20 |
| AU1029095A (en) | 1995-04-06 |
| NZ245936A (en) | 1995-10-26 |
| HU9501122D0 (en) | 1995-06-28 |
| HUT63409A (en) | 1993-08-30 |
| EP0557879A1 (de) | 1993-09-01 |
| AU669462B2 (en) | 1996-06-06 |
| AU3376293A (en) | 1993-08-26 |
| HU9300458D0 (en) | 1993-05-28 |
| JPH0641120A (ja) | 1994-02-15 |
| EP0557879B1 (de) | 1997-01-08 |
| HU213212B (en) | 1997-03-28 |
| FI930717A (fi) | 1993-08-23 |
| DE59305012D1 (de) | 1997-02-20 |
| GR3022889T3 (en) | 1997-06-30 |
| ES2098570T3 (es) | 1997-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4087544A (en) | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids | |
| HUT70638A (en) | Substituted guanidine derivatives and process for producing them | |
| JPH05247039A (ja) | 新規テトラオキソ−ジアザビシクロ−（３，３，１）−ノナンおよびその製法 | |
| US5990311A (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| EP1487833B1 (en) | Process for preparing a pharmaceutically active compound (granisetron) | |
| EP1196383B1 (en) | Process for preparing amlodipine benzenesulphonate | |
| PL187896B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych nitroizomocznika, sposób wytwarzania pochodnych guanidyny i pochodna nitroizomocznika | |
| US6252076B1 (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| RU2007402C1 (ru) | Способ получения производных 2-азабицикло(2,2,1)гепт-5-ен-2-уксусной кислоты | |
| SU417944A3 (ru) | Способ получения алкалоидов | |
| DE4433967A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Alkoxytriazolinonen | |
| US5834507A (en) | Antineoplastic cyclolignan derivatives | |
| US6673939B2 (en) | Process for the preparation of 1,2,4-triazolin-5-one derivatives | |
| US5536841A (en) | Process for the preparation of 2-substituted 5-chloroimidazole-4-carbaldehydes | |
| EP1023272B1 (de) | Verfahren zur herstellung von alkoxytriazolinonen | |
| US20110071302A1 (en) | Process for preparing intermediate compound for synthesizing an antiulcerant | |
| US5008403A (en) | Deacylative bromination process for the preparation of molluscicidal 2,4,5-tribromopyrrole-3-carbonitrile compounds | |
| CS200160B2 (en) | Method of producing novel derivatives of arylamino imidazoline | |
| US5719293A (en) | Intermediate for preparing a pharmaceutically active compound | |
| US4470929A (en) | Condensation of substituted phenylacetonitriles with dicarboxylic anhydrides | |
| JP2001518106A (ja) | １，３−ジ置換２−ニトログアニジンの製造法 | |
| US5817814A (en) | Method for the preparation of benzyluracils | |
| HU204776B (en) | Process for producing n-acylaminals | |
| US4189444A (en) | Process for the preparation of N,N'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein | |
| JPH06199789A (ja) | 非対称ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |