HU212149A9 - Pradimicin-származékok - Google Patents

Description

(54) Pradimicin-származékok

Az átmeneti oltalom az 1. igénypontra vonatkozik.

HU 212 149 A9

A leírás terjedelme: 12 oldal

HU 212 149 A9

A BEJELENTÉSSEL ÖSSZEFÜGGŐ REFERENCIÁK

Ez a bejelentés folytatása az 1992. 04. 08-án benyújtott, 07 /866 131 számú, jelenleg visszavont bejelentésnek, amely folytatása az 1989. 11. 22-én benyújtott, 07 440 060 számú, jelenleg visszavont bejelentésnek.

A TALÁLMÁNY HÁTTERE

7. A találmány területe

A jelen találmány félszintetikus gombaellenes vegyületekre, terápiás felhasználásukra, ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és az előállításukra szolgáló eljárásokra vonatkozik. Közelebbről, ezek a gombaellenes vegyületek pradimicin-származékok.

2. A technika állása

A pradimicinek, melyek BU-3608 jelű antibiotikumokként is ismertek, az Actinomadura hibisca sp. nov. által termelt gombaellenes antibiotikumok egy csoportját alkotják. Különböző pradimicineket izoláltak Actinomadura hibisca vagy variánsainak vagy mutánsainak fermentációs elegyéböl, és szerkezetüket az alábbi 1 képlettel írták le:

ismertek a J. Antibiot. 1988, 41 (6):807-811 és uott. 41 (8):1019-1028 irodalmi helyeken közöltek. Úgy tűnik, hogy a benanomicin B azonos a pradimicin C-vel, míg a benanomicin A a következő II képletű szerkezettel rendelkezik:

X = β-D-xilozil

A dezxilozil-benanomicin B-t tehát leírták, a dezxilozil-benanomicin A-t azonban nem.

A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA A jelen találmány a III képletű vegyületekre vagy ezek egy gyógyászatilag elfogadható sójára vonatkozik.

Pradimicin

A: R¹ = CH,; R² = CH,; R³ = β-D-xilozil

B: R¹ = CH,; R² = CH,; R³ = H

C: R¹ = CH,; R² = H,; R³ = β-D-xilozil

D: R¹ = H; R² = CH,; R³ = β-D-xilozil

E: R¹ = H; R² = H; R³ = β-D-xilozil

FA-1: R¹ = CH2OH; R² = CH,; R³ = β-D-xilozil FA-2: R¹ = CH2OH; R² = H; R³ = β-D-xilozil

A pradimicin A-t, mint ΒΜΥ-28567-t közölték a

27. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1987. okt. 4-7, New York, Ν. Y.) 984. számú kivonatában.

A pradimicin A-t, B-t, C-t és az aglükont a 277 621 sz. európai szabadalmi bejelentésben írták le.

A pradimicin D-t és E-t, és a megfelelő dezxilozilanalógjaikat a mi függő bejelentésünkben (U. S. Ser. No. 203 776, benyújtva 1988. 06. 07-én, jelenleg 4 992 425 számú U. S. szabadalom, engedélyezve 1991.02. 12-én) írtuk le.

A pradimicin FA-1-t és FA-2-t, valamint a megfelelő dezxilozil-származékaikat, ezek N-alkil-származékail, és az aglükont a saját függő bejelentésünkben (U.

S. Ser. No. 269 821, benyújtva 1988. 11. 10-én, jelenleg 4 973 673 sz. U. S. szabadalom, engedélyezve 1990. 11.27-én) ismertettük.

Két vegyületet, melyek benanomicin A és B néven

ahol R¹ jelentését a következőkből választjuk ki: hidrogénatom, metil- és hidroxi-metil-csoport, és ha R¹ jelentése metil- vagy hidroxi-metil-csoport, a kapott aminosav-maradék D-konfigurációjú; és R² jelentése hidrogénatom vagy β-D-xilozil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R¹ jelentése metilcsoport, akkor R² hidrogénatom.

A jelen találmány továbbá a IV képletű köztitermékekre is vonatkozik,

amely képletben R^a jelentése H, metil- vagy hidroximetil-csoport, és ha R^a metil- vagy hidroxi-metil-csoportot jelent, a kapott aminosav-maradék D-konfigurációjú,

R^c jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, és R^d jelentése

1-5 szénatomos alkanoil-csoport. AIV képletű vegyüle2

HU 212 149 A9 tek felhasználhatók mint intermedierek a III képletű vegyületek, valamint egyéb pradimicin-származékok előállításában. Tehát a találmány tárgya egy eljárás a IV képletű vegyületek előállítására, amely magában foglalja egy pradimicin aglükon-észter reagáltatását egy acil-halogeniddel egy fázis transzfer katalizátor jelenlétében.

A jelen találmány tárgya továbbá a V és VI képletű vegyületek, ahol R^a jelentése H, metil- vagy hidroxi-metil-csonem jelöljük, szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett sókra vonatkozik, és ezek közé tartoznak, de nem korlátozódnak ezekre, a nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium-, magnézium-, ammónium- és trialkil-ammónium-sók, a „pradimicin” a természetesen előforduló pradimicinek, dezxilozilszármazékaik egyikét és ezek sóját jelenti. A „pradimicin aglükon” a VIII képletű vegyületre vonatkozik, amelyben R^a jelentése a IV képletnél megadott.

A pradimicin kiindulási anyagokat és az előállításuk-

aminosav-maradék D-konfigurációjú; R^b jelentése H vagy β-D-xilozil-csoport: vagy ezek sója vagy észtere. A V és VI képletű vegyületek felhasználhatók mint köztitermékek a III képletű vegyületek előállítására.

A jelen találmány egy még további tárgya eljárás egy VII képletű vegyület vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására.

ahol R^a és R^b jelentése az előzőkben megadott,

R·

I

amely a következő lépéseket foglalja magában:

(a) egy primer aminocsoporttal rendelkező pradimicin reagáltatását 3,5-di-terc-buti 1-1,2-benzokinonnal egy inért oldószerben, mely a megfelelő imint eredményezi;

(b) az imin átalakítását a megfelelő ketonná egy savkatalizátor jelenlétében;

(c) a keton redukálását hidroxilcsoporttá; és (d) az izomerek szétválasztását.

A TALÁLMÁNY RÉSZLETES ISMERTETÉSE A „gyógyászatilag elfogadható só” kifejezés, hacsak félreérthetetlenül vagy szövegösszefüggésben másképp

ra szolgáló módszereket a 4 870 165 sz. USA-beli szabadalmi leírásban és függő bejelentéseinkben írtuk le (203 775 sz. USA-beli bejelentés, benyújtva 1988. 06. 07-én, jelenleg 4 992 425 sz. USA-beli szabadalom, 221 144 sz. USA-beli bejelentés, benyújtva 1988.07.19én, jelenleg 4 960 755 sz. USA-beli szabadalom, és 269 821 sz. USA-beli bejelentés, benyújtva 1988. 11.10én, jelenleg 4 973 673 sz. USA-beli szabadalom). Ezen bejelentésekben adott kitanítást referenciaként beépítjük a jelen bejelentésbe. A pradimicinek felhasználhatók mind szabad bázisok, sav- vagy bázisaddíciós sók, belső sók, vagy a karboxil-csoport észterei formájában, a sajátos reakciókörülményektől függően. Bázisos sók lehetnek pl. a nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium-, magnézium-, ammónium- és trialkil-ammóniumsók, savaddiciós sók lehetnek pl. a -hidroklorid. -szulfát, -nitrát és hasonlók, karbonsav-észter lehet egy alacsony szénatomszámú alkilészter, pl. metil-, etil- és izopropil-észter vagy egy cikloalkil-észter, pl. ciklohexil-, fenil- vagy benzilészter.

A III képletű vegyületeket kétféle általános módszerrel lehet előállítani: (1) egy 1-0-acilezett pradimicin aglükonészter glikozilezése egy alkalmas monoszachariddal vagy diszachariddal, vagy (2) egy pradimicin cukorrészében lévő aminocsoport átalakítása ketocsoporttá, majd ezt követő redukcióval hidroxilcsoporttá. Ezt a két lehetséges utat sematikusan illusztráljuk és az alábbiakban részletesen tárgyaljuk.

I. reakcióvázlat

A pradimicin aglükon glikozilezése

A I reakcióvázlatban R¹ és R² jelentése az előzőek-

HU 212 149 A9

1. peracílezett glikozil-halogenid

ben, a Π1 képletnél megadott. A IX képletű pradimicin aglükon-észterek rendszerint oldhatatlanok vagy csak kismértékben oldódnak szerves oldószerekben, mint pl. metilén-kloridban, kloroformban, diklór-etánban és dioxánban, és ezáltal nem alkalmasak kiindulási anyagokként a közvetlen glikozilezésre a kívánt cukorrésszel. így a jelen találmány egyik szempontja a IX képletű vegyület konverziója egy megfelelő oldószerben oldódó acilezett származékká. AIX képletű pradimicin aglükonésztert fázis transzfer körülmények között acilezzük egy acilező szer, mint pl. egy acil-halogenid felhasználásával. Alkalmas acil-halogenidek például az acetil-klorid és a propionil-klorid. A reakciót egy inért, szerves oldószerben, úgymint metilén-klorid, tetrahidro-furán, éter, dioxán és toluol. vitelezzük ki. A reakcióelegy tartalmaz egy bázist szilárd formában, alkalmas bázisok közé tartozik a nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-bikarbonát. nátriumkarbonát és hasonlók. A fázis transzfer katalizátor például tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfát, tetrabutil-ammónium-dihidrogén-foszfát, valamint egyéb reagensek lehetnek. melyek képesek a pradimicin reaktánst ugyanabba a fázisba vinni, mint az acilező reagens. A reakciót kivitelezhetjük kb. -50 ’C - kb. 50 ’C hőmérséklettartományban, de előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő néhány perctől néhány óráig terjedhet. Egy előnyös kiviteli mód szerint az acilezést egy szerves oldószerben acetil-kloriddal tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát (TBAH) és porított nátrium-hidroxid jelenlétében valósítjuk meg, ezeket a reagenseket alkalmazva általában a reakció kevesebb mint egy óra alatt teljesen végbemegy szobahőmérsékleten. A fázis transzfer katalizált acilezést Ilii, V. O. írta le (Tét. Lett. 1979, 24312432). A fentiekben leírt, találmány szerinti eljárást alkalmazva, a fenolos hidroxil-csoport az 1-es pozícióban hamarabb acileződik az alifás hidroxil-csoportnál és a fenolos 9- és 14-es helyzetű hidroxil-csoportnál.

A X képletű acilezett pradimicin aglükon-észtert ezután glikozilezzük Koenigs-Knorr által megadott körülmények között. Tipikusan, egy peracílezett glikozil-halogenidet, mint pl. peracetilezett fukozil-bromidot vagy peracetilezett 3-O-(P-D-xilopiranozil)-fukozil-bromidot használunk, és a reakciót egy inért szerves oldószerben.

mint pl. metilén-klorid, kloroform, 1,2-dikJór-etán, dioxán és hasonlók, vízmentes körülmények között és egy ezüst- vagy higany-só, mint pl. higany-cianid és higanybromid jelenlétében végezzük. A vízmentes körülményeket a reakcióelegyben fenntarthatjuk egy dehidratáló anyag, mint pl. molekuláris sziták bevitelével. A glikozilezést előnyösen egy ideig emelt hőmérsékleten hajtjuk végre, amely elegendő ahhoz, hogy az aglükon lényegében átalakuljon glükoziddá. Az 1-O-acitilezett pradimicin A agklükon-metilészter és a fukozil-bromid közti reakció rendszerint 80 ’C körüli hőmérsékleten két óra vagy ennél rövidebb idő alatt teljesen végbemegy. A különböző észter-csoportokat ezután elhidrolizáljuk szokásos módszerekkel, hogy eltávolítsuk a fenolos és a cukor acil-csoportokat, valamint az aminosav-észter-csoportot. Egyik alkalmas módszer például a bázis-katalizált szappanosítás szobahőmérsékleten. A glikozilezés általában helyzeti izomereknek és anomereknek a keverékét eredményezi, beleértve az 5-Ο-α-, 5-Ο-β- és a 6-O^glikozilált termékeket. Az egyes komponensek szétválaszthatók a technika állásában jól ismert módszerekkel, mint pl. oszlop-kromatográfiával, és ez elvégezhető a védőcsoport eltávolítása előtt vagy után.

Az 1-O-acilezett pradimicin-észterek különös értéke, hogy felhasználhatók más, mint az I reakcióvázlatban bemutatott pradimicin vegyűletek előállítására, ha a megfelelő cukrot alkalmazzuk.

II. reakcióvázlat

A keton redukciója

A fenti reakcióvázlatban R¹ és R² jelentése az

HU 212 149 A9 előzőkben a III képlet jelentésénél megadott; R² jelentése hidrogénatom, β-D-xilozil; 1-5 szénatomos alkanoil-, előnyösen acetil-csoport; előnyösen peracetilezett β-D-xilozil-csoport, R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil-csoport, és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport. Számos módszert közöltek az irodalomban egy amin karbonil-vegyületté történő átalakítására. Például, a primer aminokat úgy transzformálhatjuk, hogy egy reagenssel, mint pl. benzotiazol-2-karboxaldehid vagy

3,5-di-t-butil-l,2-benzokinon, kezeljük az imin nyerése céljából, melyet azután elhidrozálunk a megfelelő karbonil-vegyületté. Primer, szekunder és tercier aminok közvetlenül oxidálhatók a megfelelő karbonil-vegyületté, pl. mangán-oxiddal és semleges permanganáttal. Tercier aminok oxidálhatók pl. m-klórperbenzoesavval az amin oxidjává amely viszont konvertálható a karbonil-vegyületté pl. trifluor-ecetsav-anhidriddel történő kezeléssel. Bizonyos reakciókörülmények között, pl. oxidáló körülmények, kívánatos lehet, hogy védjük a nem-reagáló funkciós csoportokat a pradimicin kiindulási anyagokon, mint pl. az alkoholos és fenolos hidroxil-csoportokat, ezeknek a funkciós csoportoknak a védése és a védőcsoport eltávolítása a szakember számára jól ismert módszerekkel történhet. A karbonil-csoport redukcióját megvalósíthatjuk egy redukálószerrel, pl. nátrium-bórhidriddel. A redukció nem sztereospecifikus és a termékek keverékét kapjuk ahol a hidroxilcsoportból származó karbonilcsoport vagy axiális vagy ekvatoriális helyzetben van. A keverék kromatográfiával szétválasztható. Kísérleteinkben a találmány szerinti vegyületeket az „imin úton” állítjuk elő, amely egy primer amincsoporttal rendelkező pradimicinnek 3,5-di-t-butil-l,2-benzokinonnal való kezelésével képződik. Ezt az eljárást szemléltetjük a III reakcióvázlatban és az alábbiakban tovább részletezzük azzal a feltétellel, hogy a találmány szerinti vegyületek előállítását nem korlátozzuk a példákban bemutatott eljárásra.

Ul reakcióvázlat

A (III) vegyület előállítása az „imin úton <i) 3,5-di-t-butil-1.2-benzokinon, trietil-amin MeOH-ban:

R>

I

R¹

I

(ii) HCO₂H/MeOH.

(iii) NaBH₄

A fenti reakcióvázlatban R¹ és R² jelentése az előzőkben a III képletnél megadott. A fenti reakcióút megvalósításához a pradimicint először 3,4-di-terc-butil1,2-benzokinonnal reagáltatjuk. hogy a cukorrészen lévő primer aminocsoportot átalakítsuk a megfelelő 2hidroxi-3,5-di-terc-butil-fenil-Schiff-bázissá (XIV). Ezt a reakciót oldatban vitelezzük ki. egy inért oldószer alkalmazásával, mint pl. egy alacsony szénatomszámú alkoholban, előnyösen metanolban. A reakciókeverék célszerűen tartalmazza a tercier amin bázist, mint pl. trietil-amint, amikor a pradimicin savaddíciós sóját alkalmazzuk kiindulási anyagként. A reakció hőmérséklete nem kritikus, és a reakció kényelmesen lefolytatható környezeti hőmérsékleten. Általában, a reakció kb. 20 perctől néhány óráig tart. Az így kapott imint elhidrolizálva egy sav jelenlétében a XV ketont nyerjük. A sav nem korlátozott különösképpen, lehet egy szervetlen vagy szerves sav, mint pl. hangyasav, ecetsav, oxálsav és hasonlók. A hidrolízist egy alacsony szénatomszámú alkoholban, mint pl. metanolban végezzük, szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérséklet-intervallumban. Ezután a ketont redukáljuk alkohollá egy szokásos redukálószenei, megfelelő szer pl. a nátrium-bórklorid. Nátrium-bórhidrid alkalmazása esetén a redukciót előnyösen csökkentett hőmérsékleten, pl. kb. -10 °C és 10 °C között, vizes vagy alkoholos oldatban játszatjuk le. A

HU 212 149 A9 redukció terméke az axiális és ekvatoriális hidroxi-vegyületek elegye, melyek szét választhatók kromatográfiával, pl. Cjg oszlopon.

Meg kell jegyezni, hogy az itt leírt módszerek, melyek a találmány szerinti új vegyületek szintézisére szolgálnak, alkalmasak az ismert vegyület, a benanomicin A előállítására is, ha a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

BIOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

A jelen találmány reprezentatív vegyületeinek minimális gátló koncentrációit (MIC) 14 gomba ellen határoztuk meg agar hígításos módszerrel Sabouraud dextróz agart használva (pH 7,0). A tesztorganizmus inokulum mennyiségét 10⁶ sejt/ml-re állítottuk be, és körülbelül 0,003 ml gomba-szuszpenziót rétegeztünk az agarlemezek felületére, melyek a teszt-antibiotikumot tartalmazták. Miután a lemezeket 40 órán át 28 ’Con inkubáltuk, meghatároztuk azt a legalacsonyabb antibiotikumkoncentrációt (MIC), amely gyakorlatilag a gombanövekedés teljes gátlását okozza. Az eredmé-

nyékét az 1	táblázatban foglaltuk össze. I. Táblázat In vitro gombaellenes aktivitás
Tesztorganizmus L		1. példa	2. példa	3. példa
Candida albicans	1AM4888	25.0	12,5	12,5
Candida albicans	A9540	25,0	12,5	12,5
Crvptococcus neoformans	D49	50,0	12,5	12,5
Cryptococcus neoformans	1AM4514	50,0	12,5	6,3
Aspergillus funugaíus	IAM253O	>50.0	25.0	25.0
Aspergillits fumigatus	1AM2034	>50,0	50,0	25,0
Fusarium moniliforme	A2284	>50,0	>50,0	>50,0
Trichopbyton mentagmphyles	D155	>50,0	12,5	50,0
Trichophyton meritagrophytes	#4329	>50,0	12,5	50,0
Sporothrix schenckii	IFO8158	>50,0	25,0	12,5

In vitro gombaellenes aktivitás
Aspergillusflavus	FA21436	>50,0	>50,0	>50,0
Blastomyces dermatitidis	D40	>50,0	>50,0	50,0
Petriellidium boydii	IFO8078	ND	>50,0	>50,0
Mucor spinosus	IFO5317	>50,0	>50,0	50,0

Az 1. példa szerinti vegyület in vivő aktivitását egerekben mértük Candida albicans A9540 okozta fertőzéssel szemben. A tesztorganizmust 18 órán át tenyésztettük 28 ’C-on YGP tápközegben (élesztő kivonat, glükóz, pepton, K₂HPO⁴, MgSO₄) és ezután fiziológiás sóoldatban szuszpendáltuk. 20-24 g súlyú hím ICR egereket megfertőztünk intravénásán a teszt gomba médián letális dózisának kb. 10-szeresével. Az antibiotikumot különböző dózisokban, intravénásán adtuk be az 5 egérből álló csoport mindegyikének, közvetlenül a gombás fertőzés után. Azt a dózist, amely az állatok 50%-át megvédi a fertőzéstől (PDjo, mg/kg) a gombás fertőzés utáni 20. napon felvett túlélési arányból kalkuláltuk. Az összes kontroll állat elpusztult a fertőzés után a 7. és 15. nap között. Az 1. példa szerinti vegyület 50 mg/kg egyszeri intravénás injekcióban nem mutatott szignifikáns in vivő aktivitást.

Állatokban és emberekben a gombás fertőzések kezelésére a találmány szerinti antibiotikumokat egy gombaellenes hatékony mennyiségben adhatjuk be a beadás bármely elfogadott módján, melyek közé tartozik, de nem korlátozódik ezekre, az intravénás, intramuszkuláris, orális, intranazális beadás, és a felszíni fertőzések kezelésére a helyi beadás. A parenterális beadásra szolgáló készítmények közé tartoznak a steril vizes és nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Ezek elkészíthetők steril szilárd kompozíciók formájában is, amelyek steril vízben, fiziológiás sóoldatban vagy egyéb steril injektálható közegben oldhatók fel a beadás előtt. Az orális készítmények lehetnek tabletták, zselatin kapszulák, porok, pasztillák, szirupok és hasonlók formájában. A helyi kezeléshez a vegyületeket beépíthetjük lemosószerekbe, kenőcsökbe, zselékbe, krémekbe, balzsamokba, tinktúrákba és hasonlókba. Az egység dózis formákat a gyógyszerkészítésben jártas szakember számára ismert módszerekkel készíthetjük el.

Azt hangsúlyozni kell, hogy amikor a egy gombával fertőzött gazdaszervezetet kezelünk, amely fogékony a jelen találmány szerinti antibiotikumokra, a kezelés aktuális előnyös módját és az alkalmazott dózist a gombás fertőzések területén jártas kezelő orvos megítélése alapján és a fertőzést okozó organizmus fajtája, annak antibiotikum érzékenysége, a fertőzés súlyossága és fajtája, és a beteg tulajdonságai alapján, úgy mint életkor, testsúly, a kiválasztás mértéke, konkurens orvosságok és az általános fizikai állapot alapján kell meghatározni. A jelen találmányt az alábbi

HU 212 149 A9 példákon - az oltalmi kör korlátozása nélkül - mutatjuk be.

/. példa 4'-dezamino-4'-hidroxi-pradimicin B (XIX) előállítása (a) Pradimicin A aglükon-metilészter (IX, R'=CH₃; 154 mg, 0,27 mmol) vízmentes dioxánban (3 ml) készített szuszpenziójához egymást követően hozzáadtunk tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot (103 mg, 0,30 mmol), porított NaOH-ot (85 mg, 2,12 mmol) és 1M acetilkloridot (1,06 ml) vízmentes dioxánban. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertettük argon-atmoszférában, az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítottuk és dioxánnal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük, vákuumban szárazra pároltuk, és a maradékot szilikagélen (40 g), kloroform/metanol = 20/1 eluens eleggyel kromatografáltuk. így narancssárga szilárd anyag formájában kaptuk az 1-O-acetilezett pradimicin A aglükon-metil-észtert (XVI, 69 mg, 42%), op.: 220 ’C (dec.).

IR v_max (KBr) cm-¹ 1749, 1612.

UV (CH,CN) nm (ε) 288 (25 600) 448 (10 300). Ή-NMR (DMSO-dé) δ: 1,33 (3H, d, J =7,3 Hz, 17CH₃), 2,02 (3H, s, OAc), 2,37 (3H, s, 3-CH₃), 3,67 (3H, s, COOCH,), 3,95 (3H, s, 11-OCCH₃), 4,22 és

4,29 (mindegyik IH. m. J₅₆ = 11,1 Hz, 5- és 6-H),

4,41 (IH, dq, J,₇NH = 6.9 Hz. 17-H), 6,13 és 6,30 mindegyik IH. brs, 5- és 6-OH), 6,93 (IH, d, Jio.₁₂ = 2,4 Hz. 10-H) 7,30 (IH, d, 12-H), 7,46 (IH. s, 4-H), 8,07 (IH, s, 7-H) 8,77 (IH, d, NH), 12,83 (IH, s. 9-OH) és 13,37 (IH. s, 14-OH).

(b) Az 1-O-acetilezett pradimicin A aglükon-metilészter (73 mg. 0,12 mmol) abszolút kloroformba (4 ml) készített oldatához porított 3A molekula szűrőket (740 mg), Hg(CN)₂-ot (271 mg, 1,07 mmol) és HgBr₂-ot adtunk. Az elegyet kevertettük 2 órán át szobahőmérsékleten. és tri-O-acetil-D-fukozilbromidot [előállítva tetra-O-acetil-D-fukózból (133, mg, 0,40 mmol) és 30%-os HBr-AcOH-ból (1,3 ml) Takai M. és mtsai által leírt eljárás szerint: J. Med. Chem. 23, 549 (1980)] adtunk hozzá. A reakcióelegyet 80 ’C-on tartottuk másfél órán át, majd leszűrtük és mostuk kloroformmal. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítettük, majd mostuk vízzel, telített vizes NaCl-oldattal és Na₂SO₄ fölött szárítottuk. Az oldószert vákuumban bepároltuk és a visszamaradó szirupot szilikagélen (20 g) kromatografáltuk, eluensként toluol/etil-acetát = 1/1 és kloroform/metanol = 20/1 elegyeket alkalmaztunk egymást követően, és így a glikozilezett terméket, mint több komponens keverékét kaptuk (43 mg, hozam: 41%).

IR v_max (KBr) cm-¹ 1751, 1623.

UV (CH,CN) nm (E, _cml%) 278 (177) 494 (71).

(c) Egy fenti módon kapott nyers mintát (38 mg) kezeltünk IN NaOH-dal (1,2 ml) metanolban (6 ml) szobahőmérsékleten 2 órán keresztül. Az elegy pH-ját IN HCl-lel beállítottuk 4-re és vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot kromatografáltuk egy C,_g oszlopon acetonitril/foszfát-puffer (pH 3,5 = 35/65) eluens elegy felhasználásával és így 3 frakciót nyertünk. Az egyes frakciókat meglúgosítottuk IN NaOH-dal és ezután felvittük egy C_lg oszlopra, vízzel mostuk és 50%os vizes acetonitrillel eluáltuk, majd liofilizáltuk és így a következő frakciókat nyertük nátrium-só formájában.

1. frakció: 4'-dezamino-hidroxi-4-'-hidroxi-pradimicin B α-anomer (XVII. 6 mg, 19%). Op. >230 ’C.

IR v_max (KBr) cm-¹ 1618.

UV (1/100N NaOH) nm (ε) 319 (7000) 499 (6800).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,08 (3H, d, J₅jUe = 6,4 Hz,

5'-Me), 1,33 (3H, d, J_{17 Me} = 7,3 Hz, 17-Me), 2,26 (3H, s, 3-Me), kb. 3,50 (2H, m, 3',4'-H), kb. 3,65 (IH, m, 2'-H), 3,91 (3H, s, 11-OMe), 4,12 (lH,q.

5'-H), 4,30 (IH. d, J₅₆ = 9,0 Hz, 5-H), kb. 4,30 (1H, m, (q a D₂O addíció után), 17-H), 4,43 (IH, dd, J₆OH= 3,9 Hz, 6-H), kb. 4,5 (IH, m, OH), kb. 4,6 (2H, m, OHX2), 4,81 (IH, d, J,',/ = 2,6 Hz, l'-H), (IH, d, 6-OH), 6,71 (IH, d, J₁₀₁₂ = 2,6 Hz, 10-H), kb. 7,05 (IH. brs. 4-H), 7,12 (IH, d, 12-H) és 7,63 (IH, s, 7-H).

2. frakció: 6-0-(P-D-fukopiranozil)-pradimicin A aglükon (XVIII, 10 mg, 32%). Op.1617.

IR vmax (KBr) cm'¹ 1617.

UV Xmax (1/100N NaOH) nm (ε) 316 (11 200) 498 (10 300).

Ή-NMR (DMSO-d6+D₂O) δ: 1,14 (3H, d, J₅Afr =

6,0 Hz, 5'-Me), 1,29 (3H, d, J_l7._Me = 6,8 Hz, 17Me), 2,23 (3H, s, 3-Me), 3,43 (IH, d, J₃',₄' =

3,9 Hz, 4'-H), 3,48 (IH, dd, J₂',3' = 9,0 Hz 3'-H),

3,52 (IH, d, J/,/ = 7,3 Hz, 2'-H), 3,56 (IH, q, 5'-H),

3,86 (lH,q, 17-H), 3,89 (3H, s, 11-OMe), 4,38 (IH, d. J₅₆= 11,1 Hz, 6H), 4,42 (IH, d, 5-H. egyszerűsítve A D₂O addíciója után), 4,58 (IH, d, l'-H),

6,70 (IH, br d. 10-H), 6,83 (IH, s, 4-H), 7,13 (IH. brd, 12-H) és 7,78 (IH, s, 7-H).

3. frakció: 4'-dezamino-4'-hidroxi-pradimicin B (XIX, 2 mg, 6%). Op. >230 ’C.

IR v_max (KBr) cm¹ 3396, 1620.

UV (1/100N NaOH) nm (ε) 319 (10 700) 498 (10 400).

Ή-NMR (DMSO-d₆+D₂O) δ: 1,14 (3H, d, J_sMe =

6,4 Hz, 5'-Me), 1,31 (3H, d, J₁₇,_Me = 6,8 Hz, 17Me), 2,23 (3H, s, 3-Me), 3,39 (IH, dd, 3'-H), 3,44 (IH, d, J₃'₄'= 3,4 Hz, 4'-H), 3,53 (IH, dd, J,',₂' =

8,1 Hz, J₂',₃' = 9,0 Hz, 2'-H), 3,57 (IH, q, 5'-H),

3,85 (lH,q, 17-H), 3,91 (3H, s, 11-OMe), 4,37 (IH, d, J₅₆= 11,1 Hz, 5-H), 4,46 (IH, d, 6-H, egyszerűsítve a D₂O addíciója után), 4,53 (IH, d, l'-H), 6,66 (lH.br d, 10-H), 6,69 (IH, s, 4-H). 7,15 (IH, br d, 12-H) és 7,68 (IH, s 7-H).

Tömeg (HR-FAB) m/z 695,1832; a C₃₄H₃₃NO|₅ képletre számított. 695,1813.

2. példa A 4'-dezamino-4'-hidroxi-pradimicin E előállítása (XXII) (a) Pradimicin E.HC1 (150 mg, 0,18 mmol) és 3,5di-terc-butil-l,2-benzokinon (110 mg, 0,5 mmol) vízmentes metanolban (4,5 ml) készített elegyéhez trietilamint adtunk (0,15 ml, 1,0 mmol). Egy éjszakán át kevertettük az elegyet, majd csökkentett nyomáson be7

HU 212 149 A9 töményítettük. A maradékhoz etil-acetátot (5 ml) és ezt követően telített NaHCO₃-ot (2 ml) adtunk, és 30 percen át szobahőmérsékleten kevertettük az elegyet, hogy a pradimicin E 4'-(3,5-di-t-butil-2-hidroxi)-fenilimin nátriumsója kicsapódjon (XX, 205 mg).

IR v_max (KBr) cm’ 1617, 1258, 1078.

UV (metanol) nm (E,cwl%) 284 (2257) 495 (91). Ή-NMR (DMSO-dé) δ: 0,95 (3H, d, J = 7 Hz, 5'CH₃), 1,21 (9H, s, t-Bu), 1,24 (9H, s, t-Bu), 2,23 (31t, s, 3-CH₃), 4,81 (IH, d, J = 8 Hz, l'-H), 5,15 (2H, br)*, 5,99 (IH, s)*, 6,43 (IH, d, J =2 Hz, fenil-H), 6,51 (IH, d, J = 2 Hz, fenil-H), 6,70 (IH, br, 10-H), 6.90 (IH, s, 4-H), 7,10 (IH, br, 12-H),

7,70 (IH. s, 7-H), 15,02 (IH, s)*.

* eltűnik a D₂O addíciójakor (b) Az (a) lépésben kapott termék (200 mg, 0,19 mmol), hangyasav (2,5 ml) és metanol (2,5 ml) keverékét 60 °C-ra melegítettük és ezen a hőmérsékleten tartottuk 1,5 órán keresztül. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítettük, és a maradékot C|₈ szilikagél oszlopon (20x200) kromatografáltuk. Az oszlopot vízzel, majd 80%-os acetonitrillel eluáltuk. Az ecetonitril-frakciókat HPLC-vel elemeztük, a kívánt frakciókat összegyűjtöttük és bekoncentráltuk meghagyva a vizes részt, amelyet fagyasztva szárítottunk. így amorf por alakjában kaptuk a 4'-dezamino-4'oxo-pradimicin E-t (XXI, 84 mg. 89%).

IR v_max (KBr) cm’ 1620, 1084.

UV (0.0IN NaOH) nm (ε) 319 (11 600) 497 (10 700).

’H-NMR (DMSO-d₆) Ö: 3,88 (3H. s, OCH₃), 6,69 (IH, s, 10-H), 6,90 (IH, s, 4-H), 7,09 (lH,s, 12-H), 7,72 (IH. s. 7-H).

te) A (b) lépésben kapott termék (90 mg.

0,11 mmol). IN NaOH (0,25 ml) és víz (9 ml) elegyét kevertettük és 0,lM nátrium-bórhidridet 80,4 ml) adtunk hozzá 5 ’C-on. Ugyanezen a hőmérsékleten még 30 percig kevertettük az elegyet és megsavanyítottuk IN H_;SO₄-gyel. hogy elbontsuk a reagenst. Ezután az elegy pH-ját NaHC0₃-mal beállítottuk 8-as értékre és kromatografáltuk egy C_]8 szilikagél oszlopon (40x mm, 5% acetonitril), ezt követte egy preparatív HPLC (System 500 (Waters), 15% acetonitril), amely 3 frakciót adott: egy gyorsan mozgó frakciót, amely az ekvatoriális izomert tartalmazta, egy lassabban mozgó frakciót, amely az axiális izomert tartalmazza és egy frakciót, mely mindkét izomer keverékét tartalmazta. Minden egyes frakciót betöményítettünk kis térfogatra, megsavanyítottuk IN H₂SO₄-gyel, és rávittük egy rövid Cl 8 szilikagél oszlopra. Az oszlopot vízzel mostuk és 80%-os acetonitrillel eluáltuk. Az eluátumot kis térfogatra bekoncentráltuk és liofilizáltuk. A kapott 3 frakció a 4'-dezamino-4'-hidroxi-pradimicin E axiális izomert (XXII. 7,5 mg, 8%), az ekvatoriális izomert (ΧΧΠΙ. 4,8 mg. 5%) és ezek keverékét (8,2 mg, 9%) adta.

4'-Dezamino-4'-hidroxi-pradimicin E (axiális izomer XXII) Op.: >220 ’C (dec.)

UV Xmax (0,0IN NaOH) nm (E,cwl%): 236 (317),

319(151),496(140).

IR v_max (KBr) cm-’: 3288, 2921, 1728, 1628, 1607. ’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,11 (3H, d, J =6,4 Hz, 5'CH₃), 2,22 (3H, s, 3-CH₃). 3,91 (2H, d, J = 6,0 Hz,

NH-CH₂-), 3,95 (3H, s. 11-OCH₃), 4,40 (IH, d,

J = 7,3 Hz, 1-H), 4,64 (IH, d, J =7,7 Hz, l'-H),

6,89 (IH, s, 10-H), 7,11 (IH, s, 4-H), 7,25 (IH, s,

12-H), 7,98 (IH, s, 7-H).

HPLC*: retenciós idő 9,8 perc.

♦HPLC: Senshu Pák SSC-ODS-262 oszlop; oldószer, CH₃CN: pH 7-es puffer = 15:85; átfolyási sebesség: 2 ml/perc.

Az ekvatoriális izomer (XXIII)

Op.: >220 ’C (dec.)

UV (0,01N NaOH) nm (E‘cml%): 241 (271), 320 (128), 498 (121).

IR v_max (KBr) cm’: 3387, 2920, 1730, 1630, 1605. ’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,15 (3H, d, J =6,0 Hz, 5'CH₃), 2,31 (3H, s, 3-CH₃). 3,90 (2H, d, J = 5,8 Hz,

NH-CH₂-), 3,94 (3H, s, 11-OCH₃), 4,45 (IH, d, J =

7,3 Hz, 1-H), 6,84 (IH, s, 10-H), 7,00 (IH, s,

4-H), 7,21 (IH, s, 12-H), 7,91 (IH, s, 7-H).

HPLC*: retenciós idő 8,6 perc.

*HPLC: Senshu Pák SSC-ODS-262 oszlop; oldószer, CH₃CN:pH 7-es puffer = 15:85; átfolyási sebesség: 2 ml/perc.

3. példa 4'-dezamino-4'-hidroxi-pradimicin FA-2 előállítása (XXVI) (a) Pradimicin FA-2,HCI (150 mg, 0,16 mmol) és

3,5-diterc-butil-l,2-benzokinon (150 mg. 0,68 mmol) vízmentes metanolban (2,5 ml) készített elegyéhez trietil-amint adtunk (0,20 ml, 1,43 mmol). Az elegyet egy éjszakán át kevertük és csökkentett nyomáson bekoncentráltuk. A maradékhoz etil-acetátot (5 ml) és telített vizes NaCO₃-ot (2 ml) adtunk, és az elegyet 30 percig kevertük szobahőmérsékleten, hogy a pradimicin FA-2 4'-(3,5-di-t-butil-2-hidroxi)-fenil-imin nátriumsója kicsapódjon (XXIV, 164 mg, 96%).

IR v_max (KBr) cm-’: 1618, 1259.

UV (metanol) nm (E_lcm 1 %): 281 (211), 497 (93). ’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,95 (3H, d, J = 7,0 Hz, 5'CH₃), 1,22 (9H, s, t-Bu), 1,25 (9H, s, t-Bu), 2,23 (3H, s, 3-CH₃), 4,81 (IH, d, J = 8 Hz, l'-H), 5,05 (IH, br)*, 6,42 (IH, d, J = 2 Hz, fenil-H), 6,44 (IH, d, J = 2 Hz, fenil-H), 6,70 (IH, br, 10-H), 6,90 (IH, s, 4-H), 7,10 (IH, br, 12-H), 7,40 (IH, br)*, 7,69 (IH, s, 7-H).

♦eltűnik a D₂O addíciójánál (b) Az (a) lépésben kapott termék (160 mg, 0,15 mmol), hangyasav (3 ml) és metanol (3 ml) elegyét 60 ’C-on melegítettük másfél órán keresztül. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítettük és a maradékot C18 szilikagél oszlopon kromatografáltuk (20x200 mm). Az oszlopot vízzel, majd 30%-os acetonitrillel eluáltuk. Az acetonitriles frakciókat HPLC-vel elemeztük, a kívánt frakciókat összegyűjtöttük és bekoncentráltuk meghagyva a vizes maradékot, amelyet fagyasztva szárítottunk. így amorf por formájában kaptuk a 4'-dezamino-4'-oxo-pradimicin FA-2öt(XXV, 105 mg, 83%).

HU 212 149 A9

IR v_max (KBr) cm’¹: 1733 (gyenge), 1607, 1258, 1084. υ^γ (0.01N NaOH) nm (ε): 318 (14 800), 498 (13 500).

Ή-NMR (DMSO-d₆) 6: 3,94 (3H, s, OCH₃), 6,88 (1H, s, 10-H), 7,25 (1H, s, 12-H), 7,95 (1H, s, 7-H).

(c) A (b) lépésben kapott termék (121 mg,

0,15 mmol), IN NaOH (0,3 ml) és víz (12 ml) kevert elegyéhez nátrium-bórhidrid 0,lM vizes oldatát (0,7 ml) adtuk 5 ’C-on. Az elegyet 1 órán át kevertük ugyanezen a hőmérsékleten, majd megsavanyítottuk IN H₂SO₄-gyel, hogy elbontsuk a reagenst. Az elegy pH-ját beállítottuk NaHCO,-tal 8-as értékre, és kromatografáltuk C18 szilikagél oszlopon (40x200 mm, 5% acetonitril), majd ezt követte egy preparatív HPLC (System 500 (Waters), 7% acetonitril), amely 3 frakciót adott: egy gyorsan mozgó frakciót, amely az ekvatoriális izomert tartalmazta, egy lassabban mozgó frakciót, amely az axiális izomert tartalmazta és egy frakciót, mely mindkét izomer keverékét tartalmazta. Minden egyes frakciót betöményítettünk kis térfogatra, megsavanyítottuk IN H₂SO₄-gyel, és rávittük egy rövid C18 szilikagél oszlopra. Az oszlopot vízzel mostuk és 80%-os acetonitrillel eluáltuk. Az eluátumot kis térfogatra bekoncentráltuk és liofilizáltuk. A kapott 3 frakció a 4'-dezamino-4'-hidroxi-pradimicin FA-2 axiális izomert (XXVI, 3 mg. 3%), az ekvatoriális izomert (XXVII, 5,4 mg. 4%) és ezek keverékét adta.

4'-Dezamino-4'-hidroxi-pradimicin FA-2 (axiális izomer XXVI)

Op.: >220 °C (dec.)

UV X_max (0,01N NaOH) nm (E,cml%): 320 (134), 497 029).

IRv_max (KBr) cm-¹: 3272,2917, 1739, 1607.

’H-NMR (DMSO-ck, δ: 1,10 (3H. d. J =6,4 Hz, 5'CH,). 2,34 (3H. s, 3-CH,). 3,69 (1H, dd. J = 5,5 és

11.1 Hz. 5-eq-H), 3,95 (3H. s, 11-OCH,), 4,40 (1H, d. J = 6.8 Hz. 1 ''-H). 4,63 (1H. d. J = 7,7 Hz, l'-H), 6,90 (1H. s, 10-H), 7,10 (1H, s, 4-H), 7,27 (1H, s, 12-H), 7,99 (1H, s. 7-H).

HPLC*: retenciós idő 9,8 perc.

*HPLC körülményei megegyeztek a 2. példánál megadottakkal.

Az ekvatoriális izomer (XXVII)

Op.: >220 °C (dec.)

UV (0,0IN NaOH) nm (E,cwl%): 318 (151), 497 040).

IR v_max (KBr) cm’¹: 3408, 1733, 1607.

’H-NMR (DMSO-d_é) δ: 1,15 (3H, d, J = 6,0 Hz, 5'CH,), 2.32 (3H, s, 3-CH,). 3,75 (1H, dd, J = 5,1 és

11.1 Hz, 5'eq-H)'), 3,94 (3H, s, 11-OCH,), 4,45 (1H, d, J = 7,3 Hz, 1-H), 6,87 (1H, s, 10-H), 7,02 (1H, s, 4-H), 7,24 (1H, s, 12-H), 7,93 (1H, s, 7-H). HPLC*: retenciós idő 8,5 perc.

*HPLC körülményei megegyeztek a 2. példánál leírtakkal.

4. példa Benanomicin A előállítása (a) A 2. példa (a) lépésben leírt eljárást követve, pradimicin C.HCl-ből (150 mg, 0,16 mmol) és 3,5-di-tbutil-l,2-benzokinonból (110 mg, 0,5 mmol) kiindulva a megfelelő imint (XXVIII, 212 mg) kaptuk.

IR v_max (KBr) cm-’: 1622, 1607, 1259, 1080.

UV (MeOH) nm (E,cml%): 288 (259), 478 (98). ’H-NMR (DMSO-de) δ: 0,96 (3H, d, J = 7 Hz, 5'CH,), 1,22 (9H, s, t-Bu), 1,25 (9H, s, t-Bu), 1,29 (3H, d, J = 7 Hz, alanil-CH,), 2,22 (3H, s, 3-CH,),

3,90 (3H, s, OCH,), 4,82 (1H, d, J = 8 Hz, l'-H),

4,94 (1H, br)*, 5,09 (1H, br)*, 5,70 (1H, br)*, 5,80 (1H, br)*, 5,98 (1H, s)*, 6,19 (1H, s)*, 6,42 (1H, d,

J = 2 Hz, fenil-H), 6,49 (1H, d, J = 2 Hz, fenil-H),

6,71 (lH,d, J = 2Hz, 10-H), 6,91 (1H, s, 4-H), 7,13 (1H, d, J = 2 Hz, 12-H), 7,47 (1H, br)*, 7,68 (1H, s,

7-H), 13,22 (1H, s)*, 14,80 (1H, s)*.

*eltűnik a D₂O addíciójánál (b) A 2. példa (b) lépésében leírt eljárást követve, a fenti (a) lépésben kapott iminből kiindulva (210 mg, 0,20 mmol) a megfelelő ketont (XXIX, 147 mg, 89%) kaptuk.

IR v_max (KBr) cm^-1: 1738 (gyenge), 1607.

UV λ™, (0,01N NaOH) nm (E,cwl%): 318 (171), 498 (143).

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,96 (3H, s, 11-OCH,), 6,9 (1H, s, 4-H), 7,32 (1H, s, 12-H).

(c) A 2. példa (c) lépésében leírtakat követve, a fent kapott ketonból kiindulva (80 mg, 0,097 mmol) a benanomicin A-t (II, 8,5 mg, 11%), annak ekvatoriális izomerjét (XXX, 5 mg, 6%) és ezek keverékét (5 mg) kaptuk.

Benanomicin A (II))

Op.: >220’C (dec.)

UV (NaOH-MeOH) nm (E,cwl%): 277 (233),

318 (29), 499 (108).

IRv_max (KBr) cm-’: 3402, 1733, 1623, 1607.

’H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,12 (3H, d, J =6,4 Hz, 5'CH,). 1,33 (3H, d, J = 7,3 Hz, 17-CH,), 2,27 (3H, s,

3-CH,). 3,90 (3H. s, 11-OCH,). 4,63 (1H, d, J =

7,7 Hz, l'-H), 6,71 (1H, d, J = 2,1 Hz, 10-H). 6,94 (1H, s. 4-H), 7,11 (1H d, J =2,1 Hz, 12-H), 7,74 (1H, s, 7-H).

MS (FAB): (Pozitív) 828 (M+Na)⁺, 850 (M+Na)⁺, (Negatív) 827 (M)~.

HPLC*: retenciós idő 9.5 perc.

*HPLC: Senshu Pák SSC-ODS/262 oszlop; oldószer. CH,CN:pH 7-es puffer= 15:85: átfolyási sebesség: 2 ml/perc.

Ekvatoriális izomer (XXX)

Op.: >220 ’C (dec.)

UV (NaOH-MeOH) nm (E,cwl%): 277 (209).

318 (88), 502 (103).

IR v_max (KBr) citt¹: 3398. 1733, 1627, 1607.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,15 (3H, d, J =6,0 Hz, 5'CH,), 1,33 (3H, d, J = 7,3 Hz, 17-CH,), 2,29 (3H, s,

3-CH,), 3,75 (1H, dd, J = 5,6 és 11,1 Hz 5-eq-H),

3,93 (3H, s, 11-OCH,), 4,45 (1H, d, J = 7,3 Hz,

1-H), 6,79 (1H, s, 10-H), 6,95 (1H, s, 4-H), 7,18 (1H, s, 12-H), 7,84 (1H, s, 7-H).

MS (FAB): (Pozitív) 828 (M+H)⁺, 850 (M+Na)⁺, (Negatív) 826 (M-H)^-.

HPLC*: retenciós idő 8,8 perc.

*HPLC: Senshu Pák SSC-ODS-262 oszlop; oldó9

HU 212 149 A9 szer, CH₃CN:pH 7-es puffer = 15:85; átfolyási sebesség: 2 ml/perc.

Az példában előállított vegyületek 1. példa (a)lépés

(c)lépés 1. frakció

2. frakció

3. frakció

2-4. példák (a) lépés

X = β-D-xilozil

2. példa XX: R¹ = H

3. példa XXIV: R¹ = CH₂OH

4. példa XXVIII: R¹ = CH, (b) lépés

X = β-D-xilozil

2. példa XXI: R¹ = H

3. példa XXV: R¹ = CH₂OH

4. példa XXIX: R¹ = CH₃ (c) lépés axiális izomer

HU 212 149 A9

Claims (4)

1. SZABADALMI IGÉNYPONT

   1. Egy alábbi képletű vegyület vagy egy farmakológiailag elfogadható sója,

   R¹

   X = β-D-xilozil
2. 2. példa XXII: R¹ = H
3. 3. példa XXVI: R¹ = CH₂OH
4. 4. példa II ekvatoriális izomer

   X = β-D-xilozil

   2. példa XXIII: R¹ =H

   3. példa XXVII: R¹ = CH₂OH

   4. példa XXX mely képletben R¹ jelentése hidroxi-metilcsoport és a kapott aminosav-maradék D-konfiguráciőjú, és R² jelentése β-D-xilozil-csoport.