HU212428B - Process to prepare pharmaceutical compositions containing gemfibrozyl - Google Patents
Process to prepare pharmaceutical compositions containing gemfibrozyl Download PDFInfo
- Publication number
- HU212428B HU212428B HU9401506A HU9401506A HU212428B HU 212428 B HU212428 B HU 212428B HU 9401506 A HU9401506 A HU 9401506A HU 9401506 A HU9401506 A HU 9401506A HU 212428 B HU212428 B HU 212428B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- gemfibrozil
- dissolution
- tablets
- process according
- weight
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 claims abstract description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 34
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 10
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 24
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 45
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 22
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019846 buffering salt Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].OS(=O)(=O)C(C([O-])=O)CC([O-])=O JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007948 fast release tablet Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- NFBAXHOPROOJAW-UHFFFAOYSA-N phenindione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C1=CC=CC=C1 NFBAXHOPROOJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000280 phenindione Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002037 poly(vinyl butyral) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001846 repelling effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical class [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Találmányunk tárgya eljárás gemfibrozil hatóanyagtartalmú perorális gyógyszerkészítmények (tabletta, filmtabletta, kapszula) előállítására.
A gemfibrozil {5-(2,5-dimetil-fenoxi)-2,2-dimetilpentánsav} lipidszint csökkentő hatóanyag, amelynek napi dózisa 900-1500 mg közötti. Az anyag vízben rosszul oldódó hidrofób sajátsága miatt a megfelelő kioldódású, illetve felszívódású gyógyászati készítmény előállítása a szokásosnál nehezebb feladat.
A hatóanyag oldódásának elősegítésére a jelenleg forgalomban lévő készítmények különböző felületaktív anyagokat tartalmaznak. így a Parké Davis cég által az USA-ban forgalmazott 300 mg-os kapszula, illetve 600 mg-os tabletta felületaktív anyagként poliszorbát 80-t (mono-9-oktadekanoát-poli[oxi-1,2-etánediil]-szorbitán származék), illetve nátrium-lauril-szulfátot tartalmaz (Physicians Desk Reference, 45. kiadás, 1991, E. R. Barnhart Kiadó, Oradell, N. J. USA, 1668. oldal). A Parké Davis cég Németországban 450 mg gemfibrozil tartalmú tablettát hoz forgalomba, amely ugyancsak poliszorbát 80 felületaktív anyagot tartalmaz (Rote Liste, 1992, Bundesverband dér Pharm. Ind, Frankfurt, 57 020 cikkely).
Azonnali és késleltetett hatóanyagleadású gemfibrozil tartalmú készítmények előállítására vonatkozik a 204 192 l.sz. magyar szabadalmi leírás, amely szerint a granulátumok előállításánál ugyancsak 0,7-0,8% poliszorbát 80 (Tween 80) felületaktív anyagot alkalmaznak.
Azonnali és bélben történő hatóanyagleadású gemfibrozil készítmények előállítására vonatkozik a 204 194 l.sz. magyar szabadalmi leírás, amely szerint a gyors kioldódású granulátumok előállításánál 0,5% nátrium-lauril-szulfát alkalmazását írják le.
Vízben diszpergálható gemfibrozil készítmények előállítására vonatkozik a 204 193 l.sz. magyar szabadalmi leírás, amely szerint a nem-késleltetett hatóanyagleadású készítménynél gemfibrozil finoman eloszlatott részecskéit először mikrokristályos viasz és egy hidrofil anyag keverékével (pl. zsíralkoholok, zsírsav-észterek, poliolok, cellulőzszármazékok, vinilszármazékok) bevonják, majd ezt követően a bevont részecskéket 0,5-2,0% felületaktív anyaggal felülrétegezik. Felületaktív anyagként nátrium-lauril-szulfát alkalmazását javasolj ák.
A 462 067 sz. európai közrebocsátási irat kitanítása szerint a kereskedelmi forgalomban lévő gemfibrozil kapszulák kb. 0,2%, míg a tabletták kb. 0,7% nátriumlauril-szulfátot tartalmaznak, amely azonban a készítmények megfelelő kioldódásának biztosítására nem elegendő. Az európai közrebocsátási irat szerint a gyorskioldódású tabletták kioldódási tulajdonságainak javítására a korábban alkalmazott mennyiségnél több, a gemfibrozil tömegére vonatkoztatva 1-4% olyan felületaktív anyag alkalmazását javasolják, amelynek HLB (hydrophilic-lipophilic balance) értéke 10-50. A közrebocsátási irat szerint e célra az alábbi felületaktív anyagok alkalmazhatók: poliszorbátok, pluronic-féleségek (polioxietilén-polioxi-propilén kopolimerek), zsíralkoholszulfátok alkálifémsói (különösen nátriumlauril-szulfát), zsírsavak sói (pl. nátrium-oleát) és trietanolamin-oleát. A közrebocsátási iratban kifejezetten hangsúlyozzák, hogy a fent említett felületaktív anyagokat a gemfibrozil tömegére vonatkoztatva 1-4 tömeg% mennyiségben kell alkalmazni.
A 457 894 sz. európai közrebocsátási irat szerint a gemfibrozil tabletták gyors kioldódását úgy lehet elérni, ha a tablettákban töltőanyagként erős bázisok és gyenge savak puffer hatású sóit, pl. karbonátokat, citrátokat alkalmaznak, amelyek vizes közegben pH 5 fölötti kémhatást biztosítanak. A közrebocsátási irat szerint azonban ezekben a készítményekben is a gemfibrozil tömegére számított legalább 1% mennyiségű nátrium-lauril-szulfátot kell alkalmazni a hatóanyag gyors kioldódásának biztosítására.
A diotilán [bisz(2-etil-hexil)-nátrium-szulfoszukcinát] gyógyszeripari felhasználásáról az irodalomban számos utalás található.
A vízben oldhatatlan Propiofenazon esetében a diotilán koncentrációjának növelésekor (0,1-1,5%) a szétesést idő növekedését tapasztalták, míg a vízben oldható metamizol hatóanyag esetében a szétesést idő változatlan maradt [Pharmazie 41 (11), 816-817 (1986)]. Phenindion hatóanyagot tartalmazó tabletták in vitro kioldódásának és szétesést idejének vizsgálata során a diotilán hozzáadása az első 15 percben a hatóanyag kioldódási sebességét nem gyorsította [Pharmazie, 28 (10), 659-661 (1973)].
Furosemide tabletták esetében a diotilán a hatóanyag kioldódását gyengébben befolyásolta, mint a nátrium-lauril-szulfát. így 60 perc alatt nátrium-laurilszulfát alkalmazása esetén a kioldódás 100%-os, míg ugyanilyen mennyiségű (11%) diotilán jelenlétében mindössze 48,5% [Pharmazie 36 (9), 628-630 (1981)].
Az 502 642 sz. európai közrebocsátási irat értelmében diotilán nyújtott kioldódású gyógyszerkészítmények kioldódásának lassítására szolgál.
A 4 540 566 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás értelmében anionos felületaktív anyagot (pl. diotilán) tartalmazó tabletták kioldódási ideje hosszabb, mint a felületaktív anyagot nem tartalmazó tablettáké.
A fentiekből megállapítható, hogy a diotilánnak egy adott speciális hatóanyag kioldódására, felszívódására, a kibocsátási sebességére kifejtett hatására vonatkozóan nem vonható le egyértelmű következtetés. A technika állása alapján a szakember inkább arra következtethetett, hogy a diotilán a kioldódás sebességét lassítja.
A perorális készítményekben alkalmazott felületaktív anyagok azonban nem tekinthetők teljesen közömbös segédanyagoknak. Ezek az anyagok ugyanis nem csak a hatóanyag oldódását, illetve felszívódását segíthetik elő, hanem a gyomor-béltraktusban lévő egyéb, köztük esetleg toxikus hatású anyagok oldódását, és felszívódását is megnövelhetik. Ezért a felületaktív anyagok nagyobb mennyiségben történő alkalmazását célszerű elkerülni. Különösen vonatkozik ez olyan hatóanyagokra, amelyeket nagy dózisban és hosszú időn keresztül kell a betegeknek adagolni, mivel ebben az esetben a felületaktív anyagok is nagyobb mennyiségben kerülnek be a szervezetbe.
HU 212 428 Β
Minthogy a gemfibrozil is éppen a magas dózisba és hosszú időn át folyamatosan adagolandó hatóanyagok közé tartozik, ezért a gemfibrozil-tartalmú készítmények esetén továbbra is sürgető igény mutatkozik olyan perorális készítmény iránt, amelyek a hatóanyag gyors oldódását és így felszívódását viszonylag kis mennyiségű felületaktív anyag alkalmazása mellett képesek biztosítani.
Találmányunk célkitűzése az ismert készítmények hátrányait kiküszöbölő, viszonylag kis mennyiségű felületanyagot tartalmazó gemfibrozil-tartalmú szilárd gyógyászati készítmények előállítása.
Találmányunk további célkitűzése a különösen magasabb hőmérsékleten történő tárolás következtében fellépő hatóanyagkioldódás-Iassulás kiküszöbölése.
Találmányunk további célkitűzése olyan gemfibrozil-tartalmú szilárd gyógyászati készítmények előállítása, amelyeknél az egyes kapszulák, ill. tabletták kioldódási sebessége kis szórást mutat.
A fenti célkitűzéseket találmányunk segítségével oly módon érjük el, hogy az orálisan adagolható szilárd gyógyászati készítményekben felületaktív anyagként a készítmény gemfibrozil tartalmára vonatkoztatva 0,050,5 tömeg% mennyiségben bisz(2-etil-hexil)-nátriumszulfoszukcinátot (diotilán) alkalmazunk.
Meglepő módon azt találtuk, hogy viszonylag kis mennyiségű (a gemfibrozil tömegére vonatkoztatva 0,05-0,5 tömeg%) diotilán a hatóanyag igen gyors és egyenletes - az egyes kapszulák, ill. tabletták kioldódási sebessége közötti értékekben kis szórás mutató kioldódását biztosítja. Ezenkívül a fentiekben meghatározott mennyiségű diotilán a kioldódási sebességnek a különösen magasabb hőmérsékleten történő tárolás során bekövetkező lelassulását eredményesen megakadályozza.
Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként gemfibrozilt és szokásos gyógyszeripari segédanyagokat tartalmazó, orálisan adagolható szilárd gyógyászati készítmények önmagukban ismert módszerekkel történő előállítására, azzal jellemezve, hogy felületaktív anyagként a készítményben levő gemfibrozil tömegére vonatkoztatva 0,05-0,5 tömeg% mennyiségben bisz(2-etil-hexil)-nátrium-szulfoszukcinátot (diotilán) alkalmazunk.
A diotilánnak a fentiek szerinti alacsony koncentrációban észlelt igen kedvező hatása a technika állása szerint nem volt várható, mivel a 462 067 sz. európai közrebocsátási irat szerint a 10-50 HLB közötti hidrofil jellegű felületaktív anyagok a gemfibrozil kioldódásának megfelelő mértékű gyorsítását csak 1%-nál nagyobb mennyiségben történő felhasználás esetén tudják biztosítani. A diotilán maga is hidrofil jellegű felületaktív anyag, azonban a 462 067 sz. európai közrebocsátási iratban a diotilán alkalmazására utalás sem történt.
A jelen találmányunk szerint a gemfibrozil készítményekben a diotilán mellett a tabletta-, illetve kapszulagyártásban szokásosan alkalmazott segédanyagok használhatók. Töltőanyagként mikrokristályos cellulóz, tejcukor, mannit, stb., kötőanyagként zselatin, hidroxipropil-metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, stb., szétesést elősegítő anyagként keményítő, karboximetil-keményítő, karboximetil-cellulóz, térhálósított polivinilpirrolidon, stb., lubrikánsként magnézium- és kalciumsztearát, sztearin, stb., gördülékenységjavító anyagként kolloid szilícium-dioxid és talkum alkalmazható.
A jelen találmány szerint a gemfibrozil készítmények előállítása tehát a következőképpen történik:
A gemfibrozilt tartalmazó kapszula, tabletta vagy filmtabletta készítmény előállításához a hatóanyagot a kapszulatöltet, vagy a bevonatlan tablettamag tömegére vonatkoztatva 0-40 tömeg% töltőanyaggal (pl. cellulóz, tejcukor, mannit, keményítő, mikrokristályos cellulóz, kalcium-foszfát, stb.) száraz formában homogenizáljuk, és kívánt esetben a tablettakészítés gyakorlatában ismert módon granuláljuk. A granulálást ún. „száraz eljárással”, illetve „nedves eljárással” egyaránt elvégezhetjük. A száraz eljárás esetén a homogenizátumot legfeljebb 5 tömeg% kapszulázási/tablettázási kötőanyag (pl. polivinil-pirrolidon, hidroxipropil-cellulóz, polivinil-butirál, hidroxipropil-metil-cellulóz, zselatin, stb.) és a gemfibrozil tömegére számítva 0,050,5% diotilán hozzákeverése után préseléssel brikettezzük, vagy tablettázzuk, azután őröljük és a kívánt méretre (általában 0,1-1,0 mm) szitáljuk. Anedves granulálás esetén a homogenizátumot legfejebb 5 tömeg% kapszulázási/tablettázási kötőanyag (pl. polivinil-pirrolidon, hidroxipropil-cellulóz, metilcellulóz, zselatin, polivinilalkohol, stb.) és a gemfibrozil tömegére számítva 0,05-0,5 tömeg% diotilán vizes, vagy 1-3 szénatomszámú alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával gyúrjuk, vagy a kötőanyag és a diotilán oldatát fludizációs granuláló berendezésben a fiuidizállátott porkeverékre ráporlasztjuk. A képződő granulátumot ezután megszárítjuk és méretre (általában 1,0 mm-nél kisebbre) szitáljuk. Az eredeti homogenizátumot, vagy az abból készített granulátumot ezután súrlódást csökkentő (lubrikáns) anyagok (pl. magnézium-sztearát, sztearinsav, hidrogénezett ricinusolaj, talkum, stb.), illetve gördülékenység javító anyagok (pl. kolloid szilíciumdioxid) hozzáadása után kapszulázzuk, vagy tablettázzuk, illetve kívánt esetben a tablettákat vízoldható polimerek (pl. hidroxipropil-metilcellulóz, polietilénglikol, stb.) alkalmazásával filmbevonattal látjuk el.
A készítmények minőségét a hatóanyagkioldódás sebességének illetve a kioldódási sebesség egyenletességével lehet jellemezni. A gemfibrozil készítmények hatóanyagkioldódásának vizsgálatára az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve XXII. kiadásában (USP XXII.) leírt módszer alapján lapátos kioldó készülékkel, 37 °C-on, kioldó közegként 900 ml pH 7,4es foszfát puffer oldatot alkalmazva határoztuk meg. A kioldódott gemfibrozil mennyiségét HPLC módszerrel mértük.
A gemfibrozil készítményekből kioldódott hatóanyag mennyiségét a kioldódási vizsgálat elindítása után 5, 15, 30 illetve 45 perc múlva határoztuk meg. Egy-egy gyártási tételből 6-6 db készítmény (kapszula, filmtabletta, tabletta) kioldódását mértük meg, és a kioldódott gemfibrozil tablettánké nti százalékos
HU 212 428 Β mennyiségét, vagy a 6 db készítményből kioldódott gemfibrozil százalékos mennyiségének átlagértékét grafikusan ábrázoltuk.
A kioldódás egyenletességének jellemzésére az egyes időpontokban kiszámítottuk a kioldódott %-os gemfibrozil mennyiségének gyártási tételen belüli relatív szórási értékeit (relatív standard deviáció, rsd), illetve a 6-6 tabletta kioldódási adatainak átlagértékét, valamint az átlagértékek szórását (gyártási tételek közötti standard deviáció [RSD], és diagramokban ábrázoltuk a találmány szerint előállított, illetve forgalomban lévő gemfibrozil készítményekre vonatkozó kioldódási adatokat, illetve az rsd és RSD értékeket.
Az rsd és RSD értékek kiszámítását az alábbi öszszefüggések alapján végeztük:
Σχ
Átlag (X) =n η*Σχ2 - (Σχ)2
Szórás (s) =n s
rsd = — * 100 X
Ν*Σχ2-(Σχ)2
Átlagérték szórása (S) =N
S*N
RSD =-* 100
ΣΧ ahol:
x a mért kioldódási érték (%) n a párhuzamos mérések száma (gyártási tételenként db)
X kioldódási értékek átlaga (gyártási tételenként)
N a vizsgált gyártási tételek száma s a kioldódási értékek szórása (gyártási tételen belül) S a kioldódási értékek szórása (gyártási tételek között) rsd százalékos szórás (gyártási tételen belül)
RSD százalékos szórás (gyártási tételek között)
A szabadalmi leírás szerinti készítmények, különösen kapszulák, illetve tabletták előállítását a következőkben leírt példákkal közelebbről is megvilágítjuk, anélkül azonban, hogy a találmány alkalmazhatóságát ezekre a példákra korlátoznánk.
/. példa
Gemfibrozil kapszula előállítása
A jelen találmány szerinti gemfibrozil kapszulát az alábbi összetétellel állítottuk elő:
| Komponens | Mennyiség |
| Gemfibrozil | 300,0 mg |
| Kukoricakeményítő | 63,0 mg |
| Hidroxipropil-metilcellulóz | 16,0 mg |
| Magnézium-sztearát | 6,0 mg |
| Nátrium-kaiboximetil-keményítő | 12,0 mg |
| Kolloid-szilícium-dioxid | 2,4 mg |
| Dioúlán | 0,4 mg |
| A kapszula gyártásánál a gemfibrozilt és a kukori- |
cakeményítőt Lödige keverőberendezésben homogenizáltuk, majd a diotilán és a hidroxipropil-metilcellulóz vizes oldatával granuláltuk. A granulátumot szántás után 0,8 mm-es fonaltávolságú szitán átszitáltuk, majd a Lödige keverőbe visszatéve hozzáadtuk a külső fázis anyagait (magnézium-sztearát, nátrium-karboxi-keményítő, kolloid szilícium-dioxid) és az anyagokat homogenizáltuk. A homogenizátumot „0”-ás méretű keményzselatin kapszulákba töltöttük.
A készítmények hatóanyagkioldódását az USP ΧΧΠ-ben leírt módszer alapján lapátos kioldó készülékkel, 37 ’C-on, kioldó közegként 900 ml, pH 7,4-es foszfátpuffer oldatot alkalmazva határoztuk meg. A kioldódott gemfibrozil mennyiségét HPLC módszerrel mértük.
A találmány szerinti kapszulák kioldódási adatait, illetve a kereskedelmi forgalomban (USA) beszerzett kapszulák kioldódási adatait egy-egy gyártási tétel esetében az 1. ábra (találmány szerinti kapszulák) és a 2. ábra (kereskedelmi forgalomból beszerzett kapszulák) szemlélteti.
A mérési adatokból kiszámítottuk az egyes gyártási tételek esetén mért 6-6 tabletta kioldódásának szórási adatait. Az rsd értékek időfuggését a 3. ábrán tüntettük fel.
A mérések alapján megállapítható, hogy a jelen találmány szerint előállított kapszulák hatóanyagkioldódása az egyes gyártási tételeken belül egyenletesebb (kisebb szórású), mint a kereskedelmi forgalomban lévő kapszuláké.
2. példa
Gemfibrozil filmtabletta előállítása
A jelen találmány szerinti gemfibrozil filmtablettát az alábbi összetétellel állítottuk eló:
| Komponens | Mennyiség |
| Gemfibrozil | 600,0 mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 120,0 mg |
| Zselatin | 40,0 mg |
| Diotilán | 2,0 mg |
| Kalcium-sztearát | 16,0 mg |
| Nátrium-karboximetil-keményítő | 54,0 mg |
| Talkum | 24,0 mg |
| Kolloid-szilícium-dioxid | 8,0 mg |
| Filmbevonat | |
| Komponens | Mennyiség |
| Hidroxipropil-metil-cellulóz | 9,5 mg |
| Polietilén-glikol | 4,0 mg |
| Simethicon | 0,5 mg |
| Titán-dioxid | 2,0 mg |
| Összesen | 880,0 mg |
| A tabletták gyártásánál a gemfibrozilt és a mikro- |
kristályos cellulózt Lödige örvényáramú keverőben homogenizáltuk, majd a homogenizátumot a zselatin 3-4 pH közötti vizes oldatának és a diotilán etilalkoholos oldatának elegyével granuláltuk. A granulátumot szárítás után 0,8 mm-es szitán átszitáltuk, és a Lödige keveróben a külső fázis anyagaival (kalcium-sztearát, talkum, kolloid szilícium-dioxid, nátrium-karboximetil-keményítő) homogenizáltuk, majd a homogenizátumot 864 mg tömegű ovális alakú, bikonvex tablettákká
HU 212 428 B préseltük. A tablettákat drazséüstben a fentiek szerinti összetételű bevonóanyagok vizes diszperziójának reporlasztásával vízoldható filmmel vontuk be.
A készítmények hatóanyagkioldódását az USP ΧΧΠben leírt módszer alapján lapátos kioldó készülékkel, 37 ’C-on, kioldó közegként 900 ml, 7,4-es foszfátpuffer oldatot alkalmazva határoztuk meg. Akioldódott gemfibrozil mennyiségét HPLC módszerrel mértük.
A találmány szerinti eljárással előállított filmtabletták kioldódási adatait, illetve a kereskedelmi forgalomból (USA) beszerzett filmtabletták kioldódási adatait a gyártás, illetve a beszerzést követően, valamint a készítmények 3 hónapos 40 ’C-on történt tárolása után is meghatároztuk. A vizsgálatok során mind a jelen találmány szerint gyártott készítményből, mind pedig a kereskedelmi forgalomból beszerzett készítményből 33 gyártási tétel esetén 6-6 db filmtabletta kioldódási sebességét mértük meg.
A 4. ábrán a találmány szerinti készítmény 3 gyártási tétele esetén 6-6 db tabletta kioldódási adatainak gyártás után, illetve 3 hónapig 40 ’C-on történt tárolás után mért átlagértékeit tüntettük fel, míg az 5. ábra a kereskedelmi forgalomból beszerzett készítmény 3 gyártási tétele esetén mutatja be ugyanezeket az adatokat.
A diagramok világosan szemléltetik, hogy a kereskedelmi filmtabletták kioldódási sebessége a tárolást követően jelentősen lecsökken, továbbá, hogy az egyes gyártási tételek kioldódási adatainak átlagértékei a találmány szerinti készítményhez képest nagyobb ingadozást mutatnak.
A kioldódás egyenletességének pontosabb jellemzésére kiszámítottuk a találmány szerint előállított filmtabletták, illetve a kereskedelmi forgalomból beszerzett szórását (RSD), amely értékeket a kioldódási idő függvényében a 6. ábrán tüntettünk fel.
A diagram jól mutatja, hogy a találmányunk szerinti gemfibrozil tabletták kioldódási sebességének gyártási tételek közötti ingadozása (szórása) jelentősen kisebb.
3. példa
Összehasonlító példa
A tabletták esetében összehasonlító vizsgálatot végeztünk a találmány szerinti mennyiségű diotilánt tartalmazó, illetve ezzel azonos mennyiségű nátrium-lauril-szulfátot tartalmazó, valamint felületaktív anyagot nem tartalmazó tabletták kioldódási sebességének alakulására.
A tablettákat a 2. példa szerint leírt összetétel alapján készítettük el (3/A kísérlet), azzal a módosítással, hogy a 3/B kísérlet esetében diotilán helyett nátrium-Iauril-szulfátot alkalmaztunk, míg a 3/C kísérlet esetében nem adtunk hozzá semmilyen felületaktív anyagot a granuláló oldathoz. A tabletták tömege a 3/A és 3/B kísérlet esetében 864 mg, a 3/C kísérlet esetében 862 mg.
A tabletták kioldódását filmbevonat felvitele nélkül a 2. pontban megadottak szerint határoztuk meg.
A kioldódási eredmények a következők voltak:
| Kioldódási idő | 3/A kísérlet | 3/B kísérlet | 3/C kísérlet |
| 0,33% Diotilán | 0,33% nátriumlauril-szulfát | 0% tenzid | |
| 5 perc | 80% | 36% | 14% |
| 15 perc | 100% | 81% | 39% |
| 30 perc | 100% | 100% | 64% |
| 45 perc | 100% | 100% | 81% |
| 60 perc | 90% | ||
| 75 perc | 100% |
A kísérleti eredmények tehát jól szemléltetik, hogy felületaktív anyag alkalmazása nélkül a kioldódási sebesség igen alacsony, nátrium-lauril-szulfát alkalmazása 0,33%-os mennyiségben növeli a kioldódás sebességét, de korántsem olyan mértékben, mint a találmányunk szerint alkalmazott diotilán, amely már ebben az alacsony koncentrációban is biztosítani tudja a hatóanyag igen gyors kioldódását.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás hatóanyagként gemfibrozilt és szokásos gyógyszeripari segédanyagokat tartalmazó, orálisan adagolható szilárd gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy felületaktív segédanyagként a készítményben levő gemfibrozil tömegére vonatkoztatva 0,05-0,5 tömeg% mennyiségben bisz-(2etil-hexil)-nátrium-szulfoszukcinátot (diotilán) alkalmazunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményben levő gemfibrozil tömegére vonatkoztatva 0,01-0,4 tömeg% bisz-(2-etiI-hexil)-nátrium-szulfoszukcinátot alkalmazunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyászati segédanyagként töltőanyagokat, előnyösen mikrokristályos cellulózt, tejcukrot, mannitot, keményítőt, mikrokristályos cellulózt vagy kalcium-foszfátot alkalmazunk.
- 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyászati segédanyagként kötőanyagokat, előnyösen zselatint, poli(vinil-pirrolidon)-t, hidroxipropil-cellulózt, hidroxipropil-metil-cellulózt, poli(vinilalkohol)-t vagy polivinil-butirált alkalmazunk.
- 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyászati segédanyagként szétesést elősegítő anyagokat, előnyösen keményítőt, karboximetil-keményítőt, karboxi-metil-cellulózt vagy térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-t alkalmazunk.
- 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy segédanyagként súrlódást elősegítő anyagokat, előnyösen magnézium-sztearátot, kalciumsztearátot, sztearinsavat, hidrogénezett ricinusolajat vagy talkumot alkalmazunk.
- 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy segédanyagként gördülékenység javí5HU 212 428 Β tó anyagokat, előnyösen kolloid szilícium-dioxidot vagy talkumot alkalmazunk.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás tabletták, filmtabletták vagy kapszulák előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő segédanyagokból indulunk ki.
Priority Applications (21)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9401506A HU212428B (en) | 1994-05-13 | 1994-05-13 | Process to prepare pharmaceutical compositions containing gemfibrozyl |
| RU95106669/14A RU2152209C1 (ru) | 1994-05-13 | 1995-04-27 | Гемфиброзил-содержащие фармацевтические композиции |
| AU17680/95A AU1768095A (en) | 1994-05-13 | 1995-04-27 | Gemfibrozil containing pharmaceutical compositions |
| HRP9401506A HRP950268B1 (en) | 1994-05-13 | 1995-05-02 | Pharmaceutical compositions containing gemfibrozil |
| YU29395A YU29395A (sh) | 1994-05-13 | 1995-05-09 | Farmaceutski preparati koji sadrže gemfibrozil |
| SK605-95A SK279927B6 (sk) | 1994-05-13 | 1995-05-10 | Orálne pevné farmaceutické prípravky obsahujúce ge |
| CZ19951228A CZ287149B6 (en) | 1994-05-13 | 1995-05-11 | Pharmaceutical preparation containing gemfibrozil |
| GB9509542A GB2291349B (en) | 1994-05-13 | 1995-05-11 | Gemfibrozil containing pharmaceutical compositions |
| FR9505634A FR2719771B1 (fr) | 1994-05-13 | 1995-05-12 | Compositions pharmaceutiques contenant du gemfibrozil. |
| ES95107106T ES2113136T3 (es) | 1994-05-13 | 1995-05-12 | Composiciones farmaceuticas de gemfibrozil y procedimiento para su preparacion. |
| CA002149282A CA2149282A1 (en) | 1994-05-13 | 1995-05-12 | Gemfibrozil containing pharmaceutical compositions |
| BG99630A BG62234B1 (bg) | 1994-05-13 | 1995-05-12 | Фармацевтични състави,съдържащи гемфиброзил |
| DE69501183T DE69501183T2 (de) | 1994-05-13 | 1995-05-12 | Feste orale pharmazeutische Zubereitung mit Gemfibrozil als aktiver Inhaltsstoff und Verfahren zur Herstellung |
| EP95107106A EP0684042B1 (en) | 1994-05-13 | 1995-05-12 | Oral solid pharmaceutical compositions containing as active ingredient gemfibrozil and process for preparing them |
| AT95107106T ATE160938T1 (de) | 1994-05-13 | 1995-05-12 | Feste orale pharmazeutische zubereitung mit gemfibrozil als aktiver inhaltsstoff und verfahren zur herstellung |
| ITMI950961A IT1274483B (it) | 1994-05-13 | 1995-05-12 | Composizioni farmaceutiche contenenti gemfibrozil |
| PL95308580A PL179806B1 (pl) | 1994-05-13 | 1995-05-12 | Doustna stala kompozycja farmaceutyczna zawierajaca gemfibrozil [kwas 5-(2,5-dimetylofenoksy)-2,2-dimetylowalerianowy] i sposób wytwarzania doustnej, stalej kompozycji farmaceutycznej zawierajacej gemfibrozil PL PL PL |
| KR1019950012052A KR950031064A (ko) | 1994-05-13 | 1995-05-13 | 젬피브로질 함유 약제학적 조성물 |
| JP7115956A JP2934941B2 (ja) | 1994-05-13 | 1995-05-15 | ゲンフィブロジル含有製剤組成物およびその製造法 |
| US08/441,687 US5726201A (en) | 1994-05-13 | 1995-05-15 | Gemfibrozil containing pharmaceutical compositions |
| GR970403399T GR3025749T3 (en) | 1994-05-13 | 1997-12-23 | Oral solid pharmaceutical compositions containing as active ingredient gemfibrozil and process for preparing them. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9401506A HU212428B (en) | 1994-05-13 | 1994-05-13 | Process to prepare pharmaceutical compositions containing gemfibrozyl |
| US08/441,687 US5726201A (en) | 1994-05-13 | 1995-05-15 | Gemfibrozil containing pharmaceutical compositions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401506D0 HU9401506D0 (en) | 1994-08-29 |
| HUT70961A HUT70961A (en) | 1995-11-28 |
| HU212428B true HU212428B (en) | 1996-06-28 |
Family
ID=26318196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401506A HU212428B (en) | 1994-05-13 | 1994-05-13 | Process to prepare pharmaceutical compositions containing gemfibrozyl |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5726201A (hu) |
| EP (1) | EP0684042B1 (hu) |
| JP (1) | JP2934941B2 (hu) |
| AT (1) | ATE160938T1 (hu) |
| AU (1) | AU1768095A (hu) |
| CA (1) | CA2149282A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ287149B6 (hu) |
| DE (1) | DE69501183T2 (hu) |
| ES (1) | ES2113136T3 (hu) |
| FR (1) | FR2719771B1 (hu) |
| GB (1) | GB2291349B (hu) |
| GR (1) | GR3025749T3 (hu) |
| HR (1) | HRP950268B1 (hu) |
| HU (1) | HU212428B (hu) |
| IT (1) | IT1274483B (hu) |
| PL (1) | PL179806B1 (hu) |
| SK (1) | SK279927B6 (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2329334A (en) * | 1997-09-18 | 1999-03-24 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Cholesterol-lowering agents |
| US6723342B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-04-20 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| US6432448B1 (en) | 1999-02-08 | 2002-08-13 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| US6500462B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-12-31 | Fmc Corporation | Edible MCC/PGA coating composition |
| WO2002043694A2 (en) | 2000-11-28 | 2002-06-06 | Fmc Corporation | Edible pga(propylene glycol alginate) coating composition |
| US6841865B2 (en) * | 2002-11-22 | 2005-01-11 | International Rectifier Corporation | Semiconductor device having clips for connecting to external elements |
| NZ546337A (en) * | 2003-10-31 | 2009-03-31 | Takeda Pharmaceutical | Solid preparation comprising an insulin sensitizer such as pioglitazone hydrochloride, an insulin secretagogue such as glimepiride and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester such as Polysorbate 80 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3674836A (en) * | 1968-05-21 | 1972-07-04 | Parke Davis & Co | 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof |
| US4126637A (en) * | 1977-06-17 | 1978-11-21 | Warner-Lambert Company | Process for the production of 2,2-dimethyl-5-(2,5-xylyloxy)valeric acid |
| US4387107A (en) * | 1979-07-25 | 1983-06-07 | Dermik Laboratories, Inc. | Stable benzoyl peroxide composition |
| EP0179583A1 (en) * | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Merck & Co. Inc. | A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs |
| US4971804A (en) * | 1989-02-02 | 1990-11-20 | Warner-Lambert Company | Water dispersible gemfibrozil compositions |
| US4925676A (en) * | 1989-02-02 | 1990-05-15 | Warner-Lambert Company | Extended release gemfibrozil composition |
| US4927639A (en) * | 1989-02-02 | 1990-05-22 | Warner-Lambert Company | Modified release gemfibrozil composition |
| EP0462067A1 (en) * | 1990-06-15 | 1991-12-18 | Warner-Lambert Company | Gemfibrozil formulations |
| EP0475894A1 (en) * | 1990-08-27 | 1992-03-18 | Warner-Lambert Company | Gemfibrozil formulations |
| US5518730A (en) * | 1992-06-03 | 1996-05-21 | Fuisz Technologies Ltd. | Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system |
-
1994
- 1994-05-13 HU HU9401506A patent/HU212428B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-27 AU AU17680/95A patent/AU1768095A/en not_active Abandoned
- 1995-05-02 HR HRP9401506A patent/HRP950268B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 SK SK605-95A patent/SK279927B6/sk unknown
- 1995-05-11 GB GB9509542A patent/GB2291349B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-11 CZ CZ19951228A patent/CZ287149B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-12 FR FR9505634A patent/FR2719771B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-12 AT AT95107106T patent/ATE160938T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-12 ES ES95107106T patent/ES2113136T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-12 CA CA002149282A patent/CA2149282A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-12 PL PL95308580A patent/PL179806B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-05-12 EP EP95107106A patent/EP0684042B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-12 DE DE69501183T patent/DE69501183T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-12 IT ITMI950961A patent/IT1274483B/it active IP Right Grant
- 1995-05-15 US US08/441,687 patent/US5726201A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-15 JP JP7115956A patent/JP2934941B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-23 GR GR970403399T patent/GR3025749T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0684042A2 (en) | 1995-11-29 |
| CA2149282A1 (en) | 1995-11-14 |
| EP0684042B1 (en) | 1997-12-10 |
| DE69501183D1 (de) | 1998-01-22 |
| ITMI950961A1 (it) | 1996-11-12 |
| PL179806B1 (pl) | 2000-10-31 |
| GB2291349B (en) | 1998-03-18 |
| IT1274483B (it) | 1997-07-17 |
| GR3025749T3 (en) | 1998-03-31 |
| ITMI950961A0 (it) | 1995-05-12 |
| AU1768095A (en) | 1995-11-23 |
| SK60595A3 (en) | 1996-05-08 |
| JP2934941B2 (ja) | 1999-08-16 |
| ATE160938T1 (de) | 1997-12-15 |
| FR2719771B1 (fr) | 1997-01-03 |
| GB2291349A (en) | 1996-01-24 |
| EP0684042A3 (en) | 1996-05-15 |
| FR2719771A1 (fr) | 1995-11-17 |
| HRP950268A2 (en) | 1997-08-31 |
| CZ287149B6 (en) | 2000-09-13 |
| CZ122895A3 (en) | 1995-12-13 |
| HRP950268B1 (en) | 1999-02-28 |
| PL308580A1 (en) | 1995-11-27 |
| US5726201A (en) | 1998-03-10 |
| HUT70961A (en) | 1995-11-28 |
| SK279927B6 (sk) | 1999-05-07 |
| ES2113136T3 (es) | 1998-04-16 |
| HU9401506D0 (en) | 1994-08-29 |
| GB9509542D0 (en) | 1995-07-05 |
| DE69501183T2 (de) | 1998-05-07 |
| JPH0899875A (ja) | 1996-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3045924B2 (ja) | 放出が調整された経口薬剤調合物 | |
| EP0636370B1 (en) | Sustained release compositions containing morphine | |
| JP4740740B2 (ja) | 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤 | |
| EP2200591A2 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| JPH0251402B2 (hu) | ||
| US11679105B1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| JP2003040764A (ja) | 医薬用組成物 | |
| US20040037880A1 (en) | Extended release formulation of divalproex sodium | |
| JP2007055924A (ja) | イブプロフェン及び塩酸アンブロキソール含有固形製剤 | |
| WO2009084041A2 (en) | Pharmaceutical compositions of dexibuprofen | |
| HU212428B (en) | Process to prepare pharmaceutical compositions containing gemfibrozyl | |
| JP4022269B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| EP2471520B1 (en) | Pharmaceutical compositions of levetiracetam | |
| CA2450001A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions containing pravastatin | |
| NZ260883A (en) | Oral sustained-release medicaments containing morphine | |
| JP6965497B2 (ja) | レボセチリジン固形製剤 | |
| KR20040047920A (ko) | 피페라진 우레아 유도체를 위한 고체 제약 제제 | |
| JP4570725B2 (ja) | 医薬製剤用組成物 | |
| JP2002532538A (ja) | プロフェンを含有する医薬混合物 | |
| JP4993274B2 (ja) | フェノフィブラート含有製剤組成物の製造方法 | |
| RU2152209C1 (ru) | Гемфиброзил-содержащие фармацевтические композиции | |
| WO2005062722A2 (en) | Fexofenadine containing pharmaceutical formulation | |
| JP2021181434A (ja) | 水不溶性ポリマーコーティング顆粒、それを含む製剤及びその製造方法 | |
| WO2006025029A2 (en) | Extended release composition of divalproex |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |