HU212350B

HU212350B - Process for the preparation of antiplaque dentifrice in a make-up of plastic pump type

Info

Publication number: HU212350B
Application number: HU912221A
Authority: HU
Inventors: Abdul Gaffer
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1990-07-02
Filing date: 1991-07-01
Publication date: 1996-05-28
Also published as: HU912221D0; CA2046013A1; CZ287836B6; TW200401B; CN1037572C; EP0467548A1; CA2046013C; JPH04270210A; NO301045B1; GR910100287A; RU2085184C1; CN1057778A; GR1001037B; AU642491B2; HUT58507A; BR9102759A; US5260062A; PL290927A1; ZA914896B; FI913199A

Description

A találmány tárgya eljárás antiplakk hatású fogápoló készítmény előállítására, melyet az jellemez, hogy antibakteriális antiplakk hatású szerként triklozánt, és hasonló halogénezett difenil-éter típusú vegyületeket és fogkőképződés-gátló komponensként polifoszfátot tartalmaz, amely készítmény egy levegő dugattyús szivattyú típusú polimer tartályba kiszerelt, amely műanyag az orális adagolású formált alakkal kerül kölcsönhatásba és, amely összeférhető a készítményben található triklozán anyaggal.

Habár különböző műanyagok csökkenthetik a triklozán antiplakk hatását, bizonyos műanyagok, mint például a poli(fluor-etilén) és a poli(vinil-klorid) összeférhetőnek bizonyultak a triklozánnal, és azt találtuk, hogy ezek nem okoznak jelentős csökkenést a fogkrémek antiplakk és antibakteriális aktivitásában, amennyiben ezeket a krémeket bennük tároljuk szobahőmérsékleten vagy akár magasabb hőmérsékleten. Azt találtuk továbbá, hogy amennyiben a tartály fogkrémmel érintkező részei olyan műanyagból készülnek, amely maga nem teljesen kompatíbilis a triklozán alkotóelemmel, ezt az összeférhetőséget javíthatjuk úgy. hogy a fogkrém összetételébe egy általunk stabilizáló tulajdonságúnak talált anyagot elegyítünk, például terpént, például limonént vagy illő olajat (természetest vagy szintetikusát) és amelyet ízesítő anyag részeként alkalmazhatunk a fogkrémben és mint ilyen kettős feladatot lát el a kiszerelt fogkrémben. Az ilyen stabilizáló anyag a fogkrémben olyan arányban van jelen, hogy a fogkrém kiszerelve és forgalmazva hatásos antiplakk hatást mutasson, amely a jelen találmány fő tárgya.

A találmány szerint előállított kiszerelt fogkrémek előnyösen a fogápoló készítményben fluoridot vagy fluorid-ion forrást tartalmaznak, amely a fogkeményítést és a fogszuvasodás-elleni hatást szolgálja, továbbá polivinil-metil-éter/maleinsav anhidrid kopolimert, amely a fluoriddal együtt stabilizálja a triklozán antiplakk hatását.

A fogakon képződő bevonatot úgy tekintik, mint az egyik okát annak, hogy negatív fogkörüli körülmények alakulnak ki és a fogbevonat a fogkő egyik prekurzora. A bevonat képződhet a fog bármely részén, beleértve az íny határterületet. Ezt a fogat fénytelenné teszi, és ezen túlmenően elősegíti a fogkő kialakulását, valamint az ínygyulladás előfordulását is gyakoribbá teheti, mivel abban szerepet játszik. Ennélfogva, az olyan fogkrémek, amelyek antiplakk hatású komponenseket tartalmaznak, amelyek megakadályozzák vagy meggátolják a fogakon a bevonat kialakulását, értékes fogápoló segédanyagok. A fogkő egyben az ínygyulladás okaként és a fogromlás okaként is ismert, ezen túlmenően a fogakat tompa fényűvé és csúnyává alakítja. Ugyan az ismert, hogy a fogkrémekben mikrobaellenes szerek csökkenthetik a bevonatok képződését, számos más. triklozántól eltérő baktériumellenes vegyület azonban káros tulajdonságokkal rendelkezik és így nem alkalmazható ilyen orális készítményekben. Például a kationos jellegű baktériumellenes vegyületek, mint például a kvaterner ammónium-halogenidek, a fogakat elszíntelenítik és anionos vegyületek jelenléte esetében inaktiválódnak a fogkrémben (a fogkrémekben gyakran kívánatos anionos felületaktív anyagok vagy mosószerek alkalmazása). A triklozán inaktiválódhat nemionos felületaktív anyagok és különböző műanyagok hatására, amint ezt bejelentő megállapította. így a találmány tárgya triklozán és hasonló vegyületek, mint például DDDE (2,2'-dihidroxi-5,5'-dibrómdifenil-éter) alkalmazása fogkrémekben abból a célból, hogy antiplakk hatásukat kifejtsék és az ilyen fogkrémek tárolása, valamint adagolása a tárolt formából vagy tartályból úgy, hogy ezek az anyagok a tárolás során, mielőtt felhasználnánk őket az adagolás folyamán, nem vesztik el hatásuk jelentős részét. A korábbi szakirodalomban leírt triklozán fogkrémek amint kijutnak a tartályukból, nem megfelelő mennyiségű triklozánt tartalmaztak ahhoz, hogy a triklozán jelentősen csökkentse a plakk képződését, amennyiben ilyen fogkrémeket naponta egyszer vagy kétszer alkalmaztak

1,5 g fogkrém mennyiségben 1 percen át végzett dörzsöléssel, ez az általános gyakorlatnak megfelelő fogkrémalkalmazás. Ahhoz, hogy hatásosnak tekintsük, az ilyen alkalmazás három hét után a plakk 25%-os csökkenését kell hogy minimálisan eredményezze, hasonló kontroll fogkrémekkel összehasonlítva.

A 4 022 880 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírták a triklozánt, mint baktériumellenes szert, egy fogkőképződés-ellenes anyaggal együtt (amely utóbbi cinkionokat szolgáltat), továbbá leírták a 3 532 860 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalomban (OLS), ahol rézvegyülettel együtt alkalmazzák. Ugyancsak megemlítik a 0 161 989 számú és a 0 161 899 számú európai szabadalmi bejelentésben, továbbá a 0 220 890 számú európai szabadalmi bejelentésben, ahol a poli(etilénglikol) és olaj alapú ízesítőanyaggal együtt fogkrémben alkalmazzák.

Különböző típusú fogápoló szerek ismertek, amelyek lehetnek például paszta, gél, por, folyadék, tabletta, pirula, zacskó és csomagolt fogkrém. Az ilyen terméket csomagolhatják összenyomható tubusba, nyomás alatti tartályba, zacskóba, üvegbe, kerámia edénybe és más tartályba, beleértve a dugattyús adagolót. Az utóbbi években az ilyen tartályokat gyakran szintetikus szerves polimer műanyagokból vagy lemezes anyagokból készítették, amely lemezes rétegek hasonló műanyagokból állnak, és a műanyag szivattyús adagolókat a fogkrém csomagolásban most széleskörűen alkalmazzák és forgalmazzák. Ismert korábbról, hogy a fogkrémek és a tartály anyagai között kölcsönhatás léphet fel, mint például a fogkrém és az alumínium tartály közötti reakció, és abból a célból, hogy ezt elkerüljék, a tartályokat speciálisan kezelték vagy mást tartályanyagokat alkalmaztak. Azonban korábban a jelen találmány előtt a szakirodalomban nem volt ismeretes, hogy a műanyag dugattyús adagoló anyaga károsan befolyásolhatja a triklozán antiplakk hatását (és a DDDE, valamint hasonló antiplakk hatású szerek aktivitását), mikor ezeket ilyen tartályokban tárolták. Ezek az anyagok ugyanis a tárolás során az ilyen műanyagokkal kölcsönhatásba kerülnek..Azt találtuk, továbbá,

HU 212 350 Β hogy bizonyos műanyagok alkalmazhatók ilyen tartályanyagként anélkül, hogy triklozán vagy hasonló halogénezett difenil-éterek (egyszerűség kedvéért a továbbiakban csak a triklozánt adjuk meg referenciaként) antiplakk hatását csökkentenék, vagy hogy az ilyen antiplakk hatású fogkrém hatás csökkenése olyan tartályok esetében, amelyekben az anyag „relatív” műanyagokkal kerül kölcsönhatásba (amelyek reagálnak a hatóanyaggal, abszorbeálják vagy másképp csökkentik az antiplakk hatását), csökkenthető, megelőzhető vagy meggátolható úgy, hogy a fogkrémbe terpéneket, például limonént vagy más ízesítőanyag stabilizáló komponenseket elegyítünk.

A polifoszfátokat, amelyek a találmány szerinti csomagolt fogkrémek fogkőellenes komponensei, és fogkeményítők és stabilizálják a fluoridot vagy más fluorid-ion forrásokat és a polimer-polikarboxilátok, mint például polivinil-metil-éter/maleinsav-anhidrid kopolimerek, amelyek a polifoszfát és a fluorid hatásosságát javítják, és úgy hatnak, hogy a fogkő kifejlődését gátolják, fogápoló készítményekben alkalmazott komponensek és ezeket leírták a szakirodalomban az 5 043 988 számú, a 4 323 551 számú, a 4 515 772 számú és a 4 627 977 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmakban, a 333 301 számú európai szabadalmi leírásban amelyeket itt referenciaként adunk meg.

Dugattyús adagolókat, amelyek viszkózus anyagok adagolására alkalmazhatók és amelyek a találmány szerinti fogkrémek esetében előnyösen alkalmazható adagoló tartályok, elírtak a 4 684 044 számú és a 4 691 847 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban (Realex Corporation) és a 4 776 496 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Guala S. p. A.). A fenti szabadalmakban leírt dugattyús adagolók ujjal működtethetők és úszó dugattyús típusúak.

A találmány szerint a viszkózus antiplakk hatású és fogkőgátló fogkrémet adagoló tartály, amely fogkrémben hatásos mennyiségű antiplakk-hatású triklozán és hatásos fogkő-gátló polifoszfát található egy dugattyús adagolóban, egy adagoló kamrával rendelkezik. A kamra fallal van körülvéve és az adagoló kamra falai, valamint a dugattyús adagoló azon részei, amelyek a fogkrémmel tárolás és adagolás során kölcsönhatásba kerülnek, olyan anyagból készültek, amely vagy amelyek összeférhetőek a fogkrémben található triklozánnal és a polifoszfáttal, és nem idézik elő ezek antiplakk, illetve fogkő-gátló hatásának jelentős csökkenését a fogkrém tárolása és a tartályból való adagolás során. A jelen találmány szerint az antiplakk aktivitás csökkenés előnyösen kisebb, mint 25%, amennyiben a fogkrémet szobahőmérsékleten és magasabb hőmérsékleten tároljuk, például 3 hétig 40 ’C hőmérsékleten és az ilyen aktivitás előnyösen fennmarad ezen a szinten legalább egy évig szobahőmérsékleten történt tárolás során. A triklozán ilyen stabilizálását (amely a korlátozott antiplakk hatás csökkenésből látszik) úgy érjük el, hogy a tartály adagoló műanyag részeit olyan műanyagokból készítjük, amelyek a triklozánnal összeférhetők és, amelyek lehetnek például polifluor-karbonok, előnyösen poli(fluor-etilén) típusú polimerek, mint például poli(tetrafluor-etilén) vagy polivinil vegyületek, mint például előnyösen poli(vinil-halogenid)-ek, például poli(vinil-klorid). Azonban egy más technika is alkalmazható, amelynek során a fogkrémbe stabilizáló szert elegyítünk, amely lehet egy terpén, például limonén vagy egy ízanyag, mint például egy terpén vagy más stabilizáló anyag. Az ilyen stabilizáló hatás lehet a triklozán és a műanyag vagy más anyagok reakciójának gátlása a műanyag jelenlétében vagy lehet a triklozán műanyag általi szorpciójának gátlása vagy lehet más, közelebbről még nem ismert mechanizmus. A leírt készítmények továbbá előnyösen a fenti fluoridokat és kopolimert is tartalmazzák megfelelő arányban.

A találmány tárgya könnyen megérthető a leírásból, amelyet ábrákkal egészítünk ki. Az

1. ábra az ujjal működtetett dugattyús típusú adagoló tartály központi függőleges metszete, amely rövidített formájú és így bizonyos fal-anyag kimarad és a benne lévő fogkrém adagolásra kész állapotban van és a

2. ábra ugyancsak ujjal működtethető dugattyú típusú, de más felépítésű adagoló tartály függőleges központi metszeti képe, amely ugyancsak fogkrémet tartalmaz és a védő kupakkal együtt ábrázolt.

Az 1. ábrán egy dugattyú adagoló látható, amelyet a 4 777 696 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban írtak le, és amelyet Guala dugattyúnak nevezünk. A világos ábrázolás céljából a paszta, gél vagy más viszkózus fogkrém tartalom nem jelölt a rajzon, azonban beleértendő, hogy ez az anyag foglalja el az úszó dugattyú és a tartály kimenete közötti térfogatot. A 11 adagoló egy 13 alapot, egy 15 külső hengeres falat, egy 17 mozgó kamra alaplapot, egy 19 elasztikus vagy rugalmas membránt, egy 21 működtető szerkezetet tartalmaz, amely utóbbi egy 23 visszahúzható fúvóka fedő rész, egy 25 kiürítési vezetéket és egy 27 kimeneti fúvókát tartalmaz. A 29 az a térfogat, ahova az adagolás előtt a fogkrémet helyezzük és tároljuk. A működtetés közben a 21 működtetőre hüvelyk vagy más ujjunkkal nyomást gyakorolunk, miközben a tartályt kézben tartjuk és így a 23 fúvóka borítás részt nyitjuk és így a 27 fúvóka nyitott állapotba kerül, ugyanakkor a fúvókát a 25 kiürítési vezetéket és a 19 membránt lefelé elmozdítjuk. A 19 membrán elasztikus vagy rugalmas és így az alsó irányú mozgás hatására bizonyos mértékben síkká válik, ugyanakkor, mivel a 17 úszó alsó rész úgy tervezett, hogy csak lefelé tud elmozdulni, a fogkrém kikerül a 29 tartályból a 25 vezetéken és a 27 fúvókán keresztül. Amikor a 21 működtető nyomását megszüntetjük, ez eredeti helyzetébe kerül vissza, mivel a 31 lemezrugó rugó hatást fejt ki rá, és a fúvóka visszatér eredeti helyzetébe, ugyanakkor a rugalmas 19 membrán, mivel a mechanikus nyomás megszűnik, ugyancsak eredeti helyzetébe kerül vissza. Az atmoszferikus nyomás (amelyet levegőnyomásnak nevezünk) a 17 alsó lemezt felfelé mozgatja olyan távolságra, amely elegendő ahhoz, hogy kompenzálja a kiürített fogkrém térfogatát. Megjegyzendő,

HU 212 350 Β hogy mivel a 17 alaplap és a 19 membrán hasonló alakúak, a dugattyús adagoló képes lényegében a tartály egész tartalmának kiürítésére (kivéve azt a menynyiséget, amely a 25 vezetéket megtölti).

A 2. ábrán egy másik típusú paszta, gél vagy más viszkózus fogkrém adagolásra alkalmas adagolót mutatunk be, amely hasonló 4 684 044 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban, valamint a 4 691 847 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírt adagolóhoz. Az ilyen adagolót a leírásban Realex dugattyúnak nevezzük. Hasonlóan az 1. ábrához, ezen az ábrán sem jelöljük a fogkrém tartalmat a tartályban. A 33 adagoló egy 35 alaplapot, egy 37 hengeres külső falat, egy 39 úszó dugattyú rész alapot és egy 41 dugattyú hengert tartalmaz, amely a 43 kiürítési vezetékhez és 45 fúvókához csatlakozik. A 47 működtető szerkezet egy 49 fúvóka fedő részt tartalmaz. Az ábrán egy 51 kupakot is jelölünk, amely a dugattyús adagoló felső részének védelmét szolgálja, és megakadályozza, hogy véletlenszerű nyomás alkalmazása történjen a működtető szerkezetre és így az adagoló tartalma kiürüljön. A Realex dugattyús adagoló működtetése lényegében megegyezik a Guala adagolójával. A 51 kupakot eltávolítjuk és a 47 működtetőre ujjal nyomást gyakorolunk. Ez először a 49 fúvóka fedél rész eltávolítását okozza, majd a 41 dugattyú hengert lefelé irányba elmozdítja. A 43 kiürítési vezetékkel és 45 fúvókával együtt egy 53 spirális rugót összenyomva. A szerkezet ilyen alsó irányú elmozdulása a fogkrémet felfelé kényszeríti a 43 vezetéken és 45 fúvókán keresztül, mivel a 39 úszó dugattyú képtelen az alsó irányú elmozdulásra. Mért mennyiségű fogkrém kiáramlása történik, amennyiben a 47 működtetőt lenyomjuk az alsó limitált pozíciójába. Amikor a működtetőn a nyomást megszüntetjük az 53 rugó visszaviszi a 41 dugattyú hengert, a 43 vezetéket és a 45 fúvókát eredeti helyzetébe, és a 39 úszó dugattyú felfelé mozdul el a levegőnyomás következtében olyan távolságban, amely pont elegendő ahhoz, hogy a kiürített fogkrém térfogatát kompenzálja. A fenti leírásban az 1. és 2. ábrákon bemutatott adagolók esetében a lefelé és felfelé mozgás elnevezést csak relatív értelemben alkalmaztuk, és nyilvánvaló, hogy az adagolók tartalmának kiürítése és adagolása végrehajtható úgy, hogy a tartályt különböző irányban, helyzetben, beleértve az ellentétes helyzetet tartjuk.

A dugattyús adagoló különféle belső részei, amelyek a fogkrémmel érintkezésbe kerülnek, előnyösen műanyagból vagy műanyagokból készülnek, amelyek nem inaktiválják a triklozánt vagy polifoszfátot és a polifoszfát megfelelően stabil ahhoz, hogy az adagoló tartályban ennek inaktiválódása rendszerint nem komoly probléma. Amennyiben nem megoldható, hogy megfelelő fizikai jellemzőkkel rendelkező és ugyanakkor a triklozánnal kompatíbilis műanyagokat alkalmazzunk az adagoló különféle alkotó elemeinek előállítására más műanyagokat is alkalmazhatunk, előnyösen olyanokat, amelyek a legkevésbé hatnak károsan a triklozán aktivitására és előnyösen ilyen esetekben a fogkrém készítmény (vagy gél fogkrém) stabilizáló szereket tartalmaz, mint például limonént vagy más működő terpént vagy ízkomponenst. Azonban előnyös, ha elkerüljük bármely kopoliészter/poliéter elasztomer alkalmazását, amelyeket korábban a dugattyú membránok készítésére használtak, mivel ezek különösen aktívak a fogkrémben található triklozánnal szemben. Ehelyett, előnyösen rétegelt anyagot alkalmazunk, amely poli(etilén-tereftalát)-ot, etilén-vinil-alkoholt vagy etilénvinil-acetátot tartalmaz, amelyet polietilén vagy más műanyag külső rétegek közé zártak. A rétegelt lemez teljes vastagsága leggyakrabban 0,0125-0,025 cm, és ebben a belső réteg a vastagság 5-50%-át teszi ki. Esetenként egy vagy több réteget fémmel például alumíniummal vagy más alkalmas fémmel lehet bevonni.

Mivel a triklozán bizonyos mértékben fotoszenzitív, általában kívánatos a dugattyús adagolók esetében, hogy olyan tartályt záró elemeket és kupakot alkalmazunk, amelyek kémiai vagy fizikai fényszűrő anyaggal borítottak vagy rétegeitek, és arról ismeretesek, hogy megakadályozzák a fogkrémhez és így a triklozánhoz bármely inaktiváló sugárzás átjutását, például ultraibolya sugárzás bejutását. Az ilyen tartályok továbbá kívánatosán opálosak és így megakadályozzák a fotokémiai besugárzást, amely a fogkrémben található triklozánt inaktiválná.

A tárolt és csomagolt fogkrémekben a triklozán inaktiválásának mechanizmusa és oka, amelyet a műanyagok okoznak eddig nem ismert. A jelenleg végzett kutatások a kívánt aktivitás veszteséget okozó mechanizmus nem derítették ki, és eddig a tesztvizsgálati eredmények nem egyértelműen bizonyítják, hogy ezt kémiai reakciók vagy fizikai abszorpciók okozzák. Néhány triklozán tartalmú orális készítmény tesztvizsgálatai, amelynek során a készítményeket szobahőmérsékleten, 38 °C hőmérsékleten és 49 ’C hőmérsékleten tároltuk adagoló tartályokban max. 12 hétig azt mutatják, hogy „túlzott” aktivitás veszteség következhet be (a kezdeti triklozán koncentrációjának egészen 25% feletti része elveszik), ha az ilyen készítményeket olyan tartályokban tároltuk, amelyek fala kis sűrűségű polietilén, nagy sűrűségű polietilén, poli(etilén-tereftalát), polipropilén, nylon, nylon-allomer és poli(metilpentén) volt. Hasonlóan nagy hatásveszteség következik be, amennyiben az ilyen tárolást olyan tartályokban végzik, amelyekben belső fala vagy alkatrésze ko-poliészter/poliéter elasztomer, mint amilyeneket korábban a Guala dugattyú membránokként alkalmaztak. Más kísérletekben azt találtuk, hogy a poli(fluor-karbonok) és a poli(fluor-etilének), mint például a poli(tetrafluoretilén)-ek, a poli(vinil-klorid)-ok, a polikarbonátok és a poliszulfonok alkalmazása nem idéz elő a triklozán jelentős részével történő reakciót vagy abszorpciót. Azonban a polikarbonátok és a poliszulfonok törékenyek, és így bizonyos adagoló tartály alkatrészként való alkalmazásuk nem lehetséges. A poli(vinil-klorid)-ok esetenként idegen ízt kölcsönöznek a fogkrémeknek, ennélfogva, mint csomagoló anyagok elkerülendők, kivéve azokat az eseteket, amikor az ilyen íz kompatíbilis az alkalmazott ízesítő anyag ízével. így a lehetséges polimer műanyagok közül a poli(fluor-eti4

HU 212 350 Β lén) különösen kielégítő tulajdonságú a jelen találmány szerinti tartályok vagy csomagolások előállítására, nem csökkenti jelentősen a triklozán antiplakk aktivitását. Azonban, mint korábban leírtuk, amennyiben az orális készítményben a triklozán alkalmas stabilizáló szerét alkalmazzuk, ez lehet például terpén, különösen a limonén, és más stabilizáló jellemzőkkel rendelkező ízesítő szer, lehetőség áll fenn arra, hogy a triklozán jelentős antiplakk aktivitáscsökkenését lecsökkentsük akkor is, amikor a triklozánt tartalmazó fogkrém olyan tartályokkal vagy tartály alkatrészekkel kerül kölcsönhatásba, amelyek különféle említett stabilizálható polimer műanyagokból készültek. Ennélfogva az előállító nem csupán a poli(fluor-etilén)-t alkalmazhatja, mint adagoló tartály anyagot, de alkalmazhatja azzal a feltétellel, hogy a fogkrém terpén vagy más alkalmas stabilizáló szer stabilizálásában hatásos mennyiségét is tartalmazza. Amennyiben az orális készítményben ilyen stabilizáló szer van jelen, vagy amennyiben polifluoretilén [vagy poli(vinil-klorid), polikarbonát vagy poliszulfon] az egyedüli polimer műanyag, amely az orális készítménnyel kölcsönhatásba kerül, az antiplakk aktivitás tárolás közbeni vesztesége kisebb, mint az eredeti aktivitás 25%-a, előnyösen kisebb, mint annak 10%-a, még szobahőmérsékleten vagy viszonylag magas hőmérsékleten, például 20—40 ’C hőmérsékleten való több hetes - 1 éves vagy hosszabb tárolás esetében is. Úgy találjuk, hogy a legstabilabb fogkrémek azok, amelyek terpén vagy más alkalmas stabilizáló szer stabilizáló hatású mennyiségét tartalmazzák, továbbá a velük érintkező tartály részek poli(fluor-etilén)-ből (vagy bármely más, nem reaktív műanyagból) készültek. Ugyan a jelen találmány szerint a terpének és az illó olajok az elsődlegesen alkalmazható stabilizálószerek, más ízkomponensek ugyancsak hozzájárulhatnak az antiplakk hatású anyag stabilizálásához. Vagy úgy, hogy a destabilizáló kémiai reakció ellen hatnak, vagy úgy, hogy meggátolják, hogy a műanyag abszorbeálja a triklozánt (vagy bármely más nem ismert mechanizmussal). így elvileg feltehető, hogy a fogkrémek bizonyos komponensei, amelyek oldják a triklozánt, úgy hatnak, hogy ezt a fogkrém belsejében tartják és megakadályozzák vagy megelőzik vándorlását a műanyag irányába. Másrészt elvileg ugyancsak feltehető, hogy egy ilyen oldódási hatás elősegíti az oldott triklozán migrálását a műanyagba. Ez a két teória nem bizonyított. Ugyancsak, habár előnyös, hogy a terpének és más stabilizálószerek ízesítő anyag komponensek legyenek, ez nem feltétlenül szükséges és a stabilizálószer lehet egyszerűen a stabilizálás céljára alkalmazott anyag is.

Bár a találmány szerint előnyösen a csomagolási forma olyan, a csomagolt fogkrémmel kölcsönhatásba lépő belső falakat és alkatrészeket tartalmaz, amelyek szintetikus szerves polimerből készültek vagy ilyen anyaggal bevontak, más szilárd (és/vagy filmképző) polimer anyagokat is alkalmazhatunk függetlenül attól, hogy ezek szintetikusak, szervesek vagy akár műanyagok. így például poli(etilénglikol)-okat és metoxi-poli(etilénglikol)-okat, mint például Carbowax típusú anyagokat, például Carbowax 4000-t és Carbowax 6000-t gyakran alkalmaznak fogkrém adagoló berendezések bevonó anyagaként. A jelen találmány szerint alkalmazott dugattyús adagolókban továbbá alkalmazhatók bevonó anyagként jól ismert szilikon polimerek, mint sziloxánok és semleges szerves filmképző anyagok, mint például gumik: karragen, tragakant, karaya. Továbbá a jelen triklozán tartalmú fogkrémekkel kapcsolatba kerülő tartály anyagaként ennek bevonata céljából alkalmazhatunk szilárd polimer anyagokat, mint például cellulózt, keményítőket és ezek származékait.

A találmány szerint előállított fogkrémek három alkotórész osztállyal jellemezhetők, amelyek hordozóanyag, dörzsanyag és felületaktív (vagy mosószer) anyag. A triklozán normál esetben a kiszerelt fogkrém hordozóanyagában található, amely hordozóanyag rendszerint 10-80%-át, előnyösen 50-80%-át teszi ki a fogkrémnek (a végső készítmény mennyiségre számítva). A hordozóanyagnak 20-90%-a, előnyösen 3080%-a víz, 20-80%-a, előnyösen 30-60%-a nedvesítő anyag, mint például glicerin, szorbit, propilénglikol, poli(etilénglikol) vagy ezek bármely alkalmas keveréke és 0,5-10%-a, előnyösen 1-5%-a gélképzőszer, mint például nátrium-karboxi-metil-cellulóz, ír moha, iota-karragen, kalcium-karragen vagy hidroxi-etil-cellulóz vagy hasonló anyag, beleértve bármely alkalmas keveréküket. Ugyan a triklozán vízben oldhatatlan, ez oldható vagy legalább könnyen diszpergálható a fent leírt fogkrém hordozóanyagban. A fogkrémben a dörzsanyag mennyisége normál esetben 10-50%, előnyösen 15-25%, és ez a dörzsanyag lehet kolloid-szilíciumoxid, lecsapott szilíciumoxid, szilíciumoxid-hidrát, nátrium-alumínium-szilikát, oldhatatlan nátriummetafoszfát, hidratált alumíniumoxid, kalcinált alumíniumoxid, dikalciumfoszfát-dihidrát, vízmentes dikalcium-foszfát vagy kalcium-karbonát vagy más ismert dörzsanyag vagy ezek bármely keveréke. Az alkalmazott felületaktív anyagok lehetnek anionos, nemionos, kationos és ikerionos felületaktív anyagok, azonban a nemionos felületaktív anyagok alkalmazása gyakran elkerülendő a találmány szerinti fogkrémek csomagolt formájában, mivel ez káros hatást fejt ki a triklozánra. Ezen túlmenően a kationos és ikerionos felületaktív anyagok alkalmazása ugyancsak elkerülendő, mivel ezek a fogakat színesítik és megsötétítik. így a találmány szerint előállított fogkrémekben előnyösen alkalmazható anyagok a szintetikus szerves anionos felületaktív anyagok, amelyek egyben mosószerek és ezek közül előnyösek a nátrium-lauril-szulfát és más nátrium-nagyszénatomszámú alkil-szulfátok, amelyek ΙΟΙ 8 szénatomot tartalmaznak az alkilcsoportban, de más jól ismert szulfatált és szulfonált mosószereket is alkalmazhatunk, amelyek előnyösen hasonló szénláncúak, illetve a fenti említett mosószereket részben ilyen anyagokkal helyettesíthetjük. A fogkrém felületaktív vagy mosószer anyag tartalma, amely általában anionos mosószer tartalom, normál esetben 0,2-10%, előnyösen 0,5-5%, és legelőnyösebben 1-3%.

A kiszerelt fogkrémekben előnyösen továbbá fogkóképződés-ellenes hatásban hatékony mennyiségű poli5

HU 212 350 Β foszfát is található (amely fogkőképződést megakadályozó). Ilyen polifoszfátok, amelyeket a jelen találmány szerinti fogkrémben alkalmazhatunk, például a metafoszfátok, mint például a nátrium-hexametafoszfát, a polifoszfátok, mint például a nátrium-tripolifoszfát és a pirofoszfátok, mint például tetranátrium-pirofoszfát (amely a legelőnyösebben alkalmazható), a dinátrium-dihidro-pirofoszfát és a trinátrium-monohidro-pirofoszfát, illetve az ezeknek megfelelő káliumsók és hasonló anyagok. Az ilyen polifoszfátokba beleértjük a lineáris molekulárisán dehidratált polifoszfát sókat, amelyeket általában teljesen vagy részben semlegesített vízoldható alkálifémsó (például kálium- és előnyösen nátriumsó) vagy ammóniumsó formában vagy ezek keverék formájában alkalmazunk. A lineáris polifoszfátok, amelyek általános képlete (NAPO₃)_n, ahol n jelentése 2-125 fogkő-ellenes szerként alkalmazhatók. Ajelen találmány szerint a fogkrémekben a polifoszfátokat 0,1-3%, jellemzően 0,5-3%, előnyösen 1,5-2,5%, például 2% mennyiségben alkalmazzuk. Különösen előnyösen alkalmazhatók a tetra-alkálifém-pirofoszfátok, ezek keverékét is beleértve, mint például a tetranátrium-pirofoszfát, a tetrakálium-pirofoszfát és ezek keveréke. A fogkrém fogkő-gátló hatásosságának javítása érdekében, a polifoszfát enzimatikus hidrolízisét gátló anyag is előnyösen jelen van a fogkrémben. Ilyen anyag valamely fluorid-ion forrás és ezt 25 ppm-5000 ppm, előnyösen 500-3000 ppm fluorid-ion (vagy fluorid-ionok) mennyiségben alkalmazzuk a fogkrémben.

A szakirodalomban jó ismert, hogy a fluorid-ion források vagy fluort szolgáltató alkotórészek gátolják a sav foszfatáz és pirofoszfatáz enzimeket és ezek hatását a polifoszfátokra (ennélfogva megnövelik a polifoszfátok hatásosságát fogkőképződés-ellen) és ezek a szerek egyben fogkeményítő és fogszuvasodás ellenes szerként is szerepelnek a jelen találmány szerinti fogkrémben. Ezek a vegyületek vagy kissé oldódnak vagy teljesen oldódnak vízben. Az anyagok azzal jellemezhetőek, hogy képesek fluorid-iont kibocsátani vízben és viszonylag inertek a fogkrém más alkotóelemeivel szemben. Ilyen alkalmazható anyagok a szervetlen fluorid sók, mint például az oldható alkálifém- és alkáliföldfémsók, például nátriumfluorid, kálium-fluorid, ammónium-fluorid, kalcium-fluorid, réz-fluoridok, mint például réz(I)-fluorid, cink-fluorid, bárium-fluorid, ón-fluorid, nátrium-fluor-szilikát, ammónium-fluor-szilikát, nátrium-fluor-cirkonát, ammónium-fluor-cirkonát, nátrium-monofluor-foszfát, alumínium-mono- és difluor-foszfátok és fluorozott nátrium-kalcium-pirofoszfát. Előnyösen alkalmazhatók az alkálifém és az ón-fluoridok, mint például a nátrium-fluorid és az ón(I)-fluorid, a nátrium-monofluor-foszfát (MFP) és ezek keverékei.

A jelen találmány szerint előállított orális kiszerelésű készítményben alkalmazott fluorid szolgáltató vegyület mennyisége, bizonyos mértékben függ az alkalmazott vegyület típusától, ennek oldhatóságától, illetve az orális készítmény típusától, ennek oldhatóságától, illetve az orális készítmény típusától, de minden nem toxikus mennyiség kell legyen, és általában a fogkrémre számítva 0,005-3%, előnyösen 0,05-1%.

Jellemzően, az alkálifém-fluoridok esetében ez a komponens a fogkrémben maximum 2 tömeg%, például 0,005-2 tömeg% mennyiségben van jelen a készítmény tömegére számítva, előnyösen 0,1-1 tömeg%, például 0,33 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk, ez a vegyület 0,1-6%, jellemzően 0,5-1%, például 0,76% vagy 0,8% mennyiségben van jelen a készítményben.

A találmány szerint előállított készítmény másik előnyös jellemzője, hogy a fogkrém egy olyan szert tartalmaz, amely hatásosan megnöveli a triklozán baktérium-ellenes és antiplakk hatását. Byen baktérium-ellenes hatást javító szer (AEA) előnyösen 10001 000 000 átlagos molekulatömegű, és kívánatosán olyan funkciós csoportot tartalmaz, amely javítja a baktérium-ellenes hatást és egy szerves csoportot tartalmaz, amely megnöveli ilyen baktérium-ellenes hatás megőrzését.

Az AEA előnyösen egy szintetikus anionos polimer-polikarboxilát, amely egyben az alkalikus foszfatáz enzim inhibitora is. A 4 627 977 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Gaffar és munkatársai) leírták polikarboxilátok alkalmazását pirofoszfát fogkő-gátló szerek nyállal történő hidrolízisének gátlására olyan anyagokkal kombinációban, amelyek fluorid-ion források. Amennyiben az itt leírt szintetikus anionos polimer-polikarboxilátok tartalmaznak vagy módosítás után tartalmaznak hatás megtartást segítő fenti csoportokat, ezek a készítményben előnyösen AEA szerként alkalmazhatók, és a találmány előnyös megvalósítási módját képezik.

A fent leírt szintetikus anionos polimer-polikarboxilátokat gyakran szabad sáv formában vagy előnyösebben részben vagy legelőnyösebben teljesen semlegesített, vízoldható vagy vízzel duzzadó (hidratálható, gélképző) alkálifém (például kálium és előnyösen nátrium) vagy ammóniumsó formában alkalmazzuk. Előnyösen ilyen anyagok az 1:4-4:1 arányú maleinsav anhidrid vagy ekvivalens sav és egy másik polimerizálható etilén formában telítetlen monomer kopolimerjei, előnyösen metil-vinil-éter/maleinsav anhidrid kopolimerek, amelyek molekulatömege 30 000-1 000 000 közötti. Ezek a kopolimerek a GAF Corporation termékei és például ilyen a Gantrez AN 139 (M. S. = 500 000), AN 119 (M. S: = 250 000); és előnyösebben a S-97 gyógyszerészeti minőség (m. S. = 70 000) polimerek.

Más, alkalmazható polimer-polikarboxilátok, amelyek AEA anyagként hatnak, hatás megőrző csoportokat tartalmazhatnak vagy ilyen csoportokat tartalmazó anyagokká módosíthatók és ilyen anyagokat írtak le például a 3 956 480 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyek maleinsav-anhidrid és etil-akrilát, hidroxi-etil-metakrilát, N-vinil-2-pirrolidon vagy etilén 1:1 arányú kopolimerjei, amely legutóbbi kopolimer a Monsanto EMA No. 1103 terméke M. S. 10 000 és az EMA Grade 61. tennék, valamint lehetnek az akrilsav és metil- vagy hidroxi-etil-metakrilát, metil- vagy etil-akrilát, izobutil-vinil-éter vagy N-vinil-2-pirrolidon 1:1 arányú kopolimerjei.

További alkalmazható polimer-polikarboxilátokat írtak le a 4 138 477 számú és 4 183 914 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmakban, amelyek ha6

HU 212 350 Β tás megtartást javító csoportokat tartalmaznak vagy ilyen csoportokat tartalmazó anyagokká módosíthatók. Ezek például maleinsav-anhidrid és sztirol izobutilén vagy etil-vinil-éter kopolimerjei, poliakrilsav, polikarbonsav és polimaleinsav, valamint szulfo- akril-oligomerek, amelyek molekulatömege mindössze 1000, és amely Uniroyal ND-2 néven kapható.

Más AEA hatású anyagként alkalmazhatók antionos polimerek, amelyeket részletesen leírtak a 3 956 480 számú és az 5 273 741 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmakban, amelyeket itt referenciaként adunk meg. A leírt formált alakokban az ilyen AEA anyagok mennyisége 0,2-5%, előnyösen 0,5-4% és legelőnyösebben 1-3%, például 2%.

A találmány szerinti fogkrémekben a triklozán hatásos mennyisége normál esetben 0,1-1%, előnyösebben 0,2-0,5 vagy 0,6%, például kb. 0,3% és gyakran nem haladja meg a 0,8%-ot, mivel lehetségesen szájérzéstelenítő hatást fejt ki nagyobb koncentrációkban, azonban a fent jelzett koncentrációknál nem alkalmazzuk kisebb koncentrációban, hogy az antiplakk hatásosságát biztosítsuk. Előnyösen az adagolt fogkrémek a fent megadott határértéken belül tartalmaznak triklozánt, ahol a triklozán kezdeti koncentrációja a fent megadott határértékek közötti, és egy 25% hatásosságbeli veszteséget elfogadhatónak tekintünk és az ilyen adagolt formált alakok a találmány tárgykörébe tartoznak és hatásosnak tekinthetők.

A stabilizált fogkrémek esetében, amelyeket olyan tartályokba csomagolunk, amelynek falai vagy más alkotórészei a triklozánnal szemben reakcióképes műanyagból készültek, ezek 0,01-2% terpént vagy terpéneket vagy stabilizáló szert vagy stabilizáló szereket, előnyösen 0,05%—1% és legelőnyösebben 0,1-0,5% ilyen anyagot tartalmaznak. Az ilyen stabilizáló szerek a fogkrém számára alkalmas ízesítő szerben lehetnek jelen kívánt esetben (és ez gyakran kívánatos) és mennyiségük az ízesítő szer legalább 5%-a, előnyösen legalább 10%-a, előnyösebben legalább 25%-a, és legelőnyösebben 50%-a.

A különféle műanyagokat, amelyeket korábban leírtunk mint az adagoló berendezés és/vagy tartály alkotórészeinek felépítő anyagait, csak röviden ismertettük, mivel ezek kémiai szerkezete és polimerizációs foka jól ismert, ennélfogva részletes ismertetésük szükségtelen. Amennyiben további részletek szükségesek, referenciaként megadjuk a Modern Plastics Encyclopedia évi közleményt, amely a McGraw-Hill Inc., New York, New York kiadványa.

A stabilizáló szer terpének elnevezése alatt a találmány szerinti készítmény leírásában terpén szénhidrogéneket és oxigénnel képzett származékaikat értjük, amelyek lehetnek például di-limonén, mentol, diterpének, politerpének és ezek származékai, amelyek közül számos különféle illó olajokban és ízanyagokban fordul elő. Azon túlmenően, hogy a triklozán számára alkalmas stabilizáló anyagok gyakran a jelen találmány szerinti fogkrémek kívánt ízét is biztosítják. A terpének és terpén-származékok közül a limonén az, amely a legjobban kiegyenlíti ezeket a tulajdonságokat, azonban más terpének, olyanokat is beleértve, amelyek nem ízanyagok, is alkalmazhatók, valamint más emulzifikálható lipofil illóolajok és ízesítő anyagok is alkalmazhatók, amely utóbbiak valamely stabilizáló komponenst is tartalmaznak.

A formálás további részleteit, az alkotóelemeket, az adalékanyagokat, a gyártási eljárást és felhasználási eljárást illetően lásd a korábban megadott szabadalmakat és alkalmazásokat, amelyeket referenciaként adunk meg, valamint könyveket és periodikákat, amelyeket ugyancsak referenciaként közöltünk.

A találmány szerint a fogpaszták előállítása bármely standard technológia alkalmazásával történhet, amelyet általában ilyen típusú készítmény előállítására alkalmaznak. Adott példák esetében, az egyszerűség kedvéért például a triklozánt diszpergáljuk és/vagy oldjuk a hordozóanyag részében a fogkrémnek, és a terpén pedig az ízesítőanyagban van jelen. A fogkrém előállítása során hordozóanyagot készítünk, amely glicerint, szorbitot és propilénglikolt, gélképzőszereket, triklozánt és alkalmas adalékanyagokat (Gantrez S-97-et) tartalmaz, majd a hordozóanyagot és vizes anionos mosószert (előnyösen nátrium-lauril-szulfátot vagy nátrium-lauril-szulfát és nátrium-metil-kooil-taurát keverékét) elegyítjük. Ezt követően a keveréket a dörzsanyag-komponenshez elegyítjük, amely dörzsanyag előkeverékben polifoszfátot és fluoridot is tartalmazhat. Végül, a formált alakba ízesítőanyagot, amely a terpént is tartalmazza, elegyítünk amelyet előnyösen előzőleg etanolban oldunk, ezután a pH értékét kívánt értékre állítjuk be.

A találmány szerint a fogkrém adagoló tartályba való csomagolása során kívánatos, hogy elkerüljük a fogkrém és a kopoliészter/poliéter elasztomer műanyag részei érintkezését, továbbá ajánlatos, hogy bármely olyan készítmény, amely nem tartalmaz stabilizáló szert (mint például terpént vagy ilyen anyagot tartalmazó ízanyagot) ne érintkezzen olyan műanyag alkatrészekkel, amelyek a leírásban korábban felsoroltak, mint olyan műanyagok, amelyek triklozánnal és más ilyen baktériumellenes és antiplakk-hatású szerekkel szemben reaktívak. Különösen fontos, hogy az ilyen műanyag alkatrészeket ne alkalmazzuk a tartó tartályok vagy más tartály, csővezeték, dugattyú vagy berendezés esetében, amelyekben a triklozán vagy az ezt tartalmazó fogkrém hosszabb ideig tartózkodik vagy rövidebb ideig magasabb hőmérsékleten található.

Még abban az esetben is, amikor a találmány szerinti csomagolt készítményt állítjuk elő, úgy hogy ez a triklozán-tartalmú fogkrém nem érintkezik reaktív műanyagokkal, kívánatos, hogy minimálisra csökkentsük a csomagolt fogkrém hővel és fénnyel történő kölcsönhatását, mivel mindkét hatásról kimutattuk, hogy ez meggyorsítja a fogkrém antiplakk aktivitásának csökkenését. így a találmány szerint a készítményeket előnyösen opálos adagolókban készítjük és tároljuk, vagy olyanokban, amelyek a fotokémiai fényt kiszűrik 1030 ’C hőmérséklet közötti hőmérsékleten. Egyébként a csomagolt fogkrémek szokásos módon tárolhatók és használhatók és a kívánt antiplakk hatás és fogkő-elle7

HU 212 350 Β nes hatás nyerhető. Az ilyen hatásokat laboratóriumi tesztvizsgálattal ellenőriztük, és önkéntes emberek csoportjait alkalmaztuk, akik megfelelő előírások szerint különféle csomagolt fogkrémeket, valamint kontroll anyagokat használtak, és akiknek fogazatát ellenőriztük, és értékeltük. Jelentős antiplakk aktivitás javulást észleltünk a találmány szerinti eljárással készített és csomagolt dugattyús adagolóba kiszerelt fogkrémek esetében, összehasonlítva a hasonló csomagolt kontroll fogkrémekkel, amelyek esetében az adagoló a triklozánnal szemben „reaktív” műanyag részeket tartalmaz, és amelyek nem tartalmaznak a fogkrémben stabilizáló szert. Hasonló javulást észleltünk, amennyiben „reaktív műanyagokból (de nem kopoliészter/poliéter elasztomerből) készült adagolót alkalmaztunk, azonban ebben olyan fogkrémet használtunk, amely terpéneket tartalmazott. Az ilyen formák hatását összehasonlítottuk kontroll fogkrémekével, amelyek nem tartalmaznak terpéneket és nem tartalmaznak ízesítőanyagokat.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. Hacsak másként nem jelezzük, a példákban és leírásban valamennyi % és arány értéket tömegarányban adunk meg, valamint valamennyi hőmérsékleti értéket °C értékben közlünk.

1. példa

Alkotóelemek	%
polietilénglikol	10,00
íota-karragen	0,75
nátrium-fluorid	0,33
szorbit (70%-os vizes oldat)	30,00
nátrium-szacharin	0,30
ti tán-dioxid	0,50
nátrium-hidroxid (50%-os vizes oldat)	0,80
⁺Luviform™ (35%-os vizes oldat)	4,76
⁺⁺Zeodent™ 113	20,00
^wSident™ 22S	2,00
nátrium-lauril-szulfát (94%-os aktivitású)	1,60
*ízanyag	0,95
**triklozán	0,30
	100,00

⁺ Polivinil-metil-éter/maleinsav-anhidrid kopolimer 35%-os vizes oldata (BASF Corp ).

** Szilícium-dioxid dörzsöld anyag (J. M. Huber Corp ).

+++ Szilícium-oxid sűrítő anyag (Degussa Co.).

* Legalább 25% terpént tartalmaz, például limonént.

** ligásán DP 300, Ciba-Geigy.

A fenti kiszerelt fogkrémet állítjuk elő normál eljárás szerint, majd ezt alkalmazzuk abból a célból, hogy a triklozán stabilitását vizsgáljuk, amennyiben a fogkrémet, amely ezt tartalmazza, különféle műanyagokkal hozzuk kölcsönhatásba, amely műanyagokat az adagoló tartályok vagy ezek részei anyagául általában alkalmaznak, és amelyekben vagy amelyekkel kölcsönhatásba található az ilyen fogkrém, illetve abban tárolt és abból adagolt. A tesztvizsgálatban alkalmazott műanyagok Pibiflex™ 46, az Inmont terméke és Amitel™ 460 EM, az AKZO terméke, amely műanyagokat alkalmazzák az 1. ábra szerinti dugattyús adagolók, membrán vagy mozgó rész anyagaként. Hat minta anyagot alkalmazunk a vizsgálatokban, 3-3 mintát a fent említett egyes műanyagokból. Mindhárom minta különféle forma eleresztő szerrel kezelt (abból a célból, hogy megvizsgáljuk, hogy a minta eleresztő szer típusa kapcsolatban van-e a triklozán stabilitással a tárolás során műanyagok vonatkozásában). A minta kioldó anyagok Silicone Master™ (5% szilikonolaj és 95% polipropilén), Silicone Master+szilikonolaj (további szilíkonolaj-tartalmú) és Armid O Master™ (5% oleil-amid és 95% polipropilén) voltak. A tesztvizsgálati mintákat 2 hétig tároljuk különféle hőmérsékleten (szobahőmérséklet, 38 C és 49 °C hőmérséklet, majd a fogkrém mintákat a műanyag tartó anyagból kivesszük és a műanyagot vízzel mossuk, majd metanolba merítjük abból a célból, hogy bármely triklozánt kioldjuk, amely a tárolás során a műanyagba kerülhetett. A metanol mosóanyagot egyesítjük és analizáljuk nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével. Azt találtuk, hogy gyakorlatilag azonos típusú triklozán abszorpció történik a különféle membrán anyagok esetében és ugyan köztük van némi eltérés és ezen eltérés bizonyos mértékig az alkalmazott minta kioldó anyaggal kapcsolatos, az eredmények mégis valamennyi esetben közel azonosak. A kopoliészter/poliéter elasztomerek esetében azt tapasztaltuk, hogy ezek jelentős százalék triklozánt abszorbeálnak a fogkrémből, amely eredményeket megerősítettek a kísérletek, amennyiben kopoliészter/poliéter elasztomereket alkalmazunk membrán anyagként a dugattyús adagolókban, amelyek a találmány szerinti fogkrémet és más, a találmány tárgykörébe tartalmazó fogkrémeket tartalmaznak. Ennek megfelelően nem kívánatosnak minősült a kopoliészter/poliéter elasztomerek alkalmazása a fogkrémmel érintkezésben és ez még akkor sem kívánatos, amennyiben ezen a fogkrémek terpéneket vagy terpén tartalmú ízesítőanyagokat tartalmaznak, (amely jelen van a kiszerelt fogkrém ízesítő komponensében), a fogkrém mennyiségének legalább 0,1% arányában.

Amennyiben a tesztvizsgálatokat megismételjük Guala dugattyús adagolók alkalmazásával, amelyeket a fogkrém tárolására használunk és amely kopoliészter/poliéter elasztomer membránt tartalmaz, Amitel™, a triklozán veszteség ugyancsak nem elfogadható, de amennyiben a kopoliészter/poliéter elasztomert más elfogadható műanyaggal, például Teflonnal polifluor-etilénnel helyettesítjük, a triklozán aktivitás megfelelő határértékek közé javul. Továbbá azt találtuk, hogy az ilyen dugattyús adagoló más műanyag részei, mint például polipropilén belső falai nem abszorbeálnak túlzott mennyiségű triklozánt és nem komolyan csökkentik a fogkrém antiplakk aktivitását valószínűleg amiatt, hogy az ízesítő anyagban, a fogkrémben terpének vannak jelen.

Panel tesztvizsgálatot végeztünk legalább 10 embert alkalmazva, akik a példa szerinti fogkrémet használják. A fogkrém poli(etilén-tereftalát) és polietilénnel bevont

HU 212 350 Β adagoló tartályból alkalmazott napi kétszeri fogmosásra, amely kísérlet ideje alatt az egyes alanyok fogát gyakorlott megfigyelők értékelik. A tesztvizsgálat eredménye azt mutatta, hogy a fogkrém készítmény határozott antiplakk aktivitást mutat és bizonyította, hogy a triklozán aktivitása nem csökkent elfogadhatatlan mértékben, és a triklozán még hatásos baktérium-ellenes és antiplakk hatású mennyiségben van jelen a fogkrémben. Hasonló jó eredményeket kaptunk, amennyiben a 2. ábrán bemutatott dugattyús adagolókat alkalmaztuk, amelyek olyan adagoló tartályokkal rendelkeznek, ahol a falak és más alkotórészek nagy és alacsony sűrűségű polietilénekből, polipropilénekből, poliallomerekből, nylonokból, poli(fluor-karbon)-okból, poli(vinil-halogenid)-ekből, készültek. A triklozán ilyen stabilitását tapasztaltuk akkor is, amikor a terpén tartalmat lecsökkentettük, illetve a terpént a készítményből elhagytuk azzal a feltétellel, hogy a műanyag alkatrészek poli(tetrafluor-etilén)-ből poli(vinil-klorid)-ból, készülnek.

A kiszerelt fogkrém továbbá előnyösen 1,5-2,5%, például 2% polifoszfátot tartalmaz (amely lehet nátriumhexametafoszfát, tetranátrium-pirofoszfát vagy nátriumtripolifoszfát vagy ezek keveréke), előnyösen pirofoszfátot tartalmaz, amely a kívánt fogkőképződés-ellenes hatást biztosítja a fogkrémben. Ugyancsak különösen előnyösen az ilyen kiszerelt formák fluorid-iont kibocsátó vegyületet tartalmaznak, ez lehet például 0,3% nátriumfluorid, vagy 0,8% monofluor-foszfát, továbbá tartalmaznak 2% polivinil-metil-éter/maleinsav-anhidrid kopolimert, amelyek funkciója a fent megadott. Az anyagok adagolása a kiszerelt készítményhez a készítmény víztartalmának csökkentésével kompenzálható.

2. példa

Alkotóelemek	%
glicerin	7,00
propilénglikol	3,00
iota-karragen	0,75
szorbit (70%)	30,00
nátrium-szacharin	0,30
nátrium-fluorid	0,33
titándioxid	0,50
Gantrez S-97 (13%-os oldat)	15,00
ionmentes víz	16,07
nátrium-hidroxid (50%-os vizes oldat)	0,80
***Zeoden 113	20,00
’Sylodent 15	3,00
ízesítő anyag (legalább 25% terpént tartalmaz)	0,95
nátrium-lauril-szulfát	2,00
triklozán	0,30

*** Dörzsölőszer (J M. Huber Corp ).

Szilícium-dioxid sűrítő anyag (W. R. Grace Corp )

A fenti kiszerelt fogkrémet állítjuk elő, majd Guala™ dugattyús adagolóban tároljuk, amelynek membránja Amitel típusú. A fogkrémet ugyancsak adagoló tartályba töltjük, amely réteges fallal rendelkezik, amely fal belső felülete poli (etilén-tereftalát) és ez érintkezik a fogkrémmel. A fogkrémeket 5 ’C, 25 ’C és 39 ’C hőmérsékleten tároljuk 2, 4 és 6 héten át. Az ilyen tárolási periódus után a fogkrémet kb. 1,5 g/nap sebességgel adagoljuk és a triklozán tartalmát a fogkrémnek 7 intervallumban analízis segítségével meghatározzuk. Az Amitel membránt tartalmazó Guala dugattyús adagoló esetében a fogkrém kb. a triklozán 27%-át elveszti, amely nem elfogadható és túlzott. A veszteség körülbelül állandó függetlenül a tárolás hőmérsékletétől és idejétől, amely azzal az elmélettel magyarázható, hogy a triklozánt a dugattyú membrán abszorbeálja, amellyel érintkezésbe került már az ada₅golás előtt. A membrán egy kopoliészter/poliéter elasztomer, amely műanyag osztály elkerülendő tartályanyagként vagy a dugattyús adagoló alkotórész anyagaként olyan fogkrémek esetében, amelyek triklozánt tartalmaznak. Azonban, amennyiben az elasztomer kopoliészter/poliéter membránt egy olyan membránnal helyettesítjük, amely bármely korábban említett elfogadható műanyagból készül, mint például poli(etiléntereftalát)-tal, amely a módosított dugattyús adagoló membránjaként szolgálhat (úgy módosítjuk az adagolót, hogy kompenzáljuk az ilyen műanyag eltérő jellemzőit) vagy mint dugattyú henger használható a Realex típusú dugattyús adagolókban; a triklozán stabilitás megnövekedett és az adagolt készítmény kielégítő minőségű és hatékony antiplakk hatású fogkrém. Megjegyzendő, hogy a Realex dugattyú megoldás nem igényel egy elasztikus vagy rugalmas műanyag komponenst és az ilyen dugattyús adagoló emiatt jobb tervezésű, mint a Guala típusú, ugyanis ez lehetővé teszi a műanyagok szélesebb választékának alkalmazását dugattyú hengerként és így jobban lehetővé teszi, hogy nem javasolt műanyagok alkalmazását elkerüljük.

Tetranátrium-pirofoszfát, nátrium-tripolifoszfát, vagy nátrium-hexametafoszfát kiszerelt formában való elegyítése az 1. példa szerinti eljárással (előnyösen a pirofoszfát 2% mennyiségében) a fogkrémet fogkőellenes, valamint antiplakk hatásúvá teszi.

Az ilyen dugattyús adagolókban a gél típusú fogkrémek formált alakok hasonlóan viselkednek mint a fogkrémek a triklozán stabilitás szempontjából tárolás és adagolás után.

Hasonló tesztvizsgálatokban azt tapasztaltuk, hogy amennyiben poli(etilén-tereftalát) bevonatú adagoló tartályokat alkalmazunk, igen kis veszteség (kisebb mint 5%) triklozán aktivitás figyelhető meg, ami azt jelzi, hogy a terpének (a kiszerelt formában) 0,1 % vagy több) jelenléte beleértve a limonént, az ízesítőanyagban vagy ízesítőanyagként megakadályozza a triklozán veszteséget vagy ennek inaktiválását. Amennyiben poli(fluor-etilén) bevonatú csöveket alkalmazunk, igen kis triklozán veszteség tapasztalható még akkor is, ha az ízesítő anyagot a fogkrém készítményből elhagyjuk, és ugyanez a helyzet, amennyiben poli(vinil-klorid)-ot

HU 212 350 Β alkalmazunk elsődleges anyagként, amely érintkezésbe kerül a fogkrémmel alkalmazunk csomagoló részként, amely a fogkrémmel kapcsolatba kerül.

A fenti készítményekben, a csiszoló rendszer elsősorban szilícium-dioxid alapú és kevésbé alumíniumoxid alapú. Amennyiben a csiszoló szereket alumínium-oxid alapú szerekre cseréljük, a triklozán stabilitás problémák, amelyeket korábban leírtuk bizonyos műanyagok vonatkozásában, csökkennek, de továbbra is fennállnak. A terpének jelenléte a fogkrémekben tovább növelik a triklozán stabilitást, ahogy ez hasonló fogkrémekben is történt, amely fogkrémek szilíciumdioxid dörzsanyag alapúak.

3. példa

A korábbi példák fogkrém készítményei esetében a különböző komponensek részarányát ±10% és ±25% mértékben változtathatjuk és így bizonyíthatjuk, hogy ezek a százalékos változások nem esnek kívül a másutt megadott határértéken a találmány szerinti leírásban és működőképes, valamint hatásos antiplakk és fogkőképződés-ellenes szereket nyerhetünk ezen az úton, utóbbi szerek hatásos antiplakk és fogkőképződés-ellenes állapotban adagolhatók a fent leírt adagoló tartályokból, amelyeket a fogkrémmel összeférhető műanyagból készítettünk. Az ilyen termékek továbbá hasonlóan viselkednek és a triklozán antiplakk hatású szer stabil poli(fluor-etilén), poli(vinil-klorid), csomagoló anyag vagy csomagoló komponens anyag jelenlétében még akkor is, ha nem adagolunk ízesítő anyagot vagy terpént a fogkrémbe és stabilnak mutatkozik polietilének, polipropilének, poli(etilén-tereftalát)-ok, poliallomerek. nylonok és poli(metil-pentén)-ek, mint csomagolóanyagok vagy csomagolóanyag-komponensek jelenlétében, amennyiben stabilizáló terpént, mint például limonént vagy stabilizáló ízanyag komponenst alkalmazunk a fogkrém készítményben. A jelen példa szerinti csomagolt fogkrémek, amelyek polifoszfátot, fluoridion forrást és AEA hatású adalékanyagot tartalmaznak, továbbá fogkőképződés-ellenes, fogszuvasodás-ellenes, fogerősítő hatású és stabilizáló (az enzim hatás ellenes polifoszfát aktivitás vonatkozásában) jellemzőkkel rendelkeznek. Amennyiben az AEA anyagokat és a fluoridot elhagyjuk a készítményből, a polifoszfát fogkőképződés-ellenes hatása ellentétes befolyásolt lehet a nyál enzímatikus hatása által, de még mindig megmarad. A jelen találmány szerint előállított készítményt és alkalmazott adagolót a más csomagolt fogkrémekkel és szájöblítőkkel összehasonlítva, mivel ezekben a triklozán túlzott abszorpciója vagy más ezzel kapcsolatos káros reakció történik a kopoliészter/poliéter és más hasonló elasztomerekkel, az ilyen anyagok alkalmazása előnyösen elkerülendő.

4. példa

Az 1. és 2. példa szerint előállított fogkrémeket állítjuk elő, majd egy hónapig 30 °C hőmérsékleten tároljuk és polietilénnel bevont tartályokból adagoljuk, valamint más esetben poli(etilén-tereftalát)-tal bevont tartályokból adagoljuk, sörte fogkefékre. A fogkefére adagolt fogkrém mennyisége 0,8-2,0 g, előnyösen 11,5 g. Amennyiben az adagolt mennyiség 1,5 g, az aktív triklozán mennyisége a fogkrémben, a fogkefén kb. 4 mg (amennyiben kb. 10% triklozán inaktivált). Amennyiben a tárolás hosszabb idejű vagy magasabb hőmérsékleten történik vagy nagyobb destabilizáló kölcsönhatás lép fel a műanyaggal szemben, amely a fogkrémmel érintkezik a tárolás során, a csomagolt fogkrém kb. 3,5 mg triklozánt tartalmazhat, 1,5 g fogkrémben a fogkefén.

A leírt adagolt fogkrémeket a fogak mosására alkalmazzuk, jellemzően 0,8-2 g adagolt mennyiségben a fogkefékre minden egyes fogmosás alkalmával. A fogmosást napi két alkalommal, reggel és este egy-egy percig végezzük 4 héten át, miután határozott antiplakk hatás nyilvánvaló kontroll fogkrémekkel összehasonlítva, amelyek nem tartalmaznak triklozánt és amenynyiben polifoszfát is jelen van a formált alakban, jellemző és érzékelhető fogkőképződés-ellenes hatás is kimutatható. Ajavult antiplakk hatás ugyancsak látható összehasonlítva nem ízesített kontroll (amely nem tartalmaz terpént) fogkrémekkel, amelyek triklozánt tartalmaznak, és amelyeket polietilén- és poli(etilén-tereftalát) bevonatú tartályokból adagolunk.

A dugattyús adagolók, az ezeket alkotó anyagok és a találmány szerint alkalmazott fogkrém készítmény komponensei vonatkozásában kívánt esetben részletesebb adatokat nyerhetünk, amennyiben a korábban referenciaként említett szabadalmakat, közzétett iratokat, könyveket, kiadványokat és/vagy cikkeket áttekintjük, amelyeket referenciaként adtunk meg.

A találmány szerinti eljárást és az alkalmazott adagoló eszközt különböző példákon, ábrákon és megvalósítási módokon keresztül mutattuk be, azonban ezek nem jelentenek limitáló határértéket, mert nyilvánvaló, hogy a szakember a jelen találmány szerinti leírás alapján képes szubsztituensek és ekvivalensek alkalmazására anélkül, hogy a találmány lényegétől eltérne.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás stabilan tárolható, antiplakk tulajdonságú fogápoló készítmény előállítására kézben tartható, ujjal működtethető, lebegő dugattyús szivattyús adagolós, a készítménnyel érintkezésben lévő szilárd műanyag tartályban, a tartályban lévő készítmény orálisan elfogadható, 0,1-1 t%, vízben oldhatatlan, nem kationos, antibakteriális, antiplakk hatású szer és más ismert segédanyag összekeverésével történő előállításával, az antibakteriális antiplakk anyag antiplakk hatásának a tartályban történő tárolás során a polimer anyaggal törté¹nő érintkezés miatti legalább 25%-os csökkenésének kiküszöbölésére, azzal jellemezve, hogy a tartálynak a készítménnyel közvetlenül érintkező belső felületén

a) a tárolás során az antibakteriális antiplakk hatás csökkenését nem okozó, a tartóban a készítménnyel kompatíbilis poli(fluor-etilén)-t vagy poli(vinil-klorid)ot alkalmazunk, vagy

b) a készítménnyel nem kompatíbilis és egyébként

HU 212 350 B antiplakk hatást csökkentő polietilént, polipropilént, poli(etilén-tereftalát)-ot poli(metil-pentén)-t, poliallomert vagy nylont alkalmazunk és a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,01-2 t% terpén stabilizáló szert és/vagy ízesítő szert és adott esetben 0,2-51% szintetikus anionos polimer polikarboxilátot és/vagy 25 ppm-5000 ppm fluorid iont adunk a készítményhez.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fogkőképződést gátló mennyiségű szintetikus lineáris molekulárisán vízmentesített polifoszfát fogkőképződést gátló szert is adagolunk a készítményhez.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polimerként polietilént használunk.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polimerként poli(etilén-tereftalát)-ot használunk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy terpénként vagy ízesítőként limonént használunk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antiplakk anyagként halogénezett difenil-étert használunk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1-3 hidroxi-csoportot és 1^4 klór- vagy brómatomot tartalmazó halogénezett difenil-étert használunk.
8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogénezett difenil-éterként triklozánt használunk.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy stabilizáló szerként olyan terpént használunk, amely az ízesítő anyag komponenseitől eltérő.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,1-3 t% szintetikus, lineáris, molekulárisán vízmentesített polifoszfátot használunk.
11. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt polírozószert és 0,25 t%-0,5 t% triklozánt tartalmazó fogpaszta vagy gél formájában használjuk.