CZ287149B6

CZ287149B6 - Pharmaceutical preparation containing gemfibrozil

Info

Publication number: CZ287149B6
Application number: CZ19951228A
Authority: CZ
Inventors: Pal Dr Fekete; Ersz Bet N E Koehalmi Fellner; Andrea Sandorfalvy; D Nes Bezzegh; Gyoergy Dr Ujfalussy; Magdolna N E Hernyes Gera; Imre Dr Klebovich; Sandor Dr Drabant; Attila Dr Mandi; Biborka N E Kovacs Maroshelyi; Marta Szante; Zsuzsa N E Sz Ll Szlavy
Original assignee: Egis Gyegyszergyar Rt
Priority date: 1994-05-13
Filing date: 1995-05-11
Publication date: 2000-09-13
Also published as: EP0684042A2; CA2149282A1; EP0684042B1; DE69501183D1; ITMI950961A1; PL179806B1; GB2291349B; IT1274483B; GR3025749T3; ITMI950961A0; AU1768095A; SK60595A3; JP2934941B2; ATE160938T1; FR2719771B1; GB2291349A; EP0684042A3; FR2719771A1; HU212428B; HRP950268A2

Description

Oblast techniky

Předložený vynález poskytuje farmaceutické přípravky pro orální podání, které obsahují gemfibrozil a způsob jejich přípravy. Konkrétněji se předložený vynález týká orálních přípravků, obsahujících gemfibrozil, výhodně ve formě tablet, filmem potažených tablet a kapslí.

Dosavadní stav techniky

Gemfibrozil - 5-(2,5-dimethylfenoxy)-2,2-dimethylpentanová kyselina - se v širokém rozsahu používá jako antihyperlipoproteinové činidlo, mající vysokou denní dávku, pohybující se v rozmezí mezi 900 mg a 1500 mg. Aktivní složka je ale špatně rozpustná ve vodě a má hydrofobní charakter. Proto příprava farmaceutických přípravků, obsahujících gemfibrozil s odpovídající disolucí a adsorpcí aktivní složky, je spojena s řadou obtíží.

V komerčně dostupných přípravcích se používají různé povrchově aktivní látky pro to, aby napomohly disoluci účinné složky. 300 mg kapsle a 600 mg kapsle, které jsou na trhu v USA /výrobce: Parke Davis/ obsahují jako povrchově aktivní látku polysorbát 80 /mono-9oktadekanoát poly(oxy-l,2-ethandiyl)-sorbitanový derivát/ a laurylsulfonát sodný /Physicians Desk Reference, 45. vydání (1991), vyd.: E.R. Bamhart, Oradell, N.Y. USA, str. 1668/. Tableta obsahující 450 mg gemfibrozilu dostupná na trhu v Německu od Parke Davis také obsahuje povrchově aktivní látku polysorbát 80 /Rotě Liste, 1992, Bundesverband der Pharm. Ind. Frankfurt, par. 57020/.

Farmaceutické přípravky s okamžitým a udržovaným uvolňováním gemfibrozilu jsou popsány v HU-patentu č. 204192. Podle tohoto známého řešení ze stavu techniky se používá 0,7 až 0,8 % polysorbátu 80 /Tween 80/ jako povrchově aktivní látka při přípravě granulí.

Maďarský patentový spis č. 204194 se týká gemfibrozilových přípravků a přípravků, ze kterých se aktivní složka doručuje do intestina. Tyto granule s okamžitým uvolňováním se připraví za použití 0,5% laurylsulfátu sodného.

Maďarský patent č. 204 193 se týká ve vodě dispergovatelných přípravků, obsahujících gemfibrozil. Tyto přípravky s neudržovaným uvolňováním se připraví nejprve potažením jemně rozdělených gemfibrozilových částic směsí mikrokiystalického vosku a hydrofilního činidla /např. mastných alkoholů, esterů mastných kyselin, polyolů, derivátů celulózy, vinylových derivátů/ a potom se částice znovu potáhnou 0,5 až 2,0 % povrchově aktivní látky. Pro tento účel se jako povrchově aktivní látka navrhuje laurylsulfát sodný.

Podle hodnocení známého stavu techniky v publikované evropské patentové přihlášce č. 462 067, obsahují komerčně dostupné gemfibrozilové kapsle asi 0,2 % laurylsulfátu sodného a komerčně dostupné tablety obsahují asi 0,7 % laurylsulfátu sodného.Toto však není dostačující pro dosažení vhodné disoluce aktivní složky. Podle poznatků evropské patentové přihlášky č. 462 067 mohou být tablety s okamžitým uvolňováním gemfibrozilu připraveny za použití větších množství, konkrétně 1 až 4 % vztaženo na množství gemfibrozilu, povrchově aktivní látky, mající hydrofilnělipofilní rovnováhu /HLB/ mezi 10 a 50. V popisu této evropské přihlášky jsou uvedeny následující povrchově aktivní látky: polysorbáty, aditiva pluronic-typu /kopolymery polyoxyethylen-polyoxypropylen/, alkalické soli sulfátů mastných kyselin /zejména laurylsulfát sodný/, soli mastných kyselin /např. oleát sodný/ a triethanolaminoleát. Zvláště důrazně je v této evropské patentové přihlášce č. 462 067 uvedeno, že takové povrchově aktivní látky musí být použity v množství 1 až 4 % hmotnostní, vztaženo na obsah gemfibrozilu v přípravku.

-1 CZ 287149 B6 /

Podle publikované evropské patentové přihlášky č. 475 894 může být rychlé disoluce tablet gemfibrozilu dosaženo použitím pufrovacích solí silných bází a slabých kyselin jako nosiče /např. uhličitanů a citrátů/, které poskytují hodnotu pH ve vodném médiu nad 5. Je však zřejmé z 5 uvedené evropské patentové přihlášky, že takové přípravky musí obsahovat alespoň 1 % laurylsulfátu sodného, vztaženo k obsahu gemfibrozilu, pro dosažení požadované rychlé disoluce aktivní složky.

Povrchově aktivní látky používané v orálně podávaných farmaceutických přípravcích nemohou 10 být považovány za zcela inertní pomocná činidla. Taková aditiva nejen promotují disoluci a adsorpci aktivní složky, ale mohou také zvyšovat disoluci a adsorpci v gastrointestinálním traktu u některých jiných, částečně toxických substancí. Z tohoto důvodu je žádoucí vyloučit použití příliš vysokého množství povrchově aktivní látky. Toto je zvláště potřebné u farmaceutických přípravků, obsahujících aktivní složky, které jsou podávány pacientům ve velké dávce a po delší 15 časové období, protože takové větší množství povrchově aktivní látky by mohlo přecházet do organismu.

Vzhledem k tomu, že gemfibrozil patří k aktivním látkám, které se podávají ve velkých dávkách a nepřetržitě po delší časové období, existuje zde značná potřeba farmaceutických přípravků, 20 obsahujících gemfibrozil, které dosahují rychlé disoluce a adsorpce aktivní složky za použití relativně malého množství povrchově aktivní látky.

Proto je objektem předloženého vynálezu poskytnutí farmaceutických přípravků, obsahujících gemfibrozil, které nevykazují nevýhody známých přípravků a obsahují relativně malé množství 25 povrchově aktivní látky.

Dalším objektem předloženého vynálezu je odstranění pomalého poklesu disoluce aktivní složky, ke které dochází zejména při skladování při vysoké teplotě.

Ještě dalším objektem předloženého vynálezu je poskytnutí farmaceutických přípravků obsahujících gemfibrozil, vykazujících malou standardní odchylku v rychlosti disoluce jednotlivých kapslí a tablet v jedné šarži nebo více šaržích.

Nyní bylo nalezeno, že výše uvedených objektů může být dosaženo způsobem podle 35 předloženého vynálezu.

Podstata vynálezu

Podle předloženého vynálezu je poskytnut orální pevný farmaceutický přípravek, obsahující jako aktivní složku gemfibrozil a běžná farmaceutická pomocná činidla, obsahující jako povrchově aktivní látku bis(2-ethylhexyl)natrium-sulfosukcinát v množství 0,05 až 0,5 % hmotn., vztaženo na obsah gemfibrozilu v přípravku.

Nyní bylo s překvapením nalezeno, že relativně malé množství /0,05 až 0,5 %, vztaženo na obsah gemfibrozilu v přípravku/ bis(2-ethylhexyl)-natrium-sulfosukcinátu /dále označován jako „Diotilan“/ zajišťuje velmi rychlou a jednotnou disoluci aktivní látky z tablet nebo kapslí. Standardní odchylka v dané šarži a více různých šarží je velmi malá. Další výhodou farmaceutických přípravků podle předloženého vynálezu je, že poklesu rychlosti disoluce, ke 50 kterému dochází zejména při delším uchovávání při vysoké teplotě, je účinně zabráněno přídavkem Diotilanu ve výše uvedeném množství.

Podle dalšího aspektu předloženého vynálezu je poskytnut způsob přípravy orálních pevných farmaceutických přípravků, obsahujících jako aktivní složku gemfibrozil a běžná farmaceutická

-2CZ 287149 B6 pomocná činidla, který zahrnuje použití bis-(2-ethylhexyl)-natrium-sulfosukcinátu jako povrchově aktivní látky v množství 0,05 až 0,5 % hmotnostních, vztaženo na obsah gemfibrozilu v přípravku.

Výše uvedený výhodný účinek Diotilanu použitého v takové relativně nízké koncentraci je neočekávaný a nevyplývá zřejmým způsobem ze známého stavu techniky. Podle evropské patentové přihlášky č. 462 067 může být dosaženo rychlé disoluce gemfibrozilu pouze použitím více než 1 % hydrofílní povrchově aktivní látky s hydrofilně-lipofilní rovnováhou /HLB/ mezi 10 a 50. Diotilan také patří do skupiny povrchově aktivních látek hydrofilního charakteru. Nicméně evropská patentová přihláška č. 462 067 neuvádí zcela nic o použití Diotilanu. Uvedená evropská patentová přihláška představuje nejbližší řešení k řešení podle předloženého vynálezu.

Gemfibrozilové přípravky podle předloženého vynálezu obsahují Diotilan navíc k běžným pomocným činidlům obecně používaným při výrobě tablet nebo kapslí. Výhodně mohou být použita následující pomocná činidla:

- plniva, např. mikrokrystalická celulóza, laktóza, mannitol, škrob, celulóza nebo fosforečnan vápenatý atd.,

- pojivová činidla, výhodně želatina, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylalkohol, polyvinylbutyral atd.,

- dezintegrační činidla, výhodně škrob, karboxymethylškrob, karboxymethylcelulóza, zesítěný polyvinylpyrrolidon atd.,

- lubrikanty, výhodně stearát hořečnatý, stearát vápenatý, kyselina stearová, hydrogenovaný ricinový olej, talek atd.,

- kluzná činidla, výhodně koloidní kyselina křemičitá, talek, atd.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být výhodně ve formě tablet, filmem potažených tablet a kapslí.

Pro přípravu gemfibrozil obsahujících kapslí, tablet nebo filmem potažených tablet podle předloženého vynálezu, se aktivní složka homogenizuje v suché formě s 0 až 40 % hmotn. plniva /např. celulózy, laktózy, mannitolu, škrobu, mikrokrystalické celulózy, fosforečnanu vápenatého atd./, vztaženo na náplň kapsle nebo nepotažené jádro tablety. Suchý homogenizát může být granulován způsobem známým per se, je-li to žádoucí. Granulace se může provádět jak suchým, tak mokrým způsobem. V případě „suchého způsobu“ se homogenizát smísí s ne více než 5 % hmotn. zapouzdřovacího tabletovacího pojivového činidla /např. polyvinylpyrrolidonu, hydroxypropylcelulózy, polyvinylbutyralu, hydroxypropylmethylcelulózy, želatiny atd./ a 0,05 až 0,5 % hmotn. Diotilanu, vztaženo k množství gemfibrozilu, směs se převede na brikety lisováním nebo se převede do tablet, mele a prošije na požadovanou velikost částic /např. 0,1 až 1,0 mm/. „Mokrá granulace“ může být provedena hnětením homogenizátu s roztokem ne více než 5 % hmotn. zapouzdřujícího tabletovacího pojivového činidla /např. polyvinylpyrrolidonu, hydroxypropylmethylcelulózy, želatiny, polyvinylalkoholu atd./ a 0,05 až 0,5 % hmotn. Diotilanu, vztaženo na množství gemfibrozilu, formuje se s vodou nebo Ci_₃alkanolem nebo směsí vody a alkanolu. Může se také zpracovávat postřikem roztokem pojivového činidla a Diotilanu na práškovou směs fluidizovanou v granulačním zařízení fluidizačního typu. Takto získané granule se suší a prošijí na požadovanou velikost částic /obecně pod 1,0 mm/. Homogenizát nebo z něj připravené granule se pak smísí s lubrikantem /např. stearátem hořečnatým, stearátem vápenatým, kyselinou stearovou, hydrogenovaným ricinovým olejem nebo talkem/ a/nebo kluzným činidlem /např. koloidní kyselinou křemičitou nebo talkem/,

-3 CZ 287149 B6 kapsluje se nebo tabletuje, přičemž tablety mohou být potaženy filmem za použití ve vodě rozpustných polymerů /např. hydroxypropylmethylcelulózy, polyethylenglykolu atd./, je-li to žádoucí.

Kvalita přípravku může být charakterizována jednotností disoluce aktivní složky a jednotností rychlosti disoluce. Disoluce gemfibrozilu z přípravků se stanoví za pomoci „lopatkové“ metody popsané vUSPXXII, při 37 °C za použití fosfátového pufru /pH 7,4/jako média pro disoluci. Množství uvolněného gemfibrozilu se stanoví pomocí HPLC.

ío Množství uvolněného gemfibrozilu z přípravku se stanoví ihned, na začátku disolučního testu a po 5, 15, 30 a 45 minutách. Pro každou šarži se použije šest pokusů /kapsle, filmem potažené tablety, tablety/ a graficky se znázorní průměrné procentické množství gemfibrozilu disolvovaného z každé tablety nebo průměrné množství gemfibrozilu disolvovaného ze šesti přípravků.

Jednotnost disoluce je charakterizována výpočtem relativní standardní odchylky /relative standard deviation - rsd/ procentického množství disolvovaného gemfibrozilu v jedné jediné šarži, průměrné hodnoty disoluce ze 6 tablet každé šarže a standardní odchylky průměrných hodnot z více různých šarží /RSD/. Tyto hodnoty jsou uvedeny v diagramech a porovnány s 20 disolučními hodnotami, rsd a RSD hodnotami komerčně dostupných pevných přípravků, obsahujících gemfibrozil, v daném časovém bodě.

Hodnoty rsd a RSD se vypočtou podle následujících rovnic:

průměr(X)= Σ.....*

25n.

odchylka (s)= ^η·^Σχ-·~ ^{(Σχ) 2} η

rsd = s x 100

30X průměrné hodnoty odchylky (S) =

Ν.Σχ* - (Σχ)⁷

N

RSD= S.N X100

X kde x = naměřené hodnoty disoluce (%) n = počet paralelních měření /opakování, 6 pro každou šarži/,

X = průměrná hodnota disoluce /na šarži/,

N = počet testovaných šarží,

-4CZ 287149 B6 s = standardní odchylka disolučních hodnot /v jedné šarži/,

S - standardní odchylka disolučních hodnot /z více různých šarží/, rsd = procentická standardní odchylka /v jedné šarži/,

RSD = procentická standardní odchylka /z více různých šarží/.

Další podrobnosti předloženého vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech, které však rozsah předloženého vynálezu nikterak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Připraví se gemfibrozilové kapsle, mající následující složení:

Složka:______________________ gemfibrozil kukuřičný škrob hydroxypropylmethylcelulóza stearát hořečnatý natriumkarboxymethylškrob koloidní kyselina křemičitá Diotilan množství, mg/kapsle:

300

2,4

0,4

Gemfibrozil a kukuřičný škrob se homogenizují v Lodige mixéru a pak se granulují s vodným roztokem Diotilanu a hydroxypropylmethylcelulózy. Granule se suší, prošijí sítem o velikosti 0,8 mm, vrátí se do Lodige zařízení, kam se přidají složky vnější vrstvy /stearát hořečnatý, natriumkarboxymethylškrob, koloidní kyselina křemičitá/ a směs se homogenizuje. Homogenizovaná směs se pak plní do tvrdých želatinových kapslí velikosti „0“.

Uvolnění účinné složky /disoluce/ se stanoví pomocí „lopatkové“ metody popsané v USP XXII, při 37 °C za použití 900 ml fosfátového pufru /pH 7,4/ jako média pro disoluci. Množství uvolněného gemfibrozilu se stanoví pomocí HPLC.

Hodnoty disoluce z kapslí připravených podle předloženého vynálezu jsou popsány a porovnány s takovými hodnotami, které byly získány s komerčně dostupnými /USA/ kapslemi, na obr. 1 /kapsle podle předloženého vynálezu/ a obr. 2 /komerčně dostupné kapsle/.

Standardní odchylka u obou šarží /použije se 6 kapslí pro disoluční test/ se vypočte z experimentálních údajů. Časová závislost rsd hodnot je uvedena na obr. 3.

Z výše uvedených údajů je zřejmé, že disoluce aktivní složky v jedné šarži je mnohem jednotnější /menší standardní odchylka/ v případě kapslí podle vynálezu než u komerčně dostupných referenčních kapslí.

Příklad 2

Gemfibrozilové filmem potažené kapsle

Připraví se filmem potažené kapsle, obsahující gemfibrozil, o následujícím složení:

-5CZ 287149 B6

Složka	množství, mg/tableta
gemfíbrozil	600,0
mikrokrystalická celulóza	120,0
želatina	40,0
Diotilan	2,0
stearát vápenatý	16,0
natriumkarboxymethylškrob	54,0
talek	8,0
koloidní kyselina křemičitá	8,0
Filmový potah
Složka	množství, mg
hydroxypropylmethylcelulóza	9,5
polyethylenglykol	4,0
simethicon	0,5
oxid titaničitý	2,0
hmotnost celkem	880,0 mg

Gemfíbrozil a mikrokrystalická celulóza se homogenizují v mixéru Lodige whirpool a homogenizát se granuluje se směsí vodného roztoku želatiny /pH 3 až 4/ a ethanolického roztoku Diotilanu. Granule se suší, prošijí sítem o velikosti ok 0,8 mm, vrátí se do Lodige mixéru a homogenizují se se složkami vnější vrstvy /stearát vápenatý, natriumkarboxymethylškrob, talek, 10 koloidní kyselina křemičitá/. Homogenizovaná směs se slisuje do oválných bikonvexních tablet o hmotnosti 864 mg. Tablety jsou potaženy ve dražovací nádobě vodou rozpustným filmem postřikem vodné disperze výše uvedených potahových složek na tablety.

Disoluce aktivní složky se stanoví metodou popsanou v USP XXII pomocí „lopatkové“ metody, 15 při 37 °C, za použití 900 ml fosfátového pufru /pH 7,4/ jako média pro disoluci. Množství uvolněného gemfibrozilu se měří pomocí HPLC.

Hodnoty disoluce filmem potažených tablet podle předloženého vynálezu a těchto hodnot dosažených s komerčně dostupnými /US/ filmem potaženými tabletami se stanoví bezprostředně 20 po výrobě a zakoupení a také po skladování při 40 °C po 3 měsících. Jak pro filmem potažené tablety podle vynálezu, tak zakoupené tablety použité pro každý test a každou šarži, bylo vždy použito 6 filmem potažených tablet.

Na obr. 4 v případě prostředku podle předloženého vynálezu jsou uvedeny údaje pro 3 šarže, 25 obsahující 6 tablet každá. Jsou uvedeny průměrné hodnoty získané ihned po výrobě a po skladování při 40 °C po 3 měsíce. Obr. 5 představuje odpovídající hodnoty získané pro 3 vsádky komerčně dostupného prostředku.

Diagramy jasně ukazují, že rychlost disoluce z komerčně dostupných filmem potažených tablet 30 se významně snižuje po skladování. Navíc v komerčně dostupných vzorcích průměrné hodnoty disoluce naměřené v různých šaržích ukazují mnohem větší standardní odchylku než u tablet podle předloženého vynálezu.

Za účelem charakterizace jednotné disoluce přesněji byla vypočtena relativní standardní 35 odchylka /RSD/ průměrných hodnot jednotlivých šarží podle vynálezu a komerčně dostupných filmem potažených tablet a získané hodnoty byly vyneseny proti času. Výsledky jsou uvedeny na obr. 1.

-6CZ 287149 B6

Z obr. 6 je zřejmé, že standardní odchylka disoluce z více jednotlivých šarží je výrazně nižší v případě produktu podle předloženého vynálezu, než u komerčně dostupného referenčního produktu.

Příklad 3

Srovnávací test

Stanoví se rychlost disoluce tablet, obsahujících Diotilan podle předloženého vynálezu, tablet, obsahujících stejné množství laurylsulfátu sodného a tablet, neobsahujících žádnou povrchově aktivní látku.

Tablety se připraví podle příkladu 2 /pokus 3A/. Podle pokusu 3B se Diotilan nahradí stejným množstvím laurylsulfátu sodného. Podle pokusu 3C se nepřidává žádná povrchově aktivní látka ke granulačnímu roztoku. V pokusech 3A a 3B hmotnost tablet činí 864 mg a v pokuse 3C 862 mg.

Disoluce tablet se měří jak je popsáno v příkladu 2 s tím rozdílem, že se neaplikuje žádný filmový potah.

Výsledky disoluce jsou shrnuty v následující tabulce.

Doba disoluce	pokus 3A 0,33 % Diotilanu	pokus 3B 0, 33 % laurylsulfátu sodného	pokus 3C žádná povrchově aktivní látka
5 minut	80%	36 %	14%
15 minut	100 %	81%	39%
30 minut	100%	100%	64%
45 minut	100 %	100%	81 %
60 minut			90%
75 minut			100%

Výše uvedené údaje jasně dokládají, že v nepřítomnosti povrchově aktivní látky je rychlost disoluce velmi nízká. 0,33% množství laurylsulfátu sodného vede ke zvýšení rychlosti disoluce, ale výsledky získané s Diotilanem podle předloženého vynálezu poskytují mnohem lepší výsledky. Je překvapující, že Diotilan použitý v nízké koncentraci poskytuje rychlé uvolnění a disoluci gemfíbrozilové aktivní složky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Orální pevný farmaceutický přípravek, obsahující jako aktivní složku gemfibrozil a běžná pomocná farmaceutická činidla, vyznačující se tím, že obsahuje jako povrchově aktivní látku bis-(2-ethylhexyl)-natrium-sulfosukcinát v množství 0,05 až 0,5 % hmotnostních vztaženo na obsah gemfibrozilu v přípravku.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství bis— (2-ethylhexyl)-natrium-sulfosukcinátu činí 0,1 až 0,4% hmotnostních vztaženo na obsah gemfibrozilu v přípravku.

-7CZ 287149 B6
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím , že pomocným činidlem je plnivo, výhodně mikrokrystalická celulóza, laktóza, mannitol, škrob, celulóza nebo fosforečnan vápenatý.
4. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že pomocným činidlem je pojivové činidlo, výhodně želatina, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylalkohol nebo polyvinylbutyral.

10
5. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že pomocným činidlem je dezintegrační činidlo, výhodně škrob, karboxymethylškrob, karboxymethylcelulóza a zesítěný polyvinylpyrrolidon.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že 15 pomocným činidlem je lubrikant, výhodně stearát hořečnatý, stearát vápenatý, kyselina stearová, hydrogenovaný ricinový olej nebo talek.
7. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že pomocným činidlem je kluzné činidlo, výhodně koloidní kyselina křemičitá nebo talek.
8. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že je ve formě kapslí, tablet nebo filmem potažených tablet.